CN101687866A - 用于治疗响应于血色素5-ht6受体调节的疾病的喹啉化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的新颖喹啉化合物及其盐。所述化合物具有有价值的治疗特性且特别适用于治疗响应于血色素5－HT6受体调节的病症。在式(I)中，R为式(R)的多环部分，其中*指示与喹啉基的结合位点，且其中A、B、X’、Y、Q、R1、R2、R3、R4、R5、m、n、p、q、Ra、Rb、X和Ar如权利要求1中所定义。

Description

用于治疗响应于血色素5-HT6受体调节的疾病的喹啉化合物
发明背景
本发明涉和新颖的喹啉化合物。所述化合物具有有价值的治疗特性且特别适用于治疗响应于血色素5-HT6受体调节的病症。
血色素(5-羟基色胺，5-HT)为单胺神经传递素和局部激素，其由色氨酸的羟基化和脱羧基作用而形成。最大浓度见于胃肠道的肠嗜铬(enterochromaffin)细胞中，其余主要存在于血小板和中枢神经系统(CNS)中。5-HT与大量生理和病理生理途径有关。在周围部中，其使许多平滑肌收缩且诱发内皮依赖性血管扩张。在CNS中，据信其涉及各种功能，所述功能包括控制食欲、情绪、焦虑、幻觉、睡眠、呕吐和疼痛感觉。
分泌5-HT的神经元称为血清素能性的。将5-HT的功能施加于其与特定(血清素能性的)神经元的相互作用上。迄今，已鉴别出七种类型的5-HT受体：5-HT1(具有亚型5-HT1A、5-HT1B、5-HT1D、5-HT1E和5- HT1F)、5-HT2(具有亚型5-HT2A、5-HT2B和5-HT2C)、5-HT3、5-HT4、5-HT5(具有亚型5-HT5A和5-HT5B)、5-HT6和5-HT7。大部分这些受体与影响腺苷酸环化酶或磷脂酶Cγ活性的G-蛋白偶合。
人类5-HT6受体积极地与腺苷酸环化酶偶合。其分布于整个脑的边缘、纹状体和皮层区域且显示对精神抑制药的高度亲和力。
通过合适物质调节5-HT6受体预计改善某些疾病，所述疾病包括认知功能障碍，例如记忆、认知和学习能力缺失，特别与阿尔茨海默氏病(Alzheimer′s disease)相关、年龄相关的认知能力下降和轻度认知障碍、注意力缺乏症/多动综合征；人格障碍，例如精神分裂症，特别是与精神分裂症相关的认知缺陷；情感障碍，例如抑郁症、焦虑和强迫症；动作或运动障碍，例如帕金森氏病(Parkinson′s disease)和癫痫症；偏头痛；睡眠障碍(包括昼夜节律失调)；进食障碍，例如厌食和贪食症；特定肠胃障碍，例如肠应激综合征；与神经变性相关的病症，例如中风、脊髓或头部创伤和头部损伤，例如脑积水、药物成瘾和肥胖症。
对5-HT6受体具有亲和力的喹啉化合物已描述于现有技术中，例如描述于US 2007/0027161、WO 2007/039219、WO 2006/053785、WO05/026125、WO 05/113539和WO 03/080580中。
US 2007/0027161、WO 05/026125和WO 03/080580中所公开的化合物在喹啉部分的8-位带有任选经取代的哌嗪-1-基或高哌嗪-1-基。
WO 05/113539中所公开的化合物在喹啉部分的8位带有经氨基取代的哌啶-1-基或吡咯烷-1-基。
WO 05/113539中所公开的化合物在喹啉部分的8位带有氨基甲基或氨基乙基。
然而，仍不断需要提供对5-HT6受体具有高亲和力且对此受体显示高选择性的化合物。具体地说，所述化合物应对肾上腺素受体(例如α1-肾上腺素受体)、组胺受体(例如H1-受体)和多巴胺受体(例如D2-受体)具有低亲和力以便避免或降低与这些受体的调节相关的大量副作用，例如与α1-肾上腺素受体阻滞相关的体位性低血压、反射性心动过速、哌唑嗪(prazosin)、特拉唑嗪(terazosin)、多沙唑嗪(doxazosin)和拉贝洛尔(labetalol)的抗高血压效应的增强或头脑昏沉，与H1-受体阻滞相关的体重增加、镇静作用、嗜睡或中枢抑制药的增强，或与D2-受体阻滞相关的锥体外运动障碍(例如张力障碍、帕金森综合征(parkinsonism)、静坐不能、迟发性运动障碍或兔唇综合征)或内分泌效应，例如催乳素升高(乳溢、男子女性型乳房、月经变化、男性性功能障碍)。
本发明的目标为提供对5-HT6受体具有高亲和力和选择性的化合物，因此使得能够治疗与5-HT6受体相关或受5-HT6受体影响的疾病。
所述化合物还应具有良好药理学概况，例如良好脑血浆比率、良好生物可利用率、良好代谢稳定性或对粒线体呼吸的抑制作用减小。
发明内容
目前，已发现如本文所定义的式(I)的喹啉化合物、其生理学上可耐受的酸加成盐及其N-氧化物以令人惊奇且预料不到的程度展示与5-HT6受体的选择性结合。因此，本发明涉及式(I)化合物：
其中：
R为下式的部分：
Figure G2008800231085D00032
其中*指示与喹啉基的结合位点；
A为(CH2)a，其中a为0、1、2或3；
B为(CH2)b，其中b为0、1、2或3；
X′为(CH2)x，其中x为0、1、2或3；
Y为(CH2)y，其中y为0、1、2或3；
条件是a+b为1、2、3或4，x+y为1、2、3或4且a+b+x+y为3、4、5、6或7；
Q为N或CH；
R1为氢、C1-C6烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基-C1-C4烷基、C1-C6卤代烷氧基-C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、C3-C6环烷基-C1-C4烷基、芳基-C1-C4烷基、杂芳基-C1-C4烷基、C3-C6烯基、C3-C6卤代烯基、甲酰基、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷氧基羰基、苯氧基羰基或苄氧基羰基，其中最后两个所提及部分中的苯环未经取代或带有1、2或3个选自卤素、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基的取代基，特别是为氢、C1-C6烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基-C1-C4烷基、C1-C6卤代烷氧基-C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、C3-C6环烷基-C1-C4烷基、芳基-C1-C4烷基、杂芳基-C1-C4烷基、C3-C6烯基、C3-C6卤代烯基、甲酰基、C1-C4烷基羰基或C1-C4烷氧基羰基；
R2为氢、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
R3为氢、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
p为0、1或2；
q为0、1或2；
R4若存在，则为C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基且与X和/或Y结合，或，
若p为1或2，则与氮原子所相邻的X或Y的碳原子结合的一个基团R4连同R1一起还可为直链C2-C5亚烷基，其可带有1或2个基团R6；或，
若p为2，则与X或Y所的相邻碳原子结合的两个基团R4一起还可为直链C2-C5亚烷基，其可带有1或2个基团R6；
R5若存在，则为C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基且与A和/或B结合；
R6为C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基；
n为0、1或2；
m为0、1、2或3；
Ra、Rb独立地选自卤素、CN、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C(O)Raa、C(O)NRccRbb和NRccRbb；
其中Raa为氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基，和
Rcc、Rbb独立地选自氢和C1-C4烷基；
X为CH2、C(O)、S、S(O)或S(O)2；其位于喹啉环的3或4位；
Ar为基团Ar1、Ar2-Ar3或Ar2-O-Ar3，其中Ar1、Ar2和Ar3各自独立地选自芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基部分可未经取代或可带有1、2、3个取代基Rx，其中：
Rx为卤素、CN、NO2、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基-C1-C4烷基、C2-C6烯基、C2-C6卤代烯基、C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羟基烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C4烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6卤代烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6卤代烷基磺酰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6卤代烷基羰基、C1-C6烷基羰基氨基、C1-C6卤代烷基羰基氨基、羧基、NH-C(O)-NRx1Rx2、NRx1Rx2、NRx1Rx2-C1-C6亚烷基、O-NRx1Rx2，其中最后4个所提及基团中的Rx1和Rx2彼此独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基，或最后4个所提及基团中的Rx1和Rx2连同氮原子一起形成N结合的5、6或7元饱和杂环或N结合的7、8、9或10元饱和杂双环，所述环未经取代或带有1、2、3或4个选自C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基和C1-C4烷氧基的基团且其中与Ar的相邻碳原子结合的2个基团Rx可形成饱和或不饱和5或6元碳环或杂环，其自身可带有基团Rx；
及其生理学上可耐受的酸加成盐和N-氧化物。
本发明还涉及医药组合物，其包含至少一种式(I)的喹啉化合物和/或(I)的至少一种生理学上可耐受的酸加成盐和/或(I)的至少一种N-氧化物，视情况地连同生理学上可接受的载体和/或助剂物质。
本发明进一步涉及式(I)的喹啉化合物和/或其生理学上可耐受的酸加成盐和/或(I)的至少一种N-氧化物，以及任选连同至少一种生理学上可接受的载体或助剂物质的用途。
本发明化合物(即式(I)的喹啉化合物、(I)的生理学上可耐受的酸加成盐、(I)的N-氧化物及其生理学上可耐受的酸加成盐)为选择性5-HT6受体配体。因此，当中枢神经系统疾病、成瘾性病症或肥胖症有可能受5-HT6受体配体影响时，本发明化合物特别适用作特别用于治疗所述疾病和病症的药物。因此，本发明还提供了用于治疗哺乳动物疾病的方法，所述方法包括向有需要的对象施用有效量的至少一种式(I)化合物和/或(I)的至少一种生理学上可耐受的酸加成盐和/或(I)的至少一种N-氧化物。
本发明还涉及本发明化合物作为药物，特别用于治疗如本文和权利要求中所定义的医学疾病的药物的用途。
发明详述
易于用本发明化合物治疗的病症包括例如中枢神经系统的疾病和病症，特别是认知功能障碍，例如记忆、认知和学习能力缺失(特别与阿尔茨海默氏病相关)、年龄相关的认知能力下降和轻度认知障碍、注意力缺乏症/多动综合征(ADHD)；人格障碍，例如精神分裂症，特别与精神分裂症相关的认知缺陷；情感障碍，例如抑郁症、焦虑和强迫症；动作或运动障碍，例如帕金森氏病和癫痫症；偏头痛；睡眠障碍(包括昼夜节律失调)；进食障碍，例如厌食和贪食症；特定肠胃障碍，例如肠应激综合征；与神经变性相关的病症，例如中风、脊髓或头部创伤和头部损伤，例如脑积水、药物成瘾和肥胖症。
根据本发明，至少一种本发明化合物，即具有开始时所提及的含义的通式(I)的喹啉化合物、(I)的生理学上可耐受的酸加成盐、(I)的N-氧化物或其生理学上可耐受的酸加成盐用于治疗上述适应症。条件是具有给定构造的式(I)化合物可以不同空间排列存在，例如，若它们具有一个或多个不对称中心、多取代环或双键，或作为不同互变异构体，则还可使用对映异构混合物(特别是外消旋体)、非对映异构混合物和互变异构混合物，然而，优选使用式(I)化合物和/或其盐和/或其N-氧化物的分别基本上纯的对映异构体、非对映异构体和互变异构体。
同样可使用式(I)化合物的生理学上可耐受的盐，特别是与生理学上可耐受的酸形成的酸加成盐。合适的生理学上可耐受的有机和无机酸的实例为盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、C1-C4烷基磺酸如甲磺酸、芳族磺酸如苯磺酸和甲苯磺酸、酸、马来酸、富马酸、乳酸、酒石酸、己二酸和苯甲酸。其它可用酸描述于Fortschritte derArzneimittelforschung[Advances in drug research]，第10卷，第224页起，
Figure G2008800231085D00062
Verlag、Basel and Stuttgart、1966中。
如果式(I)化合物含有碱性氮原子，例如喹啉部分的氮原子，则同样可使用所述化合物的N-氧化物。
还可通过并入至少一种放射性核如3H、11C、13N、15O、18F、75Br、76Br、77Br、82Br、123I、125I和/或131I来放射性标记本发明化合物。并入至少一种放射性核可通过例如类似于WO 2006/053785的用于并入放射性核的标准方法来完成。经放射性标记的本发明化合物可在哺乳动物、特别人类中例如用于标记5-HT6受体和用于5-HT6受体的诊断性成像。经放射性标记的本发明化合物可用于在哺乳动物中表现5-HT6受体的组织的诊断性成像，特别脑部的诊断性成像。
经放射性标记的本发明化合物的特定实施方案涉及以下式I化合物：其包括至少一种发射例如11C、13N、15O或18F的放射性核，特别选自11C和18F的放射性核的正电子。经放射性标记的本发明化合物的特别优选实施方案为以下化合物：其中R1为11C-甲基或Ar为18F-取代的苯基。包括至少一种发射放射性核的正电子的经放射性标记的本发明化合物特别适用于借助于正电子发射断层造影法(PET)来进行5-HT6受体功能的标记和诊断性成像。这些化合物还特别适用于借助于PET在哺乳动物中进行表现5-HT6受体的组织的诊断性成像，特别脑部的诊断性成像。例如，可类似于WO 2006/053785中所述的方法来执行PET。
在各变量的上述定义中所提及的有机部分(如术语卤素)是个体基团成员的个体列举的集合术语。前缀Cn-Cm指示在各情况下基团中的可能碳原子数。
在各情况下，术语“卤素”表示氟、溴、氯或碘，特别是氟、氯或溴。
在各情况下，如本文和C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基-C1-C4烷基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基氨基、C3-C6环烷基-C1-C4烷基、芳基-C1-C4烷基或杂芳基-C1-C4烷基的烷基部分中所用的术语“C1-C6烷基”表示具有1至6个碳原子、优选1至4个碳原子的直链或支链烷基。烷基的实例为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、2-丁基、异丁基、叔丁基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基和1-乙基-2-甲基丙基。
在各情况下，如本文和C1-C6卤代烷硫基、C1-C6卤代烷基亚磺酰基、C1-C6卤代烷基磺酰基、C1-C6卤代烷基羰基、C1-C6卤代烷基羰基氨基的卤代烷基部分中所用的术语“C1-C6卤代烷基”表示具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，其中该基团的氢原子部分或全部地被卤素原子替代。优选的卤代烷基部分选自C1-C4卤代烷基，特别优选地选自C1-C2卤代烷基，例如氯甲基、溴甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯氟甲基、氯二氟甲基、1-氯乙基、1-溴乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2，2-二氟乙基、2，2二氯-2-氟乙基、2，2，2-三氯乙基、五氟乙基及类似基团。
如本文所用的术语“C1-C4亚烷基”表示具有1至4个碳原子的直链或支链二价烷二基，实例包括亚甲基、1，1-亚乙基(1，1-乙二基)、1，2-亚乙基(1，2-乙二基)、1，1-丙二基、1，2-丙二基、2，2-丙二基、1，3-丙二基、1，1-丁二基、1，2-丁二基、1，3-丁二基、1，4-丁二基、2，3-丁二基、2，2-丁二基。如本文所用的术语“直链C1-C4亚烷基”表示具有1至4个碳原子的直链二价烷二基，实例包括亚甲基、1，2-亚乙基、1，3-丙二基和1，4-丁二基。
在各情况下，如本文和C1-C6烷氧基-C1-C4烷基的烷氧基部分中所用的术语“C1-C6烷氧基”表示具有1至6个碳原子、优选1至4个碳原子的直链或支链烷氧基。烷氧基的实例为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、2-丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、2，2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、己氧基、1，1-二甲基丙氧基、1，2-二甲基丙氧基、1-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、4-甲基戊氧基、1，1-二甲基丁氧基、1，2-二甲基丁氧基、1，3-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、2，3-二甲基丁氧基、3，3-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、1，1，2-三甲基丙氧基、1，2，2-三甲基丙氧基、1-乙基-1-甲基丙氧基和1-乙基-2-甲基丙氧基。
在各情况下，如本文和C1-C6卤代烷氧基-C1-C4烷基的卤代烷氧基部分中所用的术语“C1-C6卤代烷氧基”表示具有1至6个碳原子的直链或支链烷氧基，其中该基团的氢原子部分或全部地被卤素原子、特别氟原子替代。优选的卤代烷氧基部分包括C1-C4卤代烷氧基、特别是C1-C2氟烷氧基，例如氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1-氟乙氧基、2-氟乙氧基、2，2-二氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、2-氯-2-氟乙氧基、2-氯-2，2-二氟乙氧基、2，2-二氯-2-氟乙氧基、2，2，2-三氯乙氧基、五氟乙氧基及其类似基团。
术语“C1-C6羟基烷基”为具有1至6个、特别是1至4个碳原子(＝C1-C4羟基烷基)、特别是1至3个碳原子(＝C1-C3羟基烷基)的直链或支链烷基，其中氢原子之一被羟基替代，例如2-羟基乙基或3-羟基丙基。
术语“C1-C6烷氧基-C1-C4烷基”为具有1至4个碳原子的直链或支链烷基，其中氢原子之一被C1-C6烷氧基替代，例如甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、1-甲氧基乙基、1-乙氧基乙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、2-甲氧基丙基、2-乙氧基丙基、3-甲氧基丙基或3-乙氧基丙基。
术语“C1-C6卤代烷氧基-C1-C4烷基”为具有1至4个碳原子的直链或支链烷基，其中氢原子之一被C1-C6卤代烷氧基替代。
在各情况下，如本文和C3-C6环烷基-C1-C4烷基和C3-C6卤代环烷基的环烷基部分中所用的术语“C3-C6环烷基”表示具有3至6个C原子的环脂族基团，例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。环烷基可未被取代或可带有1、2、3或4个C1-C4烷基，优选地甲基。
在各情况下，如本文和C3-C6卤代环烷基-C1-C4烷基的卤代环烷基部分中所用的术语“C3-C6卤代环烷基”表示具有3至6个C原子的环脂族基团，例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基，其中至少一个氢基(例如1、2、3、4或5个氢基)被卤素、特别地氟替代。实例包括1-氟环丙基、2-氟环丙基、2，2-二氟环丙基、1-氟环丁基、2-氟环丁基、2，2-二氟环丁基、3-氟环丁基、3，3-二氟环丁基、1，3-二氟环丁基等。
在各情况下，如本文和C3-C6卤-烯基和芳基-C2-C4烯基的烯基部分中所用的术语“C2-C6烯基”表示具有2、3、4、5或6个C原子的单不饱和烃基，例如乙烯基、烯丙基(2-丙烯-1-基)、1-丙烯-1-基、2-丙烯-2-基、甲基烯丙基(2-甲基丙-2-烯-1-基)、2-丁烯-1-基、3-丁烯-1-基、2-戊烯-1-基、3-戊烯-1-基、4-戊烯-1-基、1-甲基丁-2-烯-1-基、2-乙基丙-2-烯-1-基及其类似基团。
在各情况下，如本文所用的术语“芳基”表示选自苯基和稠合至饱和或不饱和5或6元碳环的苯基(例如萘基、1，2-二氢萘基、1，2，3，4-四氢萘基、茚基或2，3-二氢化茚基)的碳环基团，条件是在稠环中，芳基经由稠环的苯基部分结合。
在各情况下，如本文所用的术语“杂芳基”表示选自单环5或6元杂芳族基团(包含作为环成员的1、2或3个选自N、O和S的杂原子)和与苯环或5或6元杂芳族基团稠合的5或6元杂芳环(其中杂环包含作为环成员的1、2或3个选自N、O和S的杂原子)的杂环基。
5或6元杂芳族基团的实例包括吡啶基，即2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基；嘧啶基，即2-、4-或5-嘧啶基；吡嗪基；哒嗪基，即3-或4-哒嗪基；噻吩基，即2-或3-噻吩基；呋喃基，即2-或3-呋喃基；吡咯基，即2-或3-吡咯基；噁唑基，即2-、3-或5-噁唑基；异噁唑基，即3-、4-或5-异噁唑基；噻唑基，即2-、3-或5-噻唑基；异噻唑基，即3-、4-或5-异噻唑基；吡唑基，即1-、3-、4-或5-吡唑基；即1-、2-、4-或5-咪唑基；噁二唑基，例如2-或5-[1，3，4]噁二唑基、4-或5-(1，2，3-噁二唑)基、3-或5-(1，2，4-噁二唑)基；2-或5-(1，3，4-噁二唑)基；噻二唑基，例如2-或5-(1，3，4-噻二唑)基、4-或5-(1，2，3-噻二唑)基、3-或5-(1，2，4-噻二唑)基；三唑基，例如1H-、2H-或3H-1，2，3-三唑-4-基、2H-三唑-3-基、1H-、2H-或4H-1，2，4-三唑基；和四唑基，即1H-或2H-四唑基。
与苯环或5或6元杂芳族基团稠合的5或6元杂芳环的实例包括苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、苯并噁嗪基、喹啉基、异喹啉基、嘌呤基、1，8-萘啶基、喋啶基、吡啶并[3，2-d]嘧啶基或吡啶并咪唑基及其类似基团。所述稠合杂芳基可经由5或6元杂芳环的任何环原子或经由稠合苯基部分的碳原子与分子的其余部分(更确切地说，X基团)键结。
环Ar(其中与Ar的相邻碳原子结合的2个基团Rx形成饱和或不饱和5或6元碳环或杂环)的实例包括2，3-二氢苯并呋喃基、2，3-二氢吲哚基、二氢异吲哚基、二氢苯并噁嗪基、四氢异喹啉基、苯并吗啉基、苯并吡喃基、苯并二氢吡喃基、1，2-二氢萘基、1，2，3，4-四氢萘基、茚基和2，3-二氢化茚基。
在各情况下，术语“饱和或不饱和杂环”表示含有至少一个选自N、O和S的杂原子的3至7元环状基团。所述饱和或不饱和3至7元杂环的实例包含饱和或不饱和、芳族或非芳族杂环。因此，除上文所定义的5或6元杂芳族基团外，实例包括氮丙啶基(aziridyl)、二吖丙啶基(diaziridinyl)、环氧乙烷基、氮杂环丁烷基、氮杂环丁烯基、二和四氢呋喃基、吡咯啉基、吡咯烷基、氧代吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑啶基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、氧代噁唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、氧代硫代吗啉基、二氧代硫代吗啉基及其类似基团。
N-结合的5、6或7元饱和杂环通常为具有总共5、6或7个环成员原子的饱和杂单环基团，其含有一个氮原子作为环成员，该氮原子与分子的其余部分连接，且其任选还含有一个或多个(例如1或2个)其它杂原子(例如O、S或N)作为环成员。“N-结合的5至7元饱和杂环”的实例为吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、咪唑烷-1-基、噁唑烷-3-基、噻唑烷-3-基或六氢二氮杂
Figure G2008800231085D00111
-1-基，特别是吡咯烷-1-基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、哌啶-1-基和吗啉-4-基。
N-结合的7至10元饱和杂双环通常为具有总共7、8、9或10个环成员原子的饱和杂双环，其含有一个氮原子作为环成员，该氮原子与分子的其余部分连接，且其任选还含有一个或多个(例如1或2个)其它杂原子(例如O、S或N)作为环成员。N-结合的7至10元饱和杂双环基团的实例为基团R，其中Q为N且a+b+x+y为3、4、5或6。
关于与5-HT6受体结合的能力，优选为式(I)化合物，其中变量Ar、A、X、n、m、R1、R2、R3、R4、Ra和Rb具有下文给出的含义。
以下关于本发明的优选方面(例如化合物(I)的变量的优选含义、优选化合物(I)和本发明的方法或用途的优选实施方案)所作出的说明可在各情况下独立应用或以其组合形式应用。
优选为如下的式I化合物及其盐：其中在部分R中，变量x和y为0、1或2。优选地，x+y为1、2或3。特别地，x+y为1或2。
优选为如下的式I化合物及其盐：其中在部分R中，变量a和b为0、1或2。优选地，a+b为1、2或3。特别地，a+b为1或2。
优选地，a+b+x+y为3、4、5或6，特别为3、4或5。
更优选为如下的式I化合物及其盐：其中在部分R中，变量a和b为0、1或2，x和y为0、1或2，a+b为1、2或3，x+y为1、2或3且a+b+x+y为3、4、5或6，特别为3、4或5。
优选为如下的式I化合物及其盐：其中在部分R中，变量Q为N。
本发明的另一实施方案涉及式I化合物及其盐，其中在部分R中，变量Q为CH。
优选为如下的式I化合物及其盐：其中在部分R中，变量R1为氢、C1-C4烷基、C3-C4烯基或环丙基甲基。在一个特别优选的实施方案中，R1为氢。
同样地，优选为如下的式I化合物及其盐：其中在部分R中，变量R1为苄基、苄氧基羰基或C1-C4烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丁氧基羰基或叔丁氧基羰基。在化合物I(其中R1为氢)的制备中，这些化合物为重要中间体。
优选为如下的式I化合物及其盐：其中在部分R中，变量R2为氢。还优选为如下的式I化合物及其盐：其中在部分R中，变量R3为氢。特别地，R2与R3均为氢。
优选为如下的式I化合物及其盐：其中在部分R中，变量q为0。
优选为如下的式I化合物及其盐：其中在部分R中，变量p为0。
本发明的另一实施方案涉及式I化合物及其盐，其中p为2且与X或Y的相邻碳原子结合的两个基团R4一起为直链C2-C5亚烷基，其未经取代或可带有1或2个如本文所定义的基团R6。
本发明的又一实施方案涉及式I化合物及其盐，其中p为1且基团R1连同与相邻于氮原子的X或Y的碳原子结合的基团R4一起为直链C2-C5亚烷基，其未经取代或可带有1或2个如本文所定义的基团R6。
特别优选为如下的式I化合物及其盐：其中在部分R中，变量a、b、x、y、p、q、Q、R1、R2和R3如下定义：
a为0、1或2，
b为0、1或2，
x为0、1或2，
y为0、1或2，
条件是a+b为1、2或3，x+y为1、2或3且a+b+x+y为3、4、5或6，特别是3、4或5，
p为0，
q为0，
Q为N，
R1为氢、C1-C4烷基、C3-C4烯基或环丙基甲基，特别为氢，或R1为苄基或丁氧基羰基，
R2为氢，和
R3为氢。
特别优选为如下的式I化合物及其盐：其中部分R为式R-1至R-44的基团：
Figure G2008800231085D00131
Figure G2008800231085D00141
Figure G2008800231085D00151
其中R1如权利要求1中所定义且*指示与喹啉基的结合位点。
更优选为如下的式I化合物、其N-氧化物及其盐：其中部分R选自式R-1至式R-38和式R-44的基团，特别选自式R-1、R-3、R-5、R-6、R-8、R-9、R-10、R-11、R-12、R-13、R-15、R-17、R-21、R-22、R-24、R-25、R-27、R-28、R-29、R-34、R-35、R-36、R-37、R-38和R-44的基团。特别优选为如下的式I化合物、其N-氧化物及其盐：其中部分R选自式R-5、R-11、R-12、R-15、R-16、R-25、R-26和R-44的基团，其中最优选为如下的化合物：其中R选自R-11和R-12。还特别优选为本发明化合物，其中R为R44。
在多环基团R中，桥接碳原子(即分别带有R2和R3的碳原子)可产生对手性中心。本发明涉及R为对映异构体的混合物的化合物以及其中R为对映异构富含的或对映异构纯的化合物。下文显示基团R、特别基团R-5、R-12、R-15、R-16、R-25、R-26和R-44的可能对映异构体：
Figure G2008800231085D00161
Figure G2008800231085D00171
本发明的一个特别优选实施方案涉及式I化合物，其中X为SO2。
本发明的另一实施方案涉及式I化合物，其中X为CH2。
本发明的又一实施方案涉及式I化合物，其中X为羰基，即X为C(＝O)。
在本发明的一个优选实施方案中，X位于喹啉基部分的3位，即此实施方案涉及下式Ia的化合物：
Figure G2008800231085D00172
在本发明的另一实施方案中，X位于喹啉基部分的4位，即此实施方案涉及下式Ib的化合物：
Figure G2008800231085D00173
在化合物Ia和Ib中，优选为如下化合物：其中X为SO2。
在化合物Ia和Ib中，优选为如下的化合物Ia、Ib及其盐：其中在部分R中，变量a、b、x、y、p、q、Q、R1、R2和R3具有优选含义之一且特别如下所定义：
a为0、1或2，
b为0、1或2，
x为0、1或2，
y为0、1或2，
条件是a+b为1、2或3，x+y为1、2或3且a+b+x+y为3、4、5或6、特别为3、4或5，
p为0，
q为0，
Q为N，
R1为氢、C1-C4烷基、C3-C4烯基或环丙基甲基，特别为氢，或R1为苄基或丁氧基羰基，
R2为氢，和
R3为氢。
在化合物Ia和Ib中，特别优选为如下的化合物Ia和Ib及其盐：其中X为SO2且其中R为式R-1至R-44的部分，特别为部分R-1、R-3、R-5、R-6、R-8、R-9、R-10、R-11、R-12、R-13、R-15、R-17、R-21、R-22、R-24、R-25、R-27、R-28、R-29、R-34、R-35、R-36、R-37、R-38或R-44，且更优选为部分R-5、R-11、R-12、R-15、R-16、R-25、R-26或R-44，且最优选为部分R-11或R-12或R-44，其中R1如上文所定义且特别为氢。
本发明的一个非常优选实施方案涉及下式Ia.a的化合物：
Figure G2008800231085D00181
其中n、m、Ar、Ra和Rb如本文所定义且其中R如上文所定义，例如式R-1至R-44的部分，特别为部分R-1、R-3、R-5、R-6、R-8、R-9、R-10、R-11、R-12、R-13、R-15、R-17、R-21、R-22、R-24、R-25、R-27、R-28、R-29、R-34、R-35、R-36、R-37、R-38或R-44且更优选为部分R-5、R-11、R-12、R-15、R-16、R-25、R-26或R-44，且最优选为部分R-11或R-12或R-44，其中R1如上文所定义且特别为氢。
本发明的另一优选实施方案涉及下式Ia.b的化合物：
其中n、m、Ar、Ra和Rb如本文所定义且其中R如上文所定义，例如式R-1至R-44的部分，特别为部分R-1、R-3、R-5、R-6、R-8、R-9、R-10、R-11、R-12、R-13、R-15、R-17、R-21、R-22、R-24、R-25、R-27、R-28、R-29、R-34、R-35、R-36、R-37、R-38或R-44，且更优选为部分R-5、R-11、R-12、R-15、R-16、R-25、R-26或R-44，且最优选为部分R-11或R-12或R-44，其中R1如上文所定义且特别为氢。
本发明的另一优选实施方案涉及下式Ia.c的化合物：
其中n、m、Ar、Ra和Rb如本文所定义且其中R如上文所定义，例如式R-1至R-41的部分，特别为部分R-1、R-3、R-5、R-6、R-8、R-9、R-10、R-11、R-12、R-13、R-15、R-17、R-21、R-22、R-24、R-25、R-27、R-28、R-29、R-34、R-35、R-36、R-37、R-38或R-44，且更优选为部分R-5、R-11、R-12、R-15、R-16、R-25、R-26或R-44，且最优选为部分R-11或R-12或R-44，其中R1如上文所定义且特别为氢。
本发明的另一优选实施方案涉及下式Ib.a的化合物：
Figure G2008800231085D00201
其中n、m、Ar、Ra和Rb如本文所定义且其中R如上文所定义，例如式R-1至R-41的部分，特别为部分R-1、R-3、R-5、R-6、R-8、R-9、R-10、R-11、R-12、R-13、R-15、R-17、R-21、R-22、R-24、R-25、R-27、R-28、R-29、R-34、R-35、R-36、R-37、R-38或R-44，且更优选为部分R-5、R-11、R-12、R-15、R-16、R-25、R-26或R-44，且最优选为部分R-11或R-12或R-44，其中R1如上文所定义且特别为氢。
本发明的另一优选实施方案涉及下式Ib.b的化合物：
Figure G2008800231085D00202
其中n、m、Ar、Ra和Rb如本文所定义且其中R如上文所定义，例如式R-1至R-41的部分，特别为部分R-1、R-3、R-5、R-6、R-8、R-9、R-10、R-11、R-12、R-13、R-15、R-17、R-21、R-22、R-24、R-25、R-27、R-28、R-29、R-34、R-35、R-36、R-37、R-38或R-44，且更优选为部分R-5、R-11、R-12、R-15、R-16、R-25、R-26或R-44，且最优选为部分R-11或R-12或R-44，其中R1如上文所定义且特别为氢。
本发明的另一优选实施方案涉及下式Ia.c的化合物：
Figure G2008800231085D00203
其中n、m、Ar、Ra和Rb如本文所定义且其中R如上文所定义，例如式R-1至R-41的部分，特别为部分R-1、R-3、R-5、R-6、R-8、R-9、R-10、R-11、R-12、R-13、R-15、R-17、R-21、R-22、R-24、R-25、R-27、R-28、R-29、R-34、R-35、R-36、R-37、R-38或R-44，且更优选为部分R-5、R-11、R-12、R-15、R-16、R-25、R-26或R-44，且最优选为部分R-11或R-12或R-44，其中R1如上文所定义且特别为氢。
本发明的一个特别优选实施方案涉及下式Ia.a1的化合物：
Figure G2008800231085D00211
其中n、m、Ar、R1、Ra和Rb如本文所定义。R1特别为氢。
本发明的另一特别优选实施方案涉及下式Ia.a2的化合物：
Figure G2008800231085D00212
其中n、m、Ar、R1、Ra和Rb如本文所定义。R1特别为氢。
本发明的另一特别优选实施方案涉及下式Ia.a2a的化合物：
其中n、m、Ar、R1、Ra和Rb如本文所定义。R1特别为氢。
本发明的另一特别优选实施方案涉及下式Ia.a2b的化合物：
Figure G2008800231085D00221
其中n、m、Ar、R1、Ra和Rb如本文所定义。R1特别为氢。
本发明的另一优选实施方案涉及如上文所定义的式Ia.a的化合物，其中R为基团R-1，其中R1如上文所定义且其中R1特别为氢(化合物Ia.a3)。
本发明的另一优选实施方案涉及如上文所定义的式Ia.a的化合物，其中R为基团R-3，其中R1如上文所定义且其中R1特别为氢(化合物Ia.a4)。
本发明的另一优选实施方案涉及如上文所定义的式Ia.a的化合物，其中R为基团R-5，其中R1如上文所定义且其中R1特别为氢(化合物Ia.a5)。
本发明的另一优选实施方案涉及如上文所定义的式Ia.a的化合物，其中R为基团R-5a，其中R1如上文所定义且其中R1特别为氢(化合物Ia.a5a)。
本发明的另一优选实施方案涉及如上文所定义的式Ia.a的化合物，其中R为基团R-5b，其中R1如上文所定义且其中R1特别为氢(化合物Ia.a5b)。
本发明的另一优选实施方案涉及如上文所定义的式Ia.a的化合物，其中R为基团R-6，其中R1如上文所定义且其中R1特别为氢(化合物Ia.a6)。
本发明的另一优选实施方案涉及如上文所定义的式Ia.a的化合物，其中R为基团R-8，其中R1如上文所定义且其中R1特别为氢(化合物Ia.a7)。
本发明的另一优选实施方案涉及如上文所定义的式Ia.a的化合物，其中R为基团R-9，其中R1如上文所定义且其中R1特别为氢(化合物Ia.a8)。
本发明的另一优选实施方案涉及如上文所定义的式Ia.a的化合物，其中R为基团R-10，其中R1如上文所定义且其中R1特别为氢(化合物Ia.a9)。
本发明的另一优选实施方案涉及如上文所定义的式Ia.a的化合物，其中R为基团R-13，其中R1如上文所定义且其中R1特别为氢(化合物Ia.a10)。
本发明的另一优选实施方案涉及如上文所定义的式Ia.a的化合物，其中R为基团R-15，其中R1如上文所定义且其中R1特别为氢(化合物Ia.a11)。
本发明的另一优选实施方案涉及如上文所定义的式Ia.a的化合物，其中R为基团R-15a，其中R1如上文所定义且其中R1特别为氢(化合物Ia.a11a)。
本发明的另一优选实施方案涉及如上文所定义的式Ia.a的化合物，其中R为基团R-15b，其中R1如上文所定义且其中R1特别为氢(化合物Ia.a11b)。
本发明的另一优选实施方案涉及如上文所定义的式Ia.a的化合物，其中R为基团R-17，其中R1如上文所定义且其中R1特别为氢(化合物Ia.a12)。
本发明的另一优选实施方案涉及如上文所定义的式Ia.a的化合物，其中R为基团R-21，其中R1如上文所定义且其中R1特别为氢(化合物Ia.a13)。
本发明的另一优选实施方案涉及如上文所定义的式Ia.a的化合物，其中R为基团R-22，其中R1如上文所定义且其中R1特别为氢(化合物Ia.a14)。
本发明的另一优选实施方案涉及如上文所定义的式Ia.a的化合物，其中R为基团R-24，其中R1如上文所定义且其中R1特别为氢(化合物Ia.a15)。
本发明的另一优选实施方案涉及如上文所定义的式Ia.a的化合物，其中R为基团R-25，其中R1如上文所定义且其中R1特别为氢(化合物Ia.a16)。
本发明的另一优选实施方案涉及如上文所定义的式Ia.a的化合物，其中R为基团R-25a，其中R1如上文所定义且其中R1特别为氢(化合物Ia.a16a)。
本发明的另一优选实施方案涉及如上文所定义的式Ia.a的化合物，其中R为基团R-25b，其中R1如上文所定义且其中R1特别为氢(化合物Ia.a16b)。
本发明的另一优选实施方案涉及如上文所定义的式Ia.a的化合物，其中R为基团R-27，其中R1如上文所定义且其中R1特别为氢(化合物Ia.a17)。
本发明的另一优选实施方案涉及如上文所定义的式Ia.a的化合物，其中R为基团R-28，其中R1如上文所定义且其中R1特别为氢(化合物Ia.a18)。
本发明的另一优选实施方案涉及如上文所定义的式Ia.a的化合物，其中R为基团R-29，其中R1如上文所定义且其中R1特别为氢(化合物Ia.a19)。
本发明的另一优选实施方案涉及如上文所定义的式Ia.a的化合物，其中R为基团R-34，其中R1如上文所定义且其中R1特别为氢(化合物Ia.a20)。
本发明的另一优选实施方案涉及如上文所定义的式Ia.a的化合物，其中R为基团R-35，其中R1如上文所定义且其中R1特别为氢(化合物Ia.a21)。
本发明的另一优选实施方案涉及如上文所定义的式Ia.a的化合物，其中R为基团R-36，其中R1如上文所定义且其中R1特别为氢(化合物Ia.a22)。
本发明的另一优选实施方案涉及如上文所定义的式Ia.a的化合物，其中R为基团R-37，其中R1如上文所定义且其中R1特别为氢(化合物Ia.a23)。
本发明的另一优选实施方案涉及如上文所定义的式Ia.a的化合物，其中R为基团R-38，其中R1如上文所定义且其中R1特别为氢(化合物Ia.a24)。
本发明的另一优选实施方案涉及如上文所定义的式Ia.a的化合物，其中R为基团R-16，其中R1如上文所定义且其中R1特别为氢(化合物Ia.a25)。
本发明的另一优选实施方案涉及如上文所定义的式Ia.a的化合物，其中R为基团R-16a，其中R1如上文所定义且其中R1特别为氢(化合物Ia.a25a)。
本发明的另一优选实施方案涉及如上文所定义的式Ia.a的化合物，其中R为基团R-16b，其中R1如上文所定义且其中R1特别为氢(化合物Ia.a25b)。
本发明的另一优选实施方案涉及如上文所定义的式Ia.a的化合物，其中R为基团R-26，其中R1如上文所定义且其中R1特别为氢(化合物Ia.a26)。
本发明的另一优选实施方案涉及如上文所定义的式Ia.a的化合物，其中R为基团R-26a，其中R1如上文所定义且其中R1特别为氢(化合物Ia.a26a)。
本发明的另一优选实施方案涉及如上文所定义的式Ia.a的化合物，其中R为基团R-26b，其中R1如上文所定义且其中R1特别为氢(化合物Ia.a26b)。
本发明的另一优选实施方案涉及如上文所定义的式Ia.a的化合物，其中R为基团R-44，其中R1如上文所定义且其中R1特别为氢(化合物Ia.a27)。
本发明的另一优选实施方案涉及如上文所定义的式Ia.a的化合物，其中R为基团R-44a，其中R1如上文所定义且其中R1特别为氢(化合物Ia.a27a)。
本发明的另一优选实施方案涉及如上文所定义的式Ia.a的化合物，其中R为基团R-44b，其中R1如上文所定义且其中R1特别为氢(化合物Ia.a27b)。
在式I中和同样地在式Ia、Ib、Ia.a、Ia.b、Ia.c、Ia.a1至Ia.a27中，取代基Ar优选为基团Ar1，特别为选自苯基、萘基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基、噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁嗪基、苯并噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、苯并吗啉基或2，3-二氢化茚基的基团，其中环状基团Ar1未经取代或可带有1、2或3个如本文所定义的取代基Rx。同样优选为式I化合物，其中Ar为基团Ar2-Ar3，其中Ar2和Ar3彼此独立地选自苯基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基、噻二唑基，其中Ar1和Ar2未经取代或可带有1、2或3个如本文所定义的取代基Rx。在基团Ar2-Ar3中，基团Ar2优选选自苯基、吡啶基和噻吩基，且基团Ar3优选为苯基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基或噻二唑基，其中Ar1和Ar2未经取代或可带有1、2或3个如本文所定义的取代基Rx。同样优选为式I化合物，其中Ar为基团Ar2-O-Ar3，其中Ar2和Ar3彼此独立地选自苯基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基或噻二唑基，其中Ar1和Ar2未经取代或可带有1、2或3个如本文所定义的取代基Rx。在基团Ar2-Ar3中，基团Ar2优选选自苯基、吡啶基和噻吩基，且基团Ar3优选为苯基，其中Ar1和Ar2未经取代或可带有1、2或3个如本文所定义的取代基Rx。
在式I中和同样地在式Ia、Ib、Ia.a、Ia.b、Ia.c、Ia.a1至Ia.a27中，取代基Ar更优选为苯基，其未经取代或可带有1、2或3个如本文所定义的取代基Rx。
若Rx存在，则Rx优选选自卤素、CN、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C 1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C3-C6环烷基和基团NRx1Rx2。Rx更优选选自卤素、C1-C4卤代烷基或C1-C4卤代烷氧基。
在式I中和同样地在式Ia、Ib、Ia.a、Ia.b、Ia.c、Ia.a1至Ia.a27中，变量m优选为0。若m不为0，则Ra优选选自卤素、CN、C1-C4烷基，特别是甲基、OCH3、CF3、CHF2、OCHF2和OCF3。
在式I中和同样地在式Ia、Ib、Ia.a、Ia.b、Ia.c、Ia.a1至Ia.a27中，变量n优选为0。若n不为0，则Rb优选选自卤素、CN、C1-C4烷基，特别是甲基、OCH3、CF3、CHF2、OCHF2和OCF3。
以下表1至32b给出式I的优选化合物的实例。
表1：式I.a.a的化合物，其中m和n为0且R为式R-11的部分，其中取代基Ar和R1具有表A的1至225行中之一中所给出的含义(化合物Ia.a-1至Ia.a-225)。
表A.
  Ar   R1
  1   苯基   H
  Ar   R1
  2   2-氟苯基   H
  3   3-氟苯基   H
  4   2，3-二氟苯基   H
  5   2，4-二氟苯基   H
  6   2，5-二氟苯基   H
  7   2，6-二氟苯基   H
  8   3，4-二氟苯基   H
  9   3，5-二氟苯基   H
  10   2-氯苯基   H
  11   3-氯苯基   H
  12   2-甲苯基   H
  13   3-甲苯基   H
  14   2-异丙基苯基   H
  15   3-异丙基苯基   H
  16   2-二氟甲基苯基   H
  17   3-二氟甲基苯基   H
  18   2-三氟甲基苯基   H
  19   3-三氟甲基苯基   H
  20   联苯-2-基   H
  21   联苯-3-基   H
  22   2-甲氧基苯基   H
  23   3-甲氧基苯基   H
  24   2-二氟甲氧基苯基   H
  25   3-二氟甲氧基苯基   H
  26   2-三氟甲氧基苯基   H
  27   3-三氟甲氧基苯基   H
  28   2-苯氧基苯基   H
  29   3-苯氧基苯基   H
  30   4-(噁唑-5-基)苯基   H
  31   3-(吡咯烷-1-基)苯基   H
  Ar   R1
  32   1-萘基(pynaphtyl)   H
  33   2-萘基   H
  34   吡啶-2-基   H
  35   吡啶-3-基   H
  36   吡啶-4-基   H
  37   2-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基   H
  38   6-吗啉基吡啶-3-基   H
  39   6-苯氧基吡啶-3-基   H
  40   噻吩-2-基   H
  41   5-甲基噻吩-2-基   H
  42   5-(吡啶-2-基)噻吩-2-基   H
  43   5-(2-甲基噻唑-4-基)-噻吩-2-基   H
  44   5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-基   H
  45   2-甲基噻唑-5-基   H
  46   2，4-二甲基-噻唑-5-基   H
  47   4-甲基噻唑-2-基   H
  48   5-甲基噻唑-2-基   H
  49   3，5-二甲基异噁唑-4-基   H
  50   1-甲基咪唑-4-基   H
  51   苯并噻唑-7-基   H
  52   4-甲基苯并吗啉-8-基   H
  53   喹啉-8-基   H
  54   异喹啉-4-基   H
  55   2，1，3-苯并噁二唑-4-基   H
  56   4-氟苯基   H
  57   4-二氟甲基苯基   H
  58   4-三氟甲基苯基   H
  59   4-二氟甲氧基苯基   H
  60   4-三氟甲氧基苯基   H
  61   4-甲氧基苯基   H
  Ar   R1
  62   4-(噁唑-2-基)苯基   H
  63   4-(噁唑-4-基)苯基   H
  64   3-(噁唑-2-基)苯基   H
  65   3-(噁唑-5-基)苯基   H
  66   3-(噁唑-4-基)苯基   H
  67   3-(哌嗪-1-基)苯基   H
  68   3-(吗啉-4-基)苯基   H
  69   3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基   H
  70   2-氰基苯基   H
  71   3-氰基苯基   H
  72   4-氰基苯基   H
  73   6-甲基吡啶-3-基   H
  74   6-三氟甲基吡啶-3-基   H
  75   3-(六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基   H
  76   苯基   正丙基
  77   2-氟苯基   正丙基
  78   3-氟苯基   正丙基
  79   2，3-二氟苯基   正丙基
  80   2，4-二氟苯基   正丙基
  81   2，5-二氟苯基   正丙基
  82   2，6-二氟苯基   正丙基
  83   3，4-二氟苯基   正丙基
  84   3，5-二氟苯基   正丙基
  85   2-氯苯基   正丙基
  86   3-氯苯基   正丙基
  87   2-甲苯基   正丙基
  88   3-甲苯基   正丙基
  89   2-异丙基苯基   正丙基
  90   3-异丙基苯基   正丙基
  91   2-二氟甲基苯基   正丙基
  Ar   R1
  92   3-二氟甲基苯基   正丙基
  93   2-三氟甲基苯基   正丙基
  94   3-三氟甲基苯基   正丙基
  95   联苯-2-基   正丙基
  96   联苯-3-基   正丙基
  97   2-甲氧基苯基   正丙基
  98   3-甲氧基苯基   正丙基
  99   2-二氟甲氧基苯基   正丙基
  100   3-二氟甲氧基苯基   正丙基
  101   2-三氟甲氧基苯基   正丙基
  102   3-三氟甲氧基苯基   正丙基
  103   2-苯氧基苯基   正丙基
  104   3-苯氧基苯基   正丙基
  105   4-(噁唑-5-基)苯基   正丙基
  106   3-(吡咯烷-1-基)苯基   正丙基
  107   1-萘基   正丙基
  108   2-萘基   正丙基
  109   吡啶-2-基   正丙基
  110   吡啶-3-基   正丙基
  111   吡啶-4-基   正丙基
  112   2-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基   正丙基
  113   6-吗啉基吡啶-3-基   正丙基
  114   6-苯氧基吡啶-3-基   正丙基
  115   噻吩-2-基   正丙基
  116   5-甲基噻吩-2-基   正丙基
  117   5-(吡啶-2-基)噻吩-2-基   正丙基
  118   5-(2-甲基噻唑-4-基)-噻吩-2-基   正丙基
  119   5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-基   正丙基
  120   2-甲基噻唑-5-基   正丙基
  121   2，4-二甲基-噻唑-5-基   正丙基
  Ar   R1
  122   4-甲基噻唑-2-基   正丙基
  123   5-甲基噻唑-2-基   正丙基
  124   3，5-二甲基异噁唑-4-基   正丙基
  125   1-甲基咪唑-4-基   正丙基
  126   苯并噻唑-7-基   正丙基
  127   4-甲基苯并吗啉-8-基   正丙基
  128   喹啉-8-基   正丙基
  129   异喹啉-4-基   正丙基
  130   2，1，3-苯并噁二唑-4-基   正丙基
  131   4-氟苯基   正丙基
  132   4-二氟甲基苯基   正丙基
  133   4-三氟甲基苯基   正丙基
  134   4-二氟甲氧基苯基   正丙基
  135   4-三氟甲氧基苯基   正丙基
  136   4-甲氧基苯基   正丙基
  137   4-(噁唑-2-基)苯基   正丙基
  138   4-(噁唑-4-基)苯基   正丙基
  139   3-(噁唑-2-基)苯基   正丙基
  140   3-(噁唑-5-基)苯基   正丙基
  141   3-(噁唑-4-基)苯基   正丙基
  142   3-(哌嗪-1-基)苯基   正丙基
  143   3-(吗啉-4-基)苯基   正丙基
  144   3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基   正丙基
  145   2-氰基苯基   正丙基
  146   3-氰基苯基   正丙基
  487   4-氰基苯基   正丙基
  148   6-甲基吡啶-3-基   正丙基
  149   6-三氟甲基吡啶-3-基   正丙基
  150   3-(六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基   正丙基
  151   苯基   甲基
  Ar   R1
  152   2-氟苯基   甲基
  153   3-氟苯基   甲基
  154   2，3-二氟苯基   甲基
  155   2，4-二氟苯基   甲基
  156   2，5-二氟苯基   甲基
  157   2，6-二氟苯基   甲基
  158   3，4-二氟苯基   甲基
  159   3，5-二氟苯基   甲基
  160   2-氯苯基   甲基
  161   3-氯苯基   甲基
  162   2-甲苯基   甲基
  163   3-甲苯基   甲基
  164   2-异丙基苯基   甲基
  165   3-异丙基苯基   甲基
  166   2-二氟甲基苯基   甲基
  167   3-二氟甲基苯基   甲基
  168   2-三氟甲基苯基   甲基
  169   3-三氟甲基苯基   甲基
  170   联苯-2-基   甲基
  171   联苯-3-基   甲基
  172   2-甲氧基苯基   甲基
  173   3-甲氧基苯基   甲基
  174   2-二氟甲氧基苯基   甲基
  175   3-二氟甲氧基苯基   甲基
  176   2-三氟甲氧基苯基   甲基
  177   3-三氟甲氧基苯基   甲基
  178   2-苯氧基苯基   甲基
  179   3-苯氧基苯基   甲基
  180   4-(噁唑-5-基)苯基   甲基
  181   3-(吡咯烷-1-基)苯基   甲基
  Ar   R1
  182   1-萘基   甲基
  183   2-萘基   甲基
  184   吡啶-2-基   甲基
  185   吡啶-3-基   甲基
  186   吡啶-4-基   甲基
  187   2-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基   甲基
  188   6-吗啉基吡啶-3-基   甲基
  189   6-苯氧基吡啶-3-基   甲基
  190   噻吩-2-基   甲基
  191   5-甲基噻吩-2-基   甲基
  192   5-(吡啶-2-基)噻吩-2-基   甲基
  193   5-(2-甲基噻唑-4-基)-噻吩-2-基   甲基
  194   5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-基   甲基
  195   2-甲基噻唑-5-基   甲基
  196   2，4-二甲基-噻唑-5-基   甲基
  197   4-甲基噻唑-2-基   甲基
  198   5-甲基噻唑-2-基   甲基
  199   3，5-二甲基异噁唑-4-基   甲基
  200   1-甲基咪唑-4-基   甲基
  201   苯并噻唑-7-基   甲基
  202   4-甲基苯并吗啉-8-基   甲基
  203   喹啉-8-基   甲基
  204   异喹啉-4-基   甲基
  205   2，1，3-苯并噁二唑-4-基   甲基
  206   4-氟苯基   甲基
  207   4-二氟甲基苯基   甲基
  208   4-三氟甲基苯基   甲基
  209   4-二氟甲氧基苯基   甲基
  210   4-三氟甲氧基苯基   甲基
  211   4-甲氧基苯基   甲基
  Ar   R1
  212   4-(噁唑-2-基)苯基   甲基
  213   4-(噁唑-4-基)苯基   甲基
  214   3-(噁唑-2-基)苯基   甲基
  215   3-(噁唑-5-基)苯基   甲基
  216   3-(噁唑-4-基)苯基   甲基
  217   3-(哌嗪-1-基)苯基   甲基
  218   3-(吗啉-4-基)苯基   甲基
  219   3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基   甲基
  220   2-氰基苯基   甲基
  221   3-氰基苯基   甲基
  222   4-氰基苯基   甲基
  223   6-甲基吡啶-3-基   甲基
  224   6-三氟甲基吡啶-3-基   甲基
  225   3-(六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基   甲基
表2：式I.a.a的化合物，其中m和n为0且R为式R-12的部分，其中取代基Ar和R1具有表A的1至225行之一中所给出的含义(化合物Ia.a-226至Ia.a-450)。
表2a：式I.a.a的化合物，其中m和n为0且R为式R-12a的部分，其中取代基Ar和R1具有表A的1至225行之一中所给出的含义(化合物Ia.a-226a至Ia.a-450a)。
表2b：式I.a.a的化合物，其中m和n为0且R为式R-12b的部分，其中取代基Ar和R1具有表A的1至225行之一中所给出的含义(化合物Ia.a-226b至Ia.a-450b)。
表3：式I.b.a的化合物，其中m和n为0且R为式R-11的部分，其中取代基Ar和R1具有表A的1至225行之一中所给出的含义(化合物Ib.a-1至Ib.a-225)。
表4：式I.b.a的化合物，其中m和n为0且R为式R-12的部分，其中取代基Ar和R1具有表A的1至225行之一中所给出的含义(化合物Ib.a-226至Ib.a1-450)。
表4a：式I.b.a的化合物，其中m和n为0且R为式R-12a的部分，其中取代基Ar和R1具有表A的1至225行之一中所给出的含义(化合物Ib.a-226a至Ib.a1-450a)。
表4b：式I.b.a的化合物，其中m和n为0且R为式R-12a的部分，其中取代基Ar和R1具有表A的1至225行之一中所给出的含义(化合物Ib.a-226b至Ib.a1-450b)。
表5：式I.a.b的化合物，其中m和n为0且R为式R-11的部分，其中取代基Ar和R1具有表A的1至225行之一中所给出的含义(化合物Ia.b-1至Ia.b-225)。
表6：式I.a.b的化合物，其中m和n为0且R为式R-12的部分，其中取代基Ar和R1具有表A的1至225行之一中所给出的含义(化合物Ia.b-226至Ia.b-450)。
表6a：式I.a.b的化合物，其中m和n为0且R为式R-12a的部分，其中取代基Ar和R1具有表A的1至225行之一中所给出的含义(化合物Ia.b-226a至Ia.b-450a)。
表6b：式I.a.b的化合物，其中m和n为0且R为式R-12b的部分，其中取代基Ar和R1具有表A的1至225行之一中所给出的含义(化合物Ia.b-226b至Ia.b-450b)。
表7：式I.a.c的化合物，其中m和n为0且R为式R-11的部分，其中取代基Ar和R1具有表A的1至225行之一中所给出的含义(化合物Ia.c-1至Ia.c-225)。
表8：式I.a.c的化合物，其中m和n为0且R为式R-12的部分，其中取代基Ar和R1具有表A的1至225行之一中所给出的含义(化合物Ia.c-226至Ia.c-450)。
表8a：式I.a.c的化合物，其中m和n为0且R为式R-12a的部分，其中取代基Ar和R1具有表A的1至225行之一中所给出的含义(化合物Ia.c-226a至Ia.c-450a)。
表8b：式I.a.c的化合物，其中m和n为0且R为式R-12b的部分，其中取代基Ar和R1具有表A的1至225行之一中所给出的含义(化合物Ia.c-226b至Ia.c-450b)。
表9：式I.a.a的化合物，其中m和n为0且R为式R-1的部分，其中取代基Ar和R1具有表A的1至225行之一中所给出的含义(化合物Ia.a-451至Ia.a-675)。
表10：式I.a.a的化合物，其中m和n为0且R为式R-3的部分，其中取代基Ar和R1具有表A的1至225行之一中所给出的含义(化合物Ia.a-676至Ia.a-900)。
表11：式I.a.a的化合物，其中m和n为0且R为式R-5的部分，其中取代基Ar和R1具有表A的1至225行之一中所给出的含义(化合物Ia.a-901至Ia.a-1125)。
表11a：式I.a.a的化合物，其中m和n为0且R为式R-5a的部分，其中取代基Ar和R1具有表A的1至225行之一中所给出的含义(化合物Ia.a-901a至Ia.a-1125)。
表11b：式I.a.a的化合物，其中m和n为0且R为式R-5b的部分，其中取代基Ar和R1具有表A的1至225行之一中所给出的含义(化合物Ia.a-901b至Ia.a-1125b)。
表12：式I.a.a的化合物，其中m和n为0且R为式R-8的部分，其中取代基Ar和R1具有表A的1至225行之一中所给出的含义(化合物Ia.a-1126至Ia.a-1350)。
表13：式I.a.a的化合物，其中m和n为0且R为式R-9的部分，其中取代基Ar和R1具有表A的1至225行之一中所给出的含义(化合物Ia.a-1351至Ia.a-1575)。
表14：式I.a.a的化合物，其中m和n为0且R为式R-10的部分，其中取代基Ar和R1具有表A的1至225行之一中所给出的含义(化合物Ia.a-1576至Ia.a-1800)。
表15：式I.a.a的化合物，其中m和n为0且R为式R-13的部分，其中取代基Ar和R1具有表A的1至225行之一中所给出的含义(化合物Ia.a-1801至Ia.a-2025)。
表16：式I.a.a的化合物，其中m和n为0且R为式R-15的部分，其中取代基Ar和R1具有表A的1至225行之一中所给出的含义(化合物Ia.a-2026至Ia.a-2250)。
表16a：式I.a.a的化合物，其中m和n为0且R为式R-15a的部分，其中取代基Ar和R1具有表A的1至225行之一中所给出的含义(化合物Ia.a-2026a至Ia.a-2250a)。
表16b：式I.a.a的化合物，其中m和n为0且R为式R-15b的部分，其中取代基Ar和R1具有表A的1至225行之一中所给出的含义(化合物Ia.a-2026b至Ia.a-2250b)。
表17：式I.a.a的化合物，其中m和n为0且R为式R-17的部分，其中取代基Ar和R1具有表A的1至225行之一中所给出的含义(化合物Ia.a-2251至Ia.a-2475)。
表18：式I.a.a的化合物，其中m和n为0且R为式R-21的部分，其中取代基Ar和R1具有表A的1至225行之一中所给出的含义(化合物Ia.a-2476至Ia.a-2700)。
表19：式I.a.a的化合物，其中m和n为0且R为式R-22的部分，其中取代基Ar和R1具有表A的1至225行之一中所给出的含义(化合物Ia.a-2701至Ia.a-2925)。
表20：式I.a.a的化合物，其中m和n为0且R为式R-24的部分，其中取代基Ar和R1具有表A的1至225行之一中所给出的含义(化合物Ia.a-2926至Ia.a-3150)。
表21：式I.a.a的化合物，其中m和n为0且R为式R-25的部分，其中取代基Ar和R1具有表A的1至225行之一中所给出的含义(化合物Ia.a-3151至Ia.a-3375)。
表21a：式I.a.a的化合物，其中m和n为0且R为式R-25a的部分，其中取代基Ar和R1具有表A的1至225行之一中所给出的含义(化合物Ia.a-3151a至Ia.a-3375a)。
表21b：式I.a.a的化合物，其中m和n为0且R为式R-25b的部分，其中取代基Ar和R1具有表A的1至225行之一中所给出的含义(化合物Ia.a-3151b至Ia.a-3375b)。
表22：式I.a.a的化合物，其中m和n为0且R为式R-27的部分，其中取代基Ar和R1具有表A的1至225行之一中所给出的含义(化合物Ia.a-3376至Ia.a-3600)。
表23：式I.a.a的化合物，其中m和n为0且R为式R-28的部分，其中取代基Ar和R1具有表A的1至225行之一中所给出的含义(化合物Ia.a-3601至Ia.a-3825)。
表24：式I.a.a的化合物，其中m和n为0且R为式R-29的部分，其中取代基Ar和R1具有表A的1至225行之一中所给出的含义(化合物Ia.a-3826至Ia.a-4050)。
表25：式I.a.a的化合物，其中m和n为0且R为式R-34的部分，其中取代基Ar和R1具有表A的1至225行之一中所给出的含义(化合物Ia.a-4051至Ia.a-4275)。
表26：式I.a.a的化合物，其中m和n为0且R为式R-35的部分，其中取代基Ar和R1具有表A的1至225行之一中所给出的含义(化合物Ia.a-4276至Ia.a-4500)。
表27：式I.a.a的化合物，其中m和n为0且R为式R-36的部分，其中取代基Ar和R1具有表A的1至225行之一中所给出的含义(化合物Ia.a-4501至Ia.a-4725)。
表28：式I.a.a的化合物，其中m和n为0且R为式R-37的部分，其中取代基Ar和R1具有表A的1至225行之一中所给出的含义(化合物Ia.a-4726至Ia.a-4950)。
表29：式I.a.a的化合物，其中m和n为0且R为式R-38的部分，其中取代基Ar和R1具有表A的1至225行之一中所给出的含义(化合物Ia.a-4951至Ia.a-5175)。
表30：式I.a.a的化合物，其中m和n为0且R为式R-16的部分，其中取代基Ar和R1具有表A的1至225行之一中所给出的含义(化合物Ia.a-5176至Ia.a-5400)。
表30a：式I.a.a的化合物，其中m和n为0且R为式R-16a的部分，其中取代基Ar和R1具有表A的1至225行之一中所给出的含义(化合物Ia.a-5176a至Ia.a-5400a)。
表30b：式I.a.a的化合物，其中m和n为0且R为式R-16b的部分，其中取代基Ar和R1具有表A的1至225行之一中所给出的含义(化合物Ia.a-5176b至Ia.a-5400b)。
表31：式I.a.a的化合物，其中m和n为0且R为式R-26的部分，其中取代基Ar和R1具有表A的1至225行之一中所给出的含义(化合物Ia.a-5401至Ia.a-5625)。
表31a：式I.a.a的化合物，其中m和n为0且R为式R-26a的部分，其中取代基Ar和R1具有表A的1至225行之一中所给出的含义(化合物Ia.a-5401a至Ia.a-5625a)。
表31b：式I.a.a的化合物，其中m和n为0且R为式R-26b的部分，其中取代基Ar和R1具有表A的1至225行之一中所给出的含义(化合物Ia.a-5401b至Ia.a-5625b)。
表32：式I.a.a的化合物，其中m和n为0且R为式R-44的部分，其中取代基Ar和R1具有表A的1至225行之一中所给出的含义(化合物Ia.a-5626至Ia.a-5850)。
表32a：式I.a.a的化合物，其中m和n为0且R为式R-44a的部分，其中取代基Ar和R1具有表A的1至225行之一中所给出的含义(化合物Ia.a-5626a至Ia.a-5850a)。
表32b：式I.a.a的化合物，其中m和n为0且R为式R-44b的部分，其中取代基Ar和R1具有表A的1至225行之一中所给出的含义(化合物Ia.a-5626b至Ia.a-5850b)。
可如以下合成途径中所指出而获得本发明的式I化合物。
1.通用合成途径
例如，可通过如流程1中所述的碱催化的偶合反应，由合适的经8-卤素取代的式II的喹啉化合物和多环胺III起始，而制备式I化合物，其中Q为N：
流程1：
在流程1中，变量R1、R2、R3、R4、R5、A、B、X、Y、Ra、Rb、Ar、m和n如本文中所定义。R1a具有R1所给出的含义之一，优选不为氢，或为合适的N-保护基，例如丁氧基羰基(Boc)、苄氧基羰基(Cbz)、9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)、三苯基甲基(Trt)、硝基苯亚磺酰基(Nps)、烯丙基或苄基。Hal为卤素，特别为Br或I。
根据流程1，根据标准方法，例如通过WO 2005/113539或US2007/0027161中所述的方法，在碱存在下，或如Bioorg.Med.Chem.Lett.、2003、13、1329中所述在不存在碱的情况下在极性非质子溶剂如二甲基亚砜(DMSO)中，使多环胺化合物III与卤代喹啉化合物反应。还可在Pd(0)吡合物存在下，通过类似于WO 2002/059107(特别是第112页)、WO 03/03197、US 2007/0027161和Organic Letters、2003、5、897-900中所述的方法，进行化合物II与III的反应。
合适的碱包括碱金属碳酸盐，例如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾；碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾；碱金属烷醇盐，例如甲醇钠、乙醇钠、丙醇钠、正丁醇钠、叔丁醇钠、甲醇锂、乙醇锂、丙醇锂、正丁醇锂、叔丁醇锂、甲醇钾、乙醇钾、丙醇钾、正丁醇钾、叔丁醇钾；碱金属氢化物，例如氢化锂、氢化钠或氢化钾。碱的用量优选为每摩尔胺III使用至少0.9摩尔，特别为每摩尔胺III使用至少1.0摩尔，例如每摩尔胺III使用1.1至10摩尔。
在一个优选实施方案中，在催化有效量的钯(0)化合物或可在反应条件下形成钯(0)化合物的钯化合物(例如二氯化钯、乙酸钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)或三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(＝Pd2(DBA)3)存在下进行II和III的偶合反应，其中所述钯化合物有利地与膦配体(例如三芳基膦(例如三苯基膦)、三烷基膦(例如三正丁基膦、三叔丁基膦)和环烷基膦(例如三环己基膦))组合，且特别地与膦螯合配体(例如2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘、1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁或1，4-双(二苯基膦基)丁烷)组合。所述催化有效量优选为每摩尔化合物II使用1至500毫摩尔、特别是10至300毫摩尔。
通常，在惰性溶剂中进行II和III的偶合反应。合适的惰性溶剂包括芳族烃，例如苯、甲苯、二甲苯、乙基苯、异丙基苯、丁基苯、叔丁基苯、氯苯、二氯苯、苯甲醚；脂族醚或脂环醚，例如四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氧杂环己烷；脂族或脂环砜和亚砜，例如二甲基亚砜、环丁砜及其类似物；脂族C1-C3羧酸的N，N-二烷基酰胺和N-烷基内酰胺，例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N-甲基哌啶酮和N-乙基吡咯烷酮。
若R1为合适保护基，则可通过使N-R1a键裂解而从式I′的化合物获得其中R1为氢的I化合物。
若在所得喹啉化合物I′中，基团R1a并不是所需R1，而为其前体，则可如下文所概述使化合物改性以获得所需取代基R1。前体为可易于除去和被所需基团R1替代的基团或其可经改性以得到R1。前体还可为N-保护基(PG)，例如丁氧基羰基(Boc)、苄氧基羰基(Cbz)、9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)、三苯甲基(Trt)、硝基苯亚磺酰基(Nps)、烯丙基和苄基。
若R1a为烯丙基，则可使烯丙基裂解以获得其中R1为氢的I化合物。例如，在催化量的钯(0)化合物或能够在反应条件下形成钯(0)化合物的钯化合物(例如二氯化钯、四(三苯基膦)钯(0)或三(二亚苄基丙酮)二钯(0))存在下，使用本领域技术人员已知的方法，通过使化合物I′(R1a＝烯丙基)与例如巯基苯甲酸或1，3-二甲基巴比土酸之类丙基捕获剂反应来实现烯丙基的裂解，其中所述钯化合物有利地与膦配体(例如三芳基膦(例如三苯基膦)、三烷基膦(例如三丁基膦)和环烷基膦(例如三环己基膦))组合，且特别与膦螯合剂配体(例如2，2′-双(二苯基基)-1，1′-联萘或1，4-双(二苯基基)丁烷)组合(关于在巯基苯甲酸存在下消除N-烯丙基，参见WO 94/24088；关于在1，3-二甲基巴比土酸存在下进行消除，参见J.Am.Chem.Soc.2001、123(28)、第6801-6808页和J.Org.Chem2002、67(11)、第3718-3723页)。或者，还可通过在例如参(三苯基膦)氯铑(I)的铑化合物存在下，类似于J.Chem.Soc.、Perkin Transaction I：Organic and Bio-Organic Chemistry 1999(21)，第3089-3104页和Tetrahedron Asymmetry 1997、8(20)，第3387-3391页中所述的方法使化合物I′(R1a为烯丙基)反应来实现N-烯丙基的裂解。
若R1a为苄基，则还可使此取代基裂解以获得其中R1为H的合物I。用于裂解的反应条件是本领域中已知的。通常，通过在例如Pd/C或氢氧化钯之类的合适Pd催化剂存在下进行氢化反应来除去苄基。
R1a还可为可酸裂解的保护基。可除去该保护基以产生其中R1a为氢的化合物I。合适的保护基在本领域中已知且例如选自叔丁氧基羰基(Boc)、苄氧基羰基(Cbz)、9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)、三苯基甲基(Trt)和硝基苯亚磺酰基(Nps)。优选保护基为Boc。可通过已知方法，例如用酸(例如氢卤酸(例如HCl或HBr)、甲酸或三氟乙酸)处理受保护的胺或通过任选在Pd催化剂存在下进行氢化来除去保护基。
随后，可在烷基化的意义上以已知方式使所得化合物I(其中R1为H)与化合物R1b-X(其中R1b具有关于R1所给出的含义之一，其不为氢)反 应。在此化合物中，R1b优选为C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、芳基-C1-C4烷基、杂芳基-C1-C4烷基或C3-C6环烷基-C1-C4烷基且X为可亲核替代的离去基，例如卤素、三氟甲基磺酸根、烷基磺酸根、芳基磺酸根、烷基硫酸根及其类似基团。烷基化所需的反应条件已公开于例如Bioorganic and MedicinalChemistry Lett.2002、12(7)、第2443-2446页以及2002、12(5)、第1917-1919页中。
还可在还原胺化的意义上，通过在还原剂存在下(例如，在硼氢化物例如硼氢化钠、氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠的存在下)使其中R1＝H的化合物I与合适的酮或醛反应来实现烷基化。例如，本领域技术人员根据Bioorganic and Medicinal Chemistry Lett.2002、12(5)、第795-798页和12(7)、第1269-1273页而熟知还原胺化所需的反应条件。
在R1为氢的情况下，还可使化合物I与酰基卤反应以获得式I化合物(其中R1为甲酰基或C1-C3烷基羰基)。这些化合物中的羰基可由二硼烷还原以获得通式I化合物(其中R1为C2-C4烷基)。还可使羰基与氟化剂反应以获得化合物I(其中R1为1，1-二氟烷基)。可通过Jerry March、Advanced Organic Chemistry、第3版，J.Wiley & Sons、New York 1985，第370和373页(酰化作用)和第1099页起和此公开案中引用的文献(关于酰化作用，还参见Synth.Commun.1986、16、第267页且关于还原，还参见J.Heterocycl.Chem.1979、16、第1525页)中所讨论的标准方法来实现酰化和还原作用。
举例而言，可通过如流程2中所述的Pd-催化的交叉偶合，由合适的8-卤素取代的式II的喹啉化合物和多环胺IIIa起始而制备其中Q为CH的式I化合物：
流程2：
在流程2中，变量R1、R2、R3、R4、R5、A、B、X、Y、Ra、Rb、Ar、m和n如本文中所定义。R1a具有关于R1所给出的含义之一，优选不为氢，或为合适的N保护基，例如丁氧基羰基(Boc)、苄氧基羰基(Cbz)、9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)、三苯基甲基(Trt)、硝基苯亚磺酰基(Nps)、烯丙基或苄基。Hal和Hal′为卤素，特别为Br或I。根据流程2，根据标准方法，例如通过Tetrahedron 1987、43、2203-2212；J.Org.Chem.1988、53、2390-2392中所述的方法将卤素化合物IIIa转化为有机锌化合物IIIb。随后，类似于Synlett 1998、4、379-380；J.Am.Chem.Soc.2003、125、12527-12530中所述的方法，以Negeshi型Pd(0)调节的交叉偶合反应使有机锌化合物与适当8-卤代喹啉化合物II反应以得到8-取代的化合I物′。或者，例如，可用CuCn*2LiCl使中间产生的有机锌化合物IIIb金属转移(transmetallized)且随后与式II的8-卤代喹啉化合物反应。
式II的8-卤代喹啉化合物可购得，或其可例如类似于WO 2003/080580中所述的方法，根据本领域技术人员所公知的常用有机合成技术来制备。如流程3中所述，可例如由式XII的8-硝基喹啉化合物起始来制备其中X为S(O)2的式II化合物。
流程3：
Figure G2008800231085D00441
可通过用碘化试剂(例如溶剂(例如乙酸)中的N-碘代丁二酰亚胺)处理而将市售的硝基喹啉(例如IV)转化为3-碘基衍生物V，以得到3-或4-碘喹啉化合物V。3-和4-异构体可在此阶段或稍后阶段分离。随后，在极性溶剂(例如N，N-二甲基乙酰胺(DMA)或DMF)中的铜(I)盐(例如三氟甲磺酸铜(I))存在下，使化合物V与亚磺酸Ar-S(O)OH的碱金属盐(例如钠盐Ar-S(O)2Na)反应以得到喹啉化合物VI。VI的硝基的还原得到氨基化合物VII。可通过多种方法，包括用例如SnCl2的“非氢”还原剂还原或通过本领域技术人员所熟知的催化氢化技术来实现还原。随后，通过桑德迈尔反应(Sandmeyer reaction)，使用在例如水或CH3CN的合适溶剂中的亚硝基鎓源(例如NaNO2、nBuNO2)和碘化物(例如CuI或n-Bu4NI)将VII的氨基转化为碘基。
式III的化合物可购得或在本领域中已知，或可根据如P.Kocienski、“Protecting Groups”、Thieme Verlag、Stuttgart 2000，第185至243页及其中所引用的参考文献中所述的NH-保护的标准技术，通过选择性保护/去保护所需NH-基团而自具有游离NH-基团的相应多环胺来制备。例如，式III化合物已描述于Journal of MedicinalChemistry(2007)、50(22)、5493-5508；WO 2001/081347；WO2008/060767；WO 2008/041090；WO 2007/100990；和Bioorganic &Medicinal Chemistry Letters(2006)、16(11)、2891-2894中。
若无另外指示，则上述反应通常在溶剂中，在介于室温至所用溶剂的沸点温度的温度下进行。或者，可使用微波将反应所需的活化能引入反应混合物中，此证明是有价值的，特别在通过过渡金属催化的反应的情况下(关于使用微波的反应，参见Tetrahedron 2001、57、第9199页起，第9225页起以及以常用方式，“Microwaves in OrganicSynthesis”、AndréLoupy(编)、Wiley-VCH 2002)。
适当时，在有机溶剂(例如乙腈、低级醇例如甲醇、乙醇或丙醇、醚例如乙醚、甲基叔丁基醚或二异丙醚、酮例如丙酮或甲基乙基酮、酯例如乙酸乙酯、其混合物以及其与水的混合物)中的溶液中，以常规方式通过使游离碱与相应酸混合而制备化合物I的酸加成盐。
本发明化合物可为5-HT6受体激动剂(包括部分激动活性)或5-HT6受体拮抗剂(包括反向激动剂活性)。
本发明的式I化合物对于5-HT6受体具有令人惊奇地高亲和性。本发明化合物对于5-HT6受体的高亲和性反映在总的说来小于50nM(nmol/l)，优选小于10nM且特别小于5nM的极低活体外受体结合常数(Ki(5-HT6)值)中。3H-LSD的替代例如可用于确定对5-HT6受体的结合亲和性的受体结合研究中。
此外，式I化合物为高选择性5-HT6受体配体，由于其对于其它受体(例如多巴胺受体、肾上腺素受体、毒蕈碱受体、组胺受体、鸦片制剂受体，特别是多巴胺D2、α1-肾上腺素和组胺H1受体具有低亲和性，因而与其它较低选择性5-HT6配体相比，其引起较少副作用。
例如，本发明化合物的5-HT6/D2、5-HT6/α1-肾上腺素或5-HT6/H1选择性，即受体结合常数的比率Ki(D2)/Ki(5-HT6)、Ki(α1-肾上腺素)/Ki(5-HT6)或Ki(H1)/Ki(5-HT6)总的说来为至少25、优选地至少50、更优选地至少100。
[3H]SCH23390或[125I]螺哌隆(spiperone)的替代可用于例如进行关于D1、D2和D4受体的受体结合研究。
此外，由于式I化合物的结构特征，式I化合物易于显示与其它已知5-HT6受体配体相比增强的脑透入。
由于结合的概况，所述化合物可用于治疗相应于5-HT6受体配体(或易于用5-HT6受体配体治疗)的病症，即它们有效用于治疗其中对5-HT6受体施加影响(调节)导致临床状况改善或导致病症得以治愈的那些医学疾病或病症。这些病症的实例为中枢神经系统的疾病或病症。
中枢神经系统的疾病或病症理解为表示影响脊髓且特别是脑部的疾病。在本发明的含义内，术语“疾病”表示一般视为病理学状况或功能且可以特定迹象、症状和/或功能障碍的形式表现自身的失调和/或异常。尽管本发明的治疗可针对个体疾病，即异常或病理学状况，但还有可能将可能在病因上彼此相关联的数种异常组合成可根据本发明治疗的特定型式，即综合征。
可根据本发明治疗的疾病特别地为响应于5-HT6受体调节的疾病。所述疾病包括认知功能障碍，例如记忆、认知和学习能力缺失(特别是与阿尔茨海默氏病相关)、年龄相关的认知能力下降和轻度认知障碍、注意力缺乏症/多动综合征；人格障碍，例如精神分裂症，特别是与精神分裂症相关的认知缺陷；情感障碍，例如抑郁症、焦虑和强迫症；动作或运动障碍，例如帕金森氏病和癫痫症；偏头痛；睡眠障碍(包括昼夜节律失调)；进食障碍，例如厌食和贪食症；特定肠胃障碍，例如肠应激综合征；与神经变性相关的病症，例如中风、脊髓或头部创伤和头部损伤，例如脑积水、药物成瘾和肥胖症。
成瘾性病症包括因例如药物或麻醉剂的精神药物滥用导致的精神疾病和行为障碍，以及其它成瘾性病症，例如赌博成瘾(未另外分类的冲动控制疾病)。成瘾物质的实例为：类鸦片(例如吗啡、海洛因和可待因(codeine))、可卡因(cocaine)；烟碱；酒精；与GABA氯离子通道复合物相互作用的物质、镇静剂、安眠药和安定剂，例如苯并二氮杂
Figure G2008800231085D00461
LSD；大麻碱；心理运动刺激物，例如3，4-亚甲基二氧基-N-甲基苯丙胺(摇头丸(ecstasy))；苯丙胺和苯丙胺样物质，例如哌甲酯(methylphenidate)，和包括咖啡碱在内的其它刺激物。特别受到考虑的成瘾物质为类鸦片、可卡因、苯丙胺或苯丙胺样物质、烟碱和酒精。
关于治疗成瘾性病症，特别优选为自身不具有任何精神治疗效应的本发明的式I化合物。这还可在使用大鼠的测试中观测到，在施用可根据本发明使用的化合物后，所述大鼠减少其自身精神药物(例如可卡因)施用。
根据本发明的另一方面，本发明化合物适用于治疗病因可至少部分归因于5-HT6受体异常活性的疾病。
根据本发明的另一方面，所述治疗特别针对可在适当药物治疗的意义内，受优选外源施用的结合配偶体(partner)(配体)与5-HT6受体的结合影响的那些疾病。
可用本发明化合物治疗的病症通常以进行性发展(即在一定时程内，上述病况改变)为特征；一般，严重性增加且病状可能彼此合并，或除已存在的那些病况外，还可能出现其它病况。
式I化合物可用以治疗多种与中枢神经系统疾病和特别上述病况相关的病征、症状和/或功能障碍。例如，这些病征、症状和/或功能障碍包括与真实性的关系失常、缺乏洞察力和符合惯用社会规范或生活产生的需求的能力、脾气改变、例如饥饿、睡眠、口渴等的个人本能和情感改变、观察和组合的能力的障碍、人格改变(特别是情绪不稳)、幻觉、自我障碍、心烦意乱、情绪矛盾、自闭、人格解体和错误感受、妄想观念、颂扬话语(chanting speech)、连带运动缺乏、短步步态、躯体和四肢弯曲姿势、颤动、缺乏面部表情、单调语言(monotonousspeech)、抑郁、淡漠、自发性和决定性受阻、联想能力贫乏、焦虑、神经紧张、口吃、社交恐惧症、恐慌障碍、与依赖性相关的戒断症状、躁狂精神病综合征(maniform syndrome)、兴奋和精神混乱状态、烦躁不安、运动障碍综合征和痉挛疾病(例如亨尔顿氏舞蹈病和抽动-秽语综合征(Gilles-de-la-Tourette′s syndrome))、眩晕综合征(例如周边位置、旋转和振荡眩晕)、忧郁症、癔病、疑心病及其类似征象、症状和/或功能障碍。
在本发明的含义内，治疗还包括特别作为复发预防或阶段性预防的预防性治疗(预防)，以及急性或慢性迹象、症状和/或功能障碍的治疗。治疗可依症状调整，例如作为症状的抑制。其可在短期内实现、经中期调整或在例如维持疗法的情况下可为长期治疗。
本发明化合物优选适用于治疗中枢神经系统病症，更优选适用于治疗认知功能障碍且特别适用于治疗与精神分裂症或阿尔茨海默氏病相关的认知功能障碍。
根据本发明的另一方面，式(I)化合物特别适用于治疗例如由精神物质如药物、麻醉剂、烟碱或酒精的滥用所引起的成瘾性病症，包括精神疾病和与其相关的行为障碍。
根据本发明的另一方面，式(I)化合物特别适用于治疗营养病症如肥胖症，以及其相关病症如心血管病症、消化病症、呼吸病症、癌症或2型糖尿病。
在治疗的情况下，根据本发明所述化合物的用途涉及方法。在此方法中，一般向待治疗的个体施用根据医药和兽医学规范配制的有效量的一种或多种化合物，所述个体优选为哺乳动物，特别是人类、生产性动物或家畜。是否指示该治疗和治疗采取何种形式取决于个体病例，并经受医学评估(诊断)，这要考虑已存在的病征、症状和/或功能障碍、产生特定病征、症状和/或功能障碍的风险及其它因素而定。
一般，借助于单次或重复每日给药来实现治疗，适当时，连同其它活性化合物或含有活性化合物的制剂一起使用或两者交替使用，以便对待治疗的个体提供优选每千克体重约0.1毫克至1000毫克(在经口给药的情况下)，或每千克体重约0.1毫克至100毫克(在非经肠给药的情况下)的每日剂量。
本发明还涉及制造用于治疗个体，优选哺乳动物、特别是人类、生产性动物或家畜的医药组合物。因此，式I化合物通常以医药组合物形式施用，所述医药组合物包含医药学上可接受的赋形剂以及至少一种本发明化合物和视情况的其它活性化合物。所述组合物可例如经口、直肠、经皮、皮下、静脉内、肌肉内或鼻内施用。
合适的医药配制剂的实例为固体药物形式，例如粉末、颗粒、片剂(特别膜片剂)、锭剂、药囊、扁囊剂、糖衣片剂、胶囊(例如硬明胶胶囊和软明胶胶囊)、栓剂或阴道药物形式；半固体药物形式，例如软膏(ointment)、霜剂、水凝胶、糊剂或膏药(plaster)；以及液体药物形式，例如溶液、乳液(特别水包油型乳液)、悬浮液(例如洗液、注射制剂和输注制剂)，和滴眼剂和滴耳剂。还可使用植入释放装置以施用本发明的抑制剂。此外，还可使用脂质体或微球体。
当制备组合物时，将本发明化合物任选由一种或多种赋形剂混合或稀释。赋形剂可为固体、半固体或液体材料，其充当用于活性化合物的媒剂、载体或介质。
合适的赋形剂列于专业药物专论中。此外，配制剂还可包含医药学上可接受的载体或常用助剂物质，例如滑动剂；润湿剂；乳化剂和悬浮剂；防腐剂；抗氧化剂；抗刺激剂；螯合剂；涂布助剂；乳液稳定剂；成膜剂；成凝胶剂；气味掩蔽剂；味道矫正剂；树脂；水胶体；溶剂；增溶剂；中和剂；扩散促进剂；颜料；季铵化合物；加脂剂(refattingagent)和多脂剂(overfatting agent)；用于软膏、霜剂或油的原材料；硅酮衍生物；铺展助剂；稳定剂；灭菌剂；栓剂基料；片剂助剂，例如粘合剂、填充剂、滑动剂、崩解剂或涂料；推进剂；干燥剂；遮光剂；增稠剂；蜡；增塑剂和白色矿物油。关于此方面，配制剂基于例如Fiedler、H.P.、Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie、Kosmetik undangrenzende Gebiete[Encyclopedia of auxiliary substances forpharmacy、cosmetics and related fields]、第4版、Aulendorf：ECV-Editio-Kantor-Verlag、1996中所述的专业知识。
以下实施例用以阐明本发明而不限制其范畴。
所述化合物在d6-二甲基亚砜或d-氯仿中，于400MHz或500MHzNMR仪器(Bruker AVANCE)上经由质子-NMR来表征，或通过通常经由HPLC-MS在C18材料(电喷雾-电离(ESI)模式)上以快速梯度记录的质谱法或熔点来表征。
核磁共振光谱性质(NMR)表示以每百万分之份数(ppm)表示的化学位移(δ)。在1H NMR光谱中，位移的相对面积对应于分子中特定官能类型的氢原子数。在多重性方面，位移的性质指示为单峰(s)、宽单峰(s.br.)、双重峰(d)、宽双重峰(d br.)、三重峰(t)、宽三重峰(t br.)、四重峰(q)、五重峰(quint.)和多重峰(m)。
8-硝基-3-(苯基磺酰基)喹啉购自Insight Chemical Solutions以及使用专利申请WO 2003/80580中所述的程序来制备。
3-碘-8-硝基喹啉购自Insight Chemical Solutions以及使用专利申请WO 2003/080580中所述的程序来制备。
(3aS，6aS)-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-5-甲酸乙酯使用WO2008060767、WO 2008041090、WO 2007100990和Bioorganic &Medicinal Chemistry Letters(2006)、16(11)、2891-2894中所述的程序来制备。
(3aS，6aS)-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-5-甲酸叔丁酯可购自FocusSynthesis and Enamine。
(1R，5S)-3，6-二氮杂-双环[3.2.0]庚烷-6-甲酸叔丁酯通过用二碳酸二-叔丁酯保护游离胺且随后除去苄氧基羰基而从(1S，5S)-3，6-二氮杂-双环[3.2.0]庚烷-3-甲酸苯酯来制备。(1S，5S)-3，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-甲酸苯酯根据Journal of Medicinal Chemistry(2007)、50(22)、5493-5508和WO 2001081347合成，但也可购自AstaTech。
(1S，5R)-3，6-二氮杂-双环[3.2.0]庚烷-6-甲酸叔丁酯如关于(1R，5S)-3，6-二氮杂-双环[3.2.0]庚烷-6-甲酸叔丁酯所述从(1R，5R)-3，6-二氮杂-双环[3.2.0]庚烷-3-甲酸苯基来制备。
I.化合物的制备
实施例1：8-(六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-基)-3-(苯基磺酰基)喹啉盐酸盐
1.13-(苯基磺酰基)喹啉-8-胺
在80℃，经5min将铁粉(3.29g，58.86mmol)逐份添加至8-硝基-3-(苯基磺酰基)喹啉(3.70g，11.77mmol)的乙酸(40ml)溶液中。将所得悬浮液再搅拌30min。随后将其冷却至室温并过滤。用乙酸洗涤固体且浓缩所收集的滤液。将残余物溶解于CH2Cl2中且用氢氧化铵溶液(25％)、水洗涤且随后经MgSO4干燥。将有机层过滤且随后蒸发以得到呈黄色固体状的标题化合物(3.20g，96％)。
MS(ESI+)m/z＝285.1[M+H]+。
1.2 8-碘-3-(苯基磺酰基)喹啉
8-碘-3-(苯基磺酰基)喹啉通过先前所述的专利申请WO2003080580中的程序由3-(苯基磺酰基)喹啉-8-胺制备。
MS(ESI+)m/z＝395.9[M+H]+。
1.3 5-(3-(苯基磺酰基)喹啉-8-基)六氢吡咯并[2，3-c]吡咯-1(2H)-甲酸叔丁酯
在氮气下，搅拌叔丁醇钠(70mg，0.71mmol)和六氢吡咯并[2，3-c]吡咯-1(2H)-甲酸叔丁酯(537mg，2.53mmol)于二氧杂环己烷(3mL)中的溶液。向其中添加1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁(25mg，0.05mmol)、Pd2(DBA)3(12mg，0.02mmol)和8-碘-3-(苯基磺酰基)喹啉(200mg，0.51mmol)，之后再添加2mL二氧杂环己烷。随后将混合物在40℃加热12h，之后在CH2Cl2与水之间分配。经C盐过滤混合物且分离有机相。将水相用CH2Cl2提取两次且将合并的提取物干燥(Na2SO4)、过滤且在真空中浓缩以得到粗制材料，通过快速色谱纯化该粗制材料以得到呈浅黄色油状的标题化合物(92mg，38％)。
MS(ESI+)m/z＝480.1(M+H)+。
1H NMR(400MHz、DMSO)：δ(ppm)旋转异构体，1.38(d，9H)，1.82(m，1H)，2.02(m，1H)，3.00(m，1H)，3.40(m，2H)，3.68(m，2H)，3.82(m，1H)，3.95(m，1H)，4.25(m，1H)，7.02(s，1H)，7.53(s，2H)，7.65(m，5H)，8.09(d，1H)，8.97(s，1H)，9.10(br s，1H)。
1.4 8-(六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-基)-3-(苯基磺酰基)喹啉盐酸盐
将5-(3-(苯基磺酰基)喹啉-8-基)六氢吡咯并[2，3-c]吡咯-1(2H)-甲酸叔丁酯(92mg，0.19mmol)于CH2Cl2(5ml)中的溶液在0℃用盐酸(于二氧杂环己烷中4M，2ml)处理且随后在50℃搅拌16h。浓缩之后，将产物用EtOAc洗涤且在真空中干燥以得到呈白色固体状的标题化合物(80mg，100％)。
MS(ESI+)m/z＝380.1(M+H)+。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ(ppm)1.95(m，1H)，2.20(m，1H)，3.12(m，1H)，3.26(m，2H)，3.67(m，2H)，3.97(m，1H)，4.15(m，1H)，4.31(m，1H)，7.12(d，1H)，7.65(m，5H)，8.10(d，1H)，8.85(br s，1H)，9.05(s，1H)，9.22(br s，1H)。
实施例2：6-(3-(苯基磺酰基)喹啉-8-基)-3，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-甲酸苄酯
在氮气下，搅拌叔丁醇钠(49mg，0.51mmol)和(1S，5S)-3，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-甲酸苄酯(98mg，0.24mmol)于甲苯(3mL)中的溶液。向其中添加三叔丁基膦(25mg，0.05mmol)、乙酸钯(II)(6.9mg，0.03mmol)和8-碘-3-(苯基磺酰基)喹啉(80mg，0.202mmol)。随后将混合物在60℃加热2h，之后在CH2Cl2与水之间分配。经C盐过滤混合物且分离有机相。将水相用CH2Cl2提取两次且将合并的提取物干燥(Na2SO4)、过滤且在真空中浓缩以得到粗制材料，通过快速色谱纯化该粗制材料以得到标题化合物。
MS(ESI+)m/z＝500.2(M+H)+。
实施例3：2-(3-(苯基磺酰基)喹啉-8-基)六氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-5(6H)-甲酸叔丁酯
在氮气下，搅拌叔丁醇钠(49mg，0.51mmol)和(1S，5S)-3，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-甲酸苄酯(98mg，0.24mmol)于甲苯(3mL)中的溶液。向其中添加三叔丁基膦(25mg，0.05mmol)、乙酸钯(II)(6.9mg，0.03mmol)和8-碘-3-(苯基磺酰基)喹啉(80mg，0.202mmol)。随后将混合物在60℃加热2h。随后，将所获得的反应混合物在CH2Cl2与水之间分配。经C盐过滤混合物且分离有机相。将水相用CH2Cl2提取两次且将合并的有机提取物干燥(Na2SO4)、过滤且在真空中浓缩以得到粗制材料，将其通过快速色谱纯化以得到标题化合物。
MS(ESI+)m/z＝494.5(M+H)+。
实施例4：3-(苯基磺酰基)-8-(1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2(3H，3aH，4H，5H，6H，7H，7aH)-基)喹啉
除使用2-(3-(苯基磺酰基)喹啉-8-基)六氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-5(6H)-甲酸叔丁酯外，类似于实施例1.4的程序来制备标题化合物。获得25mg(51％)呈浅黄色固体状的标题化合物。
MS(ESI+)m/z＝394.1(M+H)+。
实施例5：(1R，5S)-3-(3-(苯基磺酰基)喹啉-8-基)-3，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-甲酸叔丁酯
除使用(1R，5S)-3，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-甲酸叔丁酯外，类似于实施例1.3的程序来制备标题化合物。
MS(ESI+)m/z＝465.1(M+H)+。
实施例6：8-((1S，5S)-3，6-二氮杂双环[3.2.0]庚-3-基)-3-(苯基磺酰基)喹啉
除使用(1R，5S)-3-(3-(苯基磺酰基)喹啉-8-基)-3，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-甲酸叔丁酯外，类似于实施例1.4的程序来制备标题化合物。
MS(ESI+)m/z＝365.1(M+H)+。
实施例7：(3aS，6aS)-1-(3-(苯基磺酰基)喹啉-8-基)六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-甲酸乙酯
在氮气下，搅拌8-氟-3-(苯基磺酰基)喹啉(100mg，0.348mmol)、(3aS，6aS)-乙基六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-甲酸酯(2R，3R)-2，3-双(苯甲酰氧基)丁二酸酯(944mg，1.74mmol)和K2CO3(577mg)于DMF(3mL)中的溶液且将其在100℃加热7h。将冷却的混合物用10mL饱和NaCl稀释且收集所得沉淀物且将其干燥以得到标题化合物。
MS(ESI+)m/z＝454.1(M+H)+。
实施例8：5-(3-(4-氟苯基磺酰基)喹啉-8-基)六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-1(2H)-甲酸叔丁酯
除使用3-(4-氟苯基磺酰基)-8-碘喹啉和六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-1(2H)-甲酸叔丁酯外，类似于实施例1.3的程序来制备标题化合物。获得250mg(69％)呈浅黄色油状的标题化合物。
MS(ESI+)m/z＝498.2(M+H)+。
实施例9：5-(3-(苯基磺酰基)喹啉-8-基)八氢-1，5-萘啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
除使用八氢-1，5-萘啶-1(2H)-甲酸叔丁酯外，类似于实施例1.3的程序来制备标题化合物。获得120mg(9％)呈浅黄色油状的标题化合物。
MS(ESI+)m/z＝508.2(M+H)+。
实施例10：1-(3-(苯基磺酰基)喹啉-8-基)十氢-1，5-萘啶
除使用5-(3-(苯基磺酰基)喹啉-8-基)八氢-1，5-萘啶-1(2H)-甲酸叔丁酯外，类似于实施例1.4的程序来制备标题化合物。获得1mg(8％)呈浅黄色油状的标题化合物。
MS(ESI+)m/z＝408.2(M+H)+。
实施例11：2-(3-(4-氟苯基磺酰基)喹啉-8-基)六氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-5(6H)-甲酸叔丁酯
除使用六氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-5(6H)-甲酸叔丁酯和3-(4-氟苯基磺酰基)-8-碘喹啉外，类似于实施例1.3的程序来制备标题化合物。获得130mg(55％)呈浅黄色油状的标题化合物。
MS(ESI+)m/z＝512.2(M+H)+。
实施例12：8-((3aS，6aS)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-1(2H)-基)-3-(苯基磺酰基)喹啉
在回流下，将(3aS，6aS)-1-(3-(苯基磺酰基)喹啉-8-基)六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-甲酸乙酯(60mg，0.133mmol)和三甲基硅烷基碘化物(160mg，0.797mmol)于氯仿(1mL)中的溶液搅拌1.5h。添加甲醇(4mg)且将溶液在乙酸乙酯与NaOH(1M)水溶液之间分配。将有机提取物干燥(MgSO4)、过滤且浓缩以得到11mg(22％)呈浅黄色油状的标题化合物。
MS(ESI+)m/z＝380.1(M+H)+。
实施例13：3-(4-氟苯基磺酰基)-8-(1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2(3H，3aH，4H，5H，6H，7H，7aH)-基)喹啉
除使用2-(3-(4-氟苯基磺酰基)喹啉-8-基)六氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-5(6H)-甲酸叔丁酯外，类似于实施例1.4的程序来制备标题化合物。获得81mg(77％)呈浅黄色油状的标题化合物。
MS(ESI+)m/z＝412.2(M+H)+。
实施例14：3-(4-氟苯基磺酰基)-8-(六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)喹啉
除使用5-(3-(4-氟苯基磺酰基)喹啉-8-基)六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯外，类似于实施例1.4的程序来制备标题化合物。获得121mg(92％)呈浅黄色油状的标题化合物。
MS(ESI+)m/z＝398.1(M+H)+。
实施例15：5-(3-(3-(三氟甲氧基)苯磺酰基)喹啉-8-基)六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯
除使用六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯和8-碘-3-(3-(三氟甲氧基)苯磺酰基)喹啉外，类似于实施例1.3的程序来制备标题化合物。获得140mg(79％)呈浅黄色固体状的标题化合物。
MS(ESI+)m/z＝564.2(M+H)+。
实施例16：8-(六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-(3-(三氟甲氧基)苯磺酰基)喹啉
除使用5-(3-(3-(三氟甲氧基)苯磺酰基)喹啉-8-基)六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯外，类似于实施例1.4的程序来制备标题化合物。获得79mg(74％)呈浅黄色油状的标题化合物。
MS(ESI+)m/z＝464.1(M+H)+。
实施例17：5-(3-(3-(5-(叔丁氧基羰基)六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)苯磺酰基)喹啉-8-基)六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯
除使用六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯和3-(3-溴苯基磺酰基)-8-碘喹啉外，类似于1.3的程序来制备标题化合物。获得18mg(12％)呈浅黄色固体状的标题化合物。
MS(ESI+)m/z＝690.3(M+H)+。
实施例18：8-(六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-(3-(六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)苯磺酰基)喹啉
除使用5-(3-(3-(5-(叔丁氧基羰基)六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)苯磺酰基)喹啉-8-基)六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯外，类似于实施例1.4的程序来制备标题化合物。获得9mg(58％)呈浅黄色油状的标题化合物。
MS(ESI+)m/z＝490.1(M+H)+。
实施例19：2-(3-(3-(三氟甲氧基)苯磺酰基)喹啉-8-基)六氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-5(6H)-甲酸叔丁酯
除使用六氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-5(6H)-甲酸叔丁酯和8-碘-3-(3-(三氟甲氧基)苯磺酰基)喹啉外，类似于实施例1.3的程序来制备标题化合物。获得130mg(54％)呈浅黄色固体状的标题化合物。
MS(ESI+)m/z＝578.2(M+H)+。
实施例20：8-(1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2(3H，3aH，4H，5H，6H、7H，7aH)-基)-3-(3-(三氟甲氧基)苯磺酰基)喹啉
除使用2-(3-(3-(三氟甲氧基)苯磺酰基)喹啉-8-基)六氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-5(6H)-甲酸叔丁酯外，类似于实施例1.4的程序来制备标题化合物。获得67mg(63％)呈浅黄色油状的标题化合物。
MS(ESI+)m/z＝478.1(M+H)+。
实施例21：5-(3-(3-(三氟甲基)苯磺酰基)喹啉-8-基)六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-1(2H)-甲酸叔丁酯
除使用六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-1(2H)-甲酸叔丁酯和8-碘-3-(3-(三氟甲基)苯磺酰基)喹啉外，类似于实施例1.3的程序来制备标题化合物。获得133mg(56％)呈浅黄色固体状的标题化合物。
MS(ESI+)m/z＝548.2(M+H)+。
实施例22：8-(六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-基)-3-(3-(三氟甲基)苯磺酰基)喹啉
除使用5-(3-(3-(三氟甲基)苯磺酰基)喹啉-8-基)六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-1(2H)-甲酸叔丁酯外，类似于实施例1.4的程序来制备标题化合物。获得17mg(17％)呈浅黄色油状的标题化合物。
MS(ESI+)m/z＝448.1(M+H)+
实施例23：(3aR，6aS)-5-(3-(3-(三氟甲基)苯磺酰基)喹啉-8-基)六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯
除使用(3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯和8-碘-3-(3-(三氟甲基)苯磺酰基)喹啉外，类似于实施例1.3的程序来制备标题化合物。获得107mg(60％)呈浅黄色固体状的标题化合物。
MS(ESI+)m/z＝548.2(M+H)+。
实施例24：8-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-(3-(三氟甲基)苯磺酰基)喹啉
除使用(3aR，6aS)-5-(3-(3-(三氟甲基)苯磺酰基)喹啉-8-基)六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯外，类似于实施例1.4的程序来制备标题化合物。获得103mg(97％)呈浅黄色油状的标题化合物。
MS(ESI+)m/z＝448.1(M+H)+。
实施例25：(3aS，6aS)-1-(3-(3-氟苯基磺酰基)喹啉-8-基)六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-甲酸乙酯
25.13-(3-氟苯基磺酰基)-8-硝基喹啉
将15g 3-碘-8-硝基喹啉(50mmol)、0.476g CuJ(2.5mmol)和21.22g K3PO4(100mmol)悬浮于150ml乙二醇中。添加9.61g 3-氟苯硫醇且将反应混合物在80℃搅拌6h，之后在室温下搅拌14h。将反应混合物在150ml二氯甲烷与150ml水之间分配，且搅拌15min之后分离有机相。将水层用二氯甲烷再提取一次，将合并的有机层用水洗涤且与5g木炭一起搅拌15min。在10-25℃，在30min内将滤液添加至54.1g(87mmol)单过氧邻苯二甲酸镁盐六水合物于300ml二氯甲烷/甲醇中的悬浮液中。在室温下搅拌16h之后，将反应混合物冷却且缓慢添加250mL焦亚硫酸钠水溶液。分离有机相和沉淀物且用250ml碳酸氢钠水溶液洗涤。搅拌15min之后，将沉淀物过滤、用水和醚洗涤且在真空下干燥以得到11.7g产物。
MS(ESI+)m/z＝333.0[M+H]+。
25.23-(3-氟苯基磺酰基)喹啉-8-胺
将10.13g 3-(3-氟苯基磺酰基)-8-硝基喹啉(30.5mmol)悬浮于150ml乙酸中且温热至110℃。以小份添加8.51g铁粉(152mmol)，同时搅拌。搅拌持续1h。随后，将反应混合物冷却至室温，在水与乙酸乙酯之间分配。分离有机相且将水层用乙酸乙酯提取三次。将水添加至合并的有机层中且在快速搅拌下用氨水溶液将pH值调节至碱性条件。分离有机层，且将其用水提取两次、经硫酸镁干燥、过滤且将溶剂蒸发以得到9.2g产物。
MS(ESI+)m/z＝303.0[M+H]+。
25.33-(3-氟苯基磺酰基)-8-碘-喹啉
将9.214g 3-(3-氟苯基磺酰基)喹啉-8-胺(30.5mmol)溶解于50ml三氟乙酸中。浓缩混合物以得到三氟乙酸盐，随后将其溶解于乙腈中。将处于150ml乙腈中的4.71g正丁基亚硝酸盐(45.7mmol)冷却至0℃且在0-+5℃逐滴添加3-(3-氟苯基磺酰基)喹啉-8-胺的三氟乙酸盐的乙腈溶液(溶解于100mL乙腈中)。搅拌10min之后，逐份添加22.52g四正丁基碘化铵且在约0℃将反应混合物搅拌2h。在溶剂蒸发之后，将残余物溶解于二氯甲烷中且用10％硫代硫酸钠水溶液洗涤两次。将有机相蒸发至干燥且将残余物用异丙醇处理。将沉淀物过滤、用少量异丙醇和正庚烷洗涤且在真空中干燥以得到产物。通过蒸发滤液至干燥且经由硅胶色谱(洗脱剂：正庚烷/乙酸乙酯)纯化剩余材料来获得额外产物，得到总量6.4g的产物。
MS(ESI+)m/z＝413.9[M+H]+。
25.4(3aS，6aS)-1-(3-(3-氟苯基磺酰基)喹啉-8-基)六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-甲酸乙酯
在90℃，将5mL甲苯中的0.255g 3-(3-氟苯基磺酰基)-8-碘喹啉(0.617mmol)、0.114g(3aS，6aS)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-甲酸乙酯(0.617mmol)、0.404g碳酸铯(1.234mmol)、0.014g乙酸钯(0.062mmol)和0.029g X-Phos(2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯，0.062mmol)搅拌8h。将反应混合物经由硅胶色谱(洗脱剂甲苯/甲醇10/1+2.5％三乙基胺)直接纯化。合并含有产物的级分且蒸发溶剂以得到无需进一步纯化即用于实施例26中的0.271g所需产物。
MS(ESI+)m/z＝470.1[M+H]+。
实施例26：3-(3-氟-苯磺酰基)-8-(3aS，6aS)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-1-基-喹啉盐酸盐
在回流下，将0.264g(3aS，6aS)-1-(3-(3-氟-苯磺酰基)喹啉-8-基)六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-甲酸乙酯(0.562mmol)和0.338g三甲基甲硅烷基碘化物(1.687mmol)于氯仿(5mL)中的溶液搅拌1.5h且在室温下再搅拌16h。再添加三甲基甲硅烷基碘化物且将反应混合物在回流下搅拌6h。将混合物冷却至室温。随后，在搅拌下添加0.27g甲醇(8.43mmol)且继续搅拌30min。蒸发溶剂，将剩余材料用水处理且用浓氨水将pH值调节至碱性pH值。将水层用二氯甲烷提取三次且将合并的有机层经硫酸镁干燥、过滤且浓缩。使粗产物经由硅胶色谱和制备型HPLC纯化。通过将乙醚中的2N HCl添加至游离碱于四氢呋喃/乙醚中的溶液中获得盐酸盐。由此，形成沉淀物，将其过滤、用乙醚洗涤且在真空中干燥以得到10mg产物。
MS(ESI+)m/z＝398.1[M+H]+。
实施例27：(1S，5R)-3-(3-(3-氟苯基磺酰基)喹啉-8-基)-3，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-甲酸叔丁酯
类似于实施例25.4的方法，通过使3-(3-氟苯基磺酰基)-8-碘喹啉与(1S，5R)-3，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-甲酸叔丁酯偶合来制备0.153g(1S，5R)-3-(3-(3-氟苯基磺酰基)喹啉-8-基)-3，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-甲酸叔丁酯。
MS(ESI+)m/z＝484.2[M+H]+。
实施例28：8-(1R，5R)-3，6-二氮杂-双环[3.2.0]庚-3-基-3-(3-氟-苯磺酰基)-喹啉盐酸盐
将来自实施例27的0.150g(1S，5R)-3-(3-(3-氟苯基磺酰基)喹啉-8-基)-3，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-甲酸叔丁酯溶解于5ml乙醇中。添加5mL于异丙醇中的5N HCl且将混合物在室温下搅拌16h。浓缩反应混合物且将残余物溶解于少量乙醇中且通过添加乙醚来沉淀。自乙醇/异丙醇(2∶1)中重结晶产生0.0275g产物。
MS(ESI+)m/z＝384.1[M+H]+。
实施例29：3-(3-氟-苯磺酰基)-8-(六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-5-基)-喹啉盐酸盐
类似于实施例27和28的方法，通过使3-(3-氟苯基磺酰基)-8-碘喹啉与1-(叔丁氧基羰基)八氢吡咯并[2，3-c]吡咯-5-鎓氯化物偶合且随后用异丙醇中的HCl使叔丁氧基羰基衍生物去保护来制备0.088g5-(3-(3-氟苯基磺酰基)喹啉-8-基)八氢吡咯并[3，4-b]吡咯-1-鎓氯化物。
MS(ESI+)m/z＝398.1[M+H]+。
实施例30：3-(3-氟-苯磺酰基)-8-(3aR，6aS)-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基-喹啉盐酸盐
类似于实施例27和28的方法，通过使3-(3-氟苯基磺酰基)-8-碘喹啉与市售(3aR，6aS)-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯偶合且随后用异丙醇中的HCl使叔丁氧基羰基衍生物去保护来制备0.145g 3-(3-氟-苯磺酰基)-8-(3aR，6aS)-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基-喹啉盐酸盐。
MS(ESI+)m/z＝398.1[M+H]+。
实施例31：6-(3-(3-氟苯基磺酰基)喹啉-8-基)八氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-1-鎓氯化物
类似于实施例27和28的方法，通过使3-(3-氟苯基磺酰基)-8-碘喹啉与市售八氢-吡咯并[2，3-b]吡咯-6-甲酸叔丁酯偶合且随后用异丙醇中的HCl使叔丁氧基羰基衍生物去保护来制备0.073g 6-(3-(3-氟苯基磺酰基)喹啉-8-基)八氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡咯-1-鎓氯化物。
MS(ESI+)m/z＝412.2[M+H]+。
实施例32：(1S，5S)-3-(3-(3-氟苯基磺酰基)喹啉-8-基)-3-氮杂-6-氮鎓双环[3.2.0]庚烷盐酸盐
类似于实施例27和28的方法，通过使3-(3-氟苯基磺酰基)-8-碘喹啉与(1R，5S)-3，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-甲酸叔丁酯偶合且随后用异丙醇中的HCl使叔丁氧基羰基衍生物去保护来制备0.081g(1S，5S)-3-(3-(3-氟苯基磺酰基)喹啉-8-基)-3-氮杂-6-氮鎓双环[3.2.0]庚烷盐酸盐。
MS(ESI+)m/z＝384.1[M+H]+。
实施例33：5-(3-(3-氟苯基磺酰基)喹啉-8-基)八氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-鎓氯化物
类似于实施例27和28的方法，通过使3-(3-氟苯基磺酰基)-8-碘喹啉与市售六氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2(3H)-甲酸叔丁酯偶合且随后用异丙醇中的HCl使叔丁氧基羰基衍生物去保护来制备0.072g 5-(3-(3-氟苯基磺酰基)喹啉-8-基)八氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-鎓氯化物。
MS(ESI+)m/z＝412.2[M+H]+。
实施例34：8-(5-苄基-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2(3H，3aH、4H，5H，6H，7H，7aH)-基)-3-(3-氟苯基磺酰基)喹啉
34.15-苄基六氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2(3H)-甲酸叔丁酯
将0.777g苄基溴(4.54mmol)逐滴添加至1.028g市售六氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2(3H)-甲酸叔丁酯(4.54mmol)、1.883g碳酸钾(13.62mmol)和一勺尖18-冠-6于25ml四氢呋喃中的混合物中。在室温下，将反应混合物搅拌16h，过滤且浓缩滤液。将残余物溶解于二氯甲烷中，将有机层用水洗涤、经硫酸镁干燥、过滤且浓缩以得到1.413g无需进一步纯化即用于后续步骤的产物。
MS(ESI+)m/z＝317.2[M+H]+。
34.25-苄基八氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2，5-二鎓氯化物
将1.355g 5-苄基六氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2(3H)-甲酸叔丁酯(4.28mmol)溶解于10ml乙醇中。将20ml于异丙醇中的5N HCl添加至溶液中且将所获得的混合物在室温下搅拌16h。添加乙醚之后，产物沉淀。将产物过滤且在用乙醚再次洗涤之后，干燥产物。通过浓缩滤液且自乙醚中结晶获得额外产物。产物的组合量为1.07g。
MS(ESI+)m/z＝217.2[M+H]+。
34.38-(5-苄基-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2(3H，3aH，4H，5H，6H，7H，7aH)-基)-3-(3-氟苯基磺酰基)喹啉
类似于实施例27的方法，通过使3-(3-氟苯基磺酰基)-8-碘喹啉与5-苄基八氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2，5-鎓氯化物偶合来制备0.367g8-(5-苄基-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2(3H，3aH，4H，5H，6H，7H，7aH)-基)-3-(3-氟苯基磺酰基)喹啉。
MS(ESI+)m/z＝502.2[M+H]+。
实施例35：3-(3-氟-苯磺酰基)-8-(八氢-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基)-喹啉盐酸盐
将0.05g Pd/C(10％)于1ml水中的悬浮液添加至0.331g 8-(5-苄基-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2(3H，3aH，4H，5H，6H，7H，7aH)-基)-3-(3-氟苯基磺酰基)喹啉(0.66mmol)于10ml乙醇中的溶液中。将混合物加热至80℃。随后，添加2ml水中的0.41g甲酸铵(6.61mmol)。在80℃1h之后，再添加催化剂和甲酸铵。在80℃继续搅拌1h。随后将催化剂滤出且浓缩滤液。将残余物在二氯甲烷与水之间分配。用二氯甲烷将水层提取两次。使合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤且浓缩。使粗产物经由硅胶色谱(洗脱剂：甲苯/甲醇10/1+2.5％三乙基胺，Analogix SF15/24g)纯化。将含有产物的级分合并、浓缩且通过添加乙醚中的HCl形成盐酸盐。获得0.018g产物。
MS(ESI+)m/z＝412.2[M+H]+。
实施例36：8-((3aS，6aS)-1-苄基六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-基)-3-(3-氟苯基磺酰基)喹啉
类似于实施例27的方法，通过使3-(3-氟苯基磺酰基)-8-碘喹啉与(3aS，6aS)-1-苄基八氢吡咯并[3，4-b]吡咯偶合来制备0.157g8-((3aS，6aS)-1-苄基六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-基)-3-(3-氟苯基磺酰基)喹啉。
MS(ESI+)m/z＝488.2[M+H]+。
实施例37：3-(3-氟-苯磺酰基)-8-((3aR，6aS)-5-甲基-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-喹啉盐酸盐
将0.05g 3-(3-氟-苯磺酰基)-8-((3aR，6aS)-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-喹啉盐酸盐(0.117mmol)溶解于甲醇中。添加1当量于甲醇中的氢氧化钠，且将混合物浓缩。将残余物溶解于5ml二氯甲烷中且随后添加0.007g乙酸(0.117mmol)、8.7μl甲醛水溶液(0.117mmol)和0.025g三乙酰氧基硼氢化钠(0.117mmol)。反应完成之后，添加二氯甲烷。将有机层用碳酸氢钠水溶液洗涤，且将水层用二氯甲烷再提取两次。使合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤且浓缩。将残余物溶解于四氢呋喃中且通过添加乙醚中的HCl形成盐酸盐。过滤之后，将产物用乙醚洗涤且在真空中干燥(形成0.033g产物)。
MS(ESI+)m/z＝412.2[M+H]+。
实施例38：5-(3-(4-氟苯基磺酰基)喹啉-8-基)八氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2-鎓氯化物
类似于实施例27和28的方法，通过使3-(3-氟苯基磺酰基)-8-碘喹啉与市售(3aR，6aS)六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯偶合且随后用异丙醇中的HCl使叔丁氧基羰基衍生物去保护来制备0.045g5-(3-(4-氟苯基磺酰基)喹啉-8-基)八氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2-鎓氯化物。
MS(ESI+)m/z＝398.2[M+H]+。
类似于实施例1至38的方法，制备实施例39至44的化合物。
实施例39：3-(4-氟苯基磺酰基)-8-(六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-基)喹啉
MS(ESI+)m/z＝398.2[M+H]+。
实施例40：8-(5-苄基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-(苯基磺酰基)喹啉
MS(ESI+)m/z＝470.2[M+H]+。
实施例41：8-(5-甲基-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2(3H，3aH，4H，5H，6H，7H，7aH)-基)-3-(苯基磺酰基)喹啉
MS(ESI+)m/z＝408.2[M+H]+。
实施例42：2-(3-(苯基磺酰基)喹啉-8-基)十二氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚
MS(ESI+)m/z＝448.1[M+H]+。
实施例43：8-(六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-(苯基磺酰基)喹啉
MS(ESI+)m/z＝380.1[M+H]+。
实施例44：8-(1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2(3H，3aH，4H，5H，6H，7H，7aH)-基)-3-(3-(三氟甲基)苯磺酰基)喹啉
MS(ESI+)m/z＝462.2[M+H]+。
II.生物研究
与以下克隆的人类受体结合的放射性配体的替代
1.通过超声波处理和差速离心制备膜
将来自表达相应受体(5-HT6、α1-肾上腺素、多巴胺D2或组胺H1受体)的稳定克隆细胞系的细胞用PBS(w/o Ca++，Mg++)洗涤且收集于具有0.02％EDTA的PBS中。通过在4℃以500g离心10min来收集所述细胞，用PBS洗涤且离心(500g，10min，4℃)。将小丸储存于-80℃直至使用。对于膜制备而言，将解冻的细胞小丸再悬浮于冰冷蔗糖缓冲液(0.25M蔗糖、10mM Hepes(pH 7.4)、于DMSO中的1mM苯基甲磺酰氟(PMSF)、5μg/ml Pepstatin-A、3mM EDTA、0.025％杆菌肽(Bacitracin))中且用Branson Sonifier W-250(设定：定时器4；输出控制3；工作周期常数：2至3个周期)均化。借助于显微镜检查细胞分裂。在4℃，将剩余完整细胞在1.000g下粒化10min。随后，在4℃将蔗糖缓冲液上清液在60.000g下离心1h(Beckman Ultrazentrifuge XL 80)。通过经由10ml血清吸管移液使小丸再悬浮于30ml冰冷Tris缓冲液(20mMTRIS(pH 7.4)、5μg/ml Pepstatin A、0.1mM PMSF、3mM EDTA)中且在4℃以60.000g离心1h。通过经由血清吸管进行挤压，随后用BransonSonifier W-250(设定：定时器1；输出控制3；工作周期常数；1个周期)进行超声波处理，由此在小体积冰冷Tris缓冲液(见上)中实施最终再悬浮。测定蛋白浓度(BCA-Kit；Pierce)且将等分试样储存于-80℃或于液氮中长期储存。
2.受体结合实验
所有受体结合实验均在总体积为200μl的相应测定缓冲液中在不同浓度的测试化合物(10-5M至10-9M，十倍顺序稀释，双重复测定)存在下进行。通过在具有Tomtec MachIII U 96孔板收集器的聚氮丙啶(PEI 0.1％或0.3％)预浸Packard Unifilter Plates(GF/C或GF/B)上过滤来终止测定。在将所述板在55℃在干燥腔室中干燥2h之后，添加闪烁计数混合剂(cocktail)(BetaPlate Scint；PerkinElmer)。在添加闪烁混合物两小时之后，用Microbeta Trilux测量放射性。通过迭代非线性回归分析，借助于使用统计分析系统(Statistical Analysis System，SAS)：类似于如Munson和Rodbard(Analytical Biochemistry 107、220-239(1980))所述的“LIGAND”的程序来分析源于液体闪烁计数的数据。
a)5-HT6受体结合测定
在补充有25mM HEPES、10％胎牛血清和1-2mM谷酰胺的RPMI1640培养基中培养稳定表达h-5-HT6受体(NCBI参考序列XM001435)的HEK293细胞。如部分1中所述，进行膜制备。对于这些膜而言，借助于饱和结合实验来测定KD为1.95nM的[3H]-LSD(麦角酸二乙基酰胺；Amersham、TRK1038)。在测定当日，将膜解冻，稀释于测定缓冲液(50mM Tris-HCl、5mM CaCl2、0.1％抗坏血酸、10μM盐酸优降宁(pargyline)，pH 7.4)中至8μg蛋白/测定物的浓度且通过轻微涡旋使其均化。对于抑制研究，在测定缓冲液中在各种浓度的测试化合物存在下培育1nM[3H]-麦角酸二乙基酰胺。由1μM梅塞平(methiothepin)来定义非特异性结合。在室温下进行结合反应3.5h。在培育期间，在板震荡器上以100rpm使板震荡且通过在Packard UnifilterGF/C(0.1％PEI)板上过滤来终止，然后用冰冷的50mM Tris-HCl、5mMCaCl2进行2个洗涤循环。
a)多巴胺D2受体结合测定
在补充有25mM HEPES、10％胎牛血清和1-2mM谷酰胺的RPMI1640培养基中培养稳定表达多巴胺D2受体(NCBI参考序列NM_000795)的HEK293细胞。如部分1中所述，进行膜制备。对于这些膜而言，借助于饱和结合实验测定KD为0.22nM的[125I]-碘螺环哌丁苯(iodospiperone)(PerkinElmer Life Sciences，NEX284)。在测定当日，将膜解冻，稀释于测定缓冲液(50mM Tris-HCl、120mM NaCl、5mMMgCl2、5mM KCl、1.5mM CaCl2，pH 7.4)中至15μg蛋白/测定物的浓度且通过轻微涡旋使其均化。对于抑制研究，在测定缓冲液中在各种浓度的测试化合物存在下培育0.01nM[125I]-碘螺环哌丁苯(PerkinElmer Life Sciences，NEX284)。由1μM氟哌啶醇(haloperidol)来定义非特异性结合。在室温下进行结合反应1h且通过在PackardUnifilter GF/B(0.1％PEI)板上过滤来终止，然后用冰冷的7％聚二乙醇溶液进行6个洗涤循环。
b)α1-肾上腺素受体结合测定
在补充有25mM HEPES、10％胎牛血清和1-2mM谷酰胺的RPMI1640培养基中培养稳定表达α1-肾上腺素受体(NCBI参考序列NM_033303)的CHO-K1细胞。如部分1中所述，进行膜制备。对于这些膜，借助于饱和结合实验测定KD为0.12nM的[3H]-哌唑嗪(prazosine)(PerkinElmer Life Sciences，NET823)。在测定当日，将膜解冻，稀释于测定缓冲液(50mM Tris-HCl，pH 7.4)中至4μg蛋白/测定物的浓度且通过轻微涡旋使其均化。对于抑制研究，在测定缓冲液中在各种浓度的测试化合物存在下培育0.1nM[3H]-哌唑嗪(PerkinElmer LifeSciences，NET823)。由1μM酚妥拉明(phentolamine)来定义非特异性结合。在室温下进行结合反应1h且通过在Packard Unifilter GF/C(0.1％PEI)板上过滤来终止，然后用冰冷测定缓冲液进行3个洗涤循环。
c)H1受体结合测定
在补充有25mM HEPES、10％胎牛血清和1-2mM谷酰胺的RPMI1640培养基中培养稳定表达组胺H1受体(Euroscreen-ES-390-C，NCBI参考序列NM_000861)的CHO-K1细胞。如部分1中所述，进行膜制备。对于这些膜，借助于饱和结合实验测定KD为0.83nM的[3H]-吡拉明(pyrilamine)(PerkinElmer Life Sciences，NET594)。在测定当日，将膜解冻，稀释于测定缓冲液(50mM Na2HPO4、50mM KH2PO4，pH7.4)中至6μg蛋白/测定物的浓度且通过轻微涡旋使其均化。对于抑制研究，在测定缓冲液中在各种浓度的测试化合物存在下培育1nM[3H]-吡拉明(PerkinElmer Life Sciences，NET594)。由1μM吡拉明来定义非特异性结合。在室温下进行结合反应历时50分钟且通过在PackardUnifilter GF/C(0.3％PEI)板上过滤来终止，然后用冰冷测定缓冲液进行2个洗涤循环。
3.数据分析
通过迭代非线性回归分析，经由使用统计分析系统(SAS)：类似于如Munson和Rodbard(Anal.Biochem.1980、107、220-239)中所述的“LIGAND”的程序来分析源于液体闪烁计数的数据。根据由Feldman(Anal.Biochem.1972、48、317-338)所述的各式进行拟合。将IC50、nH和Ki值以几何平均值表示。对于对测试化合物具有低亲和性的受体而言，在最高的受试化合物浓度抑制低于30％的特异性放射性配体结合的情况下，根据Cheng和Prusoff的公式(Biochem.Pharmacol.1973、22、2099-2108)来测定Ki-值且以大于(＞)来表示。
如上文所述，受体结合研究的结果分别表示为受体结合常数Ki(5-HT6)、Ki(D2)、Ki(α1-肾上腺素)和Ki(H1)且在表I中给出。
在这些测试中，本发明化合物展示出对5-HT6受体的非常好的亲和性(Ki＜250nM或＜50nM或＜20nM或＜10nM且通常＜5nM或＜1nM)。此外，与对D2、α1-肾上腺素或H1受体的亲和性相比，这些化合物与5-HT6受体选择性结合。这些化合物展示出对D2、α1-肾上腺素的或H1受体几乎没有亲和性(Ki＞250nM或＞1000nM且通常＞10000nM)。
表I：
  实施例   Ki(5-HT6)
  1   +++
  2   +
  3   +
  4   +++
  10   +
  12   +++
  实施例   Ki(5-HT6)
  13   +++
  14   +++
  15   ++
  16   +++
  18   +++
  19   ++
  20   +++
  22   +++
  24   +++
  26   +++
  28   +++
  29   +++
  30   +++
  31   +++
  32   +++
  39   +++
  40   +++
  41   ++
  42   +
  43   +++
  44   +++
在表I中，“n.d.”表示未测定；
Figure G2008800231085D00661
Figure G2008800231085D00662
Figure G2008800231085D00663
Figure G2008800231085D00664
Figure G2008800231085D00665
Figure G2008800231085D00666
Figure G2008800231085D00667

Claims (32)

1.式(I)的喹啉化合物：
Figure A2008800231080002C1
其中：
R为下式的多环部分：
Figure A2008800231080002C2
其中*指示与喹啉基的结合位点；
A为(CH2)a，其中a为0、1、2或3；
B为(CH2)b，其中b为0、1、2或3；
X′为(CH2)x，其中x为0、1、2或3；
Y为(CH2)y，其中y为0、1、2或3；
条件是a+b为1、2、3或4，x+y为1、2、3或4且a+b+x+y为3、4、5、6或7；
Q为N或CH；
R1为氢、C1-C6烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基-C1-C4烷基、C1-C6卤代烷氧基-C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、C3-C6环烷基-C1-C4烷基、芳基-C1-C4烷基、杂芳基-C1-C4烷基、C3-C6烯基、C3-C6卤代烯基、甲酰基、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷氧基羰基、苯氧基羰基或苄氧基羰基，其中最后两个所提及部分中的苯环未经取代或带有1、2或3个选自卤素、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基的取代基；
R2为氢、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
R3为氢、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
p为0、1或2；
q为0、1或2；
R4若存在，则为C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基且与X和/或Y结合，或，
若p为1或2，则与氮原子所相邻的X或Y的碳原子结合的一个基团R4连同R1一起还可为直链C2-C5亚烷基，其可带有1或2个基团R6；或，
若p为2，则与X或Y的相邻碳原子结合的两个基团R4一起还可为直链C2-C5亚烷基，其可带有1或2个基团R6；
R5若存在，则为C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基且与A和/或B结合；
R6为C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基；
n为0、1或2；
m为0、1、2或3；
Ra、Rb独立地选自卤素、CN、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C(O)Raa、C(O)NRccRbb和NRccRbb；
其中Raa为氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基，和
Rcc、Rbb独立地选自氢和C1-C4烷基；
X为CH2、C(O)、S、S(O)或S(O)2；其位于喹啉环的3或4位；
Ar为基团Ar1、Ar2-Ar3或Ar2-O-Ar3，其中Ar1、Ar2和Ar3各自独立地选自芳基和杂芳基，其中芳基和杂芳基部分未经取代或可带有1、2、3个取代基Rx，其中：
Rx为卤素、CN、NO2、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基-C1-C4烷基、C2-C6烯基、C2-C6卤代烯基、C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羟基-烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C4烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6卤代烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6卤代烷基磺酰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6卤代烷基羰基、C1-C6烷基羰基氨基、C1-C6卤代烷基羰基氨基、羧基、NH-C(O)-NRx1Rx2、NRx1Rx2、NRx1Rx2-C1-C6亚烷基、O-NRx1Rx2，其中最后4个所提及基团中的Rx1和Rx2彼此独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基，或最后4个所提及基团中的Rx1和Rx2连同氮原子一起形成N-结合的5、6或7元饱和杂单环或N-结合的7、8、9或10元饱和杂双环，所述环未经取代或带有1、2、3或4个选自C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基和C1-C4烷氧基的基团且其中与Ar的相邻碳原子结合的2个基团Rx可形成饱和或不饱和的5或6元碳环或杂环，其自身可带有基团Rx；
及其生理学上可耐受的酸加成盐和N-氧化物。
2.如权利要求1的化合物，其中在所述部分R中，变量x和y为0、1或2，条件是x+y为1、2或3。
3.如权利要求1的化合物，其中在所述部分R中，变量a和b为0、1或2，条件是a+b为1、2或3。
4.如权利要求1的化合物，其中Q为N。
5.如权利要求1的化合物，其中在所述部分R中，变量q为0。
6.如权利要求1的化合物，其中在所述部分R中，变量p为0。
7.如权利要求1的化合物，其中R1为氢。
8.如权利要求1的化合物，其中R2和R3为氢。
9.如权利要求1的化合物，其中所述部分R为式R-1至R-44的基团：
Figure A2008800231080005C1
Figure A2008800231080006C1
其中R1如权利要求1中所定义且*指示与喹啉基的结合位点。
10.如权利要求9的化合物，其中所述部分R选自式R-1、R-3、R-5、R-6、R-8、R-9、R-10、R-11、R-12、R-13、R-15、R-17、R-21、R-22、R-24、R-25、R-27、R-28、R-29、R-34、R-35、R-36、R-37、R-38和R44的基团。
11.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中X为SO2。
12.如权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中X为CH2。
13.如权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中X为C(O)。
14.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中X位于喹啉基部分的3位。
15.如权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中X位于喹啉基部分的4位。
16.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中Ar为苯基、萘基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基、噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁嗪基、苯并噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、苯并吗啉基或2，3-二氢化茚基，其中该环状基团Ar未经取代或可带有1、2或3个如权利要求1中所定义的取代基Rx。
17.如权利要求16的化合物，其中Ar为苯基，其未经取代或可带有1、2或3个如权利要求1中所定义的取代基Rx。
18.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中Rx选自卤素、CN、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C3-C6环烷基和基团NRx1Rx2。
19.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中m为0。
20.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中n为0。
21.医药组合物，其包含至少一种如前述权利要求中任一项所述的化合物，任选连同至少一种生理学上可接受的载体或助剂物质。
22.治疗医学疾病的方法，该医学疾病选自中枢神经系统病症、成瘾性病症或肥胖症，该方法包括向有此需要的对象施用有效量的至少一种如权利要求1至20中任一项所述的化合物。
23.如权利要求22的方法，其中该医学疾病为中枢神经系统病症。
24.如权利要求22的方法，其用于治疗认知功能障碍。
25.如权利要求22的方法，其用于治疗与阿尔茨海默氏病相关的认知功能障碍。
26.如权利要求22的方法，其用于治疗与精神分裂症相关的认知功能障碍。
27.如权利要求22的方法，其中该医学疾病为成瘾性病症。
28.如权利要求22的方法，其中该医学疾病为肥胖症。
29.如权利要求1至20中任一项所述的化合物用于制备医药组合物的用途。
30.如权利要求1至20中任一项所述的化合物用于制备用以治疗如权利要求22至28中任一项所定义的医学疾病的医药组合物的用途。
31.如权利要求1至20中任一项所述的化合物，其用作药物。
32.如权利要求1至20中任一项所述的化合物，其用作用以治疗如权利要求22至28中任一项所定义的医学疾病的药物。
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