JP2012526736A - 7−アリール−1,2,4−トリアゾロ[4,3−a]ピリジン誘導体およびmGluR2受容体の正のアロステリック調節因子としてのその使用 - Google Patents
7−アリール−1,2,4−トリアゾロ[4,3−a]ピリジン誘導体およびmGluR2受容体の正のアロステリック調節因子としてのその使用 Download PDFInfo
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Abstract
上記化合物は、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ2(「mGluR2」)の正のアロステリック調節因子であり、代謝調節型受容体のサブタイプであるmGluR2が関連するグルタミン酸機能障害および疾病に関係する神経学的および精神医学的な障害の治療または予防に有用である。また、本発明は、このような化合物を含む医薬組成物、該化合物および組成物を調製する工程、ならびにmGluR2が関連する神経学的および精神医学的な障害および疾病の予防または治療における該化合物の使用に関する。
【選択図】なし
Description
AはCHまたはNであり;
R1は、水素;C1−6アルキル;(C1−3アルキルオキシ)C1−3アルキル;[(C1−3アルキルオキシ)−C1−3アルキルオキシ]C1−3アルキル;独立して選ばれる1以上のハロ置換基で置換したC1−3アルキル;無置換ベンジル;ハロ、C1−3アルコキシ、C1−3アルキル、(C1−3アルキルオキシ)C1−3アルキル、ヒドロキシC1−3アルキル、シアノ基、水酸基、アミノ基、C(=O)R’、C(=O)OR’、C(=O)NR’R’’、モノ-またはジ-(C1−3アルキル)アミノ基、モルホリニル、(C3−7シクロアルキル)C1−3アルキルオキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立して選ばれる1以上の置換基で置換したベンジルであって、R’およびR’’は、水素およびC1−6アルキルから独立して選ばれるベンジル;(ベンジルオキシ)C1−3アルキル;無置換C3−7シクロアルキル;トリハロC1−3アルキルで置換したC3−7シクロアルキル;(C3−7シクロアルキル)C1−3アルキル;4−(2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン)メチル;Het1;Het1C1−3アルキル;Het2;並びにHet2C1−3アルキルからなる群から選ばれ;
R2は、シアノ基;ハロ;C1−3アルキル;独立して選ばれる1以上のハロ置換基で置換したC1−3アルキル;1以上のハロ置換基で置換したC1−3アルコキシ;C3−7シクロアルキル;および(C3−7シクロアルキル)C1−3アルキルからなる群から選ばれ;
R3は、水素;C1−3アルキル;無置換C3−7シクロアルキル;水酸基、ハロ、C1−3アルキル、トリハロC1−3アルキルおよびC3−7シクロアルキルからなる群から独立して選ばれる1以上の置換基で置換したC3−7シクロアルキル;無置換フェニル;ハロ、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ、ヒドロキシC1−3アルキル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立して選ばれる1以上の置換基で置換したフェニル;Het3;無置換ピリジル;C1−3アルキル、C1−3アルキルオキシ、C3−7シクロアルキルおよびハロからなる群から独立して選ばれる1以上の置換基で置換したピリジル;トリハロC1−3アルキル;並びにヒドロキシC1−3アルキルからなる群から選ばれ;あるいは、
R3は、構造式(a)の環状基であり;
R5は、水素;C1−3アルキル;C1−3アルキルオキシ;およびヒドロキシC1−3アルキルからなる群から選ばれ;
nは1または2であり;
Zは、CH2およびCR6(OH)から選ばれ、R6は水素、C1−3アルキルおよびトリフルオロメチルからなる群から選ばれ;
あるいは、R5およびR6が全体で1のCH2−CH2基を構成する;あるいは、
Zは、構造式(b)の環状基である:
R4は、水素;ハロ;および1以上のハロ置換基で置換したC1−3アルキルからなる群から選ばれ;
Xは、共有結合、C1−3アルカンジイル、O、NH、S、SO、SO2、C(OH)(CH3)、CH2−O、O−CH2、CH2−NH、NH−CH2、CHFおよびCF2からなる群から選ばれ;
各Het1は、ピロリジニル;ピペリジニル;ピペラジニル;およびモルホリニルから選ばれる飽和ヘテロ環基であり、それぞれの基は、C1−6アルキル、1以上のハロ置換基で置換したC1−3アルキル、無置換フェニル、並びにハロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群からそれぞれ独立して選ばれる1以上の置換基で置換したフェニルからなる群からそれぞれ選ばれる1以上の置換基で任意に置換していてよく;
各Het2は、無置換ピリジルまたはピリミジニルであり;および、
各Het3は、ピロリジニル;ピペリジニル;ピペラジニル;テトラヒドロピラニル基;およびモルホリニルから選ばれる飽和ヘテロ環基であり、それぞれの基は、C1−6アルキル、ハロ、水酸基、1以上のハロ置換基で置換したC1−3アルキル、無置換フェニル、並びにハロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群からそれぞれ独立して選ばれる1以上の置換基で置換したフェニルからなる群からそれぞれ選ばれる1以上の置換基で任意に置換していてよい。]。
本明細書において単独または他の基の一部分として用いられている「ハロゲン」または「ハロ」という表記は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードをいい、このうちフルオロやクロロが望ましい。
AはCHまたはNであり;
R1は、C1−6アルキル;(C1−3アルキルオキシ)C1−3アルキル;[(C1−3アルキルオキシ)−C1−3アルキルオキシ]C1−3アルキル;1以上のハロ置換基で置換したC1−3アルキル;無置換ベンジル;(ベンジルオキシ)C1−3アルキル;無置換C3−7シクロアルキル;トリハロC1−3アルキルで置換したC3−7シクロアルキル;(C3−7シクロアルキル)C1−3アルキル;4−(2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン)メチル;Het1−C1−3アルキル;Het2基;およびHet2−C1−3アルキルからなる群から選ばれ;
R2は、シアノ基;ハロ;C1−3アルキル;C3−7シクロアルキルおよび1以上のハロ置換基で置換したC1−3アルキルからなる群から選ばれ;
R3は、水素;C1−3アルキル;無置換C3−7シクロアルキル;水酸基、ハロ、C1−3アルキル、トリハロC1−3アルキルおよびC3−7シクロアルキルからなる群から独立して選ばれる1以上の置換基で置換したC3−7シクロアルキル;無置換フェニル;ハロ、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ、ヒドロキシC1−3アルキル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立して選ばれる1以上の置換基で置換したフェニル;Het3;無置換ピリジル;およびC1−3アルキル、C1−3アルコキシ、C3−7シクロアルキルおよびハロからなる群から独立して選ばれる1以上の置換基で置換したピリジル;並びにヒドロキシC1−3アルキルからなる群から選ばれ;
R4は水素またはハロであり;
Xは、共有結合;C1−3アルカンジイル;O;CH2O;OCH2;CH2NH;NHCH2;およびNHからなる群から選ばれ;
各Het1は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルであって、かつ、それぞれハロ各Het3は、ピロリジニル;ピペリジニル;ピペラジニル;テトラヒドロピラニル基;、トリフルオロメチルとトリフルオロメトキシからなる群から独立して選ばれる1以上の置換基で置換したフェニルと無置換フェニルからなる群から独立して選ばれる1以上の置換基によって任意に置換していてよい基からなる群から選ばれ;
各Het3は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニルおよびモルホリニルであって、かつ、それぞれC1−6アルキル、ハロ、水酸基、1以上のハロ置換基で置換したC1−3アルキルからなる群から独立して選ばれる1以上の置換基で任意に置換していてよい基からなる群から選ばれる飽和ヘテロ環基であり;
ハロは、フルオロおよびクロロから選ばれる。
AはCHまたはNであり;
R1は、(C1−3アルキルオキシ)C1−3アルキル;1以上のハロ置換基で置換したC1−3アルキル;無置換C3−7シクロアルキル;(C3−7シクロアルキル)−C1−3アルキル;4−(2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン)メチル;およびHet1−C1−3アルキルからなる群から選ばれ;
R2は、ハロ;C1−3アルキル;C3−7シクロアルキル;および1以上のハロ置換基で置換したC1−3アルキルからなる群から選ばれ;
R3は、水素;C1−3アルキル;無置換C3−7シクロアルキル;水酸基およびC3−7シクロアルキルからなる群から独立して選ばれる1以上の置換基で置換したC3−7シクロアルキル;無置換フェニル;Het3基;無置換ピリジル;並びにC1−3アルキル、C1−3アルキルオキシ、C3−7シクロアルキルおよびハロからなる群から独立して選ばれる1以上の置換基で置換したピリジルからなる群から選ばれ;
R4は水素またはハロであり;
Xは、共有結合;C1−3アルカンジイル;O;CH2O;CH2NH;NHCH2およびNHからなる群から選ばれ;
各Het1は、ピペリジニルであって、1以上の無置換フェニルで任意に置換していてよく;
各Het3は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル基およびモルホリニルであって、かつ、それぞれC1−6アルキル、ハロ、水酸基、1以上のハロ置換基で置換したC1−3アルキルからなる群から独立して選ばれる1以上の置換基で任意に置換していてよい基からなる群から選ばれる飽和ヘテロ環基であり;
ハロは、フルオロおよびクロロから選ばれる。
R1は、エトキシメチル;CH2CF3;無置換シクロブチル;シクロプロピルメチル;シクロプロピルエチル;4−フェニル−ピペリジニルメチル;および4−(2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン)メチルからなる群から選ばれ;
R2は、クロロ、メチル、シクロプロピルおよびCF3からなる群から選ばれ;
R3は、水素;プロパン−2−イル;シクロプロピル;水酸基で置換したシクロヘキシル;水酸基およびシクロプロピルで置換したシクロヘキシル;無置換フェニル;1または2のフルオロで置換したピロリジニル;無置換テトラヒドロピラニル基;無置換モルホリニル;無置換ピペリジニル;メチル、水酸基およびCF3基からなる群から選ばれる1または2の置換基で置換したピペリジニル;ピペラジニル;1のメチル基で置換したピペラジニル;フルオロ、エチル、シクロプロピルおよびメトキシから選ばれる1の置換基で置換したピリジル;並びに1または2のメチル基で置換したピリジルからなる群から選ばれ;
R4は水素、フルオロおよびクロロから選ばれ;
Xは、共有結合;CH2;−O−;CH2O;CH2NH;およびNHから選ばれる。
AはCHであり;
AはNであり;
R1は、CH2CF3基;エトキシメチル;シクロブチル;シクロプロピルメチル;シクロプロピルエチル;4−フェニル−ピペリジニルメチル;および4−(2,3,4,5−テトラヒドロ-ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン)メチルからなる群から選ばれ;
R2は、クロロ、メチル、シクロプロピルおよびCF3からなる群から選ばれ;
R3は、水素;プロパン−2−イル;シクロプロピル;4−ヒドロキシシクロヘキシル;4−ヒドロキシ−4−シクロプロピル−シクロヘキシル;フェニル;3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル;ピペリジン−1−イル;4−メチル−4−ヒドロキシピペリジン−1−イル;ピペラジニル;4−メチルピペラジニル;テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル;モルホリン−4−イル;4−トリフルオロメチル−ピペリジン−1−イル;2−メチルピリジン−4−イル;2−エチルピリジン−4−イル;2−シクロプロピル−ピリジン−4-イル;2−メチルピリジン−5−イル;2−メトキシピリジン−5−イル;3−フルオロピリジン−4−イル;2,6−ジメチルピリジン−4−イル;および2,6−ジメチルピリジン−3−イルからなる群から選ばれ;
および、R4およびXは、先に定めたとおりである。
AはCHまたはNであり;
R1は、CH2CF3;エトキシメチル;シクロプロピルメチル;シクロプロピルエチルからなる群から選ばれ;
R2は、クロロ、メチル、シクロプロピルおよびCF3からなる群から選ばれ;
R3は、プロパン−2−イル;シクロプロピル;4−ヒドロキシ−4−シクロプロピル−シクロヘキシル;3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル;ピペリジン−1−イル;4−メチル−4−ヒドロキシピペリジン−1−イル;ピペラジニル;4−メチルピペラジニル;テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル;モルホリン−4−イル;2−メチルピリジン−4−イル;2−エチルピリジン−4−イル;2−シクロプロピル−ピリジン−4-イル;2−メチルピリジン−5−イル;2−メトキシピリジン−5−イル;3−フルオロピリジン−4−イル;2,6−ジメチルピリジン−4−イル;および2,6−ジメチルピリジン−3−イルからなる群から選ばれ;
および、R4およびXは、先に定めたとおりである。
R1は、(C1−3アルキルオキシ)C1−3アルキル;1以上のハロ置換基で置換したC1−3アルキル;(C3−7シクロアルキル)−C1−3アルキルからなる群から選ばれ;
R2は、ハロ;C1−3アルキル;および1以上のハロ置換基で置換したC1−3アルキルからなる群から選ばれ;
R3は、C3−7シクロアルキル;ピペラジン−1−イル;テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル;およびC1−3アルキル、C1−3アルキルオキシ、C3−7シクロアルキル及びハロからなる群から独立して選ばれる1以上の置換基で置換したピリジルからなる群から選ばれ;
AはCHであり;
Xは、共有結合;−O−;CH2NH;および−NH−から選ばれ;
R4は、水素、フルオロおよびクロロから選ばれる。
R1は、CH2CF3;エトキシメチル;およびシクロプロピルメチルからなる群から選ばれ;
R2は、クロロ、メチル、およびCF3からなる群から選ばれ;
R3は、2−メチルピリジン−4−イル;2,6−ジメチルピリジン−3−イル;シクロプロピル;2−エチルピリジン−4−イル;2−メトキシピリジン−5−イル;2−シクロプロピルピリジン−4−イル;3−フルオロピリジン−4−イル;テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル;およびピペラジン−1−イルからなる群から選ばれ;
AはCHであり;
Xは、共有結合;−O−;CH2NH;および−NH−から選ばれ;
R4は、水素、フルオロおよびクロロから選ばれる。
R1は、(C1−3アルキルオキシ)C1−3アルキル;1以上のハロ置換基で置換したC1−3アルキル;(C3−7シクロアルキル)−C1−3アルキルからなる群から選ばれ;
R2は、ハロ;C1−3アルキル;および1以上のハロ置換基で置換したC1−3アルキルからなる群から選ばれ;
R3は、無置換C3−7シクロアルキル;ピペラジン−1−イル;およびC1−3アルキル、C3−7シクロアルキル及びハロからなる群から独立して選ばれる1以上の置換基で置換したピリジルからなる群から選ばれ;
AはCHであり;
Xは、共有結合;−O−;および−NH−から選ばれ;
R4は、水素、フルオロおよびクロロから選ばれる。
R1は、CH2CF3;エトキシメチル;およびシクロプロピルメチルからなる群から選ばれ;
R2は、クロロ、メチル、およびCF3からなる群から選ばれ;
R3は、2−メチルピリジン−4−イル;2,6−ジメチルピリジン−3−イル;シクロプロピル;2−シクロプロピルピリジン−4−イル;3−フルオロピリジン−4−イル;およびピペラジン−1−イルからなる群から選ばれ;
AはCHであり;
Xは、共有結合;−O−;および−NH−から選ばれ;
R4は、水素、フルオロおよびクロロから選ばれる。
AはCHであり;
R1は、水素;C1−6アルキル;(C1−3アルキルオキシ)C1−3アルキル;[(C1−3アルキルオキシ)−C1−3アルキルオキシ]C1−3アルキル;モノ、ジまたはトリハロC1−3アルキル;無置換ベンジル;ハロ、C1−3アルコキシ、C1−3アルキル、C1−3アルキルオキシC1−3アルキル、ヒドロキシC1−3アルキル、シアノ基、水酸基、アミノ基、C(=O)R’、C(=O)OR’、C(=O)NR’R’’、モノまたはジ(C1−3アルキル)アミノ基、モルホリニル、(C3−7シクロアルキル)C1−3アルキルオキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立して選ばれる1、2または3の置換基で置換したベンジルであって、R’およびR’’は、水素およびC1−6アルキルから独立して選ばれるベンジル;(ベンジルオキシ)C1−3アルキル;無置換C3−7シクロアルキル;トリハロC1−3アルキルで置換したC3−7シクロアルキル;(C3−7シクロアルキル)C1−3アルキル;4−(2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン)メチル;Het1;Het1C1−3アルキル;Het2;並びにHet2C1−3アルキルから選ばれ;
R2は、シアノ基;ハロ;モノ、ジまたはトリハロC1−3アルキル;モノ、ジまたはトリハロC1−3アルコキシ;C1−3アルキル;C3−7シクロアルキルおよび(C3−7シクロアルキル)C1−3アルキルから選ばれ;
R3は、水素;無置換C3−7シクロアルキル;水酸基、ハロ、C1−3アルキルおよびトリハロC1−3アルキルからなる群から選ばれる1または2の置換基で置換したC3−7シクロアルキル;無置換フェニル;ハロ、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ、ヒドロキシC1−3アルキル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立して選ばれる1、2または3の置換基で置換したフェニル;Het3;無置換ピリジル;C1−3アルキル、トリハロC1−3アルキルおよびヒドロキシC1−3アルキルからなる群から独立して選ばれる1または2の置換基で置換したピリジルからなる群から選ばれるか;あるいは、
R3は、構造式(a)の環状基であり;
R5は、水素、C1−3アルキル、C1−3アルキルオキシおよびヒドロキシC1−3アルキルから選ばれ;
nは1または2であり;
Zは、CH2およびCR6(OH)から選ばれ、R6は水素、C1−3アルキルまたはトリフルオロメチルであり;
またはR5およびR6が全体で1のCH2−CH2基を構成する;あるいは、
Zは、構造式(b)の環状基である:
R4は、水素;ハロ;モノ、ジおよびトリハロC1−3アルキルから選ばれ;
Xは、共有結合、C1−3アルカンジイル、O、NH、S、SO、SO2、C(OH)(CH3)、CH2−O、O−CH2、CHFおよびCF2からなる群から選ばれ;かつ、
各Het1は、ピロリジニル;ピペリジニル;ピペラジニル;およびモルホリニルから選ばれる飽和ヘテロ環基であり、それぞれの基は、C1−6アルキル;モノ、ジ、トリハロC1−3アルキル;無置換フェニル;並びにハロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立して選ばれる1、2または3の置換基で置換したフェニルからなる群から選ばれる1または2の置換基で任意に置換していてよく;
各Het2は、無置換ピリジルおよびピリミジニルから選ばれる芳香族ヘテロ環基であり;
各Het3は、ピロリジニル;ピペリジニル;ピペラジニル;テトラヒドロピラニル基;およびモルホリニルから選ばれる飽和ヘテロ環基であり、それぞれの基は、C1−6アルキル;モノ、ジ、トリハロC1−3アルキル;無置換フェニル;並びにハロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立して選ばれる1、2または3の置換基で置換したフェニルからなる群から選ばれる1または2の置換基で任意に置換していてよい。
R1は、C1−6アルキル;モノ、ジおよびトリハロC1−3アルキル;無置換C3−7シクロアルキル;トリハロC1−3アルキルで置換したC3−7シクロアルキル;(C3−7シクロアルキル)C1−3アルキル;4−(2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン)メチル;Het1;並びにHet1C1−3アルキルから選ばれ;
R2は、シアノ基、ハロおよびトリハロC1−3アルキルから選ばれ;
R3は、水素;無置換C3−7シクロアルキル;水酸基、ハロおよびC1−3アルキルからなる群から選ばれる1または2の置換基で置換したC3−7シクロアルキル;無置換フェニル;ハロ、C1−3アルコキシ、ヒドロキシC1−3アルキル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立して選ばれる1または2の置換基で置換したフェニル;Het3;無置換ピリジル;並びにC1−3アルキル、トリハロC1−3アルキルおよびヒドロキシC1−3アルキルからなる群から独立して選ばれる1または2の置換基で置換したピリジルからなる群から選ばれ;
R4は水素またはハロであり;
Xは、共有結合、C1−3アルカンジイル、O、およびNHからなる群から選ばれ;
かつ、A、Het1およびHet3は、上記に定めたとおりである。
R1は、メチル;エチル;プロピル;n−ブチル;2−メチルプロピル;tert−ブチル;トリフルオロメチル;CF2CH3;CH2CF3;無置換シクロプロピル;トリフルオロメチルで置換したシクロプロピル;無置換シクロブチル;シクロプロピルメチル;シクロブチルメチル;1−ピロリジニルメチル;1−ピペリジニルメチル;4−フェニル−ピペリジニルメチル;4−トリフルオロメチル−ピペリジニルメチル;4−モルホリニルメチル;および4−(2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン)メチルから選ばれ;
R2は、フルオロ、クロロおよびCF3から選ばれ;
R3は、水素;シクロプロピル;無置換シクロヘキシル;水酸基で置換したシクロヘキシル;無置換フェニル;無置換テトラヒドロピラニル基;無置換モルホリニル;無置換ピペリジニル;CF3で置換したピペリジニル;および1または2のメチルで置換したピリジルからなる群から選ばれ;
R4は、水素、フルオロおよびクロロから選ばれ;
Xは、共有結合、CH2、−O−およびNHから選ばれ;
および、Aは、先に定めたとおりである。
R1は、CH2CF3;シクロブチル;シクロプロピルメチル;4−フェニルピペリジニルメチル;および4−(2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン)メチルから選ばれ;
R2は、クロロまたはCF3であり;
R3は、水素;シクロプロピル;4−ヒドロキシシクロヘキシル;フェニル;テトラヒドロピラン−4−イル;モルホリン−4−イル;4−トリフルオロメチルピペリジン−1−イル;2−メチルピリジン−4−イル;および2,6−ジメチルピリジン−3−イルからなる群から選ばれ;
および、A、XおよびR4は、先に定めたとおりである。
8-クロロ-7-(4-フェノキシフェニル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2,4-トリアゾロ-[4,3-a]ピリジン;
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-(4-フェノキシフェニル)-1,2,4-トリアゾロ-[4,3-a]ピリジン;
8-クロロ-3-シクロブチル-7-(4-フェノキシフェニル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-[4-(4-モルホリニル)フェニル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-[4[[4-(トリフロロメチル)-1-ピペリジニル]−メチル]フェニル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-[4-(4-モルホリニルメチル)フェニル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
トランス-[[2-クロロ-4-[8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-1,2,4-トリアゾロ-[4,3-a]ピリジン-7-イル]フェニル]アミノ]-シクロヘキサノール;
シス-[[2-クロロ-4-[8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a] - ピリジン-7-イル]フェニル]アミノ]-シクロヘキサノール;
N-[2-クロロ-4-[8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]フェニル]テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン;
8-クロロ-7-[3-フルオロ-4-[(2-メチル-4-ピリジニル)オキシ]フェニル]-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
8-クロロ-7-[4-[(2,6-ジメチル-3-ピリジニル)オキシ]-3-フルオロフェニル]-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
8-クロロ-7-[3-クロロ-4-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキシ]フェニル]-3-(シクロプロピルメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
8-クロロ-7-[3-クロロ-4-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキシ]フェニル]-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-(シクロプロピルメチル)-7-[3-フルオロ-4-[(2-メチル-4-ピリジニル)オキシ]フェニル]-8-(トリフロロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-(シクロプロピルメチル)-7-[4-[(2,6-ジメチル-3-ピリジニル)オキシ]-3-フルオロフェニル]-8-(トリフロロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
N-[2-クロロ-4-[3-(シクロプロピルメチル)-8-(トリフロロメチル)-1,2,4-トリアゾロ-[4,3-a]ピリジン-7-イル]フェニル]テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン;
7-[3-クロロ-4-(4-モルホリニル)フェニル]-3-(シクロプロピルメチル)-8-(トリフロロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
トランス-[[2-クロロ-4-[3-(シクロプロピルメチル)-8-(トリフロロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]フェニル]アミノ]-シクロヘキサノール;
シス-[2-クロロ-4-[3-(シクロプロピルメチル)-8-(トリフロロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]フェノキシ]-シクロヘキサノール;
トランス-[2-クロロ-4-[3-(シクロプロピルメチル)-8-(トリフロロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]フェノキシ]-シクロヘキサノール;
7-[3-クロロ-4-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキシ]フェニル]-3-(シクロプロピルメチル)-8-(トリフロロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
4-[8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]-N-シクロプロピル-2-フルオロ-ベンゼンアミン;
2-クロロ-4-[8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]-N-シクロプロピル-ベンゼンアミン;
シス-[2-クロロ-4-[8-クロロ-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a] - ピリジン-7-イル]フェノキシ]-シクロヘキサノール;
トランス-[2-クロロ-4-[8-クロロ-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a] - ピリジン-7-イル]フェノキシ]-シクロヘキサノール;
8-クロロ-7-フェニル-3-[(4-フェニル-1-ピペリジニル)メチル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]−ピリジン;
4-[(8-クロロ-7-フェニル-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)メチル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾオキサゼピン;
トランス-[[2-クロロ-4-[8-クロロ-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a] - ピリジン-7-イル]フェニル]アミノ]-シクロヘキサノール;
N-[2-クロロ-4-[8-クロロ-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]フェニル]テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン;
2-クロロ-N-シクロプロピル-4-[3-(シクロプロピルメチル)-8-(トリフロロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]-ベンゼンアミン;
8-クロロ-7-[4-(2,6-ジメチル-ピリジン-3-イルオキシ)-3-フルオロ-フェニル]-3-(シクロプロピルメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
8-クロロ-7-[4-(2-メチル-ピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロ-フェニル]-3-(シクロプロピル-メチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
N-シクロプロピル-4-[3-(シクロプロピルメチル)-8-(トリフロロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]-2-フルオロ-ベンゼンアミン;
8-クロロ-7-[4-[(2,6-ジメチル-3-ピリジニル)オキシ]-3-フルオロフェニル]-3-(エトキシメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
8-クロロ-7-[3-クロロ-4-[(2,6-ジメチル-3-ピリジニル)オキシ]フェニル]-3-(シクロプロピルメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
8-クロロ-7-[3-クロロ-4-[(2-メチル-4-ピリジニル)オキシ]フェニル]-3-(エトキシメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-(エトキシメチル)-7-[3-フルオロ-4-[(2-メチル-4-ピリジニル)オキシ]フェニル]-8-(トリフロロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
7-[4-[(2,6-ジメチル-4-ピリジニル)オキシ]-3-フルオロフェニル]-3-(エトキシメチル)-8-(トリフロロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-(シクロプロピルメチル)-7-[4-[(2,6-ジメチル-4-ピリジニル)オキシ]-3-フルオロフェニル]-8-(トリフロロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
8-クロロ-7-[4-[(2,6-ジメチル-4-ピリジニル)オキシ]-3-フルオロフェニル]-3-(エトキシメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
8-クロロ-7-[3-クロロ-4-[(2-メチル-4-ピリジニル)オキシ]フェニル]-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
8-クロロ-3-(2-シクロプロピルエチル)-7-[3-フルオロ-4-[(2-メチル-4-ピリジニル)オキシ]フェニル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
7-[4-[(2,6-ジメチル-3-ピリジニル)オキシ]-3-フルオロフェニル]-3-(エトキシメチル)-8-メチル-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-[4-[(2-シクロプロピル-4-ピリジニル)オキシ]-3-フルオロフェニル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
7-[4-[(2,6-ジメチル-3-ピリジニル)オキシ]-3-フルオロフェニル]-3-(エトキシメチル)-8-(トリフロロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
7-[3-クロロ-4-[(2-メチル-4-ピリジニル)オキシ]フェニル]-3-(エトキシメチル)-8-(トリフロロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-(シクロプロピルメチル)-7-[4-[(2-シクロプロピル-4-ピリジニル)オキシ]-3-フルオロフェニル]-8-(トリフロロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
シス-[[2-クロロ-4-[3-(シクロプロピルメチル)-8-(トリフロロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]フェニル]アミノ]-1-シクロプロピル-シクロヘキサノール;
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-[4-[(2-エチル-4-ピリジニル)オキシ]-3-フルオロフェニル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
4-[3-(シクロプロピルメチル)-8-(トリフロロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]-2-フルオロ-N-(1-メチルエチル)-ベンゼンアミン;
4-[8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]-2-フルオロ-N-(1-メチルエチル)-ベンゼンアミン;
2-クロロ-4-[8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]-N-(1-メチルエチル)-ベンゼンアミン;
2-クロロ-4-[3-(シクロプロピルメチル)-8-(トリフロロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]-N-(1-メチルエチル)-ベンゼンアミン;
7-[3-クロロ-4-[(2,6-ジメチル-3-ピリジニル)オキシ]フェニル]-3-(シクロプロピルメチル)-8-(トリフロロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
7-[3-クロロ-4-[(2-シクロプロピル-4-ピリジニル)オキシ]フェニル]-3-(シクロプロピルメチル)-8-(トリフロロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
8-クロロ-7-[3-クロロ-4-[(2,6-ジメチル-3-ピリジニル)オキシ]フェニル]-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
7-[3-クロロ-4-[(2-メチル-4-ピリジニル)オキシ]フェニル]-3-(シクロプロピルメチル)-8-(トリフロロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-(シクロプロピルメチル)-7-[4-[(2-エチル-4-ピリジニル)オキシ]-3-フルオロフェニル]-8-(トリフロロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
N-[4-[3-(シクロプロピルメチル)-8-(トリフロロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]フェニル]-6-メトキシ-3-ピリジンメタンアミン;
N-[4-[8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]フェニル]-6-メトキシ-3-ピリジンメタンアミン;
3-(シクロプロピルメチル)-7-[4-[(2,6-ジメチル-3-ピリジニル)オキシ]-3-フルオロフェニル]-8-メチル-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
7-[3-クロロ-4-[(2,6-ジメチル-3-ピリジニル)オキシ]フェニル]-3-(シクロプロピルメチル)-8-メチル-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
8-シクロプロピル-3-(シクロプロピルメチル)-7-[4-[(2,6-ジメチル-3-ピリジニル)オキシ]-3-フルオロフェニル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-(シクロプロピルメチル)-7-[4-[(3-フルオロ-4-ピリジニル)オキシ]フェニル]-8-(トリフロロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-(シクロプロピルメチル)-7-[4-[(3,3-ジフルオロ-1-ピロリジニル)メチル]フェニル]-8-(トリフロロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-(シクロプロピルメチル)-7-[4-[(3,3-ジフルオロ-1-ピロリジニル)メチル]フェニル]-8-(トリフロロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン塩酸塩;
7-[3-クロロ-4-[(2,6-ジメチル-3-ピリジニル)オキシ]フェニル]-3-(エトキシメチル)-8-メチル-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
5-[8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]-N-(1-メチルエチル)-2-ピリジンアミン;
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-[6-(4-モルホリニル)-3-ピリジニル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-(シクロプロピルメチル)-7-[6-(4-モルホリニル)-3-ピリジニル]-8-(トリフロロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-[6-(1-ピペリジニル)-3-ピリジニル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-(シクロプロピルメチル)-7-[6-(1-ピペリジニル)-3-ピリジニル]-8-(トリフロロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
7-[3-クロロ-4-(モルホニル-4-イルメチル)フェニル]-3-(シクロプロピルメチル)-8-(トリフロロメチル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
1-{2-クロロ-4-[3-(シクロプロピルメチル)-8-(トリフロロメチル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]ベンジル}-4-メチルピペリジン-4-オール;
7-(3-クロロ-4-ピペラジン-1-イルフェニル)-3-(シクロプロピルメチル)-8-(トリフロロメチル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
N-{2-クロロ-4-[3-(シクロプロピルメチル)-8-(トリフロロメチル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]ベンジル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン;
7-{3-クロロ-4-[(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)メチル]フェニル}-3-(シクロプロピルメチル)-8-(トリフロロメチル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
7-[3-クロロ-4-(ピペラジン-1-イルメチル)フェニル]-3-(シクロプロピルメチル)-8-(トリフロロメチル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
2-フルオロ-4-[3-(シクロプロピルメチル)-8-(トリフロロメチル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]-N-[(6-メトキシピリジン-3-イル)メチル]アニリン;および
2-フルオロ-4-[3-(シクロプロピルメチル)-8-(トリフロロメチル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]-N-[(6-メチルピリジン-3-イル)メチル]アニリン;
3-シクロプロピルメチル-7-[3-フルオロ-4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イルメトキシ)-フェニル]-8-トリフロロメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-シクロプロピルメチル-7-[3-フルオロ-4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イルメトキシ)-フェニル]-8-トリフロロメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;および
7-(3-クロロ-4-(4’-メチル)ピペラジン-1-イルフェニル)-3-(シクロプロピルメチル)-8-(トリフロロメチル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
および、これらの立体異性体、酸付加塩およびその溶媒和物。
8-クロロ-7-[3-フルオロ-4-[(2-メチル-4-ピリジニル)オキシ]フェニル]-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-(シクロプロピルメチル)-7-[3-フルオロ-4-[(2-メチル-4-ピリジニル)オキシ]フェニル]-8-(トリフロロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
8-クロロ-7-[4-[(2,6-ジメチル-3-ピリジニル)オキシ]-3-フルオロフェニル]-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-(シクロプロピルメチル)-7-[4-[(2,6-ジメチル-3-ピリジニル)オキシ]-3-フルオロフェニル]-8-(トリフロロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
8-クロロ-7-[3-クロロ-4-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)オキシ]フェニル]-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
8-クロロ-7-[4-(2,6-ジメチル-ピリジン-3-イルオキシ)-3-フルオロ-フェニル]-3-(シクロプロピルメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
8-クロロ-7-[4-(2-メチル-ピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロ-フェニル]-3-(シクロプロピル-メチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
N-[2-クロロ-4-[8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]フェニル]テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン;
2-クロロ-N-シクロプロピル-4-[3-(シクロプロピルメチル)-8-(トリフロロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]-ベンゼンアミン;
8-クロロ-7-[3-クロロ-4-[(2-メチル-4-ピリジニル)オキシ]フェニル]-3-(エトキシメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
7-[4-[(2,6-ジメチル-3-ピリジニル)オキシ]-3-フルオロフェニル]-3-(エトキシメチル)-8-メチル-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-(シクロプロピルメチル)-7-[4-[(2-シクロプロピル-4-ピリジニル)オキシ]-3-フルオロフェニル]-8-(トリフロロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
8-クロロ-3-(シクロプロピルメチル)-7-[4-[(2-エチル-4-ピリジニル)オキシ]-3-フルオロフェニル]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
7-[3-クロロ-4-[(2-シクロプロピル-4-ピリジニル)オキシ]フェニル]-3-(シクロプロピルメチル)-8-(トリフロロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
N-[4-[3-(シクロプロピルメチル)-8-(トリフロロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]フェニル]-6-メトキシ-3-ピリジンメタンアミン;
3-(シクロプロピルメチル)-7-[4-[(3-フルオロ-4-ピリジニル)オキシ]フェニル]-8-(トリフロロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
そして−7-(3-クロロ-4-ピペラジン-1-イルフェニル)-3-(シクロプロピルメチル)-8-(トリフロロメチル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
および、これらの立体異性体、酸付加塩およびその溶媒和物。
8-クロロ-7-[3-フルオロ-4-[(2-メチル-4-ピリジニル)オキシ]フェニル]-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-(シクロプロピルメチル)-7-[3-フルオロ-4-[(2-メチル-4-ピリジニル)オキシ]フェニル]-8-(トリフロロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
8-クロロ-7-[4-[(2,6-ジメチル-3-ピリジニル)オキシ]-3-フルオロフェニル]-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
2-クロロ-N-シクロプロピル-4-[3-(シクロプロピルメチル)-8-(トリフロロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]-ベンゼンアミン;
8-クロロ-7-[4-(2-メチル-ピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロ-フェニル]-3-(シクロプロピル-メチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
8-クロロ-7-[3-クロロ-4-[(2-メチル-4-ピリジニル)オキシ]フェニル]-3-(エトキシメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
7-[4-[(2,6-ジメチル-3-ピリジニル)オキシ]-3-フルオロフェニル]-3-(エトキシメチル)-8-メチル-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
7-[3-クロロ-4-[(2-シクロプロピル-4-ピリジニル)オキシ]フェニル]-3-(シクロプロピルメチル)-8-(トリフロロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-(シクロプロピルメチル)-7-[4-[(3-フルオロ-4-ピリジニル)オキシ]フェニル]-8-(トリフロロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;および、
7-(3-クロロ-4-ピペラジン-1-イルフェニル)-3-(シクロプロピルメチル)-8-(トリフロロメチル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
および、これらの立体異性体、酸付加塩およびその溶媒和物。
本発明による化合物は通常、一連の段階により調製することができ、各段階は当業者に公知である。特に、該化合物は、以下の合成方法に従って調製することができる。
実験手順1
式(I)の最終化合物は、反応スキ−ム(1)に従い、式(II)の中間体化合物を式(III)の化合物と反応させることにより調製することができる。反応は、好適な反応不活性溶媒(例えば、1,4−ジオキサンなど)または不活性溶媒の混合物(例えば、1,4−ジオキサン/DMFなど)中で行われ、好適な塩基(例えば、水性NaHCO3やNa2CO3など)およびPd−錯体触媒(例えば、Pd(PPh3)4など)の存在下、温熱条件下(例えば、マイクロ波照射下150℃でこの反応混合物を加熱するなど)で、例えば10分間反応を行う。反応スキーム(1)において、化学構造式中の可変部分は、すべて式(I)により定めたとおりであり、ハロは、クロロ、ブロモまたはヨードである。R7およびR8は、水素またはアルキルである。或いは、両方を一緒にして、例えば、−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−、−C(CH3)2C(CH3)2−などの二価の基としてもよい。
式(I)の最終化合物は、下記の公知の手順により式(IV)の中間体化合物が閉環反応を起こすことで調製できる。反応には、オキシ塩化リン(V)(POCl3)やトリクロロアセトニトリル−トリフェニルホスフィン混合物などのハロゲン化剤の存在下、例えばジクロロエタンやアセトニトリルなどの好適な溶媒を用い、マイクロ波照射下140〜200℃で、反応を終了するのに要する好適な時間(例えば50分間)撹拌する。
式(I)の最終化合物は、反応スキーム(3)に従い、J. Org. Chem., 1966, 31, 251やJ. Heterocycl. Chem., 1970, 7, 1019に記載の合成法に類似した公知の手順により、式(V)の中間体化合物が閉環反応を起こすことによって調製可能である。反応には、式(VI)の好適なオルトエステルの存在下、好適な条件で実施する。式中、Rは、例えば、メチルのような好適な置換基である。該反応は、例えばキシレンのような好適な溶媒中で行うことができる。通常、反応混合物を温度100〜200℃の範囲で1〜48時間撹拌することができる。反応スキーム(3)において、化学構造式中の可変部分は、すべて式(I)により定めたとおりである。
式(I)の最終化合物であって、式中、R1置換基が先に定めたようにHet1−C1-3アルキル(Het1は、窒素原子を介して結合している。)、または、4−(2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン)メチルである化合物(ここで(I−a)と称する。)は、標準的なマンニッヒ反応条件で式(IX)の中間体化合物と式(X)の中間体化合物とを公知の手順により反応させることにより調製することができる。該反応は、ホルムアルデヒドの存在下、AcOHなどの好適な溶媒を用い、好適な温度(例えば80℃)で、反応を終了するのに要する好適な時間(例えば16時間など)撹拌することにより、行うことができる。反応スキーム(4)において、化学構造式中の可変部分は、すべて式(I)により定めたとおりである。
あるいは、式(I)の最終化合物であって、式中、R1置換基が先に定めたようにHet1−C1アルキル(Het1は、窒素原子を介して結合している。)または、4−(2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン)メチルである化合物(ここで(I−a)と称する。)は、当業者に公知の還元的アミノ化条件下で、式(X)の中間体化合物と式(XI)の中間体化合物とを公知の手順により反応させることにより調製することができる。この反応は、反応スキーム(5)に図示してあり、化学構造式中の可変部分は、すべて式(I)により定めたとおりである。該反応は、例えば、トリアセトキシボロヒドリドの存在下、DCEなどの好適な反応不活性溶媒を用い、好適な温度(通常は室温)で、反応を終了するのに要する好適な時間行ってよい。
R3が式(a)の環状基であり、ZがCHOHである式(I)の最終化合物(ここで(I−b)と称す)は、式(XII)の中間体を当業者に公知の還元条件で反応させることにより調製できる。該反応を反応スキーム(6)に示す。化学構造式中の各記号は、すべて式(I)により定めたとおりである。該反応は、例えば水素化ホウ素ナトリウムなどの存在下、例えばメタノールなどの好適な溶媒により行うことができる。該反応は、好適な温度(通常は室温)で、反応が完了するまで適宜な時間行う。R5およびnは、R3に関する定義中に記載した、式(a)で表される基に関する定義で定めたとおりである。
R3が式(a)の環状基であり、ZがCR6OHである式(I)の最終化合物(ここで(I−c)と称す)は、反応スキーム(7)に従い、式(XII)の中間体と式(XIII)の中間体とを公知の手順で反応させることにより調製できる。該反応は、例えばTHF、ジエチルエーテルやジオキサンなどの不活性溶媒により行うことができる。通常、反応混合物を温度0〜100℃の範囲で1〜48時間撹拌する。反応スキーム(7)において、化学構造式中の各記号は、すべて式(I)により定めたとおりである。R5およびnは、R3に関する定義中に記載した、式(a)で表される基に関する定義でに定めたとおりである。
実験手順8
式(IV)の中間体化合物は、反応スキーム(8)に従い、J. Org. Chem., 1966, 31, 251やJ. Heterocycl. Chem., 1970, 7, 1019に記載の合成法に類似した公知の手順により、式(V)の中間体化合物を式(VI)の好適なオルトエステルの存在下、好適な条件で反応させることにより調製してもよい。式中、Rは、例えば、メチルのような好適な置換基である。該反応は、例えばキシレンのような好適な溶媒中で行うことができる。通常、反応混合物を温度100〜200℃の範囲で1〜48時間撹拌する。反応スキーム(8)において、化学構造式中の各記号は、すべて式(I)により定めたとおりである。
式(V)の中間体化合物は、反応スキーム(9)に従い、式(XIV)の中間体化合物をヒドラジンと反応させることによって調製することができる。この反応は、例えばエタノールやTHFなどの好適な反応不活性溶媒を用い、反応混合物を例えばマイクロ波照射下160℃で20分間または標準的な加熱方法により90℃で16時間、撹拌して行われる。反応スキーム(9)において、化学構造式中の各記号は、すべて式(I)により定めたとおりであり、ハロは、クロロ、ブロモまたはヨードである。
式(XIV)の中間体化合物は、式(XV)の中間体化合物と式(III)の化合物とを、反応スキーム(10)に従い、反応させることによって調製できる。化学構造式中の各記号は、すべて式(I)により定めたとおりであって、ハロは、クロロ、ブロモまたはヨードであり、R7およびR8は、実験手順1に定めたとおりである。
式(IX)の中間体化合物は、反応スキーム(11)に従い、J. Org. Chem., 1966, 31, 251やJ. Heterocycl. Chem., 1970, 7, 1019に記載の合成法に類似した公知の手順により、式(V)の中間体化合物が閉環反応を起こすことによって調製可能である。反応は、例えば、式(VI)の好適なオルトエステル(式中のR1は水素、Rは例えばメチルなどの好適な基、例えば、オルトギ酸メチル(VI−a)など)の存在下、好適な条件で実施する。該反応は、無溶媒または例えばキシレンのような好適な溶媒中で行ってもよい。通常、反応混合物を温度100〜200℃の範囲で1〜48時間撹拌する。反応スキーム(11)において、化学構造式中の各記号は、すべて式(I)により定めたとおりである。
式(XI)の中間体化合物は、式(IX)の中間体化合物を標準的なヴィルスマイヤー−ハック反応条件下で(例えば、この反応が完了するまで適宜な時間(例えば1時間)、室温から140℃でDMFおよびオキシ塩化リン(V)(POCl3)を使用し、標準的な加熱またはマイクロ波照射を行うなど)、反応させることで調製することができる。反応スキーム(12)において、化学構造式中の各記号は、すべて式(I)により定めたとおりである。
式(II)の中間体化合物は、公知の手順により式(XVI)の中間体化合物が閉環反応を起こすことで調製できる。反応には、オキシ塩化リン(V)(POCl3)などのハロゲン化剤の存在下、溶媒には例えば1,2−ジクロロエタンなどの好適な溶媒を用い、マイクロ波照射下140〜200℃で、反応が終了するまで適宜な時間(例えば5分間)撹拌しながら反応させる。反応スキーム(13)において、化学構造式中の各記号は、すべて式(I)により定めたとおりであり、ハロは、クロロ、ブロモまたはヨードである。
あるいは、式(II)の中間体化合物は、公知の手順により、式(XVII)の中間体化合物が閉環反応を起こすことで調製できる。反応は、反応が終了するまで適宜な時間(例えば1時間)、140〜200℃の温度で加熱して行う。反応スキーム(14)において、化学構造式中の各記号は、すべて式(I)により定めたとおりであり、ハロは、クロロ、ブロモまたはヨードである。
式(XVI)の中間体化合物は、公知の手順により、式(XVIII)の中間体化合物を式(VIII)の酸ハライドと反応させることによって調製できる。該反応は、例えばDCMのような反応不活性溶媒を用い、例えばTEAのような塩基の存在下、例えば室温にて、反応が終了するまで適宜な時間(例えば20分間)行う。反応スキーム(15)において、化学構造式中の各記号は、すべて式(I)により定めたとおりである。
式(XVII)の中間体化合物は、公知の手順により、式(XIX)の中間体化合物を式(VIII)の酸ハライドと反応させることによって調製できる。該反応は、例えばDCMのような反応不活性溶媒を用い、例えばTEAのような塩基の存在下、例えば室温にて、反応が終了するまで適宜な時間(例えば20分間)行う。反応スキーム(16)において、化学構造式中の各記号は、すべて式(I)により定めたとおりであり、ハロは、クロロ、ブロモまたはヨードである。
式(XIX)の中間体化合物は、反応スキーム(17)に従い、式(XV)の中間体化合物をヒドラジンと反応させることによって調製することができる。この反応は、例えばエタノール、THFまたは1,4−ジオキサンなどの好適な反応不活性溶媒を用い、反応混合物を例えばマイクロ波照射下160℃で30分間または標準的な加熱方法により70℃で16時間、撹拌して行われる。反応スキーム(17)において、R2は、式(I)により定めたとおりであり、ハロは、クロロ、ブロモまたはヨードである。
式(XVIII)の中間体化合物は、反応スキーム(18)に従い、式(XX)の中間体化合物をヒドラジンと反応させることによって調製することができる。この反応は、例えばエタノール、THFまたは1,4−ジオキサンなどの好適な反応不活性溶媒を用い、反応混合物を例えばマイクロ波照射下160℃で30分間または標準的な加熱方法により70℃で16時間、撹拌して行われる。反応スキーム(18)において、R2は、式(I)により定めたとおりであり、ハロは、クロロ、ブロモまたはヨードである。
式(XX)の中間体化合物は、反応スキーム(19)に従い、式(XV)の中間体化合物をベンジルアルコールと反応させることによって調製することができる。この反応は、例えばN,N−ジメチルホルムアミドなどの好適な反応不活性溶媒を用い、例えば水素化ナトリウムなどの好適な塩基の存在下、室温にて、反応が完了するまで適宜な時間(例えば1時間)撹拌して行われる。反応スキーム(19)において、R2は、式(I)により定めたとおりであり、ハロは、クロロ、ブロモまたはヨードである。
式(XV)のR2がトリフルオロメチルである中間体化合物(ここで(XV−a)と称する)は、反応スキーム(20)に従い、R2がヨウ素である式(XV)の中間体化合物(ここで(XV−b)と称する)を、例えば、フルオロスルホニルジフルオロ酢酸メチルエステルなどの好適なトリフルオロメチル化剤と反応させることによって、調製できる。この反応は、例えばN,N−ジメチルホルムアミドなどの好適な反応不活性溶媒を用い、例えばヨウ化銅などの好適なカップリング剤の存在下、反応混合物を、例えばマイクロ波照射下160℃で45分間加熱することによって行われる。反応スキーム(20)において、ハロは、クロロ、ブロモまたはヨードである。
式(XV)のR2がヨウ素である中間体化合物(ここで(XV−b)と称する)は、式(XXI)の中間体化合物を、例えばn−ブチルリチウムなどの強塩基と反応させ、さらに例えばヨウ素などのヨウ化剤で処理することによって調製できる。この反応は、例えばTHFなどの好適な反応不活性溶媒を用い、例えば−78℃などの低温で、反応が完了するまで適宜な時間(例えば2時間)行われる。反応スキーム(21)において、ハロは、クロロ、ブロモまたはヨードであってよい。
式(III)の中間体化合物は、公知の手順により、式(XXII)の中間体を、例えば1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)などのパラジウム触媒の存在下、ビス(ピナコラト)ジボロンなどの好適なホウ素源と、DCMなどの反応不活性溶媒中で、酢酸カリウムなどの好適な塩の存在下、110℃などの比較的高温で、例えば16時間反応させることによって調製できる。
式(XXII)のXがO、N、S,SO、SO2、C(OH)(CH3)、CH2−O、O−CH2、CH2−NH、HN−CH2、CHFまたはCF2である中間体化合物は、公知の手順により、式(XXIV)の中間体を好適な式(XXIII)の中間体と、水素化ナトリウムなどの好適な塩基の存在下、ジメチルホルムアミドなどの不活性溶媒中で、比較的高温(例えば180℃)で、通常の加熱法またはマイクロ波照射による加熱法により反応が完了するまで適宜な時間反応させる。反応スキーム(23)において、化学構造式中の各記号はすべて式(I)により定めたとおりであり、ハロは、クロロ、ブロモまたはヨードであってよく、LGは、ハロゲン基やニトロ基などの好適な脱離基である。
加えて、式(XXII)の化合物は、公知の手順により、式(XXV)の中間体化合物からザンドマイヤー型反応を用いて調製できる。反応スキーム(24)において、化学構造式中の各記号はすべて式(I)により定めたとおりであり、ハロは、クロロ、ブロモまたはヨードであってよい。
式(XXV)の中間体化合物は、公知の手順により、式(XXVI)のニトロ中間体化合物から、接触水素化または塩化スズ(II)二水和物を還元剤として使用する公知の手順により、ニトロ基をアミノ基に還元することにより調製できる。反応スキーム(25)において、Xは、O、NH、S、SO、SO2、C(OH)(CH3)、CH2−O、O−CH2、CH2−NH、HN−CH2、CHFまたはCF2であり、化学構造式中の他の各記号はすべて式(I)により定めたとおりである。
式(XXVI)の中間体化合物は、公知の手順により、式(XXVII)の中間体を式(XXVIII)の好適な中間体と、Cs2CO3などの好適な塩基の存在下、テトロヒドロフランなどの不活性溶媒中で、反応が完了するまで適宜な時間、通常の加熱法またはマイクロ波照射による加熱法により好適な温度にて加熱し、反応させることによって調製できる。反応スキーム(26)において、化学構造式中の各記号は、式(I)により定めたとおりであり、Xは、O、NH、S、SO、SO2、C(OH)(CH3)、CH2−O、O−CH2、CH2−NH、HN−CH2、CHFまたはCF2である。
式(III)のR3が式(a)の環状基である中間体化合物(ここで(III−a)と称す。)は、公知の手順により、式(XXII)のR3が式(a)の環状基である中間体(式中、R5は水素、ここで(XXII−a)と称す)を実験手順(22)で定めたような好適なホウ素源と反応させることによって調製できる。反応スキーム(27)において、化学構造式中の各記号は、すべて式(I)により定めたとおりである。
加えて、式(III)のR3が式(a)の環状基でありXがNHである化合物(ここで(III−b)と称す)は、式(XXIX)の中間体と式(XXX)の環状ケトン誘導体とを、例えば、トリアセトキシボロヒドリドの存在下、1,2−ジクロロエタンなどの好適な反応不活性溶媒中好適な温度(通常は室温)で、反応が完了するまで適宜な時間反応させるなど、当業者に公知の還元的アミノ化条件により調製することができる。反応スキーム(28)において、化学構造式中の各記号は、すべて式(III)により定めたとおりである。
式(XXII)のR3が式(a)の環状基でありXがNである中間体化合物(ここで(XXII−b)と称す)は、式(XXXI)の中間体と式(XXX)の環状ケトン誘導体とを、例えば、トリアセトキシボロヒドリドの存在下、1,2−ジクロロエタンなどの好適な反応不活性溶媒中好適な温度(通常は室温)で、反応が完了するまで適宜な時間反応させるなど、当業者に公知の還元的アミノ化条件により調製することができる。反応スキーム(29)において、化学構造式中の各記号は、すべて式(I)により定めたとおりであり、ハロは、クロロ、ブロモまたはヨードであってよい。
式(XXII)のR3が式(a)の環状基でありXがOである中間体化合物(ここで(XXII−c)と称す)は、式(XXXII)の中間体と式(XXXIII)の環状アルコールとを、トリフェニルホスフィンなどのホスフィンおよび光延反応類似のカップリング反応に好適なカップリング剤(アザジカルボン酸ジ−tert−ブチルなど)の存在下、DCMなどの好適な不活性溶媒中、25℃などの比較的低温で、例えば2時間反応させるなどの公知の反応により調製することができる。反応スキーム(30)において、化学構造式中の各記号は、すべて式(I)により定めたとおりであり、ハロは、クロロ、ブロモまたはヨードであってよい。
本発明で提供される化合物は、代謝型グルタミン酸受容体の正のアロステリック調節因子(PAM)であり、特に、該化合物はmGluR2の正のアロステリック調節因子である。本発明の化合物は、グルタミン酸の認識部位、すなわち、オルトステリックリガンド部位に結合するのではなく、代わりに該受容体の七回膜貫通領域中のアロステリック部位に結合すると思われる。グルタミン酸またはmGluR2のアゴニストの存在下、本発明の化合物は、mGluR2反応を増大させる。本発明で提供される化合物は、グルタミン酸またはmGluR2アゴニストに対するmGluR2受容体の反応を増大させることができる能力により、該受容体の反応を増進し、これによりmGluR2に対する効果を有することが、期待される。
本発明は、本明細書に記載の障害など、mGluR2受容体の調節が有効である疾病を予防または治療するための組成物にも関する。活性成分のみを投与することも可能であるが、活性成分を医薬組成物として調製する方が望ましい。それゆえ、本発明は、薬学的に許容し得る担体または希釈剤および、活性成分として、本発明の化合物(特に、式(I)による化合物、薬学的に許容し得るその塩、その溶媒和物またはその立体化学的な異性体)の治療的に有効な量を含む医薬組成物にも関する。担体または希釈剤は、「許容し得る」ものでなければならないが、それは、該組成物の他の成分と適合性があり、かつ該組成物の投与を受ける被投与体に対して有害ではないという意味である。
本発明の化合物を調製するいくつかの方法は、以下の実施例において例示されている。特に明記しない限り、すべての出発物質は販売元から購入したものであり、それ以上精製せずに使用した。
2,4-ジブロモ-ニコチノニトリル(D1)
4-ベンジルオキシ-2-ブロモ-ニコチノニトリル(D2)
4-ベンジルオキシ-2-ヒドラジノ-ニコチノニトリル(D3)
N'-(4-ベンジルオキシ-3-シアノ-ピリジン-2-イル)-2-シクロプロピルアセトヒドラジド(D4)
7-クロロ-3-シクロプロピルメチル-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-カルボニトリル(D5)
2,3-ジクロロ-4-ヨード-ピリジン(D6)
(3-クロロ-4-ヨード-ピリジン2-イル)-ヒドラジン(D7)
N'-(3-クロロ-4-ヨード-ピリジン-2-イル)-2-シクロプロピルアセトヒドラジド(D8)
8-クロロ-3-シクロプロピルメチル-7-ヨード-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン(D9)
N'-(3-クロロ-4-ヨード-ピリジン-2-イル)-3,3,3-トリフルオロプロパノヒドラジド(D10)
8-クロロ-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-7-ヨード-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン(D11)
2,4-ジクロロ-3-ヨード-ピリジン(D12)
2,4-ジクロロ-3-トリフルオロメチル-ピリジン(D13)
4-ベンジルオキシ-3-トリフルオロメチル-2-クロロ-ピリジン(D14)
(4-ベンジルオキシ-3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ヒドラジン(D15)
N'-(4-ベンジルオキシ-3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-2-シクロプロピルアセトヒドラジド(D16)
7-クロロ-8-トリフルオロメチル-3-シクロプロピルメチル-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン(D17)
2,3-ジクロロ-4-フェニル)-ピリジン(D18)
[3-クロロ-4-フェニル)-ピリジン-2-イル]-ヒドラジン(D19)
8-クロロ-7-(4-フェニル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン (D20)
説明 21
3-(2-フルオロ-4-ニトロ-フェノキシ)-2,6-ジメチル-ピリジン (D21)
4-(2,6-ジメチル-ピリジン-3-イルオキシ)-3-フルオロ-フェニルアミン (D22)
3-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェノキシ)-2,6-ジメチル-ピリジン(D23)
3-[2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェノキシ]-2,6-ジメチル-ピリジン (D24)
4-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェノキシ)-2-メチル-ピリジン 1-オキシド (D25)
4-[2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェノキシ]-2-メチル-ピリジン (D26)
4-(4-ブロモ-2-クロロ-フェノキシ)-テトラヒドロ-ピラン (D27)
4-[2-クロロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェノキシ]-テトラヒドロ-ピラン (D28)
2,3-ジクロロ-4-[3-クロロ-4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニル]-ピリジン (D29)
{3-クロロ-4-[3-クロロ-4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニル]-ピリジン-2-イル}-ヒドラジン (D30)
N'-{3-クロロ-4-[3-クロロ-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-フェニル]-ピリジン-2-イル}-3,3,3-トリフルオロプロパノヒドラジド(D31)
(4-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-アミン(D32)
[2-クロロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-アミン (D33)
(4-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-シクロプロピル-アミン (D34)
[2-クロロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-シクロプロピル-アミン (D35)
2,3-ジクロロ-4-(4-フェノキシ-フェニル)-ピリジン (D36)
[3-クロロ-4-(4-フェノキシ-フェニル)-ピリジン-2-イル]-ヒドラジン (D37)
N-(4-ブロモ-2-クロロフェニル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル-アミン (D38)
N-[2-クロロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカン-8-イル-アミン (D39)
8-クロロ-7-[3-クロロ-4-(1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカン-8-イル)-アミノ)-フェニル]-3-シクロプロピルメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン (D40)
8-クロロ-7-[3-クロロ-4-(4-オキソ-シクロヘキシルアミノ)-フェニル]-3-シクロプロピルメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン (D41)
4-(4-ブロモ-2-クロロ-フェニルアミノ)-シクロヘキサノン(D42)
4-(4-ブロモ-2-クロロ-フェニルアミノ)-シクロヘキサノール(D43)
(トランス)-4-[2-クロロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニルアミノ] シクロヘキサノール(D44)
(4-クロロ-3-ヨード-ピリジン-2-イル)-ヒドラジン (D45)
N'-(4-クロロ-3-ヨード-ピリジン-2-イル)-2-エトキシアセトヒドラジド (D46)
7-クロロ-3-エトキシメチル-8-ヨード-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン (D47)
7-クロロ-3-エトキシメチル-8-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン (D48)
N'-(4-ベンジルオキシ-3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-2-エトキシアセトヒドラジド(D49)
7-クロロ-3-エトキシメチル-8-トリフルオロメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン (D50)
[2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-イソプロピル-アミン (D51)
2-シクロプロピル-4-ニトロピリジン (D52)
説明 53
4-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェノキシ)-2-シクロプロピル-ピリジン(D53)
2-シクロプロピル-4-[2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェノキシ]-ピリジン (D54)
4-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェノキシ)-2-エチル-ピリジン (D55)
2-エチル-4-[2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェノキシ]-ピリジン (D56)
7-[3-フルオロ-4-(2’-メチル-ピリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-8-クロロ-3-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン (E1)
7-[3-フルオロ-4-(2’-メチル-ピリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-8-トリフルオロメチル-3-シクロプロピルメチル-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン (E2)
7-[3-フルオロ-4-(2’,6’-ジメチル-ピリジン-3-イルオキシ)-フェニル]-8-クロロ-3-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン (E3)
7-[3-フルオロ-4-(2’,6’-ジメチル-ピリジン-3-イルオキシ]-8-トリフルオロメチル-3-シクロプロピルメチル-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン (E4)
3-(4-フェニルピペリジニル)メチル-8-クロロ-7-フェニル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン (E5);
7-(3-クロロ-4-シクロプロピルアミノ-フェニル)-3-(シクロプロピルメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン (E6)
7-(3-クロロ-4-ピラニル-4-オキシ-フェニル)-8-クロロ-3-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン (E7)
8-クロロ-3-シクロプロピルメチル-7-(4-フェノキシ-フェニル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン (E8)
8-トリフルオロメチル-7-[3-クロロ-4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルオキシ)-フェニル]-3-シクロプロピルメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン (E9)
8-トリフルオロメチル-7-[3-クロロ-4-(テトラヒドロ-ピラン-4-ylアミノ)-フェニル]-3-シクロプロピルメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン (E10)
8-トリフルオロメチル-7-[3-クロロ-4-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシルアミノ)-フェニル]-3-シクロプロピルメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン (E11, トランス)
8-クロロ-7-[3-クロロ-4-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシルアミノ)-フェニル]-3-シクロプロピルメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン (E12, トランス)
7-[3-クロロ-4-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシルアミノ)-フェニル]-8-クロロ-3-シクロプロピルメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン. (E13-a (シス) およびE13-b(トランス))
8-クロロ-3-シクロプロピルメチル-7-{4-[(2,6-ジメチルピリジン-3-イル)オキシ]-3-フルオロフェニル}[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン (E14)
3-エトキシメチル-7-[3-フルオロ-4-(2-メチル-ピリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-8-トリフルオロメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン (E36)
8-メチル-3-エトキシメチル-7-{3-フルオロ-4-[(2,6-ジメチルピリジン-3-イル)オキシ]フェニル}[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン (E42)
3-シクロプロピルメチル-7-[4-(2-シクロプロピル-ピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロ-フェニル]-8-トリフルオロメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン (E46)
3-シクロプロピルメチル-7-[4-(2-エチル-ピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロ-フェニル]-8-クロロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン (E48)
3-シクロプロピルメチル-7-[3-フルオロ-4-(イソプロピルアミノ)-フェニル]-8-トリフルオロメチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン (E49)
融点
数値は、融点ピーク温度を表すが、この分析方法には、一般的に認められる測定誤差がある。数種類の化合物については、融点をオープンキャピラリー融点測定法により、メトラーFP62またはメトラーFP81HT−FP90自動融点測定装置を用いて測定した。融点測定は、毎分10℃の温度上昇率により実施した。最大温度を300℃とした。融点は、ディジタル表示を読んで測定した。
ウォーターズ社製MS計測器の基本使用手順
HPLC測定は、脱気装置付きポンプ(四液混合または二液混合)、オートサンプラー、カラムオーブン、ダイオードアレイ検出器(DAD)およびカラムを有するアジレント・テクノロジー社製のHP1100を用いて実施した。詳細は、下記方法のそれぞれに記す。カラムからのフローを分岐し、MS分光計に流入させた。MS検出器には、エレクトロスプレーイオン化供給源またはESCI二重イオン化供給源(常圧化学イオン化と併用したエレクトロスプレー)を接続した。窒素を噴霧ガスとして用いた。供給源の温度は140℃に維持した。データ取得は、MassLynx−Openlynxソフトウェアにより実施した。
HPLC測定は、脱気装置付き二液混合ポンプ、オートサンプラー、カラムオーブン、ダイオードアレイ検出器および下記方法のそれぞれに記したカラムを有するHP1100システム(アジレント・テクノロジー社製)を用いて実施した。カラムからのフローを分岐し、MS分光計に流入させた。MS検出器には、エレクトロスプレーイオン化供給源またはESCI二重イオン化供給源(常圧化学イオン化と併用したエレクトロスプレー)を接続した。窒素を噴霧ガスとして用いた。供給源の温度を100℃に維持した。データ取得は、Chemsation−Agilent Data Browserソフトウェアにより実施した。
UPLC測定は、サンプラーオーガナイザー、脱気装置付き二液混合ポンプ、4本のカラム用オーブン、ダイオードアレイ検出器(DAD)およびカラムを含むウォーターズ社製のAcquityシステムを用いて実施した。詳細は、下記方法のそれぞれに記す。カラムからのフローを分岐せずに、MS分光計に流入させた。MS検出器にはESCI二重イオン化供給源(常圧化学イオン化と併用したエレクトロスプレー)を接続した。噴霧ガスとして窒素ガスを用いた。供給源の温度を140℃に維持した。データ取得は、MassLynx−Openlynxソフトウェアにより実施した。
高解像度マススペクトル(飛行時間検出器)は、正イオン化モードまたは正/負モードのみで100〜750umaの範囲をスキャンして取得した。キャピラリーニードル電圧は、2.5kVとした。コーン電圧は、正イオン化モードおよび負イオン化モードともに20Vとした。ロイシン−エンケファリンを質量校正用標準物質とした。
基本手順に加えて、逆相HPLCを、ウォーターズ社製のSunfire−C18カラム(2.5μm、2.1×30mm)を用い、流速1.0mL/分、60℃で実施した。用いた勾配条件は以下のとおりである:95%A(0.5g/L酢酸アンモニウム溶液+5%CH3CN)、2.5%B(CH3CN)および2.5%C(MeOH)から6.5分で50%B、50%Cとし、7.0分まで維持し、7.3分から9.0分まで初期条件に平衡化した。注入量を2μLとした。高解像度マススペクトル(飛行時間、TOF)は、0.3秒間の滞留時間を用いて0.5秒間で100から750までスキャンして取得した。キャピラリーニードル電圧は、正イオン化モードでは、2.5kVとし、負イオン化モードでは2.9kVとした。コーン電圧は、正イオン化モードおよび負イオン化モードともに20Vとした。ロイシン−エンケファリンを質量校正用標準物質とした。
基本手順に加えて、逆相HPLCを、ウォーターズ社製のBEH−C18カラム(1.7μm、2.1×50mm)を用い、流速0.8mL/分、60℃で実施し、MS検出器への分岐は行わなかった。用いた勾配条件は以下のとおりである:95%A(0.5g/L酢酸アンモニウム溶液+5%CH3CN)および5%B(CH3CN/MeOHの1/1混合液)から4.9分で20%A、80%Bとし、5.3分で100%Bとし、5.8分まで維持し、6.0分から7.0分まで初期条件に平衡化した。注入量を0.5μLとした。低解像度マススペクトル(シングル四重極型、SQD検出器)は、0.08秒間のインターチャンネル遅延を用いて0.1秒間で100から1000までスキャンして取得した。キャピラリーニードル電圧は3kVとした。コーン電圧は、正イオン化モードでは20V、負イオン化モードでは30Vとした。
基本手順に加えて、逆相HPLCを、アジレント社製のEclipse Plus−C18カラム(3.5μm、2.1×30mm)を用い、流速1.0mL/分、60℃で実施し、MS検出器への分岐は行わなかった。用いた勾配条件は以下のとおりである:95%A(0.5g/L酢酸アンモニウム溶液+5%CH3CN)および5%B(CH3CN/MeOHの1/1混合液)から5.0分で100%Bとし、5.15分まで維持し、5.30分から7.0分まで初期条件に平衡化した。注入量を2μLとした。低解像度マススペクトル(シングル四重極型、SQD検出器)は、0.08秒間のインターチャンネル遅延を用いて0.1秒間で100から1000までスキャンして取得した。キャピラリーニードル電圧は3kVとした。コーン電圧は、正イオン化モードでは20V、負イオン化モードでは30Vとした。
基本手順に加えて、逆相HPLCを、アジレント社製のXDB−C18カラム(1.8μm、2.1×30mm)を用い、流速1.0mL/分、60℃で実施した。用いた勾配条件は以下のとおりである:90%A(0.5g/L酢酸アンモニウム溶液)、5%B(CH3CN)および5%C(MeOH)から6.5分で50%B、50%Cとし、7.0分で100%Bとし、7.5分から9.0分まで初期条件に平衡化した。注入量を2μLとした。高解像度マススペクトル(飛行時間、TOF)は、0.1秒間の滞留時間を用いて0.5秒間で100から750までスキャンして取得した。キャピラリーニードル電圧は2.5kVとし、コーン電圧は20Vとした。ロイシン−エンケファリンを質量校正用標準物質とした。
基本手順に加えて、逆相HPLCを、ウォーターズ社製のSunfire−C18カラム(2.5μm、2.1×30mm)を用い、流速1.0mL/分、60℃で実施し、MS検出器への分岐は行わなかった。用いた勾配条件は以下のとおりである:95%A(0.5g/L酢酸アンモニウム溶液+5%CH3CN)、5%B(CH3CN/MeOH、1:1)から6.5分で100%Bとし、7.0分まで維持し、7.3分から9.0分まで初期条件に平衡化した。注入量を2μLとした。低解像度マススペクトル(シングル四重極型、SQD検出器)は、0.08秒間のインターチャンネル遅延を用いて0.1秒間で100から1000までスキャンして取得した。キャピラリーニードル電圧は3kVとした。コーン電圧は、正イオン化モードでは20V、負イオン化モードでは30Vとした。
基本手順に加えて、逆相UPLCを、ウォーターズ社製のBEH−C18カラム(1.7μm、2.1×50mm)を用い、流速0.8mL/分、60℃で実施し、MS検出器への分岐は行わなかった。。用いた勾配条件は以下のとおりである:95%A(0.5g/L酢酸アンモニウム溶液+5%CH3CN)、5%B(CH3CN/MeOH、1:1)から6.3分で20%A、80%Bとし、6.85分で100%Bにし、7.50分まで維持し、7.75分から9.0分まで初期条件に平衡化した。注入量を0.5μLとした。低解像度マススペクトル(シングル四重極型、SQD検出器)は、0.08秒間のインターチャンネル遅延を用いて0.1秒間で100から1000までスキャンして取得した。キャピラリーニードル電圧は3kVとした。コーン電圧は、正イオン化モードでは20V、負イオン化モードでは30Vとした。
基本手順に加えて、逆相UPLCを、ウォーターズ社製のHSS−T3カラム(1.8μm、2.1×50mm)を用い、流速0.8mL/分、60℃で実施し、MS検出器への分岐は行わなかった。用いた勾配条件は以下のとおりである:95%A(0.5g/L酢酸アンモニウム溶液+5%CH3CN)、5%B(CH3CN/MeOH、1:1)から6.3分で20%A、80%Bとし、6.85分で100%Bにし、7.50分まで維持し、7.75分から9.0分まで初期条件に平衡化した。注入量を0.5μLとした。低解像度マススペクトル(シングル四重極型、SQD検出器)は、0.08秒間のインターチャンネル遅延を用いて0.1秒間で100から1000までスキャンして取得した。キャピラリーニードル電圧は3kVとした。コーン電圧は、正イオン化モードでは20V、負イオン化モードでは30Vとした。
基本手順に加えて、逆相UPLCを、ウォーターズ社製のBEH−C18カラム(1.7μm、2.1×50mm)を用い、流速1.0mL/分、50℃で実施した。用いた勾配条件は以下のとおりである:95%A(0.5g/L酢酸アンモニウム溶液+5%CH3CN)および5%B(CH3CN)から、40%Aおよび60%Bとし、さらに5%Aおよび95%Bとし、初期条件に7分まで平衡化し、5分間流した。注入量は0.5または2μLとした。
多くの化合物について、1HのNMRスペクトルは、標準パルス系列とともにBruker DPX−400またはBruker AV−500分光計によって、それぞれ、360MHz、400MHzおよび500MHzで記録した。
本発明で提供される化合物は、mGluR2の正のアロステリック調節因子である。これら化合物は、グルタミン酸の結合部位以外のアロステリック部位に結合することによって、グルタミン酸反応を強化すると考えられる。式(I)の化合物が存在すると、ある一定濃度のグルタミン酸に対するmGluR2の反応が強まる。式(I)の化合物は、該受容体の機能を強化することにより、実質的にmGluR2における効果を有すると期待される。下記の[35S]GTPγS結合アッセイ法を用いた試験(該アッセイ法は該化合物、特に、式(I)の化合物の同定に好適である)により示されたmGluR2の正のアロステリック調節因子の挙動が、表3に示されている。
[35S]GTPγS結合アッセイは、Gタンパク質共役受容体(GPCR)機能の研究に際し機能性膜を用いるアッセイであり、非加水分解性形態のGTPである[35S]GTPγS(γ線放射性35Sで標識されたグアノシン5’三リン酸)の取り込みを測定する。Gタンパク質αサブユニットは、グアノシン5’二リン酸(GDP)のグアノシン三リン酸(GTP)への交換を触媒し、アゴニストによってGPCRが活性化されると、[35S]GTPγSが取り込まれるが、分離されないため、この交換サイクルを続けることができなくなる(ハーパー(1998年)Current Protocols in Pharmacology 2.6.1〜10、ジョン・ワイリー&サンズ社)。放射性[35S]GTPγSの取り込み量はGタンパク質活性の直接的尺度であるから、アゴニスト活性を測定することができる。mGluR2受容体はGαiタンパク質に選択的に[preferentially]共役する(この方法では選択的共役)ことが示されており、この方法は、組換え株化細胞および組織の両方においてmGluR2受容体の受容体活性化の研究に広く用いられている。以下、シャフハウザーらの方法((2003年)Molecular Pharmacology 4巻:798〜810頁)を改変した、ヒトmGluR2受容体をトランスフェクトした細胞から得られた膜を用いて本発明の化合物の正のアロステリック調節(PAM)特性を検出するための[35S]GTPγS結合アッセイの使用法を記載する。
CHO細胞を培養し、コンフルエンス段階に至らないうちに、5mM酪酸により24時間刺激した後PBSで洗浄し、ホモジナイズ用緩衝液(50mMトリス−HCl緩衝液、pH7.4、4℃)にこすりとって回収した。細胞溶解物を、ULTRA−TURRAXホモジナイザを用いて短時間ホモジナイズした。ホモジネートを16,000RPMで10分間遠心分離し(ソルボール社製RC−5C Plus SS−34ローター)、上清を捨てた。ペレットを、5mMトリス−HCl(pH7.4)中に再懸濁し、再び遠心分離した(18,000RPM、20分間、4℃)。最終ペレットを、50mMトリス−HCl(pH7.4)に再懸濁し、適切な一定分量に分注し、使用時まで−80℃で保存した。タンパク質濃度は、ウシ血清アルブミンを基準としてブラッドフォード法(バイオラッド社、アメリカ)により測定した。
被験物質によるmGluR2の正のアロステリック調節活性は、以下のように測定した。10mMのHEPES酸、10mMのHEPES酸塩(pH、7.4)、100mMのNaCl、3mMのMgCl2および10μMのGDPを含むアッセイ緩衝液を用いて、被験物質およびグルタミン酸を希釈した。ヒトmGlu2受容体を含む膜を氷上で解凍し、14μg/mLのサポニンを加えたアッセイ緩衝液で希釈した。膜サンプルに、被験物質のみまたは被験物質と所定の濃度(〜EC20)のグルタミン酸(PAMアッセイ)の混合物を添加して、30℃で30分間プレインキュベーションを行った。[35S]GTPγS(終濃度0.1nM)を添加した後、マイクロプレートを短時間振とうし、さらにインキュベーション(30℃で30分間)を行って、[35S]GTPγSの取り込みをおこなった。最終アッセイ混合物の構成としては、10mMのHEPES酸、10mMのHEPES塩(pH、7.4)、100mMのNaCl、3mMのMgCl2、10μMのGDPおよび10μg/mLのサポニンを含む溶液中に7μgの膜タンパクが含まれていた。総反応液量は、200μLであった。反応は、Unifilter−96GF/Bフィルタープレート(パッカード社製、コネチカット州メリディアン)を用いて、パッカード社製の96穴用Filtermate Harvesterによる急速濾過を行って停止した。フィルターは、氷冷した10mMのNaH2PO4/10mMのNa2HPO4(pH7.4)を用いて6回洗浄した。その後、フィルターを風乾し、40μLの液体シンチレーション・カクテル(Microscint−O)を各ウェルに加えた。膜に結合した放射活性をパッカード社製のMicroplate Scintillation & Luminescence Counterで測定した。
データ解析は、Lexisソフトウェア・インターフェース(J&J社が開発)を用いて作成した。測定に際しては、正のアロステリック調節活性(PAM)を調べるために、EC20濃度のグルタミン酸(mGluR2アゴニスト)を添加した。データは、グルタミン酸のみを加えた場合に生じる反応を最大反応とし、このグルタミン酸反応を基準としてパーセンテージで計算した。これらのパーセンテージ値と被験物質の対数濃度とをプロットして得られるS字型濃度−反応曲線に対して、非直線回帰分析を行った。最大反応の半分の作用を生じさせる化合物の濃度をEC50として計算した。下に示すpEC50値は、EC50をMで表したとき、−LogEC50により計算された。下記表3は、選択された一揃いの取得された薬理学データを示す。
装置および基本手順
実験当日マウスを実験室に移動した。マウスを一匹ずつケージに入れ、試験前30分以上環境に慣れさせた。当該試験は日中(8:00から16:00時)に実施したが、ビデオ撮影のコントラストを良くするため実験室内は照明を暗くした(3〜30ルクス)。注射を行うため、一部照明を残しておいた。各実験中、マウスを開放領域(高さ40cm、直径22.5cmの灰色のPVC円筒)に移した。各領域の下には、赤外線LEDを点灯した箱(8個×8個のLEDを配置した、高さ12.5cm、縦横40×40cmの白色PVC製箱)を設置した。各マウスを該領域の中央部に置き、30分間自由に探索させた。各実験の後、該領域を濡れた洗浄用布で拭き、更に乾いた洗浄用布で拭いた。赤外線チューブ型カメラおよび白色光源(該領域上で4〜7ルクス)を観察用チェンバー上部の天井に設置し、活動の記録を撮影し、コンピュータに入力した。動物の挙動は、ノルダス・エソビジョンXTビデオ・トラッキング・システム (バージョン3.1、ノルダス社製、オランダ、ワーゲニンゲン)を用いて記録および解析を行った。総移動距離(cm)を計算した。その後データをデータ管理システムに転送して、更に解析と報告を実施した。
オスNMRIマウスに対して、フェンシクリジン(PCP、5mg/kg、皮下投与)を測定開始30分前に投与し、被験物質または溶媒を試験開始前の規定の時刻(標準:30分前)に投与した。行動を30分間観測した。薬剤により多動が抑制されたと判断する基準は、総移動距離が5500カウント未満の場合とした(対照における偽陽性率3.9%、n=154)。結果を下記表4に示す。
オスNMRIマウスに対して、d−アンフェタミン(5mg/kg、皮下投与)を測定開始30分前に投与し、被験物質または溶媒を試験開始前の規定の時刻(標準:30分前)に投与した。行動を30分間観測した。薬剤により多動が抑制されたと判断する基準は、総移動距離が5500カウント未満の場合とした(対照における偽陽性率4.1%、n=410)。結果を下記表4に示す。
装置
装置は、外箱に囲まれた内箱からなる。内箱は、透明な合成素材でできた4面の壁からなり(縦・横・高さ:30×30×30cm)、上部が開放されている。床は、15対の鉄製の棒(直径2mm、棒の間隔は6mm)からなる格子状になっている。偶数および奇数番目の棒は、交流電源(1.0mA、クーロン・インスツルメンツ社製Solid State Shocker/Distributor)に接続されており、スイッチで切ることができるようになっている。外箱(縦・横・高さ:40×40×36cm)も同じ材質でできており、上部も開放されている。内箱と外箱との間には、各面に5cmずつの隙間を取った。環境由来の刺激を抑制するため、外箱の三面は、不透明とした。正面側は、実験中の動物の様子が観察できるように、透明のままとした。外箱および内箱の上部は、ラットがジャンプして、それぞれ前足と後足で飛びつく標的となっている。
実験当日オスWiga Wistarラット(230±30g)を実験室に移動した後、床材を敷いたケージに一匹ずつ入れた。ラットに対して、1時間の内に15分の間隔をおいて5回のトレーニング・セッションを実施した。トレーニング・セッションによりラットが電気ショックを回避するよう条件付けを行った。すなわち、ラットを通電していない格子床上に置き、10秒後に格子に通電を行い、ラットが箱から飛び出なければ、最大30秒間通電を行った。トレーニング・セッションのうち最後の3回のセッションにおいて正しい回避反応を示したラットのみをその後の実験に使用し、最後のトレーニング・セッション終了直後に被験物質または溶媒を投与した。
ラットに対して3回実験を行った。すなわち、各実験は、被験物質または溶媒を注射してから60、90および120分後に実施した。回避行動が起こるまでの反応潜時を記録した。各ラットについて、3回の実験セッションから得られた回避反応の中央値を用いて更に計算を行った。回避潜時の中央値が8秒を越える場合を、回避行動の薬剤誘発性抑制作用が認められたと判断する悉無基準とした(溶媒で処置した対照ラット(n=66)では1.5%のみに認められた)。本試験の結果を下記表4に示す。
統合失調症には、NMDA受容体の機能低下が関与しているとの仮説が考えられる。NMDA受容体の拮抗薬であるケタミンを健康な志願者に対して麻酔域下量投与すると、統合失調症の陽性症状、陰性症状および認知症状に類似した行動、知覚および認知上の変化が生じることが示されている。
オスのマウス(C57BL/6、体重24〜28g、一晩絶食、n=10匹/群)に対して、無作為な順に溶媒のみまたは被験化合物(皮下投与)を投与した(t=0分)。メマンチン(20mg/kg、皮下投与)を30分後に投与した(t=30分)。t=45分に[14C]2DG(0.16μCi/g)を腹腔内投与(i.p.)した後、45分間を取り込み時間とした。動物を断頭し(t=90分)、血漿グルコース濃度を測定した。脳を摘出し、すみやかに冷凍して、切片作成まで−20℃で保存した。脳切片を校正済み[14C]標準とともにフィルムを感光させ、4日間露光の後に現像した。対象部位における局所的[14C]濃度(nCi/mg組織等価線量−TEQ)を測定した。
SW−EEG分析は、化合物が中枢神経系機能に及ぼす影響を調べる上で、極めて感度が高い測定値を得ることができ、治療的応用の可能性について更に洞察を得ることができる場合がある(すなわち、薬効分類フィンガープリンティング[fingerprinting]による)。mGlu2/3受容体アゴニストおよびPAMをラットに全身投与すると、急速眼球運動(レム)が選択的に抑制されることが知られている。社内の研究により、この作用は、mGluR2受容体を介する(すなわち、mGlu2ノックアウトマウスでは起こらない)ことが判明している。睡眠障害は、しばしばCNS障害と関連がある。そのため、mGlu2調節因子を用いることによって、(レム)睡眠障害が認められるCNS障害の治療にも効果がある可能性がある。より具体的には、レム睡眠発生の持続的な減少、および、レム睡眠潜時の延長の併発は、臨床効果があるほとんどの抗うつ剤の典型的な睡眠・覚醒系のフィンガープリント[fingerprint]における重要な特徴である。
これら実施例を通して用いた「活性成分」とは、式(I)の最終化合物、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物およびその立体化学的な異性体に関する。
活性成分 5〜50mg
リン酸二カルシウム 20mg
ラクトース 30mg
タルク 10mg
ステアリン酸マグネシウム 5mg
ジャガイモ澱粉 加えて200mgにする
この実施例において、活性成分は、同量の任意の本発明の化合物、特に同量の任意の例示した化合物に換えることができる。
経口投与用懸濁水溶液の調製は、該懸濁液各1mL中に、1〜5mgの活性成分1種、50mgのカルボキシメチルセルロースナトリウム、1mgの安息香酸ナトリウム、500mgのソルビトールが含まれ、最後に水を加えて1mLに調製する。
非経口組成物は、プロピレングリコールを10体積%含む水に、1.5重量%の本発明の活性成分を加え、撹拌することで調製する。
活性成分 5〜1,000mg
ステアリルアルコール 3g
ラノリン 5g
白色ワセリン 15g
水 加えて100gにする
この実施例において、活性成分は、同量の任意の本発明の化合物、特に同量の任意の例示した化合物に換えることができる。
Claims (14)
- 下記式(I)の化合物もしくはその立体化学的な異性体、またはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物:
AはCHまたはNであり;
R1は、水素;C1−6アルキル;(C1−3アルキルオキシ)C1−3アルキル;[(C1−3アルキルオキシ)−C1−3アルキルオキシ]C1−3アルキル;独立して選ばれる1以上のハロ置換基で置換したC1−3アルキル;無置換ベンジル;ハロ、C1−3アルコキシ、C1−3アルキル、C1−3アルキルオキシC1−3アルキル、ヒドロキシC1−3アルキル、シアノ基、水酸基、アミノ基、C(=O)R’、C(=O)OR’、C(=O)NR’R’’、モノまたはジ(C1−3アルキル)アミノ基、モルホリニル、(C3−7シクロアルキル)C1−3アルキルオキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立して選ばれる1以上の置換基で置換したベンジルであって、R’およびR’’は、水素およびC1−6アルキルから独立して選ばれるベンジル;(ベンジルオキシ)C1−3アルキル;無置換C3−7シクロアルキル;トリハロC1−3アルキルで置換したC3−7シクロアルキル;(C3−7シクロアルキル)C1−3アルキル;4−(2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン)メチル;Het1;Het1C1−3アルキル;Het2;ならびにHet2C1−3アルキルからなる群から選ばれ;
R2は、シアノ基;ハロ;C1−3アルキル;独立して選ばれる1以上のハロ置換基で置換したC1−3アルキル;1以上のハロ置換基で置換したC1−3アルコキシ;C3−7シクロアルキル;および(C3−7シクロアルキル)C1−3アルキルからなる群から選ばれ;
R3は、水素;C1−3アルキル;無置換C3−7シクロアルキル;水酸基、ハロ、C1−3アルキル、トリハロC1−3アルキルおよびC3−7シクロアルキルからなる群から独立して選ばれる1以上の置換基で置換したC3−7シクロアルキル;無置換フェニル;ハロ、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ、ヒドロキシC1−3アルキル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立して選ばれる1以上の置換基で置換したフェニル;Het3;無置換ピリジル;C1−3アルキル、C1−3アルキルオキシ、C3−7シクロアルキルおよびハロからなる群から独立して選ばれる1以上の置換基で置換したピリジル;トリハロC1−3アルキル;およびヒドロキシC1−3アルキルからなる群から選ばれ;あるいは、
R3は、構造式(a)の環状基であり、
R5は、水素;C1−3アルキル;C1−3アルキルオキシ;およびヒドロキシC1−3アルキルからなる群から選ばれ;
nは1または2であり;
Zは、CH2およびCR6(OH)から選ばれ、ここでR6は水素、C1−3アルキルおよびトリフルオロメチルからなる群から選ばれ;
あるいは、R5およびR6が全体で1のCH2−CH2基を構成し;あるいは、
Zは、構造式(b)の環状基である:
R4は、水素;ハロ;および1以上のハロ置換基で置換したC1−3アルキルからなる群から選ばれ;
Xは、共有結合、C1−3アルカンジイル、O、NH、S、SO、SO2、C(OH)(CH3)、CH2−O、O−CH2、CH2−NH、NH−CH2、CHFおよびCF2からなる群から選ばれ;
各Het1は、ピロリジニル;ピペリジニル;ピペラジニル;およびモルホリニルから選ばれる飽和ヘテロ環基であり、それぞれの基は、C1−6アルキル、1以上のハロ置換基で置換したC1−3アルキル、無置換フェニル、ならびにハロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群からそれぞれ独立して選ばれる1以上の置換基で置換したフェニルからなる群からそれぞれ選ばれる1以上の置換基で任意に置換していてよく;
各Het2は、無置換ピリジルまたはピリミジニルであり;および、
各Het3は、ピロリジニル;ピペリジニル;ピペラジニル;テトラヒドロピラニル;およびモルホリニルから選ばれる飽和ヘテロ環基であり、それぞれの基は、C1−6アルキル、ハロ、水酸基、1以上のハロ置換基で置換したC1−3アルキル、無置換フェニル、ならびにハロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群からそれぞれ独立して選ばれる1以上の置換基で置換したフェニルからなる群からそれぞれ選ばれる1以上の置換基で任意に置換していてよい。]。 - 前記式(I)中、
AはCHまたはNであり;
R1は、(C1−3アルキルオキシ)C1−3アルキル;1以上のハロ置換基で置換したC1−3アルキル;無置換C3−7シクロアルキル;(C3−7シクロアルキル)−C1−3アルキル;4−(2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン)メチル;およびHet1C1−3アルキルからなる群から選ばれ;
R2は、ハロ;C1−3アルキル;C3−7シクロアルキル;および1以上のハロ置換基で置換したC1−3アルキルからなる群から選ばれ;
R3は、水素;C1−3アルキル;無置換C3−7シクロアルキル;水酸基およびC3−7シクロアルキルからなる群から独立して選ばれる1以上の置換基で置換したC3−7シクロアルキル;無置換フェニル;Het3基;無置換ピリジル;ならびにC1−3アルキル、C1−3アルキルオキシ、C3−7シクロアルキルおよびハロからなる群から独立して選ばれる1以上の置換基で置換したピリジルからなる群から選ばれ;
R4は水素またはハロであり;
Xは、共有結合;C1−3アルカンジイル;O;CH2O;CH2NH;NHCH2およびNHからなる群から選ばれ;
各Het1は、ピペリジニルであって、1以上の無置換フェニルで任意に置換していてよく;
各Het3は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル基およびモルホリニルからなる群から選ばれる飽和ヘテロ環基であり、それぞれの基は、C1−6アルキル、ハロ、水酸基、1以上のハロ置換基で置換したC1−3アルキルからなる群から独立して選ばれる1以上の置換基で任意に置換していてよく;
ハロは、フルオロおよびクロロから選ばれる、
請求項1に記載の式(I)の化合物もしくはその立体化学的な異性体、またはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物。 - 前記式(I)中、
R1は、(C1−3アルキルオキシ)C1−3アルキル;1以上のハロ置換基で置換したC1−3アルキル;(C3−7シクロアルキル)−C1−3アルキルからなる群から選ばれ;
R2は、ハロ;C1−3アルキル;1以上のハロ置換基で置換したC1−3アルキルからなる群から選ばれ;
R3は、無置換C3−7シクロアルキル;ピペラジン−1−イル;テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル;ならびにC1−3アルキル、C1−3アルキルオキシ、C3−7シクロアルキルおよびハロからなる群から独立して選ばれる1以上の置換基で置換したピリジルからなる群から選ばれ;
AはCHであり;
Xは、共有結合;−O−;CH2NH;および−NH−から選ばれ;ならびに、
R4は、水素、フルオロおよびクロロから選ばれる、
請求項1に記載の式(I)の化合物もしくはその立体化学的な異性体、またはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物。 - 前記式(I)中、
R1は、CH2CF3;エトキシメチル;およびシクロプロピルメチルからなる群から選ばれ;
R2は、クロロ、メチル、およびCF3からなる群から選ばれ;
R3は、2−メチルピリジン−4−イル;2,6−ジメチルピリジン−3−イル;シクロプロピル;2−シクロプロピル−ピリジン−4−イル;3−フルオロピリジン−4−イル;およびピペラジン−1−イルからなる群から選ばれ;
AはCHであり;
Xは、共有結合;−O−;および−NH−から選ばれ;ならびに
R4は、水素、フルオロおよびクロロから選ばれる、
請求項1に記載の式(I)の化合物もしくはその立体化学的な異性体、またはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物。 - 前記式(I)中、
AはCHであり;
R1は、水素;C1−6アルキル;(C1−3アルキルオキシ)C1−3アルキル;[(C1−3アルキルオキシ)−C1−3アルキルオキシ]C1−3アルキル;モノ、ジまたはトリハロC1−3アルキル;無置換ベンジル;ハロ、C1−3アルコキシ、C1−3アルキル、C1−3アルキルオキシC1−3アルキル、ヒドロキシC1−3アルキル、シアノ基、水酸基、アミノ基、C(=O)R’、C(=O)OR’、C(=O)NR’R’’、モノまたはジ(C1−3アルキル)アミノ基、モルホリニル、(C3−7シクロアルキル)C1−3アルキルオキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立して選ばれる1、2または3の置換基で置換したベンジルであって、R’およびR’’は、水素およびC1−6アルキルから独立して選ばれるベンジル;(ベンジルオキシ)C1−3アルキル;無置換C3−7シクロアルキル;トリハロC1−3アルキルで置換したC3−7シクロアルキル;(C3−7シクロアルキル)C1−3アルキル;4−(2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン)メチル;Het1;Het1C1−3アルキル;Het2;ならびにHet2C1−3アルキルから選ばれ;
R2は、シアノ基;ハロ;モノ、ジまたはトリハロC1−3アルキル;モノ、ジまたはトリハロC1−3アルコキシ;C1−3アルキル;C3−7シクロアルキルおよび(C3−7シクロアルキル)C1−3アルキルから選ばれ;
R3は、水素;無置換C3−7シクロアルキル;水酸基、ハロ、C1−3アルキルおよびトリハロC1−3アルキルからなる群から選ばれる1または2の置換基で置換したC3−7シクロアルキル;無置換フェニル;ハロ、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ、ヒドロキシC1−3アルキル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立して選ばれる1、2または3の置換基で置換したフェニル;Het3;無置換ピリジル;C1−3アルキル、トリハロC1−3アルキルおよびヒドロキシC1−3アルキルからなる群から独立して選ばれる1または2の置換基で置換したピリジルからなる群から選ばれ;あるいは、
R3は、構造式(a)の環状基であり;
R5は、水素、C1−3アルキル、C1−3アルキルオキシおよびヒドロキシC1−3アルキルから選ばれ;
nは1または2であり;
Zは、CH2およびCR6(OH)から選ばれ、ここでR6は水素、C1−3アルキルまたはトリフルオロメチルであり;
あるいは、R5およびR6が全体で1のCH2−CH2基を構成する;あるいは、
Zは、構造式(b)の環状基である:
R4は、水素;ハロ;モノ、ジおよびトリハロC1−3アルキルから選ばれ;
Xは、共有結合、C1−3アルカンジイル、O、NH、S、SO、SO2、C(OH)(CH3)、CH2−O、O−CH2、CHFおよびCF2からなる群から選ばれ;
かつ、
各Het1は、ピロリジニル;ピペリジニル;ピペラジニル;およびモルホリニルから選ばれる飽和ヘテロ環基であり、それぞれの基は、C1−6アルキル;モノ、ジ、トリハロC1−3アルキル;無置換フェニル;ならびにハロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立して選ばれる1、2または3の置換基で置換したフェニルからなる群から選ばれる1または2の置換基で任意に置換していてよく;
各Het2は、無置換ピリジルまたはピリミジニルであり;ならびに、
各Het3は、ピロリジニル;ピペリジニル;ピペラジニル;テトラヒドロピラニル;およびモルホリニルから選ばれる飽和ヘテロ環基であり、それぞれの基は、C1−6アルキル;モノ、ジ、トリハロC1−3アルキル;無置換フェニル;ならびにハロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立して選ばれる1、2または3の置換基で置換したフェニルからなる群から選ばれる1または2の置換基で任意に置換していてよい、
請求項1に記載の化合物もしくはその立体化学的な異性体、またはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物。 - 8-クロロ-7-[3-フルオロ-4-[(2-メチル-4-ピリジニル)オキシ]フェニル]-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-(シクロプロピルメチル)-7-[3-フルオロ-4-[(2-メチル-4-ピリジニル)オキシ]フェニル]-8-(トリフロロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
8-クロロ-7-[4-[(2,6-ジメチル-3-ピリジニル)オキシ]-3-フルオロフェニル]-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
2-クロロ-N-シクロプロピル-4-[3-(シクロプロピルメチル)-8-(トリフロロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル]-ベンゼンアミン;
8-クロロ-7-[4-(2-メチル-ピリジン-4-イルオキシ)-3-フルオロ-フェニル]-3-(シクロプロピル-メチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
8-クロロ-7-[3-クロロ-4-[(2-メチル-4-ピリジニル)オキシ]フェニル]-3-(エトキシメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
7-[4-[(2,6-ジメチル-3-ピリジニル)オキシ]-3-フルオロフェニル]-3-(エトキシメチル)-8-メチル-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
7-[3-クロロ-4-[(2-シクロプロピル-4-ピリジニル)オキシ]フェニル]-3-(シクロプロピルメチル)-8-(トリフロロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
3-(シクロプロピルメチル)-7-[4-[(3-フルオロ-4-ピリジニル)オキシ]フェニル]-8-(トリフロロメチル)-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;および
7-(3-クロロ-4-ピペラジン-1-イルフェニル)-3-(シクロプロピルメチル)-8-(トリフロロメチル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン;
からなる群から選ばれる、請求項1に記載の式(I)の化合物、その立体化学的な異性体、およびその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物。 - 治療上の有効量の請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容し得る担体または添加剤とを含む医薬組成物。
- 薬剤として使用する、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- 不安障害、精神病性障害、人格障害、薬物関連障害、摂食障害、気分障害、片頭痛、てんかんまたは痙攣性疾患、小児期障害、認知障害、神経変性、神経毒性および虚血からなる群から選ばれる中枢神経系障害の治療または予防に用いる、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物または請求項7に記載の医薬組成物。
- 不安神経症、統合失調症、片頭痛、うつ病、てんかん、認知症の行動・心理症状、大うつ病、治療抵抗性うつ病、双極性うつ病、全般性不安障害、心的外傷後ストレス障害、双極性躁病、薬物乱用および混合性不安抑うつ障害からなる群から選ばれる中枢神経系障害の治療または予防に使用する、請求項9に記載の化合物。
- mGluR2のオルトステリック[orthosteric]アゴニストと組み合わせて、請求項9または10に記載の障害の治療または予防のために使用する、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項7に定める医薬組成物を調製する方法であって、薬学的に許容し得る担体が、治療上の有効量の請求項1〜6のいずれか一項に定める化合物と緊密に[intimately]混合されることを特徴とする方法。
- mGluR2のアロステリック調節因子、特にmGluR2の正のアロステリック調節因子の神経調節作用が有益である疾患を治療または予防するために、同時に、別個に、または順に使用するための複合剤[combined preparation]としての、
(a) 請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物;および
(b) mGluR2のオルトステリックなアゴニスト
を含む製品。 - 不安障害、精神病性障害、人格障害、薬物関連障害、摂食障害、気分障害、片頭痛、てんかんまたは痙攣性疾患、小児期障害、認知障害、神経変性、神経毒性および虚血からなる群から選ばれる中枢神経系障害を治療または予防する方法であって、該治療または予防を必要とする被治療体に対して、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物または請求項7に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
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