CN101282973A - 作为大麻素受体配体的咪唑并吡啶衍生物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及新的咪唑并吡啶衍生物，含有这些化合物的药物组合物以及它们在治疗疾病，特别是疼痛中的用途，其中所述疾病直接或间接地由大麻素受体活性的增加或减少所引起。

Description

作为大麻素受体配体的咪唑并吡啶衍生物

本发明涉及新的咪唑并吡啶衍生物，包含这些化合物的药物组合物以及其在治疗疾病尤其是疼痛中的用途，所述的疾病由大麻素受体活性的升高或降低而直接地或间接地引起。

大麻素是一类特定的存在于印度大麻(Cannabis sativa)中的精神活性的化合物，包括约60种不同分子，最具代表性的是大麻酚、大麻二酚以及几种四氢大麻酚的异构体。大麻的治疗活性的知识可以追溯到中国远古时代，在5,000年以前，大麻用来治疗哮喘、偏头痛以及一些妇科疾病。这些用途后来被确认，以致在约1850年，大麻提取物包括在美国药典中并且一直保持至1947年。

已知大麻素可以对多种系统和/或器官引起不同的作用，最重要的是对中枢神经系统以及心血管系统的作用。这些效果包括改善记忆以及认知、欣快以及镇静。大麻素也增加心率并改变全身动脉压。也观察到涉及支气管收缩、免疫调节以及炎症的外周作用。大麻素降低眼内压以及影响呼吸以及内分泌系统的能力也有很多文件证明。参见如L.E.Hollister，Health Aspects ofCannabis，Pharmacological Reviews，Vol.38，pp.1-20，(1986)。最近，已经发现大麻素抑制细胞和体液免疫应答并显示消炎作用。Wirth等人，Anti-inflammatory Properties of Cannabichrome，Life Science，Vol.26，pp.1991-1995，(1980)。

尽管有前述的有利作用，大麻的治疗用途仍然存在争论，由于其相关的精神活性作用(引起依赖性以及成瘾性)，以及由于迄今尚未完全阐明的多方面的副作用。尽管自1940′年代以来，该领域的工作一直在进行，表明不是继发于CNS作用的而直接介导大麻素外周作用的证据一直受限于受体表征缺乏、有关内源性大麻素配体的信息缺乏以及直至最近受体亚型选择性化合物的缺乏。

发现第一种大麻素受体主要位于脑部、在神经细胞中，并且只有很少的一部分，位于外周细胞水平。从其定位的角度考虑，称之为中枢受体(″CB1″)。参见Matsuda等人，″Structure of a Cannabinoid Receptor and FunctionalExpression of the Cloned cDNA，″Nature，Vol.346，pp.561-564(1990)。第二种大麻素受体(″CB2″)在脾中被鉴定出来，并被认为调节大麻素的非精神活性。参见Munro等人，″Molecular Characterization of a Peripheral Receptor forCannabinoids，″Nature，Vol.365，pp.61-65(1993)。

前述适应症以及CB2受体在免疫系统的优先定位确证了CB2在调节对不同来源的刺激的免疫以及消炎响应方面的特定作用。

遭受疼痛的患者的总数非常大(差不多3亿人)，主要遭受背疼痛、骨关节炎疼痛以及术后疼痛。神经性疼痛(与神经损伤有关的如由糖尿病、HIV、疱疹感染或中风诱导的那些)发生患病率较低，但是仍然基本上普遍，如癌症疼痛一样。

引起疼痛症状的发病机理分成两个主要类型：

-为炎性组织反应成分的那些(炎性疼痛)；

-源自一些形式的神经损伤的那些(神经性疼痛)。

慢性炎症疼痛主要包括骨关节炎、慢性腰部疼痛和类风湿性关节炎。疼痛源自急性以及进行性损伤和/或炎症。可为自发的以及刺激的疼痛二者。

由于生理应激性增高以及进一步增强这种应激性增高的炎性介质的释放，存在潜在的病理超敏感性。CB2受体在炎性细胞(T细胞、B细胞、巨噬细胞、肥大细胞)上表达并通过抑制细胞相互作用/炎性介质的释放调节免疫抑制。CB2受体也在感觉神经末梢上表达并从而直接地抑制痛觉过敏。

新近，数据表明CB2受体激活在CNS中起作用。直到最近，CB2受体被认为限于外周，然而出现的数据表明，大鼠脊髓中CB2受体表达的炎性痛介导的诱导与激活的小神经胶质的出现一致(Zhang等2003)。此外，CB2受体激动剂已经表明在炎性疼痛的动物模型中机械地降低脊髓背角中引起的反应和宽动态范围神经元的缠绕(Zhang等，2003，Eur J.Neurosci.17：2750-2754，Nackley等，2004，J.Neurophys.92：3562-3574，Elmes等，2004，Eur.J.Neurosci.20：2311-2320.)

CB2在免疫调节、炎症、骨质疏松症、心血管疾病、肾病以及其它疾病病症中的作用目前还在研究中。

基于上文，需要具有抗CB2受体活性的化合物。因此，CB2调节剂被认为提供对免疫疾病、炎症、骨质疏松症、肾缺血以及其它病理生理病症的药物治疗的唯一途径。

WO 04/018433、WO 04/018434、WO 04/029027和WO 04/029026(所有以Glaxo Group Limited的名义)描述了用于治疗直接或间接由大麻素受体活性增加或减少引起的疾病的嘧啶和吡啶衍生物。

本发明提供式(I)的新的咪唑并吡啶衍生物及其药学上可接受的衍生物，含有这些化合物或衍生物的药物组合物，以及它们作为CB2受体调节剂的用途，其用于治疗各种疾病。

本发明还包括治疗在动物包括人中由CB2受体介导的疾病的方法，包括给予需要的动物有效无毒数量的式(I)的化合物或其药学上可接受的衍生物。

考虑到大麻素对能够调节各种功能性作用的受体起作用的事实，以及考虑到CB2和CB1之间的低同源性，希望一类对特异性受体亚型具有选择性的药物。现行的天然或合成大麻素不能实现这种功能，因为它们对两种受体都是活性的。

在一个实施方案中，本发明包括能够选择性地调节大麻素受体，并因此调节与这些受体有关的病理。

本发明提供式(I)的化合物：

其中：

X₁是NR⁴或O；

R¹选自氢、C_1-6烷基、C_3-6环烷基和卤代C_1-6烷基；

R²是氢或(CH₂)_mR³，其中m是0或1；

或R¹和R²与它们所连接的N一起形成任选取代的4-至8-员非芳香族杂环基环；

R³是4-至8-员非芳香族杂环基、C_3-8环烷基、直链或支链C_1-10烷基、C_2-10链烯基、C_3-8环烯基、C_2-10炔基、C_3-8环炔基或苯基，其中任何一个可以是未取代的或取代的，或R⁵；

R⁴选自氢、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、卤代C_1-6烷基、COCH₃和SO₂Me；

R⁵是

其中p是0、1或2，以及X是CH₂、O、S或SO₂；

R⁶是未取代的或取代的苯基、未取代的或取代的C_3-6环烷基或未取代的或取代的4-至8-员非芳香族杂环基环；

R⁷是OH、C_1-6烷氧基、NR^8aR^8b、NHCOR⁹、NHSO₂R⁹或SOqR⁹；

R^8a是H或C_1-6烷基；

R^8b是H或C_1-6烷基；

R⁹是C_1-6烷基；

R¹⁰是氢、取代或未取代的(C_1-6)烷基或氯；

R¹²是氢或C_1-6烷基；

R¹³是氢或C_1-6烷基；

q是0、1或2；

或其药学上可接受的衍生物。

在一个实施方案中，R¹是氢。

在一个实施方案中，R²是(CH₂)_mR³其中m是0或1。

在一个实施方案中，X₁是NR⁴。

在一个实施方案中，X₁是O。

当R³或R⁶独立地选自非芳香族杂环基时，所述的环可以含有1、2、3或4个杂原子。在一个实施方案中，所述的杂原子选自氧、氮或硫。4-员基团的例子是2-或3-氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫氧杂环丁基、硫氧杂环丁基-s-氧化物和硫氧杂环丁基-s，s-二氧化物。在此情况中，5-员杂环基的例子包括二氧戊环基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢噻吩基-s，s-二氧化物和四氢噻吩基-s-氧化物。6-员杂环基的例子是吗啉基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、四氢噻喃基-s，s-二氧化物、硫代吗啉基、硫代吗啉基-s，s-二氧化物、四氢吡啶基、二噁烷基、四氢硫代吡喃-1，1-二氧化物和四氢硫代吡喃-1-氧化物。7-员杂环基的例子是氮杂

或氧杂8-员基团的例子是氮杂环辛烷基、氮氧杂环辛烷基或氮硫杂环辛烷基、氧杂环辛烷基、硫杂环辛烷基和氮杂硫杂环辛烷基-s-氧化物、氮杂硫杂环辛烷基-s，s-二氧化物、硫杂环辛烷基-s，s-二氧化物和硫杂环辛烷基-s-氧化物。

在一个实施方案中，R³是未取代的或取代的C_1-6烷基。

在一个实施方案中，R⁴是C_1-6烷基或氢，例如甲基或氢。

在一个实施方案中，R⁴是氢。

当R¹和R²与它们相连的N一起形成任选取代的非芳香族杂环基环时，所述的环可以任选含有1、2、3或4个其它的杂原子。所述的环可以是饱和或不饱和的。在一个实施方案中，所述的其它杂原子选自氧、氮或硫。4-员杂环基环的例子是氮杂环丁烷基。5-员杂环基环的例子是吡咯烷基和吡唑烷基。6-员杂环基环的例子是吗啉基、哌嗪基、哌啶基、四氢吡啶基、硫代吗啉-s，s-二氧化物、硫代吗啉基和硫代吗啉基-s-氧化物。7-员杂环基环的例子是氮杂

或氧杂

8-员杂环基环的例子是氮杂环辛烷基、氮杂氧杂环辛烷基或氮杂硫杂环辛烷基。

在一个实施方案中，R¹和R²与它们相连的氮一起形成吗啉基、吡咯烷基或哌啶基环。在另一个实施方案中，R¹和R²与它们相连的氮一起形成吗啉基环。

在一个实施方案中，R⁶是未取代的或取代的苯基。

在一个实施方案中，R⁷是OH。

在一个实施方案中，R¹⁰是氢。

在一个实施方案中，R¹²是甲基或氢。在另一个实施方案中，R¹²是甲基。

在一个实施方案中，R¹³是甲基或氢。在另一个实施方案中，R¹³是氢。

当R⁶被取代时，它可以被1、2或3个取代基取代，所述的取代基可以选自：C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基例如三氟甲基，C_1-6烷氧基、羟基、氰基、卤代、C_1-6烷基磺酰基、-CONH₂、-NHCOCH₃、-COOH、卤代C_1-6烷氧基例如三氟甲基氧基和SO₂NR^8aR^8b，其中R^8a和R^8b如上所定义。

在一个实施方案中，R⁶被1或2个取代基取代。

在一个实施方案中，R⁶被选自卤代、氰基、甲基、三氟甲基、甲氧基和三氟甲氧基的取代基取代。

在一个实施方案中，R⁶被卤代如氯取代。在另一个实施方案中，R⁶是3-氯苯基。

当R¹和R²与它们所连接的N一起形成4-至8-员被取代的非芳香族杂环基环时，或当R³被取代时，所述的一个或多个取代基可以选自：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、羟基、卤代C_1-6烷基如三氟甲基、卤代C_1-6烷氧基如三氟甲基氧基、氰基、卤代或磺酰基、甲基磺酰基、NR^8aR^8b、CONH₂、NHCOCH₃、(＝O)、COOH、CONHCH₃、CON(CH₃)₂和NHSO₂CH₃，其中R^8a和R^8b如上所述。

当R¹和R²与它们所连接的N一起形成4-至8-员被取代的非芳香族杂环基环时，或当R³被取代时，可以存在1、2或3个取代基。

当R¹⁰被取代时，所述的取代基可以选自卤素。

在一个实施方案中，本发明是式(Ia)的化合物；

其中

X₁是NR⁴；

R¹是氢；

R²是(CH₂)_mR³，其中m是0或1；

或R¹和R²与它们相连的N一起形成可以是未取代的或取代的吗啉基、吡咯烷基或哌啶基环；

R³是未取代的或取代的直链或支链C_1-6烷基；

R⁴是氢或甲基，

R⁶是未取代的或取代的苯基；

R¹²是氢或甲基；

或其药学上可接受的衍生物。

在某些实施方案中，式(I)的化合物显示出对CB2超过CB1的选择性。

在一个实施方案中，式(I)的化合物对克隆人大麻素CB2受体所具有的EC50值是对克隆人大麻素CB1受体的EC50值的至少50倍和/或对CB1受体具有小于10％效力。

在一个实施方案中，式(I)的化合物对克隆人大麻素CB2受体的EMR值是对克隆人大麻素CB1受体的EMR值的至少5倍。在另一个实施方案中，式(I)的化合物对克隆人大麻素CB2受体的EMR值是对克隆人大麻素CB1受体的EMR值的至少10倍。EMR是等有效摩尔比并且可以由下面所示的方程计算数值。

当式(I)的化合物口服给予哺乳动物时，与早先公开的CB2激动剂的化合物相比，该化合物可能更有效和/或更可溶和/或更高的生物利用度和/或产生更线性的接触增加。

本发明利用下述定义进行描述，除非另有说明。

术语“药学上可接受的衍生物”指式(I)化合物的任何药学上可接受的盐、酯、所述酯的盐、或溶剂合物(包括盐、酯或酯的盐的溶剂合物)，或任何其他的化合物，其经对接受者给药后能提供(直接地或间接地)式(I)的化合物或其活性代谢物或残留物。在一个实施方案中，所述的药学上可接受的衍生物是式(I)化合物的盐或溶剂合物。

本领域的普通技术人员应该理解可对式(I)的化合物在该化合物的任何官能团上进行修饰以提供其药学上可接受的衍生物，并且式(I)的化合物可在多于一个位置上进行衍生。

应该理解，对于药用，上述盐、酯、酯的盐和溶剂合物为生理可接受盐、酯、酯的盐和溶剂合物，但是其他盐、酯、酯的盐和溶剂合物也可用于，例如制备式(I)的化合物和其生理可接受盐、酯、酯的盐和溶剂合物。药学上可接受的盐包括由Berge，Bighley和Monkhouse，J.Pharm.Sci.，1977，66，1-19中记载的那些盐。术语″药学上可接受的盐″包括由药学上可接受的无毒碱包括无机碱以及有机碱制备的盐。衍生自无机碱的盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、锰盐、二价锰盐、钾盐、钠盐、锌盐等。衍生自药学上可接受的有机无毒碱的盐包括衍生自下述碱的盐：伯、仲以及叔胺、取代的胺包括天然存在的取代的胺、环胺以及碱性离子交换树脂，如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺、二乙基胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、葡糖胺、组氨酸、哈胺(hydrabamine)、异丙基胺、赖氨酸、甲基葡萄糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙基胺、三甲基胺、三羟甲基氨基甲烷、三丙基胺、氨基丁三醇等。当本发明的化合物为碱性的时候，盐可从药学上可接受的无毒酸包括无机和有机酸制备。所述的酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、氢氯酸、羟乙基磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、半乳糖二酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。

药学上可接受的盐的实例包括铵盐、钙盐、镁盐、钾盐以及钠盐，以及那些由马来酸、富马酸、苯甲酸、抗坏血酸、双羟萘酸、琥珀酸、氢氯酸、硫酸、双亚甲基水杨酸、甲磺酸、乙二磺酸、丙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、葡糖酸、门冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、衣康酸、羟乙酸、对氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、环己基氨基磺酸、磷酸以及硝酸等形成的盐。

术语′卤素或卤’用来表示氟、氯、溴或碘。

作为基团或基团的一部分的术语‘烷基’指直链或支链烷基或其组合，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、1，1-二甲基乙基、庚基、辛基、壬基、癸基或其组合。

作为基团或作为基团的一部分的术语‘烷氧基’指具有与链相连的氧原子的直链、支链或环状的烷基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、异丁氧基、戊氧基、己氧基、环戊氧基或环己氧基。

术语‘环烷基’指闭合的饱和环，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基或环辛基。

作为基团或基团的一部分的术语‘链烯基’指包含一个或多个双键的直链或支链的碳链或其组合，例如丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基或辛烯基。

术语‘环烯基″指包含一个或多个双键的闭合的非芳香碳环，例如环丁烯基、环戊烯基、环己烯基或环庚烯基或环辛烯基。

作为基团或基团的一部分的术语‘炔基’指包含一个或多个碳碳三键的直链或支链的碳链或其组合，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基或其组合。

术语‘环炔基’指包含一个或多个碳碳三键的闭合的非芳香碳环，例如环丙炔基、环丁炔基、环戊炔基、环己炔基或其组合。

术语′芳基′是指5-或6-员芳环，例如苯基，或7-至12-员双环体系，其中至少一个环是芳香族的，例如萘基。

本发明还提供制备本发明化合物和所使用的中间体(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)和(VII)的方法。

式(I)的化合物可以如方案1中所述制备：

方案1：

其中LG¹和LG²是离去基团，例如，卤代，例如氯，LG³是离去基团如C_1-6烷基例如甲基或乙基，PG是氢或碱金属离子例如Na⁺，和X₁、R¹、R²、R⁶、R¹²和R¹³如式(I)化合物中所定义。

应该理解为本发明包括式(I)的化合物和其药学上可接受的衍生物的所有异构体，包括所有的几何、互变以及光学异构体的形式，以及其混合物(如外消旋混合物)。当其他的手性中心存在于式(I)的化合物中时，本发明在其范围内包括所有可能的非对映异构体，包括其混合物。可利用常规的方法将不同的异构体形式分离开来或将一种异构体与其他异构体分离开，或利用常规的合成方法或利用立体定向或不对称合成得到任何指定的异构体。

本发明还包括同位素标记的化合物，其与在式(I)中所述的那些化合物和其衍生物(following)相同，但是其中的一个或多个原子被具有与自然界通常发现的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子替换。可掺入本发明的化合物中的同位素实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、碘以及氯的同位素，如³H、¹¹C、¹⁴C、¹⁸F、¹²³I和¹²⁵I。

包含前述同位素和/或其他原子的其他同位素的本发明化合物以及所述化合物的药学上可接受的盐包括在本发明范围内。同位素标记的本发明化合物，例如放射活性同位素如³H、¹⁴C掺入到其中的那些化合物可用于药物和/或底物组织分布分析。由于易于制备以及检测，氚化的，即，³H，以及碳-14，即，¹⁴C，同位素特别优选。¹¹C和⁸F同位素尤其可用于PET(正电子发射断层扫描术)，并且¹²⁵I同位素尤其可用于SPECT(单光子发射计算机断层摄影术)，这些同位素都可用于脑部成像。此外，被较重的同位素如氘，即，²H取代可提供一定的治疗上的优点，所述的优点源自更大的代谢稳定性，例如增加的体内半衰期或减小的剂量需求，因此，在某些情况下可能是优选的。本发明的同位素标记的式(I)的化合物以及其衍生物(following)可按照所述方案和/或下述实施例中公开的方法，利用易得的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂进行制备。

式(I)的化合物和它们药学上可接受的衍生物可以以晶体或非晶体形式制备，并且，如果为晶体，可任选为溶剂化的。当在本文中涉及溶剂合物时，包括水合物。本发明在其范围内包括化学计量的溶剂合物(包括水合物)以及包含不定量的水和/或溶剂的化合物。

从其结合CB2受体的能力的角度考虑，认为本发明的化合物可用于治疗下述的疾病。因此，式(I)的化合物和它们药学上可接受的衍生物可用作镇痛剂。例如它们可用于治疗慢性炎性疼痛(如与类风湿性关节炎、骨关节炎、类风湿性脊椎炎、痛风性关节炎和幼年型关节炎有关的疼痛)包括疾病缓和以及关节结构保持的特性；肌肉骨骼疼痛；下背以及颈部疼痛；扭伤以及拉伤；神经性疼痛；交感神经持续性疼痛；肌炎；与癌症和纤维肌痛有关的疼痛；与偏头痛有关的疼痛；与流感或其他的病毒感染如普通感冒有关的疼痛；风湿热；与功能性肠病如非溃疡性消化不良有关的疼痛、非心脏的胸部疼痛以及过敏性肠综合征；与心肌缺血有关的疼痛；术后疼痛；头痛；牙痛；和痛经。

本发明的化合物也具有多发性硬化、类风湿性关节炎、骨关节炎、类风湿性脊椎炎、痛风性关节炎和幼年型关节炎中的疾病缓和或关节结构保护作用。

本发明的化合物尤其可用于治疗神经性疼痛。在神经损伤后可发展成神经性疼痛综合征，并且发生的疼痛会持续数月或数年，甚至在初始的损伤已经治愈之后。神经损伤可出现在外周神经、背侧根、脊髓或脑部的某些区域。神经性疼痛综合征通常根据引起疼痛的疾病或事件进行分类。神经性疼痛综合征包括：糖尿病神经病；坐骨神经痛；非特异性后背疼痛；多发性硬化疼痛；纤维肌痛；HIV-相关的神经病；疱疹后神经痛；三叉神经痛；以及源自物理性外伤、截肢手术、癌症、毒素或慢性炎性疾病的疼痛。这些疾病难以治疗并且尽管已知有几种药物，但效能有限，很难实现完全的疼痛控制。神经性疼痛的症状为令人难以置信地多种多样，并且通常描述为自发的急速以及刀刺性痛，或不断发展的灼烧疼痛。此外，以及与通常地非疼痛感觉有关的疼痛，如″发麻″(感觉异常和感觉迟钝)、触觉增敏(感觉过敏)、无害刺激后的疼痛感觉(动态的、静态的或热异常性疼痛)、有害刺激的敏感性增加(热、冷、机械性痛觉过敏)、消除刺激后的持续疼痛感觉(痛觉过敏)或选择性感觉通路的缺乏或不足(痛觉感退)。

式(I)的化合物和它们药学上可接受的衍生物也可用于治疗发热。

式(I)的化合物和它们药学上可接受的衍生物也可用于治疗炎症，例如用于治疗皮肤病(如晒伤、烧伤、湿疹、皮炎、牛皮癣)；眼病如青光眼、视网膜炎、视网膜病、眼色素层炎以及眼组织的急性损伤(如结膜炎)；肺疾病(如哮喘、支气管炎、肺气肿、过敏性鼻炎、呼吸窘迫综合征、养鸽者疾病、农民肺、慢性阻塞性肺病(COPD)；胃肠道紊乱(如口疮性溃疡、克罗恩病、特异反应性胃炎、痘疹状胃炎(gastrieis varialoforme)、溃疡性结肠炎、腹部疾病、节段性回肠炎、过敏性肠综合征、炎性肠病、胃食管返流疾病)，器官移植；带有炎性成分的其他疾病如血管疾病、偏头痛、结节性动脉外膜炎、甲状腺炎、再生障碍性贫血、何杰金病、硬皮病(sclerodoma)、重症肌无力、多发性硬化、结节病(sorcoidosis)、肾病综合征、黑奇特综合征、多发性肌炎、齿龈炎、心肌缺血、发热、全身性红斑狼疮、腱炎、粘液囊炎以及斯耶格伦综合征。

式(I)化合物和它们药学上可接受的衍生物也可用于治疗膀胱炎后的膀胱反射亢进(bladder hyperrelexia)。

式(I)的化合物和它们药学上可接受的衍生物也可用于治疗免疫性疾病如自身免疫性疾病、免疫缺陷性疾病或器官移植。式(I)的化合物和它们药学上可接受的衍生物对增加HIV感染的潜伏期也有效。

式(I)的化合物和它们药学上可接受的衍生物也可用于治疗血小板功能异常性疾病(如闭塞性血管病)。

式(I)化合物和它们药学上可接受的衍生物也可用于治疗神经炎、烧心(heart burn)、吞咽困难、骨盆超敏感性、尿失禁、膀胱炎或搔痒症。

式(I)的化合物和它们药学上可接受的衍生物也具有利尿作用。

式(I)的化合物和它们药学上可接受的衍生物也可用于治疗阳萎或勃起机能障碍。

式(I)的化合物和它们药学上可接受的衍生物也可用于减轻非甾体消炎药物(NSAID′s)和环氧合酶-2(COX-2)抑制剂的血液动力学副作用。

式(I)的化合物和它们药学上可接受的衍生物也可用于治疗神经变性疾病以及神经变性如痴呆，尤其是变性痴呆(包括老年性痴呆、阿耳茨海默病、皮克病、亨廷顿舞蹈病、帕金森病和克罗伊茨费尔特-雅各布病、运动神经元病)；血管性痴呆(包括多发性脑梗死性痴呆)；以及与颅内占位性病变有关的痴呆；外伤；感染以及相关的疾病(包括HIV感染)；帕金森病中的痴呆；代谢病；毒素；缺氧症以及维生素缺乏；以及与衰老有关的轻度认知损害，尤其是年龄相关的记忆损害。所述化合物也可用于治疗肌萎缩侧索硬化(ALS)和神经炎症。

式(I)的化合物和它们药学上可接受的衍生物也可用于神经保护和用于治疗中风、心脏病发作、肺部旁路术、外伤性脑损伤、脊髓损伤等之后的神经变性。

式(I)的化合物和它们药学上可接受的衍生物也可用于治疗耳鸣。

式(I)的化合物和它们药学上可接受的衍生物也可用于治疗精神性疾病例如精神分裂症、抑郁(该术语包括双相抑郁症、单相抑郁症、单一的或再发严重抑郁发作，伴有或不伴精神病特征、紧张性精神症的特征、忧郁症特征、非典型特征或产后发作，季节性情感障碍、心境恶劣障碍，早发或迟发以及伴有或不伴非典型性特征、官能性抑郁症以及社交恐怖症、伴有痴呆的抑郁例如阿耳茨海默型的，情感分裂性精神障碍或抑郁型，以及源自普通疾病的抑郁病症包括但不限于心肌梗塞、糖尿病、流产或早产等)、焦虑性疾病(包括一般焦虑性疾病和社交焦虑障碍)、急性焦虑症、广场恐怖症、社交恐怖症、强制性障碍和创伤后精神紧张性障碍、记忆性疾病包括痴呆、遗忘症以及年龄相关的记忆损伤、进食行为失调，包括神经性厌食症和神经性贪食症，性功能障碍、睡眠障碍(包括昼夜节律紊乱、睡眠障碍、失眠症、睡眠性呼吸暂停和发作性睡病)、药物如可卡因、乙醇、烟碱、苯并二氮杂

类、酒精、咖啡因、苯环己哌啶(苯环己哌啶-类化合物)、鸦片制剂(如大麻、海洛因、吗啡)、安非他明或安非他明-相关的药物(如右旋安非他命、甲基苯丙胺)或其组合滥用导致的脱瘾性脑综合征。

式(I)的化合物和它们药学上可接受的衍生物也可用于预防或减轻对依赖性-诱导剂的依赖性，或预防或减轻对依赖性-诱导剂的耐受性或逆耐受性。依赖性诱导剂的实例包括鸦片类(如吗啡)、CNS镇静剂(如酒精)、精神兴奋剂(如可卡因)和烟碱。

式(I)的化合物和它们药学上可接受的衍生物也可用于治疗肾脏功能紊乱(肾炎，尤其是肾小球膜增生性肾小球肾炎、肾炎综合征)、肝功能紊乱(肝炎、肝硬化)、胃肠功能紊乱(腹泻)和结肠癌。

在一个实施方案中，本发明化合物可以选择性地与CB2受体结合；这些化合物可以特别地用于治疗CB2受体介导的疾病。

这里使用的术语″治疗″包括确定疾病的治疗，并且也包括其预防。这里使用的术语″预防″指预防已经受害的对象中的症状或预防受害过的对象中症状的复发，并且不限于痛苦的完全预防。

根据本发明的另一方面，我们提供式(I)的化合物或其药学上可接受的衍生物，其用于人或兽医药物。

根据本发明的另一方面，我们提供式(I)的化合物或其药学上可接受的衍生物，其用于治疗由大麻素2活性介导的病症。

根据本发明的另一方面，我们提供式(I)的化合物或其药学上可接受的衍生物在制备治疗剂中的用途，其中所述的治疗剂用于治疗由大麻素2受体活性介导的病症。

根据本发明的另一方面，我们提供治疗患有由大麻素2受体活性介导的病症的哺乳动物如人的方法，其包括给药所述受治疗者无毒、治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物。

根据本发明的另一方面，我们提供治疗患有由免疫疾病、炎症、疼痛、类风湿性关节炎、多发性硬化、骨关节炎或骨质疏松症的哺乳动物如人的方法，其包括给药所述受治疗者无毒、治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物。

根据本发明的另一方面，我们提供式(I)的化合物或其药学上可接受的衍生物，其用于治疗病症如免疫疾病、炎症、疼痛、类风湿性关节炎、多发性硬化、骨关节炎或骨质疏松症。

根据本发明的另一方面，我们提供式(I)的化合物或其药学上可接受的衍生物在制备治疗剂中的用途，所述的治疗剂用于治疗或预防病症例如免疫疾病、炎症、疼痛、类风湿性关节炎、多发性硬化、骨关节炎或骨质疏松症。

在一个实施方案中，所述的病症是疼痛。在另一个实施方案中，所述疼痛选自炎性疼痛、内脏疼痛(viseral pain)、癌症疼痛、神经性疼痛、下背疼痛、肌肉骨骼疼痛(muscular sceletal)、术后疼痛、急性疼痛和偏头痛。例如，所述的炎性疼痛是与类风湿性关节炎或骨关节炎有关的疼痛。

为了使用式(I)的化合物或其药学上可接受的衍生物用于治疗人以及其它哺乳动物，通常根据标准药物实践将它配制成药物组合物。因此，在本发明的另一方面中，本发明提供药物组合物，其包含适合于在人或兽医药中使用的式(I)的化合物或其药学上可接受的衍生物。在一个实施方案中，所述的药物组合物还包含其药物载体或稀释剂。

在此所使用的″调节剂″是指拮抗剂、部分或完全激动剂和反激动剂。在一个实施方案中，本发明的调节剂是激动剂。在另一个实施方案中，本发明的调节剂是拮抗剂。在一个实施方案中，本发明的化合物是CB2激动剂。

式(I)的化合物和其药学上可接受的衍生物可以标准的方式给药用于治疗显示的疾病，例如口服、肠胃外、舌下、皮肤、鼻内、经皮、经直肠、经吸入或经口腔给药。

活性的式(I)的化合物和其药学上可接受的衍生物当经口给药的时候，可配制成液体、片剂、胶囊以及锭剂。液体制剂通常由所述化合物或盐与调味剂、悬浮剂或着色剂一起在液体载体例如，乙醇、橄榄油、甘油、葡萄糖(糖浆)或水中的悬浮液或溶液组成。当组合物为片剂形式的时候，可使用任何用于制备固体制剂的常规药用载体。所述载体的实例包括硬脂酸镁、石膏粉、滑石、明胶、阿拉伯胶、硬脂酸、淀粉、乳糖和蔗糖。当组合物为胶囊形式的时候，任何常规的包封是合适的，例如使用前述载体或半固体如甘油单癸酸酯、甘油二硬脂酸酯、Gelucire^TM和Labrasol^TM或硬胶囊壳如明胶。当所述的组合物为软壳胶囊如明胶形式的时候，可以考虑使用常规用于制备分散体或悬浮液的任何药用载体，例如含水树胶或油类，并加入到软胶囊壳中。

典型的肠胃外组合物由化合物或衍生物在无菌水性或非水性载体中的溶液或悬浮液组成，所述溶液或悬浮液任选包含肠胃外可接受的油，例如聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮、卵磷脂、花生油或芝麻油。

供吸入的典型组合物为溶液、悬浮液或乳状液的形式，可以干粉的形式或利用常规的抛射剂如二氯二氟甲烷或三氯氟甲烷为气雾剂的形式给药。

典型的栓剂包括当以这种方式给药时候的活性的式(I)的化合物或其药学上可接受的衍生物，以及粘合和/或润滑剂，例如聚乙二醇类、明胶、可可脂或其他的低熔点植物蜡或脂肪或其合成的类似物。

典型的皮肤以及经皮制剂包括常规的水性或非水性载体，例如乳膏、软膏、洗剂或糊剂或为含药的膏药、贴片或膜。

在一个实施方案中，所述的组合物是单位剂型，例如片剂、胶囊或计量气雾剂，以便患者可以给药单次剂量。

合适地，口服给药的每一剂量单位含有0.001mg-500mg，例如0.01mg-500mg例如0.01mg-100mg，以及合适地，肠胃外给药的每一剂量单位含有0.001mg-100mg以游离酸(未衍生化的化合物)形式计算的式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物。合适地，栓剂给药的每一剂量单位含有0.001mg-500mg，例如0.01mg-500mg例如0.01mg-100mg。合适地，每人鼻内给药的每一剂量单位含有1-400mg以及合适地10-200mg。合适地，局部制剂含有0.01-5.0％的式(I)的化合物。

合适地，口服给药的日剂量方案为约0.01mg/kg-1000mg/kg的以游离酸(未衍生化的化合物)形式计算的式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物。合适地，肠胃外给药的日剂量方案为约0.001mg/kg-200mg/kg的以游离酸(未衍生化的化合物)形式计算的式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物。合适地，栓剂给药的日剂量方案为约0.01mg/kg-1000mg/kg的以游离酸(未衍生化的化合物)形式计算的式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物。合适地，鼻内给药和口腔吸入的日剂量方案为约10-约500mg/人。所述的活性组分可以每日给药1-6次，足以显示所需的活性。

将本发明的化合物制备成纳米颗粒可能是有益的。这可以改善化合物的口服生物利用度。对于本发明来说，″纳米颗粒″定义为50％的颗粒的粒径小于1μm例如小于0.75μm的固体颗粒。

化合物(I)的固体颗粒的粒径可以通过激光衍射测定。通过激光衍射测定粒径的合适仪器是Lecotrac激光粒径分析仪，使用装有QUIXEL分散(despersion)装置的HELOS光具座。

合成纳米颗粒形式的固体颗粒的许多方法是已知的。典型地，这些方法包括研磨过程，例如在表面调节剂存在下的湿研磨处理过程，其中所述的表面调节剂抑制一旦形成的纳米颗粒的凝集和/或晶体生长。或者，这些方法可以包括沉淀过程，例如，在含水介质中从药物在非水溶剂中的溶液中沉淀的方法。

因此，在另一方面中，本发明提供制备如上文所定义的纳米颗粒形式的式(I)化合物和它们的药学上可接受的衍生物的方法，该方法包括研磨或沉淀。

制备纳米颗粒形式的固体颗粒的代表性方法描述在下面所列的专利和出版物中。

Violanto & Fischer的美国专利号4,826,689，Liversidge等的美国专利号5,145,684，Na & Rajagopalan的美国专利号5,298,262，Liversidge等的美国专利号5,302,401，Na & Rajagopalan的美国专利号5,336,507，Illig & Sarpotdar的美国专利号5,340,564，Na Rajagopalan的美国专利号5,346,702，Hollister等的美国专利号5,352,459，Lovrecich的美国专利号5,354,560，Courteille等的美国专利号5,384,124，June的美国专利号5,429,824，Ruddy等的美国专利号5,503,723，Bosch等的美国专利号5,510 118，Bruno等的美国专利号5,518，Eickhoff等的美国专利号5,518,738，De Castro的美国专利号5,534,270，Canal等的美国专利号5,536,508，Liversidge等的美国专利号5,552,160，Eickhoff等的美国专利号5,560,931，Bagchi等的美国专利号5,560,932，Wong等的美国专利号5,565,188，Eickhoff等的美国专利号5,571,536，Desieno &Stetsko的美国专利号5,573,783，Ruddy等的美国专利号5,580,579，Ruddy等的美国专利号5,585,108，Wong的美国专利号5,587,143，Franson等的美国专利号5,591456，Wong的美国专利号5,622,938，Bagchi等的美国专利号5,662,883，Bagchi等的美国专利号5,665,331，Ruddy等的美国专利号5,718,919，Wiedmann等的美国专利号5,747,001，WO 93/25190，WO96/24336，WO 97/14407，WO 98/35666，WO 99/65469，WO 00/18374，WO00/27369，WO 00/30615和WO 01/41760。

这些方法可以容易地适合于制备纳米颗粒形式的式(I)化合物和它们的药学上可接受的衍生物。这些方法构成本发明的另一方面。

本发明的方法可以使用在研磨机如分散研磨机中进行的湿磨步骤，以便产生化合物的纳米颗粒形式。本发明可以使用常规的湿磨技术进行，例如在Lachman等在The Theory and Practice of Industrial Pharmacy，Chapter 2，″Milling″p.45(1986)中所述的技术。

在进一步精制中，WO 02/00196(SmithKline Beecham plc)描述了使用研磨机的湿磨步骤，其中至少一些表面由包含一种或多种内部润滑剂的尼龙(聚酰胺)构成，用于制备纳米颗粒形式的药物的固体颗粒。

在另一方面中，本发明提供制备纳米颗粒形式的本发明化合物的方法，包括在具有至少一个室和搅拌设备的研磨机中湿磨化合物的悬浮液，所述室和/或所述搅动设备包括如WO02/00196中所述的润滑尼龙。

典型地，在湿研磨中使用的本发明化合物的悬浮液为粗化合物在液体介质中的液体悬浮液。术语″悬浮液″表示化合物基本上在所述的液体介质中是不溶解的。代表性的液体介质包括含水介质。使用本发明的方法，本发明的粗化合物的平均粒经可以至多1mm直径。这有利地避免需要预处理化合物。

在本发明的另一方面中，进行研磨的含水介质包含以约1％-约40％w/w，合适地约10％-约30％w/w，例如约20％w/w存在的式(I)的化合物或其药学上可接受的衍生物。

所述的含水介质可以进一步包含一种或多种药学上可接受的水溶性载体，其适合于空间稳定(steric stabilisation)和式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物在研磨后的后续加工成药物组合物，例如通过喷雾干燥。最适合于空间稳定和喷雾干燥的药学上可接受的赋形剂是表面活性剂例如泊洛沙姆、月桂基硫酸钠和聚山梨醇酯等；稳定剂例如纤维素例如羟丙基甲基纤维素；以及载体例如碳水化合物例如甘露醇。

在本发明的另一方面中，所述的进行研磨的含水介质可以进一步包含以约0.1-约10％w/w存在的羟丙基甲基纤维素(HPMC)。

本发明的方法可以包括干燥本发明化合物的随后步骤以得到粉末。

因此，在另一方面中，本发明提供制备含有本发明的化合物的药物组合物的方法，该方法包括制备纳米颗粒形式的式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物，任选接着干燥以得到粉末，以及任选将该粉末与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂混和。

本发明的另一方面是包含式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物的药物组合物，其中所述的式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物以纳米颗粒形式存在于固体颗粒中，与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。

术语″干燥″是指除去在保持式(I)的化合物以液体悬浮液或溶液形式存在的过程中所使用的任何水或其它液体赋形剂。这种干燥方法可以是本领域已知的任何干燥方法，包括冷冻干燥、喷雾造粒或喷雾干燥。在这些方法当中，喷雾干燥是特别优选的。所有这些技术在本领域中是公知的。研磨组合物的喷雾干燥/流化床造粒最合适使用喷雾干燥器进行，例如可移动Minor喷雾干燥器[Niro，Denmark]，或流化床干燥机，例如由德国Glatt制备的那些。

在另一方面中，本发明提供如上文所定义的干粉形式的药物组合物，其可以通过湿磨式(I)化合物的固体颗粒接着喷雾干燥所得悬浮液获得。

在一个实施方案中，如上文所定义的药物组合物还包含小于15％w/w，例如，0.1-10％w/w的HPMC。

用于本发明的CB₂受体化合物可与其他治疗剂组合使用，所述其他治疗剂例如COX-2抑制剂，如塞来考昔、地拉考昔、罗非考昔、伐地考昔、帕瑞考昔或COX-189；5-脂氧合酶抑制剂；NSAID，如阿司匹林、双氯芬酸、消炎痛、萘丁美酮或布洛芬；白三烯受体拮抗剂；DMARD如甲氨蝶呤；腺苷A1受体激动剂；钠通道阻滞剂如拉莫三嗪；NMDA受体调节剂如甘氨酸受体拮抗剂；加巴喷丁以及相关的化合物；三环类抗抑郁药如阿米替林；神经元稳定性抗癫痫剂；单胺能摄取抑制剂如文拉法辛；鸦片类镇痛剂；局麻剂；5HT₁激动剂，如曲坦类(triptans)，例如舒马普坦、那拉曲坦、佐米曲坦、依立曲坦、夫罗曲坦、阿莫曲坦或利扎曲坦；EP₁受体的配体，EP₄受体的配体；EP₂受体的配体；EP₃受体的配体；EP₄拮抗剂；EP₂拮抗剂和EP₃拮抗剂；舒缓激肽受体的配体和香草素受体的配体、抗类风湿性关节炎药物，例如抗TNF药物如enbrel、remicade、抗-IL-1药物，或DMARDS如来氟米特或5HT₆化合物。当所述化合物与其他的治疗剂组合使用的时候，所述化合物可以任何便利的途径顺序或同时给药。

其他的COX-2抑制剂公开在US专利5,474,995、US5,633,272、US5,466,823、US6,310,099和US6,291,523；以及WO 96/25405、WO 97/38986、WO 98/03484、WO 97/14691、WO 99/12930、WO 00/26216、WO 00/52008、WO 00/38311、WO 01/58881和WO 02/18374中。

适合于治疗阿尔茨海默病或认知增强的合适的组合药物中的5HT6化合物可以选自SGS518(Saegis)、BGC20 761(在WO00/34242中公开的BTG)、WAY466(Wyeth)、PO4368554(Hoffman le Roche)、BVT5182(Biovitron)和LY483518(Lily)、SB742457(GSK)和/或在WO03/080580的实施例1-50中公开的化合物。

本发明化合物可与其他的活性物质组合给药，所述其他活性物质如5HT3拮抗剂、NK-1拮抗剂、5-羟色胺激动剂、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)、去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)、三环类抗抑郁药和/或多巴胺能抗抑郁药。

可与本发明化合物组合使用的合适的5HT3拮抗剂包括例如昂丹司琼、格拉司琼、甲氧氯普胺。

可与本发明化合物组合使用的合适的5-羟色胺激动剂包括舒马曲坦、异育亨宾碱、育亨宾、甲氧氯普胺。

可与本发明化合物组合使用的合适的SSRI包括氟西汀、西酞普兰、非莫西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、吲达品、舍曲林、齐美定。

可与本发明化合物组合使用的合适的SNRI包括文拉法辛和瑞波西汀。

可与本发明化合物组合使用的合适的三环类抗抑郁药包括丙米嗪、阿米替林(amitriptiline)、氯米帕明(chlomipramine)和去甲替林(nortriptiline)。

可与本发明化合物组合使用的合适的多巴胺能抗抑郁药包括丁氨苯丙酮和阿米庚酸。

本发明的化合物可以与PDE4抑制剂组合使用。在本发明中使用的PDE4抑制剂可以是已知抑制PDE4酶的任何化合物或其被发现作为PDE4抑制剂起作用的任何化合物，并且其仅仅或基本上仅仅是PDE4抑制剂，而不是抑制到对PDE家族以及PDE4的其它成员显示出疗效程度的化合物。通常，它优选使用PDE4拮抗剂，其高亲和力结合咯利普兰的PDE4催化形式的IC₅₀除以低亲和力结合咯利普兰的PDE4催化形式的IC₅₀所得的IC₅₀比值约0.1或更大。本发明的化合物或与PDE4的组合可以被用于治疗炎症和作为支气管扩张药。

对人单核细胞重组体PDE 4(hPDE 4)在其抑制剂结合处存在至少两种结合形式。这些观察的一种解释是hPDE 4存在两种不同的形式。一种高亲和力结合咯利普兰和登布茶碱，而另一种低亲和力结合这些化合物。在本发明中使用的优选的PDE4抑制剂是那些化合物，其具有有益的治疗比，即化合物优先抑制cAMP催化活性，其中酶是以低亲和力结合咯利普兰的形式存在，由此减少明显与抑制高亲和力结合咯利普兰的形式有关的副作用。另一种说明这是优选的化合物具有约0.1或更大的IC₅₀比值，即高亲和力结合咯利普兰的PDE 4催化形式的IC₅₀除以低亲和力结合咯利普兰的形式的IC₅₀。

参见美国专利5,998,428，其中更详细地描述了这些方法，其在此整个引入作为参考。

合适地，所述的PDE4抑制剂是那些PDE4抑制剂，其具有大于0.5的IC₅₀比值，特别是比值大于1.0的那些化合物。

本发明的另一方面是CB2调节剂(式(I)的化合物及它们的药学上可接受的衍生物)与PDE4抑制剂的组合药物以及包含所述组合药物(combination)的药物组合物。

本发明的另一方面是治疗肺部疾病或可以用支气管扩张剂(broncodilator)治疗的疾病的方法，所述的肺部疾病是例如哮喘、支气管炎、肺气肿、过敏性鼻炎、呼吸窘迫综合征、养鸽者病、农民肺、慢性阻塞性肺病(COPD)和咳嗽，其包括给药哺乳动物包括人有效量的CB2调节剂或其药学上可接受的衍生物(式(I)的化合物和它们的药学上可接受的衍生物)以及有效量的PDE4抑制剂或其药学上可接受的衍生物。

本发明的另外方面是有效量的CB2调节剂或其药学上可接受的衍生物(式(I)的化合物和它们的药学上可接受的衍生物)以及有效量的PDE4抑制剂或其药学上可接受的衍生物在制备药物或用于制备支气管扩张剂中的用途，所述的药物用于治疗肺部疾病例如哮喘、支气管炎、肺气肿、过敏性鼻炎、呼吸窘迫综合征、养鸽者病、农民肺、慢性阻塞性肺病(COPD)和咳嗽。

当在此使用时，咳嗽可以具有若干形式并且包括排痰性的、非排痰性的、反应性增强性的哮喘和与COPD有关的。

本发明的另一方面是患者包(patient pack)，其包含有效量的CB2调节剂或其药学上可接受的衍生物(式(I)的化合物和它们的药学上可接受的衍生物)以及有效量的PDE4抑制剂或药学上可接受的衍生物。

可能的PDE4化合物是顺式[氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)环己烷-1-羧酸酯]，亦称西洛司特或Ariflo

，2-甲酯基-4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己烷-1-酮，和顺式[4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己烷-1-醇]。它们可以通过美国专利5,449,686和5,552,438中所述的方法制备。其它PDE4抑制剂，特异性抑制剂，可以被用于本发明的是来自ASTA MEDICA的AWD-12-281(Hofgen，N.等.15th EFMC Int Symp MedChem(Sept 6-10，Edinburgh)1998，Abst P.98)；9-苄基腺嘌呤衍生物，名为NCS-613(INSERM)；来自Chiroscience and Schering-Plough的D-4418；苯并二氮杂

PDE4抑制剂，名为CI-1018(PD-168787；Parke-Davis/Warner-Lambert)；在WO 9916766中公开的苯并间二氧杂环戊烯(benzodioxole)衍生物Kyowa Hakko；来自Napp的V-11294A(Landells，L.J.等.Eur Resp J[AnnuCong Eur Resp Soc(Sept 19-23，Geneva)1998]1998，12(Suppl.28)：Abst P2393)；罗氟司特(CAS参考号162401-32-3)和来自Byk-Gulden(现在Altana)的pthalazinone(WO 99/47505)或名为T-440的化合物(Tanabe Seiyaku；Fuji，K.等.J Pharmacol Exp Ther，1998，284(1)：162)。

其它的PDE4抑制剂公开在WO01/13953中的第2页至第15页。特别选择的是阿罗茶碱、阿替唑仑、BAY-19-8004、苯芬群、BYK-33043、CC-3052、CDP-840、西潘茶碱、CP-220629、CP-293121、D-22888、D-4396、登布茶碱、非拉司特、GW-3600、异丁地特、KF-17625、KS-506-G、拉普茶碱、NA-0226A、NA-23063A、ORG-20241、ORG-30029、PDB-093、己酮可可豆碱、吡拉米司特、咯利普兰、RPR-117658、RPR-122818、RPR-132294、RPR-132703、RS-17597、RS-25344-000、SB-207499、SB210667、SB211572、SB-211600、SB212066、SB212179、SDZ-ISQ-844、SDZ-MNS-949、SKF-107806、SQ-20006、T-2585、硫苯司特、托拉芬群、UCB-29646、V-11294A、YM-58997、YM-976和扎达维林。

在一个实施方案中，所述的PDE4抑制剂选自西洛司特、AWD-12-281、NCS-613、D-4418、CI-1018、V-11294A、罗氟司特或T-440。

本发明的化合物还可以与抗高血脂药、抗动脉粥样硬化药、抗糖尿病药、抗心绞痛药、抗高血压药或降低Lp(a)的药结合用于治疗动脉粥样硬化。上述的例子包括胆固醇合成抑制剂例如他汀类，抗氧化剂类例如普罗布考，胰岛素敏化剂，钙通道拮抗剂。降低Lp(a)的药剂的例子包括WO 97/02037、WO98/28310、WO 98/28311和WO 98/28312(Symphar SA和SmithKline Beecham)中所述的氨基磷酸酯类。抗高血压药(antihyerper tension agents)的例子是血管紧张素-转化酶抑制剂，血管紧张素-II受体拮抗剂，ACE/NEP抑制剂，-阻滞剂，钙通道阻滞剂，PDE抑制剂，醛甾酮阻滞剂。

可能的联合治疗将使用本发明的化合物和他汀。所述的他汀类是一类公知的降低胆固醇药剂，并且包括阿伐他汀、辛伐他汀(simvarstatin)、帕伐他汀、西立伐他汀、氟伐地汀、洛伐他汀和ZD 4522(也称为S-4522，AstraZeneca)。所述的两种药剂可以在基本上同时或不同时间给药，根据医生的判断。

其它可能的联合治疗将是本发明的化合物和抗糖尿病药或胰岛素敏化剂的使用。在这种类型内，与本发明的化合物一起使用的可能化合物包括PPARgamma激活剂，例如G1262570(Glaxo Wellcome)以及格列酮类化合物例如罗格列酮(Avandia，SmithKline Beecham)、曲格列酮和匹格列酮。

可以理解，上述组合药物或组合物(combinations or compositions)中的任何化合物可以同时(在相同或不同的药物制剂中)、分开或依次给药。

因此，另一方面，本发明提供组合药物，其包含式(I)的化合物或其药学上可接受的衍生物以及其它的治疗剂或药剂。

上面所指的组合药物可以方便地以药物制剂的形式存在，因此，包含如上所定义的组合药物以及药学上可接受的载体或赋形剂的药物制剂构成本发明的另一方面。这些组合药物的单个组分可以依次或同时以单个药物制剂或混合药物制剂形式给药。

当式(I)的化合物或其药学上可接受的衍生物与第二种对相同疾病是活性的治疗剂组合使用时，每种化合物的剂量可以不同于该化合物单独使用时的剂量。本领域熟练技术人员可以很容易地知道适宜的剂量。

大麻素CB1受体激动剂活性的测定

式(I)的化合物的大麻素CB1受体激动剂活性按照下述实验方法进行测定。

实验方法

表达人大麻素CB1受体的酵母(酿酒酵母)细胞通过将表达盒(cassette)整合到酵母菌株MMY23的ura3染色体位点而产生。该盒由编码人CB1受体的DNA序列组成，在CB1的5′端侧接酵母GPD启动子以及CB1的3′端侧接酵母转录终止子序列。MMY23表达酵母/哺乳动物嵌合G-蛋白α亚单位(subunit)，其中Gpa1 C-端的5个氨基酸被人C-端的5个氨基酸所代替(如Brown等描述(2000)，Yeast 16：11-22中记载)。细胞在30℃、在缺乏尿嘧啶、色氨酸、腺嘌呤以及亮氨酸的液体合成完全(SC)酵母培养基(Guthrieand Fink(1991)，Methods in Enzymology，Vol.194)中生长至晚期对数期(约6OD₆₀₀/ml)。

将激动剂制备成DMSO中的10mM储存液。利用在DMSO中稀释4-倍的稀释液评估EC₅₀值(产生50％最大响应需要的浓度)(BiomekFX，Beckman)。将DMSO中激动剂的溶液(1％最终分析体积)转移到来自Greiner的黑色微量滴定板(384-孔)中。将细胞以0.2OD₆₀₀/ml的密度悬浮在SC培养基中，所述的培养基缺乏组氨酸、尿嘧啶、色氨酸、腺嘌呤以及亮氨酸并补充10mM 3-氨基三唑、0.1M磷酸钠pH 7.0，以及10μM荧光素二-β-D-吡喃葡萄糖苷(FDGlu)。将该混合物(每孔50ul)加入到分析板(Multidrop 384，Labsystems)中的激动剂中。在30℃培养24小时后，利用荧光微量滴定板读取仪(Tecan Spectrofluor或LJL分析仪；激发波长：485nm；发射波长：535nm)测定由外切葡聚糖酶将FDGlu降解成荧光素而产生的荧光，所述的外切葡聚糖酶是在激动剂刺激细胞生长过程中产生的内源性酵母酶。用荧光对化合物浓度作图并利用四参数拟和得到经拟和的迭代曲线以产生浓度效果值。利用下述公式计算效力(E_max)

E_max＝Max_[化合物X]-Min_[化合物X]/Max_[HU210]-Min_[HU210]×100％

其中Max_[化合物X]和Min_[化合物X]分别为从化合物X浓度效果曲线得到的经拟和的最大值和最小值，并且Max_[HU210]和Min_[HU210]分别为从(6aR，10aR)-3-(1，1′-二甲基庚基)-6a，7，10，10a-四氢-1-羟基-6，6-二甲基-6H-二苯并[b，d]吡喃-9-甲醇(HU210；购自Tocris)的浓度效果曲线得到的经拟和的最大值和最小值。从下述公式计算等效摩尔比值(eqieffective molar ratio)(EMR)

EMR＝EC_{50[化合物X]}/EC_50[HU210]

其中EC_{50[化合物X]}为化合物X的EC₅₀且EC_50[HU210]为HU210的EC₅₀。

根据该方法检测的实施例1-22的化合物对克隆的人大麻素CB1受体的EC₅₀值＞1,000nM和/或效力值＜30％。结果以若干实验的平均值给出。

大麻素CB2受体激动剂活性的测定

式(I)的化合物对大麻素CB2受体的激动剂活性按照下述实验方法进行测定。

实验方法

表达人大麻素CB2受体的酵母(酿酒酵母)细胞通过将表达盒整合到酵母菌株MMY23的ura3染色体位点而产生。该盒由编码人CB2受体的DNA序列组成，在CB2的5′端侧接酵母GPD启动子以及在CB2的3′端侧接酵母转录终止子序列。MMY23表达酵母/哺乳动物嵌合G-蛋白α亚单位，其中Gpa1 C-端的5个氨基酸被人

C-端的5个氨基酸所代替(如Brown等描述(2000)，Yeast 16：11-22中记载)。细胞在30℃、在缺乏尿嘧啶、色氨酸、腺嘌呤以及亮氨酸的液体合成完全(SC)酵母培养基(Guthrie and Fink(1991)，Methods in Enzymology，Vol.194)中生长至晚期对数期(约6OD₆₀₀/ml)。

将激动剂制备成DMSO中的10mM溶液。利用在DMSO中稀释4-倍的稀释液评估EC₅₀值(产生50％最大响应需要的浓度)(BiomekFX，Beckman)。将DMSO中激动剂的溶液(1％最终分析体积)转移到来自Greiner的黑色微量滴定板(384-孔)中。将细胞以0.2OD₆₀₀/ml的密度悬浮在SC培养基中，所述的培养基缺乏组氨酸、尿嘧啶、色氨酸、腺嘌呤以及亮氨酸并补充10mM 3-氨基三唑、0.1M磷酸钠pH 7.0，以及10μM荧光素二-β-D-吡喃葡萄糖苷(FDGlu)。将该混合物(每孔50ul)加入到分析板(Multidrop 384，Labsystems)中的激动剂中。在30℃培养24小时后，利用荧光微量滴定板读取仪(TecanSpectrofluor或LJL分析仪；激发波长：485nm；发射波长：535nm)测定由外切葡聚糖酶将FDGlu降解成荧光素而产生的荧光，所述的外切葡聚糖酶是在激动剂刺激细胞生长过程中产生的内源性酵母酶。用荧光对化合物浓度作图并利用四参数拟和得到经拟和的迭代曲线以产生浓度效果值。利用下述公式计算效力(E_max)

E_max＝Max_[化合物X]-Min_[化合物X]/Max_[HU210]-Min_[HU210]×100％

其中Max_[化保物X]和Min_[化合物X]分别为从化合物X浓度效果曲线得到的经拟和的最大值和最小值，并且Max_[HU210]和Min_[HU210]分别为从(6aR，10aR)-3-(1，1′-二甲基庚基)-6a，7，10，10a-四氢-1-羟基-6，6-二甲基-6H-二苯并[b，d]吡喃-9-甲醇(HU210；购自Tocris)的浓度效果曲线得到的经拟和的最大值和最小值。从下述公式计算等效摩尔比值(eqieffective molar ratio)(EMR)

EMR＝EC_{50[化合物X]}/EC_50[HU210]

其中EC_{50[化合物X]}为化合物X的EC₅₀且EC_50[HU210]为HU210的EC₅₀。

根据该方法检测的实施例1-22的化合物对克隆的人大麻素CB2受体的EC₅₀值＜300nM且效力值＞50％。结果以实验数值的平均值给出。

根据上述方法测试的实施例1-22的化合物在CB1酵母受体试验中具有大于100的EMR，以及在CB2酵母受体试验中具有小于100的EMR。，实施例1-5、和7-22的化合物对CB2的EMR相对于对CB1的EMR至少低十倍。结果以若干实验的平均值给出。

在报导基因试验中CB2激动剂作用的测定

实验方法

使用报道基因试验测定CB2激动剂作用。这些研究使用表达人重组体CB2受体的CHO-K1细胞系(CHO-K1 CB2 CRE-LUC细胞)进行。此外，这些细胞还表达“CRE-LUC”报道基因构造，其包含在多cAMP效应元件结合蛋白启动子控制下的萤光素酶基因。在这些细胞中，胞内cAMP水平的增加引起萤光素酶基因的转录以及萤光素酶的随后产生。萤光素酶表达通过将含有萤光素、萤光素酶底物(Luclite，Perkin Elmer，Cat No 6016919)的专有混合物加入到细胞中进行测定。反应产物(resultant reaction)引起光产生，其在TopCount闪烁计数器中进行测量。在所述的CHO-K1 CB2 CRE-LUC细胞中，毛喉素产生萤光素酶表达的显著增加并且CB2激动剂抑制这种应答。通常，CHO-K1 CB2 CRE-LUC细胞表达高水平的组成性CB2受体活性。在使用前，在这些实验中通过用反激动剂，SR144528，预处理30-60分钟得以克服。这种处理已经表明消除组成性CB2受体活性(Bouaboula等，1999)。

方法

CHO-K1 CB2 CRE-LUC细胞在DMEM/F12加glutamax I培养基(GibcoCat.No.31331-028)中生长，所述培养基补充有9％FBS(Gibco，Cat.No.16000-040)和0.5mg.ml^-1 G418(Gibco，Cat.No.10131-027)和0.5mg.ml^-1潮霉素(Invitrogen，Cat.No.10687-010)。细胞以单层培养在162cm² vented Nunclon烧瓶(NUNC，Cat.No.178883)中在27.5ml培养基中在潮湿的95％空气和5％CO₂气氛中在37℃下生长。当融合时，所述的生长培养基用DMEM/F12培养基(Gibco，Cat.No.31331-028)替换，所述培养基含有100nM的CB2反激动剂，SR144528，并且将所述的细胞在37℃培养30-60分钟。烧瓶用25mlDulbecco磷酸盐缓冲盐水(PBS，Gibco Cat.No.14190-094)冲洗两次，然后通过在10ml维尔烯(Versene)(Gibco，Cat.No.15040-033)中培养10分钟收获。细胞通过急速吹(sharp blow)分离到烧瓶中，细胞悬液用PBS补充至50ml并在250xg离心5分钟。将细胞沉淀再悬浮在24ml无苯酚红的DMEM/F12试验缓冲液(Gibco，Cat.No.11039-021)中，接着将50μl的细胞悬液(约50,000细胞)加入到含有50μl测试激动剂在2μM毛喉素(最终试验浓度为1μM FSK)中的96孔板(Costar，Cat.No.3904-清底黑色孔板)中。测试激动剂在DMSO中制备成10mM溶液并稀释到含有2μM毛喉素的无苯酚红的DMEM/F12试验缓冲液中以产生20μM的测试激动剂溶液。随后将测试激动剂在含有毛喉素的试验缓冲液中制备系列稀液，每一测试激动剂在10μM-10nM(或如果需要的话更低)的最终试验浓度范围内进行通常测试。将所述的板在板摇动器上混合5分钟(800-1000rpm)，然后以250xg简短地离心(5-10s)，放在没有盖的生物板(Bioplate)中，在潮湿95％空气和5％CO2氛中在37℃培养4-5hr。从培养箱中除去96孔板并在RT下放置10-15min，然后加入25μl的Luclite溶液(根据厂商的说明制备)。用Topseal A(Perkin Elmer，Cat.No.6005185)密封板，在板摇动器上混合5分钟(800-1000rpm)，然后以250xg简短地离心(5-10s)。最后，使用Packard TopCount闪烁计数器测定发光。

数据分析

对于每一化合物，测定毛喉素(forsklin)应答的最大抑制和这种作用的EC50。在每一实验中，包括参考激动剂HU210并且每一测试激动剂的最大作用表达为相对于由HU210产生的最大作用以提供内在活性的估计值。此外，每一化合物的EC50除以HU210的EC50以计算测试化合物的等效摩尔比值(EMR)。

结果

依据这种方法测试的实施例1-5、9-10、17和20的化合物具有小于30的EMR值。结果以若干实验的平均值给出。

参考文献

Bouaboula M.Dussossoy D.Casellas P.Regulation of peripheralcannabinoid receptor CB2 phosphorylation by the inverse agonist SR 144528.Implications for receptor biological responses.Journal of Biological Chemistry.274(29)：20397-405，1999.

下述实施例是说明性的，但是不限制本发明的实施方案。

缩写：

AcOH(乙酸)，Bn(苄基)，Bu，Pr，Me，Et(丁基，丙基，甲基，乙基)，DMSO(二甲亚砜)，DCM(二氯甲烷)，DME(1，2-二甲氧基乙烷)，DMF(N，N-二甲基甲酰胺)，EDC(1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺)，EtOAc(乙酸乙酯)，EtOH(乙醇)，HPLC(高压液相色谱)，LC/MS(液相色谱/质谱)，MDAP(质量控制的自动提纯)，MeCN(乙腈)，MeOH(甲醇)，NMR(核磁共振(波谱))，NMP(N-甲基吡咯烷酮)，SCX(强阳离子交换剂例如Isolute SCX-2柱)，SPE(固相萃取)，TFA(三氟乙酸)，THF(四氢呋喃)，s，d，t，q，m，br(单峰，双峰，三重峰，四重峰，多重峰，宽峰)

硬件

Waters 2525二元梯度模块(module)

Waters 515补给泵(make up pump)

Waters泵控制模块

Waters 2767注入收集(Inject Collect)

Waters柱流体控制器(Column Fluidics Manager)

Waters 2996光电二极管阵列检测器

Waters ZQ质谱仪

Gilson 202级分收集器

Gilson Aspec废料收集器

软件

Waters MassLynx第4版SP2

柱

使用的柱是Waters Atlantis，其尺寸为19mmx100mm(小型)和30mmx100mm(大型)。固定相粒径是5μm。

溶剂

A：含水溶剂＝水+0.1％甲酸

B：有机溶剂＝乙腈+0.1％甲酸

补充溶剂＝甲醇∶水 80∶20

洗针溶剂＝甲醇

方法

根据所研究化合物的分析保留时间使用四种方法。它们全部具有13.5-分钟的运行时间，其包括10-分钟梯度，接着3.5分钟柱冲洗和再平衡步骤。

大规模/小规模1.0-1.5＝5-30％B

大规模/小规模1.5-2.2＝15-55％B

大规模/小规模2.2-2.9＝30-85％B

大规模/小规模2.9-3.6＝50-99％B

大规模/小规模3.6-5.0＝80-99％B(在6min内)

流速

以上全部方法具有20ml/min(小规模)或40ml/min(大规模)的流速

分析LCMS系统

硬件

Agilent 1100梯度泵

Agilent 1100自动进样器

Agilent 1100DAD检测器

Agilent 1100脱气器

Agilent 1100烘箱

Agilent 1100控制器

Waters ZQ质谱仪

Sedere Sedex 75或Sedere Sedex 85或Polymer Labs PL-ELS-2100

软件

Waters MassLynx 4.0版SP2

柱

所使用的柱是Waters Atlantis，其尺寸是4.6mmx50mm。固定相粒径是3μm。

溶剂

A：含水溶剂＝水+0.05％甲酸

B：有机溶剂＝乙腈+0.05％甲酸

方法

所使用的一般方法具有5分钟运行时间。

时间/min      ％B

0             3

0.1           3

4             97

4.8           97

4.9           3

5.0           3

流速

上述方法具有3ml/min的流速

NMR所使用的条件

硬件

Bruker 400MHz Ultrashield

Bruker B-ACS60自动进样器

Bruker Advance 400 Console

软件

用户界面-NMRkiosk

控制软件-XWin NMR 3.0版

微波所使用的条件

硬件

Biotage Initiator

技术条件

加热温度至多250℃

微波辐射50-300W在2.45GHz

中间体1：6-氯-4-(甲基氨基)-5-硝基-3-吡啶羧酸乙酯

制备a：将甲胺(33％在乙醇中，1mL)滴加到回流的4，6-二氯-5-硝基-3-吡啶羧酸乙酯(可以根据Sanchez等，J.Heterocyclic Chem.，1993，30，855制备)(2.65g)和三乙胺(1.4mL)在乙醇(10mL)中的溶液中。反应物回流30分钟，然后蒸发。残余物用沸腾乙酸乙酯萃取，然后将其蒸发。所得粗产物用沸腾己烷萃取，冷却后，得到黄色晶体形式的标题化合物(1.82g)mp 70-72℃。

制备b：向4，6-二氯-5-硝基-3-吡啶羧酸乙酯(75.96g，0.287mole)在乙醇(596ml)中的溶液中加入三乙胺(40ml，0.287mole)，接着将混合物加热回流。在1小时又35分钟内，将在乙醇中的甲胺(35.6ml，33％)滴加到回流混合物中。加毕后，将混合物回流25min，然后将其冷却。反应混合物在步琪蒸发器(buchi)上在真空下蒸发。所获得的残余物在DCM(200ml)中搅拌10分钟；将固体滤出并用DCM(100ml)洗涤。合并DCM层并用水(2x250ml)萃取。水层用DCM(200ml)反萃取。合并DCM层，使用MgSO₄干燥。滤出MgSO₄，DCM层蒸发，得到红褐色油。此物质在静置时固化。将固体置于乙醇(150ml)中，加热直到固体溶解为止。将混合物冷却过夜，滤出形成的晶体，用冷乙醇(100ml)洗涤。该晶体在空气中用真空干燥，得到6-氯-4-(甲基氨基)-5-硝基-3-吡啶羧酸乙酯(52.1g，69％)

NMR(400MHz，DMSO-d6)HNC121277δ1.40-1.44(3H，t)，2.92-2.94(3H，d)，4.37-4.43(2H，q)，8.73(1H，s)，9.00-9.10(1H，br)。与预计的结构一致。

LC/MS产物3.10min，[MH⁺]260与分子式C₉H₁₀N₃ClO₄一致。在2.45min处存在8％的杂质，[MH⁺]255。

中间体2：5-氨基-6-氯-4-(甲基氨基)-3-吡啶羧酸乙酯

制备a：将6-氯-4-(甲基氨基)-5-硝基-3-吡啶羧酸乙酯(15g)在乙醇中的悬浮液在阮内镍的存在下在室温和常压下进行氢化。结束后，滤掉催化剂，滤液蒸发，得到深色油。用己烷研制，得到暗粉红色固体状的标题化合物(12g)mp 50-52℃。

制备b：向6-氯-4-(甲基氨基)-5-硝基-3-吡啶羧酸乙酯(52.1g，0.2mole)中加入乙醇(300ml)。在氩气中，向此悬浮液中加入阮内镍(6ml在水中的50％淤浆)。反应在氢大气压下在室温下搅拌过夜(23小时)。在氩气中，使用硅藻土(Kieselguhr)滤出阮内镍。在步琪蒸发器上在真空下蒸除乙醇，得到稠棕色残余物形式的5-氨基-6-氯-4-(甲基氨基)-3-吡啶羧酸乙酯(49.7g 107％)。该混合物在没有进一步提纯的情况下就使用。

NMR(400MHz，DMSO-d6)HNC121452δ与预计结构一致。

LC/MS产物2.05min，[MH⁺]230。存在的杂质数量为2％-9％。产物与分子式C9H10N3ClO4一致。

中间体3：4-氯-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-羧酸乙酯

制备a：5-氨基-6-氯-4-(甲基氨基)-3-吡啶羧酸乙酯(12g)和原甲酸三乙酯(50mL)的混合物回流3小时(乙醇被除去)。将热溶液过滤，然后将其冷却。过滤所得固体，用乙醚洗涤，然后干燥，得到棕色结晶固体状的标题化合物(8.8g)mp 112-114℃。

制备b：向5-氨基-6-氯-4-(甲基氨基)-3-吡啶羧酸乙酯(49.7g，0.21mole)中加入原甲酸三乙酯(216ml，1.26mole)，接着将混合物加热回流1小时。将混合物冷却，在步琪蒸发器上在真空下蒸发，得到稠的半固体。将乙醚(500ml)加入到该半固体中并将混合物在室温下搅拌10分钟。滤出棕色固体，接着进一步用乙醚(250ml)洗涤，固体在真空中在空气中干燥，得到4-氯-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-羧酸乙酯(31.7g，61％)。

NMR(400MHz，氯仿-d6)HNC121507δ1.46-1.49(3H，t)，4.16(3H，s)，4.45-4.15(2H，q)，7.99(1H，s)，8.78(1H，s)。与预计的结构一致。

中间体4：4-[(3-溴苯基)氨基]-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-羧酸乙酯

在20ml微波管瓶中制备4-氯-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-羧酸乙酯(650mg)在1，4-二噁烷(5ml)中的悬浮液。将3-溴苯胺(935mg)加入到此悬浮液中，接着加入甲磺酸(0.35ml)。密封反应管瓶并加热到180℃30分钟。此时，所述的反应混合物与来自以同样方式但使用4-氯-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-羧酸乙酯(100mg)完成的另一反应的批料混合。将此合并的反应混合物在二氯甲烷和水之间进行分配，通过疏水性玻璃料收集有机层。将该二氯甲烷溶液用真空浓缩，化合物用二氧化硅色谱(50g柱，用0-100％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)提纯，得到标题化合物，其用真空干燥，得到米色固体(1.1g)。

LC/MS[MH⁺]377与分子式C₁₆H₁₅ ⁸¹BrN₄O₂一致。

中间体5：4-[(3-溴苯基)氨基]-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-羧酸钠

将4-[(3-溴苯基)氨基]-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-羧酸乙基酯(1.1g)放在20ml微波管瓶中并溶于甲醇(15ml)中，然后加入(2N)氢氧化钠(4ml)。密封该管瓶并加热到120℃5分钟。将该溶液用真空干燥，得到白色固体状的标题化合物(8.7g包括过量氢氧化钠)。

LC/MS[MH⁺]349与分子式C₁₄H₁₁ ⁸¹BrN₄O₂一致。

中间体6：4-[(2，4-二氯苯基)氨基]-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-羧酸乙酯。

在20ml微波管瓶中制备4-氯-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-羧酸乙酯(650mg)在1，4-二噁烷(5ml)中的悬浮液。将2，4-二氯苯胺(880mg)加入到此悬浮液中，接着加入甲磺酸(0.35ml)。密封反应管瓶并加热到180℃30分钟。此时，所述的反应混合物与来自以同样方式但使用100mg4-氯-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-羧酸乙酯完成的另一反应的批料混合。将此合并的反应混合物在二氯甲烷和水之间进行分配，通过疏水性玻璃料收集有机层。将所述的二氯甲烷溶液用真空浓缩。残余物用二氧化硅色谱(50g柱，0-100％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)提纯，但是在装载到柱上后剩余一些沉淀。将此在SCX柱(5g)上用甲醇洗涤并分析，证明是标题化合物。提纯合适的级分并用真空干燥，与所述沉淀合并，得到一种棕色固体(700mg)。

LC/MS[MH⁺]365与分子式C₁₆H₁₄ ³⁵Cl₂N₄O₂一致。

中间体7：4-[(2，4-二氯苯基)氨基]-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-羧酸盐酸盐。

将4-[(2，4-二氯苯基)氨基]-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-羧酸乙酯(700mg)放在20ml微波管瓶中并溶于甲醇(15ml)中，然后加入2N氢氧化钠(4ml)。密封该管瓶并加热到120℃5分钟。将所述的溶液用真空浓缩并再溶于甲醇(30ml)中。加入(2N)氢氧化钠(4ml)，接着将反应混合物在100℃回流3小时。反应混合物用真空干燥，用(2N)盐酸酸化，过滤悬浮液，固体用真空干燥，得到标题化合物(540mg)

LC/MS[MH⁺]337与分子式C₁₄H₁₀ ³⁵Cl₂N₄O₂一致。

中间体8：4-[(3-氯苯基)氨基]-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-羧酸乙酯。

制备a：将4-氯-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-羧酸乙酯(1g，4.1mmol)和3-氯苯胺(0.9ml，8.9mmol)在1，4-二噁烷(25ml)中的悬浮液在100℃加热过夜。粗反应混合物蒸发并在乙酸乙酯和水(每种约100ml)之间进行分配。将乙酸乙酯层干燥，过滤，蒸发，得到粗橙色油状的标题化合物(1.8g)。

LC/MS[MH⁺]331与分子式C₁₆H₁₅ ³⁵ClN₄O₂一致。

制备b：向4-氯-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-羧酸乙酯(31.7g，0.13mole)中加入1，4-二噁烷(410ml)、3-氯苯胺(27.93ml，0.26mol)和甲磺酸(17.19ml，0.26mol)，注意细微的放热反应。将混合物加热至105℃4小时。二噁烷在步琪蒸发器上在真空中除去。向所述残余物中加入乙酸乙酯(1升)和水(500ml)，此溶液通过加入饱和碳酸氢钠水溶液(350ml)中和。分离乙酸乙酯层，水层用乙酸乙酯(500ml)反萃取。合并乙酸乙酯层并在buchi上在真空下蒸发。向所述残余物中加入己烷(1.5升)，接着将混合物加热回流45分钟。冷却后，过滤获得的固体，并与额外数量的己烷(1升)加热回流。冷却后，滤出固体，得到暗褐色固体状的4-[(3-氯苯基)氨基]-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-羧酸乙酯(37.9g，86％)。

NMR(400MHz，氯仿-d6)HNC121507δ1.41-1.44(3H，t)，4.14(3H，s)，4.37-4.42(2H，q)，7.02-7.05(1H，m)，7.25-7.29(1H，m)，7.57-7.60(1H，m)，7.93(1H，s)，7.80-8.10(1H，br)8.12(1H，s)，8.74(1H，s)。与预计的结构一致。

LC/MS产物保留时间3.19min，[MH⁺]331与分子式C₁₆H₁₅N₄ClO₂一致。

中间体9：4-[(3-氯苯基)氨基]-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-羧酸。

制备a：将4-[(3-氯苯基)氨基]-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-羧酸乙酯(1.8g)溶解到甲醇(5ml)和(2N)氢氧化钠(5ml)中，并在微波条件下在120℃加热5分钟。然后，所述化合物在乙酸乙酯和水(100ml)之间进行分配。将乙酸乙酯层干燥，过滤并蒸发。然后，将粗物质溶于水中并用(2N)盐酸调节到pH4-3，其引起从水中析出沉淀。加入乙酸乙酯，其使所述混合物形成乳液。然后，将整个乳液蒸发，使用氨基-丙基SPE柱(50g)提纯该样品，用(2M)氨的甲醇溶液洗脱，得到标题化合物(1.1g)。

LC/MS[MH⁺]303与分子式C₁₄H₁₁ ³⁵ClN₄O₂一致。

制备b：向4-[(3-氯苯基)氨基]-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-羧酸乙酯(32.9g，0.099mole)中加入乙醇(330ml)，接着加入2M氢氧化钠水溶液(130ml，0.25mol)。将混合物在搅拌下加热至回流1小时。冷却时，混合物凝固，加入乙醇(100ml)以形成淤浆。该淤浆在buchi上在真空下蒸发，得到棕色固体。将此固体溶解到水(1升)中，将所述溶液在冰浴中冷却至15℃，用2M盐酸水溶液酸化至pH1。滤出形成的沉淀，得到的固体用水(2x200ml)洗涤。所述固体在真空中在40℃干燥，直到达到恒重为止(48小时)，得到棕色固体状的4-[(3-氯苯基)氨基]-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-羧酸(28.19g，93％)。

NMR(400MHz，DMSO-d6)HNC121878δ4.07(3H，s)，7.04-7.06(1H，m)，7.31-7.36(1H，t)，7.92-7.94(1H，m)，8.23-8.24(1H，m)，8.33(1H，s)，8.49(1H，s)，9.82(1H，s)，12.00-13.50(宽单峰)。与预计的结构一致。

LC/MS产物保留时间2.17min，[MH⁺]303与分子式C₁₄H₁₁N₄ClO₂一致。

中间体10：4-[(3-氯苯基)氧基]-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-羧酸盐酸盐。

将3-氯苯酚(1.8ml，16.7mmol)在1，4-二噁烷(4ml)中的混合物剧烈搅拌。然后，缓慢加入氢化钠(60％在矿物油中，701mg)。将另外的1，4-二噁烷(18ml)与4-氯-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-羧酸乙酯(1g，4.2mmol)一起加入到该悬浮液中。样品在微波条件下在180℃下加热10小时。然后，所述物质蒸发至尽可能地干燥，再溶解到水中并用(2N)盐酸酸化至pH-1。获得固体沉淀，将该固体过滤，在真空烘箱中在40℃下干燥过夜(1.3g)。

LC/MS[MH⁺]304与分子式C₁₄H₁₀ ³⁵ClN₃O₃一致。

中间体11：4-氯-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-羧酸

将4-氯-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-羧酸乙酯(8.80g)、甲醇(90ml)和2N氢氧化钠(30ml)一起在室温下搅拌2小时。加入2N盐酸(30ml)，得到沉淀，将该沉淀滤出并在真空中在50℃干燥，得到红色粉末状的标题化合物(6.7g)。

LC/MS[MH⁺]212与分子式C₈H₆ ³⁵ClN₃O₂一致。

中间体12：4-氯-1-甲基-7-(4-吗啉基羰基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶

将4-氯-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-羧酸(1.0g)在二甲基甲酰胺(30ml)、N，N-二异丙基乙胺(4.12ml)、吗啉(0.82ml)和O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(2.688g)中的混合物在室温下搅拌45分钟。将反应混合物溶于水和乙酸乙酯中。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次，然后用水洗涤。有机层蒸发，蒸发水洗液，接着蒸发合并的碳酸氢钠洗液。将来自碳酸氢钠洗液蒸发的残余物在二氯甲烷中搅拌，滤出固体，滤液与来自有机层蒸发的残余物和来自水洗液蒸发的残余物混合。将所得混合物蒸发，残余物用色谱提纯(50g C₁₈柱)用0-100％甲醇/水的梯度洗脱，得到灰白色固体状的标题化合物(940mg)。

LC/MS[MH⁺]281与分子式C₁₂H₁₃ ³⁵ClN₄O₂一致。

实施例1：N-(3-溴苯基)-1-甲基-7-(1-哌啶基羰基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺盐酸盐

将4-[(3-溴苯基)氨基]-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-羧酸钠(250mg包括氢氧化钠)放于沸腾管中，在那里它与羟基苯并三唑水合物(107mg)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺(123mg)、N-乙基吗啉(0.183ml)、哌啶(0.092ml)混合，接着将此混合物溶于二甲基甲酰胺(8ml)中。反应混合物在室温下搅拌48小时。该反应混合物用真空浓缩，用2N盐酸酸化，然后用真空浓缩。所得固体与羟基苯并三唑水合物(107mg)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺(123mg)、哌啶(0.092ml)、过量N-乙基吗啉混合，接着将此混合物溶于二甲基甲酰胺(8ml)中。然后，将溶液在室温下搅拌24小时。将反应混合物用真空浓缩，接着与水和二氯甲烷混合。通过疏水性玻璃料收集有机层，接着用真空浓缩。残余物用硅胶色谱(10g柱，用1-2％的2M氨的甲醇溶液在二氯甲烷中的溶液洗脱)提纯。所得溶液用真空浓缩，然后用质量控制HPLC提纯。合并合适的级分，用真空浓缩，得到固体，将该固体溶于甲醇和乙腈中，接着加入在乙醚中的1M盐酸。将所述溶液用真空浓缩，得到固体，将该固体溶于1，4-二噁烷和水中，并放在冷冻干燥器中，得到白色固体(136mg)。

LC/MS[MH⁺]416与分子式C₁₉H₂₀ ⁸¹BrN₅O一致。

实施例2：N-(3-溴苯基)-1-甲基-7-(4-吗啉基羰基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺盐酸盐

标题化合物以类似于实施例1的方法由4-[(3-溴苯基)氨基]-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-羧酸钠(250mg)制备，其中吗啉(94μl)用于偶合步骤中。获得白色固体(77mg)。

LC/MS[MH⁺]418与分子式C¹⁸H₁₈ ⁸¹BrN₅O₂一致。

实施例3：N-(3-溴苯基)-1-甲基-7-(1-吡咯烷基羰基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺盐酸盐

标题化合物以类似于实施例1的方法由4-[(3-溴苯基)氨基]-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-羧酸钠(250mg)制备，其中吡咯烷(89μl)用于偶合步骤中。获得白色固体(154mg)。

LC/MS[MH⁺]402与分子式C₁₈H₁₈ ⁸¹BrN₅O一致。

实施例4：4-[(3-溴苯基)氨基]-1-甲基-N-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-甲酰胺盐酸盐

标题化合物以类似于实施例1的方法由4-[(3-溴苯基)氨基]-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-羧酸钠(250mg)制备，其中异丁胺(108μl)用于偶合步骤中。除了当反应混合物用真空干燥并与二氯甲烷和水混合时，剩余的沉淀过滤，然后用30％乙腈在水中的溶液洗涤，得到白色固体。将此溶于甲醇中并加入在乙醚中的1M盐酸。在真空中除去溶剂，得到固体，将该固体溶于1，4-二噁烷和水中，接着放在冷冻干燥器中，得到白色固体(154mg)。

LC/MS[MH⁺]404与分子式C₁₈H₂₀ ⁸¹BrN₅O一致。

实施例5：N-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-7-(4-吗啉基羰基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺盐酸盐

将4-[(2，4-二氯苯基)氨基]-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-羧酸盐酸盐(135mg)放于沸腾管中，在那里它与羟基苯并三唑水合物(59mg)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺(68mg)、N-乙基吗啉(0.1ml)、吗啉(0.052ml)混合，接着将此混合物溶于二甲基甲酰胺(8ml)中。反应混合物在室温下搅拌24小时。将反应混合物然后用真空干燥，接着与水和二氯甲烷混合。用疏水性玻璃料收集有机层，用真空浓缩，在C-18柱(5g)上提纯，用0-50％乙腈在水中的溶液洗脱。合并合适的级分，用真空浓缩，得到固体，将该固体溶于乙腈中，接着加入在乙醚中的1M盐酸。然后，将此用真空干燥，得到固体。然后，将该固体溶于1，4-二噁烷和水中，接着放在冷冻干燥器中，得到白色固体(44mg)。

LC/MS[MH⁺]406与分子式C₁₈H₁₇ ³⁵Cl₂N₅O₂一致。

实施例6：N-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-7-(1-哌啶基羰基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺盐酸盐

标题化合物以类似于实施例5的方法由4-[(2，4-二氯苯基)氨基]-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-羧酸盐酸盐(135mg)制备，其中哌啶(51μl)用于偶合步骤中。获得白色固体(19mg)。

LC/MS[MH⁺]404与分子式C₁₉H₁₉ ³⁵Cl₂N₅O一致。

实施例7：N-(2，4-二氯苯基)-1-甲基-7-(1-吡咯烷基羰基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺盐酸盐

标题化合物以类似于实施例5的方法由4-[(2，4-二氯苯基)氨基]-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-羧酸盐酸盐(135mg)制备，其中吡咯烷(50μl)用于偶合步骤中。获得白色固体(37mg)。

LC/MS[MH⁺]390与分子式C₁₈H₁₇ ³⁵Cl₂N₅O一致。

实施例8：4-[(2，4-二氯苯基)氨基]-1-甲基-N-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-甲酰胺盐酸盐

标题化合物以类似于实施例5的方法由4-[(2，4-二氯苯基)氨基]-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-羧酸盐酸盐(135mg)制备，其中异丁胺(60μl)用于偶合步骤中。除反应混合物用真空浓缩外，残余物部分溶于乙腈和二甲亚砜中。过滤剩余的固体并用真空干燥，然后溶于甲醇中，接着加入在乙醚中的1M盐酸。然后，将此用真空干燥，得到固体。然后，将该固体溶于1，4-二噁烷和水中，接着放在冷冻干燥器中，得到白色固体(42mg)

LC/MS[MH⁺]392与分子式C₁₈H₁₉ ³⁵Cl₂N₅O一致。

实施例9a：N-(3-氯苯基)-1-甲基-7-(4-吗啉基羰基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺盐酸盐。

将4-[(3-氯苯基)氨基]-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-羧酸(275mg，0.91mmol)、二甲基甲酰胺(8ml)、4-乙基吗啉(230μl，1.8mmol)、吗啉(120μl，1.36mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(135mg，1mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(155mg，1mmol)一起加入，接着将溶液在室温下搅拌过夜。蒸除溶剂。残余物用疏水性玻璃料在水和二氯甲烷之间进行分配。二氯甲烷萃取液蒸发并用色谱(10g二氧化硅)提纯，用二氯甲烷洗脱。柱子用3柱体积的二氯甲烷、2柱体积的2％(2M氨的甲醇溶液)/二氯甲烷、2柱体积的5％(2M氨的甲醇溶液)/二氯甲烷和2柱体积的10％(2M氨的甲醇溶液)/二氯甲烷洗涤。样品用过量的氯化氢乙醚溶液(5ml)处理，然后冷冻干燥，获得灰白色固体状的标题化合物(177mg)。

LC/MS[MH⁺]372与分子式C₁₈H₁₈ ³⁵ClN₅O₂一致。

实施例9b：N-(3-氯苯基)-1-甲基-7-(4-吗啉基羰基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺

向搅拌下的4-[(3-氯苯基)氨基]-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-羧酸(27.19g，0.09mole)在DMF(680ml)中的悬浮液中加入N，N-二异丙基乙胺(78.26ml，0.45mole)、O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(51.18g，0.135mole)。此时，反应混合物开始变得粘稠。在5分钟内，缓慢地向此混合物中加入吗啉(15.72ml，0.18mole)。反应混合物形成暗色溶液。反应混合物在室温下搅拌2小时。反应混合物蒸发以除去595ml的DMF。将所述暗褐色油溶解到乙酸乙酯(3升)中，然后将此依次用水(1升)、饱和碳酸氢钠水溶液(1升)洗涤。在乙酸乙酯层中形成细微的沉淀，然后将该沉淀滤出。乙酸乙酯层依次用水(1升)、2M氢氧化钠水溶液(2x500ml)、水(1升)和盐水(1升)洗涤。干燥(MgSO₄)乙酸乙酯层并蒸发，得到浅棕色固体。将此固体溶解在含有甲醇(20ml)的DCM(200ml)中，向其中加入二氧化硅(125g)，接着将混合物蒸发。该固体在Biotage Flash 75上进行色谱分离，用DCM/甲醇(97∶3)洗脱，得到浅黄色固体，其在真空中在60℃干燥过夜。将获得的固体溶解到2M盐酸水溶液(1升)中，将此溶液用乙酸乙酯(2x500ml)洗涤。然后，水相用固体碳酸氢钠碱化至pH 8。滤出形成的沉淀，接着再悬浮在水(1升)中并搅拌30分钟，滤出固体，在真空中在40℃干燥过夜，得到灰白色固体状的N-(3-氯苯基)-1-甲基-7-(4-吗啉基羰基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺(25.01g，74％)。

NMR(400MHz，DMSO-d6)HNC122148δ3.30-3.90(11H，m)，6.96-6.99(1H，m)，7.27-7.31(1H，t)，7.92-7.94(2H，m)，8.29(1H，s)，8.33-8.34(1H，m)，9.51(1H，s)。与预计的结构一致。

LC/MS，产物保留时间2.23min，[MH⁺]372与分子式C₁₈H₁₈ ³⁵ClN₅O₂一致。

实施例10：N-(3-氯苯基)-1-甲基-7-(1-哌啶基羰基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺盐酸盐。

标题化合物以类似于实施例9a的方法从4-[(3-氯苯基)氨基]-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-羧酸(275mg)制备。其中哌啶(120μl)用于偶合步骤中。获得白色固体(250mg)。

LC/MS[MH⁺]370与分子式C₁₉H₂₀ ³⁵ClN₅O一致。

实施例11：N-(3-氯苯基)-1-甲基-7-(1-吡咯烷基羰基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺盐酸盐。

标题化合物以类似于实施例9a的方法从4-[(3-氯苯基)氨基]-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-羧酸(275mg)制备，其中吡咯烷(110μl)用于偶合步骤中。获得白色固体(103mg)。

LC/MS[MH⁺]356与分子式C₁₈H₁₈ ³⁵ClN₅O一致。

实施例12：4-[(3-氯苯基)氨基]-1-甲基-N-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-甲酰胺盐酸盐。

标题化合物以类似于实施例9a的方法从4-[(3-氯苯基)氨基]-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-羧酸(275mg)制备，其中异丁胺(73μl)用于偶合步骤中。获得灰白色固体(144mg)。

LC/MS[MH⁺]358与分子式C₁₈H₂₀ ³⁵ClN₅O一致。

实施例13：4-[(3-氯苯基)氧基]-1-甲基-7-(1-哌啶基羰基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶盐酸盐。

将4-[(3-氯苯基)氧基]-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-羧酸盐酸盐(325mg，1.07mmol)、二甲基甲酰胺(8ml)、4-乙基吗啉(230μl，1.8mmol)、哌啶(140μl，1.66mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(165mg，1.1mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(190mg，1.1mmol)一起加入，接着该溶液在室温下搅拌过夜。蒸除溶剂。残余物用疏水性玻璃料在水和二氯甲烷之间进行分配。二氯甲烷萃取液蒸发并用色谱(10g二氧化硅)提纯，用二氯甲烷洗脱。柱子用3柱体积的二氯甲烷、2柱体积的2％(2M氨的甲醇溶液)/二氯甲烷、2柱体积的5％(2M氨的甲醇溶液)/二氯甲烷和2柱体积的10％(2M氨的甲醇溶液)/二氯甲烷洗涤。样品用(1M)氯化氢的乙醚溶液(大约1-2ml)处理，然后蒸发至干。然后，将样品溶于1，4-二噁烷和水的混合物中，冷冻干燥过夜，获得灰白色固体状的标题化合物(280mg)。

LC/MS[MH⁺]371与分子式C₁₉H₁₉ ³⁵ClN₄O₂一致。

实施例14：4-[(3-氯苯基)氧基]-1-甲基-7-(4-吗啉基羰基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶盐酸盐。

标题化合物以类似于实施例13的方法由4-[(3-氯苯基)氧基]-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-羧酸盐酸盐(325mg)制备，其中吗啉(140μl)用于偶合步骤中。获得灰白色固体(182mg)。

LC/MS[MH⁺]373与分子式C₁₈H₁₇ ³⁵ClN₄O₃一致。

实施例15：4-[(3-氯苯基)氧基]-1-甲基-7-(1-吡咯烷基羰基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶盐酸盐。

标题化合物以类似于实施例13的方法由4-[(3-氯苯基)氧基]-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-羧酸盐酸盐(325mg)制备，其中吡咯烷(120μl)用于偶合步骤中。获得灰白色固体(300mg)。

LC/MS[MH⁺]357与分子式C₁₈H₁₇ ³⁵ClN₄O₂一致。

实施例16：4-[(3-氯苯基)氧基]-1-甲基-N-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-甲酰胺盐酸盐。

标题化合物以类似于实施例13的方法由4-[(3-氯苯基)氧基]-1-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-羧酸盐酸盐(325mg)制备，其中异丁胺(120μl)用于偶合步骤中。获得灰白色固体(248mg)。

LC/MS[MH⁺]359与分子式C₁₈H₁₉ ³⁵ClN₄O₂一致。

实施例17：1-甲基-7-(4-吗啉基羰基)-N-{3-[(三氟甲基)氧基]苯基}-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺盐酸盐

将4-氯-1-甲基-7-(4-吗啉基羰基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶(150mg)、甲磺酸(0.207ml)和3-三氟甲氧基苯胺(0.143ml)在1，4-二噁烷(5ml)中的混合物在微波条件下在180℃加热30分钟。混合物在真空中进行浓缩，用MDAP提纯，悬浮在甲醇中，用在乙醚(0.5ml)中的2N盐酸处理，蒸发，干燥，得到标题化合物(27mg)。

LC/MS[MH⁺]422与分子式C₁₉H₁₈F₃N₅O₃一致。

实施例18：N-(3-氟苯基)-1-甲基-7-(4-吗啉基羰基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺盐酸盐

标题化合物(36mg)以类似于实施例17的方法由4-氯-1-甲基-7-(4-吗啉基羰基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶(150mg)和3-氟苯胺(0.103ml)制备，除反应时间为15分钟以外。

LC/MS[MH⁺]356与分子式C₁₈H₁₈FN₅O₂一致。

实施例19：N-(3，4-二氟苯基)-1-甲基-7-(4-吗啉基羰基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺盐酸盐

标题化合物(72mg)以类似于实施例17的方法由4-氯-1-甲基-7-(4-吗啉基羰基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶(150mg)和3，4-二氟苯胺(0.106ml)制备，除反应时间为15分钟以外。

LC/MS[MH⁺]374与分子式C₁₈H₁₇F₂N₅O₂一致。

实施例20：1-甲基-N-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]-7-(4-吗啉基羰基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺盐酸盐

标题化合物(32mg)以类似于实施例17的方法由4-氯-1-甲基-7-(4-吗啉基羰基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶(150mg)和2-甲基-3-三氟甲基苯胺(187mg)制备，除反应时间为15分钟以外。

LC/MS[MH⁺]420与分子式C₂₀H₂₀F₃N₅O₂一致。

实施例21：N-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1-甲基-7-(4-吗啉基羰基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺盐酸盐

标题化合物(33mg)以类似于实施例17的方法由4-氯-1-甲基-7-(4-吗啉基羰基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶(150mg)和2-氟-3-三氟甲基苯胺(0.138ml)制备，除反应时间为20分钟以外。标题化合物是油，须用二氯甲烷共蒸发，得到泡沫/固体。

LC/MS[MH⁺]424与分子式C₁₉H₁₇F₄N₅O₂一致。

实施例22：N-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-7-(4-吗啉基羰基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺盐酸盐

标题化合物(57mg)以类似于实施例17的方法由4-氯-1-甲基-7-(4-吗啉基羰基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶(150mg)和3-氯-4-氟苯胺(156mg)制备，除反应时间为20分钟以外。标题化合物进一步通过用己烷研磨来提纯，得到白色固体。

LC/MS[MH⁺]390与分子式C₁₈H₁₇ ³⁵ClFN₅O₂一致。

包含本发明化合物的用于药物用途的制剂可以以各种形式并且与许多赋形剂一起制备。这些制剂的实例如下。

实例23：吸入制剂

每次给药，式(I)的化合物或其药学上可接受的衍生物(1mg-100mg)从计量剂量的吸入器中雾化输送所需数量的药物。

实施例24：片剂

制备片剂的方法：

将组分1、2、3和4在合适混合器/掺合器中混合。向掺合物中分批加入足够的水以在加入每种组分后充分混合，直到物质的稠度可以将其转化为湿颗粒为止。将湿物质通过摆动式制粒机利用8目(2.38mm)筛网变成颗粒。然后将湿颗粒在烘箱中在140℉(60℃)干燥直至变干。干燥颗粒用组分5润滑，并将润滑过的颗粒在合适的压片机上压制。

实施例25：胃肠外制剂

用于肠胃外给药的药物组合物通过在加热下将适量的式(I)化合物溶解在聚乙二醇中制备。然后将该溶液用注射用水(Ph Eur.)稀释(至100ml)。所得溶液通过由0.22微米的膜滤器滤过进行灭菌并密封在无菌容器中。

Claims (21)

1.式(I)的化合物或其药学上可接受的衍生物：

其中：

X₁是NR⁴或O；

R¹选自氢、C_1-6烷基、C_3-6环烷基和卤代C_1-6烷基；

R²是氢或(CH₂)_mR³，其中m是0或1；

或R¹和R²与它们所连接的N一起形成任选取代的4-至8-员非芳香族杂环基环；

R³是4-至8-员非芳香族杂环基、C_3-8环烷基、直链或支链C_1-10烷基、C_2-10链烯基、C_3-8环烯基、C_2-10炔基、C_3-8环炔基或苯基，其中任何一个可以是未取代的或取代的，或R⁵；

R⁴选自氢、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、卤代C_1-6烷基、COCH₃和SO₂Me；

R⁵是

其中p是0、1或2，以及X是CH₂、O、S或SO₂；

R⁶是未取代的或取代的苯基、未取代的或取代的C_3-6环烷基或未取代的或取代的4-至8-员非芳香族杂环基环；

R⁷是OH、C_1-6烷氧基、NR^8aR^8b、NHCOR⁹、NHSO₂R⁹或SOqR⁹；

R^8a是H或C_1-6烷基；

R^8b是H或C_1-6烷基；

R⁹是C_1-6烷基；

R¹⁰是氢、取代或未取代的(C_1-6)烷基或氯；

R¹²是氢或C_1-6烷基；

R¹³是氢或C_1-6烷基；

q是0、1或2。

2.权利要求1所述的化合物，其中R¹是氢。

3.权利要求1或2所述的化合物，其中R²是(CH₂)_mR³，其中m是0或1。

4.前面任一项权利要求所述的化合物，其中R³是未取代的或取代的C_1-6烷基。

5.权利要求1所述的化合物，其中R¹和R²与它们相连的氮一起形成吗啉基、吡咯烷基或哌啶基环。

6.前面任一项权利要求所述的化合物，其中R⁶是未取代的或取代的苯基。

7.前面任一项权利要求所述的化合物，其中X₁是NR⁴。

8.前面任一项权利要求所述的化合物，其中R⁴是C_1-6烷基或氢，例如甲基或氢。

9.前面任一项权利要求所述的化合物，其中R¹⁰是氢。

10.前面任一项权利要求所述的化合物，其中R¹²是甲基。

11.前面任一项权利要求所述的化合物，其中R¹³是氢。

12.式(Ia)的化合物或其药学上可接受的衍生物：

其中

X₁是NR⁴；

R¹是氢；

R²是(CH₂)_mR³，其中m是0或1；

或R¹和R²与它们相连的N一起形成可以未取代的或取代的吗啉基、吡咯烷基或哌啶基环；

R³是未取代的或取代的直链或支链C_1-6烷基；

R⁴是氢或甲基，

R⁶是未取代的或取代的苯基；

R¹²是氢或甲基。

13.药物组合物，包含前面任一项权利要求所述的化合物或其药学上可接受的衍生物。

14.权利要求13所述的药物组合物，还包含其药物载体或稀释剂。

15.权利要求13或14所述的药物组合物，还包含第二种治疗剂。

16.权利要求1-12任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物，其用于人或兽医药物。

17.权利要求1-12任一项的化合物或其药学上可接受的衍生物，其用于治疗由大麻素2受体活性介导的病症。

18.权利要求1-12任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物在制备治疗剂中的用途，其中所述的治疗剂用于治疗由大麻素2受体活性介导的病症。

19.治疗患有由大麻素2受体活性介导的病症的哺乳动物例如人的方法，包括给药所述受治疗者无毒的、治疗有效量的权利要求1-2任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物。

20.权利要求17所述的化合物或权利要求18所述的用途或权利要求19所述的治疗方法，其中由大麻素2受体活性介导的病症是免疫疾病、炎性疾病、疼痛、类风湿性关节炎、多发性硬化、骨关节炎或骨质疏松症。

21.权利要求20所述的化合物、用途或方法，其中所述的疼痛选自炎性疼痛、内脏疼痛、癌症疼痛、神经性疼痛、下背疼痛、肌肉骨骼疼痛、术后疼痛、急性疼痛和偏头痛。