CN104876884B - 一种稳定同位素标记灭蝇胺及其衍生物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种稳定同位素标记灭蝇胺及其衍生物的合成方法，采用2，4‑二R基‑1，3，5‑三嗪‑13Cj，15Nm与烷氧基‑环丙烷半缩酮‑13Cp，Dn进行胺化‑还原反应，制备得到稳定同位素标记灭蝇胺及其衍生物2，4‑二R基‑6‑环丙基‑1，3，5‑三嗪‑13Ci+p，15Nm，Dn。与现有技术相比，本发明技术，可以合成多种不同标记的产品，反应条件温和，原料利用率高，产品同位素丰度达99％，化学纯度达99％，可用于食品安全的检测和灭蝇胺药理的研究。
Description
技术领域
本发明涉及一种同位素标记物的合成方法，尤其是涉及一种稳定同位素标记灭蝇胺及其衍生物的合成方法。
背景技术
灭蝇胺(化学名称为N-环丙基-1,3,5-三嗪-2,4,6-三胺，又名环丙氨嗪、蝇得净、环丙胺嗪等)，白色固体，是防治潜叶蝇的昆虫生长调节剂，对双翅目幼虫有特殊活性，可以诱使双翅目幼虫和蛹在形态上发生畸变，成虫羽化不全或受抑制，为奶品生产中使用的杀蝇药。三聚氰胺为典型的虚高蛋白，二者结构类似，容易产生混淆。使用稳定同位素标记灭蝇胺为检测内标，可以消除这种情况，确定是否添加三聚氰胺还是使用了灭蝇胺，很有意义。而且，在进行生理、毒理、代谢动力学等方面的研究时，作为稳定同位素标记的灭蝇胺及其衍生物有着天然丰度灭蝇胺及其衍生物不可替代的应用。
稳定同位素标记(SIL)灭蝇胺及其衍生物的合成还没有报道，天然丰度灭蝇胺的合成，主要有两种路线。路线1，三聚氯氰先与环丙胺反应，生成2-环丙氨基-4,6-二氯-1,3,5-三嗪(I)，I与氨水反应制备得到2-环丙氨基-4-氨基-6-氯-1,3,5-三嗪(II)，II与氨反应制得灭蝇胺(如下所示)；路线2是三聚氰氯与氨水反应得到2,4-二氨基-6-氯-1,3,5-三嗪(III)，III与环丙胺反应得到灭蝇胺。
路线1的最后一步，文献通常使用液氨进行胺化反应，液氨过量较多，而且较高的温度下进行。如液氨4～9倍投料比，110℃反应20h(郭华，于钦珍，石峰等.一种两步法合成灭虫嗪的工艺[P].CN:1071321C,2001-09-19)；液氨5倍，120℃反应8h(袁桂梅，孟宪兴，于泉德等，环丙氨嗪合成新工艺的研究[J].河南化工，2002,7:17-18)；液氨5倍量，120～125℃，2h(O W Hopkins.Method for producing monoalkyl melamine[P].GB2128183A),1984-04-26；液氨3.8倍，130～135℃反应5h(邱家军，单国洋，侯仲轲等.环丙氨嗪合成工艺研究[J].精细化工中间体，2010,40(1):21～23)；液氨5.6倍，140℃，24h(R Immler,HBouvard.Procedure for Treating Mammals to Control Parasitic Diptera Larvae[P].US:4187305,1980-02-05)；该条件下，产率55.8％，氨利用率10.0％(H UBrechbuhler,V Laanio,D Berrer.2-Cyclopropylamino-4,6-Diamino-s-Triazine[P].US:4225598,1980-9-30)。液氨过量较多时，氨的利用率低，如氨利用率9.0～20.4％(郭华)，或只有10.0％(H U Brechbuhler)。如果原料液氨为15N标记，原料的价格较高，液氨-15N过量较多时，成本过高；而且液氨-15N的合成较为困难。路线2，也存在类似的问题，如环丙胺过量较多，为3倍量，环丙胺利用率22.8％(陈静波，张玉顺，刘宇等.灭蝇胺的合成与应用研究[J].云南大学学报(自然科学版)，2008,30(4):392-395)；或在强碱作用下较高温度、较长时间反应(水为溶剂，回流反应7h；仇缀百，何钗光，王英华.一种制备杀虫剂环丙马嗪的方法[P].CN:1356039,2002-07-03)。如果环丙胺为稳定同位素标记，3倍量的投料比显然成本较大(环丙胺利用率只有22.8％)；在氢氧化钠等强碱作用下较高温度、较长时间反应，容易产生副反应(如三嗪环上的氯基团会被羟基取代)，或环丙胺为氘标记原料时，氘丰度容易稀释，不能够获得高丰度产品，达不到作为检测内标的要求。可见，以上两种路线，都存在不足，或是稳定同位素原料过量较多，成本较高；或是较激烈的反应条件，产品的同位素丰度容易被稀释。因此，有必要开发一种温和的、投料比过量不高的合成方法。
发明内容
本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种技术，有效提高稳定同位素原料的利用率和避免产品同位素丰度稀释。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：N-2,4-二R基-1,3,5-三嗪-13Cj,15Nm(i，三聚氰胺及其衍生物-13Cj,15Nm，0≤j≤3，0≤m≤6；R＝H、Cbz、Boc、Fmoc、Alloc、Teoc、Meoc、Etoc、Bz、Rlky-CO、Pht、Tos、Tfa、Bn、Trt、Bmb、PMB；R’＝Rlky)与烷氧基-环丙烷半缩酮-13Cp,Dn(ii，0≤p≤3，0≤n≤4)在酸催化剂作用下，进行胺化反应，形成一种烯胺结构的化合物(iv)，iv还原，得到稳定同位素标记灭蝇胺及其衍生物N-2,4-二R基-6-环丙基-1,3,5-三嗪-13Cj+p,15Nm,Dn(iii，0≤n≤4，0≤j+p≤6，0≤m≤6，1≤j+p+m+n≤16；R＝H、Cbz、Boc、Fmoc、Alloc、Teoc、Meoc、Etoc、Bz、Rlky-CO、Pht、Tos、Tfa、Bn、Trt、Bmb、PMB；R’＝Rlky)。
0≤n≤4，0≤j+p≤6，0≤m≤6，1≤j+p+m+n≤16；R＝H、Cbz、Boc、Fmoc、Alloc、Teoc、Meoc、Etoc、Bz、Rlky-CO、Pht、Tos、Tfa、Bn、Trt、Bmb、PMB；R’＝Rlky；
本申请专利技术有以下特点：1)由于环丙酮不稳定，本质上是半缩酮与胺进行胺化反应，与通常的还原胺化使用醛酮进行胺化反应不同；2)使用酸促进半缩酮转化为酮，酮与胺的反应产物在室温(温和条件)下倍酸促进脱水形成烯胺，避免采用升温脱水的模式；3)原位生成的烯胺iv，反应活性较高，容易被还原，反应条件温和(可以在室温和常压进行)；4)由于每一步反应，都被后一步反应促进，即使在温和条件下，产率也较高；5)i(N-2,4-二R基-1,3,5-三嗪-13Cj,15Nm)与ii(烷氧基-环丙烷半缩酮-13Cp,Dn)的投料比在n(i):n(ii)＝1:1时，也可以获得较高的产率，不需要其中一个i或ii为3～5倍量，稳定同位素原料的利用率高，不浪费原料，尤其适合i和ii都是稳定同位素原料的情况，也适用于i为是稳定同位素原料，ii为普通原料的情况(这类反应，通常i需要过量)。
当R不是氢时，制备得到的稳定同位素标记灭蝇胺衍生物2,4-二R基-6-环丙基-1,3,5-三嗪-13Cj+p,15Nm,Dn，还可脱除该保护基R，生成稳定同位素标记 灭蝇胺-13Cj+p,15Nm,Dn。
0≤n≤4，0≤j+p≤6，0≤m≤6，1≤j+p+m+n≤16；R＝Cbz、Boc、Fmoc、Alloc、Teoc、Meoc、Etoc、Bz、Rlky-CO、Pht、Tos、Tfa、Bn、Trt、Bmb、PMB；R’＝Rlky；
采用酸促进胺化反应进行，所述的酸包括质子酸和路易士酸：磷酸、硫酸、盐酸、杂多酸、磺酸、酸性树脂、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、丙二酸、丁二酸、苯甲酸等质子酸，使用三氟化硼、三氯化硼、溴化铝、三氯化铝、钛酸四异丙酯、钛酸四丁酯、钛酸四乙酯、钛酸四丙酯、钛酸四甲酯、锆酸四异丙酯锆酸四丁酯锆酸四乙酯、锆酸四丙酯、锆酸四甲酯、正硅酸四丁酯、正硅酸四异丙酯、正硅酸四丙酯、正硅酸四乙酯、正硅酸四甲酯、氯化铟、四氯化锆、氯化铜、碘化亚铜、溴化亚铜、溴化铁、三氯化铁、四氯化锡、四氯化钛、高氯酸锂、高氯酸钠或硫酸钛。酸催化剂与底物(ii)投料的质量比为0.001～50:1，优选0.01～10:1。
可以采用催化加氢的方法或还原剂的方法进行还原。催化加氢使用的催化剂包括镍/硅藻土、钴/硅藻土、骨架镍、钯碳、钯黑、铂黑或铂碳。
采用的还原剂选自硼氢化钠、腈基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、丙二酰氧基硼氢化钠、N-甲基哌啶-硼氢化锌络合物、N-甲基四氢吡咯-硼氢化锌、三(2-乙基己酰氧基)硼氢化钠、硼氢化锆-哌嗪化合物、硼烷-吡啶络合物、2-甲基吡啶-N-甲硼烷、奎硼烷、汉斯酯(Hantzsch Esters)、苯并噻唑啉或苯硅烷-丁基锡中的一种或多种。
加氢催化剂与底物(ii)投料的质量比为0.001～50：1，还原剂与底物(ii)投料的摩尔比为0.1～100：1。
采用的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、二氧六烷、甲醇、乙醇或乙酸乙酯，反应温度为-20～120℃。
作为优选的实施方式，酸催化剂与底物(ii)投料质量比优选0.01～10:1，加氢催化剂与底物(ii)投料的质量比为0.01～10：1，还原剂与底物(ii)投料的摩尔比为0.5～10：1，反应温度为0～50℃。
采用氢解、酸解或碱解脱除保护基，其中，使用氢-钯/碳体系、氢-钯黑体系、氢-铂/碳体系、氢-铂黑体系、H2-骨架镍、Pd(PPh3)4-Bu3SnH体系或Ni(CO)4-DMF-H2O体系，进行氢解脱除保护基，合成稳定同位素标记灭蝇胺-13Cj+p,15Nm,Dn；利用酸解脱除保护基采用的脱保护基酸解试剂选自盐酸、氢溴酸、醋酸、三氟乙酸、三氯乙酸、三溴乙酸、丙酸、丁酸、丙二酸、丁二酸、苯甲酸、磺酸、三溴化硼或酸性离子交换树脂中的一种或几种；利用碱解脱除保护基采用的脱保护基碱解试剂选自氨、哌啶、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、甲醇钠、乙醇钠、丙醇钠、异丙醇钠、丁醇钠、叔丁醇钠、甲醇钾、乙醇钾、丙醇钾、异丙醇钾、叔丁醇钾或叔丁醇钾中的一种或几种。
制备得到稳定同位素标记灭蝇胺及其衍生物2,4-二R基-6-环丙基-1,3,5-三嗪-13Cj+p,15Nm,Dn采用D、13C和15N标记，包括以下产物：
氘标记灭蝇胺，结构上各位置的碳原子和氮原子为非标记，即j＝0，p＝0，m＝0，1≤n≤4，只考虑氢原子的情况，为1～4个氘标记，记为灭蝇胺-环丙基-Dn(2≤n≤4)：
15N标记灭蝇胺，结构上各位置的碳原子和氢原子为非标记，即j＝0，p＝0，n＝0，1≤m≤6，只考虑氮原子的情况，为1～6个15N标记，记为灭蝇胺-15N m(1≤m≤6)：
13C标记灭蝇胺，结构上各位置的氮原子和氢原子为非标记，即m＝0，n＝0，1≤j+p≤6。只考虑碳原子的情况，为2～6个13C标记，记为灭蝇胺-13Cj+p(1≤j+p≤6)：
15N和D标记灭蝇胺，结构上各位置的碳原子为非标记，即j＝0，p＝0，1≤n≤4，1≤m≤6，2≤m+n≤10，记为灭蝇胺-15N m,Dn(1≤n≤4，1≤m≤6，2≤m+n≤10)：
13C和氘标记灭蝇胺，结构上各位置的氮原子为非标记，即m＝0，1≤n≤4，1≤j+p≤6，2≤+j+p+n≤10，记为灭蝇胺-13Cj+p,Dn(1≤n≤4，1≤j+p≤6，2≤j+p+n≤10)：
13C和15N标记灭蝇胺，结构上各位置的氘原子为非标记，即n＝0，1≤m≤4，1≤j+p≤6，2≤j+p+m≤12，记为灭蝇胺-13Cj+p,15Nm(1≤j+p≤6，1≤m≤6，2≤j+p+m≤12)：
氘、13C和15N标记灭蝇胺，结构上存在三种稳定同位素标记，即1≤n≤4，1≤j+p≤6，1≤m≤6，3≤j+p+m+n≤16，记为灭蝇胺-13Cj+p,15Nm,Dn(1≤j+p≤6，1≤m≤6，1≤n≤4，3≤j+p+m+n≤16)：
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
1.本发明技术可以合成多种不同标记位置的产品，而且过程简单。
2.两个原料(i和ii)的摩尔投料比可以为1:1，稳定同位素原料利用率高，不浪费原料。
3.本发明技术的反应条件温和，稳定同位素不容易稀释，产品同位素丰度达到99％。
4.本发明具有良好经济性和使用价值。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。
实施例1
一种稳定同位素氘标记灭蝇胺-环丙基-D4的制备方法，该方法包括以下步骤。
100mL四口烧瓶，分别接气体导入管、气体导出管和恒压滴加漏斗，漏斗中加入6.01g冰醋酸，烧瓶中加入二氯甲烷50mL，三聚氰胺6.31g(0.05mol)，乙氧基-环丙烷半缩酮-环丙基-D4 5.31g(0.05mol，原料氘丰度99atom％D)，搅拌，氮气置换3次，加5％钯/碳催化剂0.5g，搅拌，氮气置换3次，氢气置换10次，用氢气气囊维持正压，室温搅拌24h，分离提纯，获得灭蝇胺-环丙基-D4产品6.48g，收率76.1％，产品氘丰度99.0atom％D(质谱检测)，纯度99.1％(高效液相色谱检测)。
实施例2
稳定同位素15N标记2,4-二叔丁氧羰基-6-环丙基-1,3,5-三嗪-氨基-15N3(2,4-二叔丁氧羰基-灭蝇胺-氨基-15N3)的制备方法，该方法包括以下步骤。
250mL三口烧瓶，分别接气体导入管和气体导出管，烧瓶中加入四氢呋喃120mL，2,4-二叔丁氧羰基-1,3,5-三嗪-氨基-15N3(2,4-二叔丁氧羰基-三聚氰胺-氨基-15N3)16.47g(0.05mol)，甲氧基-环丙烷半缩酮5.29g(0.06mol)，钛酸四丁酯1g、加硼氢化钠2.0g(0.05mol)，搅拌，氮气置换3次，室温搅拌24h，分离提纯，获得2,4-二叔丁氧羰基-6-环丙基-1,3,5-三嗪-氨基-15N3产品15.89g，收率86.0％，产品15N丰度99.1atom％15N(质谱检测)，纯度99.2％(高效液相色谱检测)。
实施例3
稳定同位素15N标记灭蝇胺-氨基-15N3的制备方法，该方法包括以下步骤。
200mL三口烧瓶，14.0g三氟乙酸加二氯甲烷55g，加入2,4-二叔丁氧羰基-6-环丙基-1,3,5-三嗪-氨基-15N315.0g，氮气置换2次，室温搅拌30分钟，分离提纯，获得15N标记灭蝇胺-氨基-15N3产品6.53g，收率95.1％，产品15N 同位素丰度99.2atom％15N(质谱检测)，纯度99.0％(高效液相色谱检测)。
实施例4
稳定同位素13C标记2,4-三氟乙酰基-6-环丙基-1,3,5-三嗪-三嗪环-13C3(2,4-二三氟乙酰基-灭蝇胺-三嗪环-13C3)的制备方法，该方法包括以下步骤。
250mL三口烧瓶，分别接气体导入管和气体导出管，烧瓶中加入四氢呋喃120mL，2,4-二三氟乙酰基-1,3,5-三嗪-三嗪环-13C3甲酸盐(2,4-二三氟乙酰基-三聚氰胺-三嗪环-13C3)18.36g(0.05mol)，丙氧基-环丙烷半缩酮7.00g(0.06mol)，搅拌，氮气置换3次，加钯黑0.2g，氮气置换3次，氢气置换10次，用氢气气囊维持正压，室温搅拌12h，分离提纯，获得2,4-二三氟乙酰基-6-环丙基-1,3,5-三嗪-三嗪环-13C3产品15.86g，收率87.8％，产品丰度99.2atom％13C(质谱检测)，纯度99.1％(高效液相色谱检测)。
实施例5
稳定同位素13C标记灭蝇胺-三嗪环-13C3的制备方法，该方法包括以下步骤。
200mL三口烧瓶，加入碳酸钾5.74g，甲醇50mL，水50mL，加入2,4-二三氟乙酰基-6-环丙基-1,3,5-三嗪-三嗪环-13C3产品15.00g，室温搅拌，薄层层析(TLC)分离提纯，得到灭蝇胺-三嗪环-13C3产品6.61g，收率94.1％，产品丰度99.2atom％13C(质谱检测)，纯度99.2％(高效液相色谱检测)。
实施例6
稳定同位素13C、15N和氘标记2,4-二甲酰基-6-环丙基-1,3,5-三嗪-三嗪环-13C3-氨基-15N3-环丙基-D4(2,4-二甲酰基-灭蝇胺-三嗪环-13C3-氨基-15N3-环丙基 -D4)的制备方法，该方法包括以下步骤。
250mL三口烧瓶，分别接气体导入管和气体导出管，烧瓶中加入四氢呋喃100mL，2,4-二甲酰基-1,3,5-三嗪-三嗪环-13C3-氨基-15N3甲酸盐(2,4-二甲酰基-三聚氰胺-三嗪环-13C3-氨基-15N3)11.71g(0.05mol)，乙氧基-环丙烷半缩酮-D4 5.41g(0.05mol)，搅拌，氮气置换3次，加10％钯/碳0.8g，氮气置换3次，氢气置换10次，用氢气气囊维持正压，室温搅拌24h，分离提纯，获得2,4-二甲酰基-6-环丙基-1,3,5-三嗪-三嗪环-13C3-氨基-15N3-环丙基-D4产品10.32g，收率88.9％，产品丰度99.2atom％13C，99.2atom％15N，99.1atom％D(质谱检测)，纯度99.2％(高效液相色谱检测)。
实施例7
灭蝇胺-三嗪环-13C3-氨基-15N3-环丙基-D4的制备方法，该方法包括以下步骤。
250mL三口烧瓶，分别接气体导入管和气体导出管，烧瓶中加入冰醋酸4.0g，3M盐酸40mL，甲醇60mL，加入2,4-二甲酰基-6-环丙基-1,3,5-三嗪-三嗪环-13C3-氨基-15N3-环丙基-D4产品10.00g，氮气置换3次，30℃搅拌约24h，薄层层析(TLC)监控，分离提纯，得到灭蝇胺-三嗪环-13C3-氨基-15N3-环丙基-D4产品7.05g，收率92.9％，产品丰度99.1atom％13C，99.2atom％15N，99.0atom％D(质谱检测)，纯度99.4％(高效液相色谱检测)。
实施例8
稳定同位素15N和氘标记2,4-二苄基-6-环丙基-1,3,5-三嗪-氨基-15N3-环丙基-D4(2,4-二苄基-灭蝇胺-氨基-15N3-环丙基-D4)的制备方法，该方法包括以下步骤。
500mL三口烧瓶，分别接气体导入管和气体导出管，烧瓶中加入四氢呋喃 200mL，2,4-二苄基-1,3,5-三嗪-氨基-15N3(2,4-二苄基-三聚氰胺-氨基-15N3)15.47g(0.05mol)，乙氧基-环丙烷半缩酮-D4 5.41g(0.05mol)，搅拌，氮气置换3次，在氮气气氛下分批加三乙酰氧基硼氢化钠30.0g，室温搅拌24h，分离提纯，获得2,4-二苄基-6-环丙基-1,3,5-三嗪-氨基-15N3-环丙基-D4产品14.86g，收率84.1％，产品丰度99.2atom％15N，99.1atom％D(质谱检测)，纯度99.3％(高效液相色谱检测)。
实施例9
稳定同位素15N和氘标记灭蝇胺-氨基-15N3-环丙基-D4的制备方法，该方法包括以下步骤。
200mL三口烧瓶，分别接气体导入管和气体导出管，烧瓶中加入甲醇100mL，甲酸铵10.00g，2,4-二苄基-6-环丙基-1,3,5-三嗪-氨基-15N3-环丙基-D4产品14.00g，搅拌，氮气置换3次，室温搅拌24h，分离提纯，获得灭蝇胺-氨基-15N3-环丙基-D4产品6.51g(结构如下所示)，收率94.9％，产品丰度99.2atom％15N，99.1atom％D(质谱检测)，纯度99.2％(高效液相色谱检测)。
实施例10
一种稳定同位素标记灭蝇胺及其衍生物的合成方法，以N-2,4-二R基-1,3,5-三嗪-13Cj,15Nm(i，三聚氰胺及其衍生物-13Cj,15Nm，0≤j≤3，0≤m≤6；R＝H、Cbz、Boc、Fmoc、Alloc、Teoc、Meoc、Etoc、Bz、Rlky-CO、Pht、Tos、Tfa、Bn、Trt、Bmb、PMB；R’＝Rlky)与烷氧基-环丙烷半缩酮-13Cp,Dn(ii，0≤p≤3，0≤n≤4)为原料，按i:ii的摩尔比为1:2的投料比，在酸催化剂和还原环境的共同作用下，进行胺化-还原反应，得到稳定同位素标记灭蝇胺及其衍生物N-2,4-二R基-6-环丙基-1,3,5-三嗪-13Cj+p,15Nm,Dn(iii，0≤n≤4，0≤j+p≤6，0≤m≤6，1≤j+p+m+n≤16；R＝Cbz、Boc、Fmoc、Alloc、Teoc、Meoc、Etoc、Bz、Rlky-CO、 Pht、Tos、Tfa、Bn、Trt、Bmb、PMB；R’＝Rlky)；
0≤n≤4，0≤j+p≤6，0≤m≤6，1≤j+p+m+n≤16；R＝H、Cbz、Boc、Fmoc、Alloc、Teoc、Meoc、Etoc、Bz、Rlky-CO、Pht、Tos、Tfa、Bn、Trt、Bmb、PMB；R’＝Rlky
当R不是氢时，制备得到的稳定同位素标记灭蝇胺衍生物2,4-二R基-6-环丙基-1,3,5-三嗪-13Cj+p,15Nm,Dn，脱除该保护基R，生成稳定同位素标记灭蝇胺-13Cj+p,15Nm,Dn。
0≤n≤4，0≤j+p≤6，0≤m≤6，1≤j+p+m+n≤16；R＝Cbz、Boc、Fmoc、Alloc、Teoc、Meoc、Etoc、Bz、Rlky-CO、Pht、Tos、Tfa、Bn、Trt、Bmb、PMB；R’＝Rlky。
上述反应中，采用酸催化剂促进胺化反应进行，酸催化剂包括质子酸和路易士酸，例如可以采用磷酸、硫酸、盐酸、杂多酸、磺酸、酸性树脂、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、丙二酸、丁二酸、苯甲酸等质子酸，使用三氟化硼、三氯化硼、溴化铝、三氯化铝、钛酸四异丙酯钛酸四丁酯钛酸四乙酯、钛酸四丙酯、钛酸四甲酯、锆酸四异丙酯、锆酸四丁酯、锆酸四乙酯、锆酸四丙酯、锆酸四甲酯、正硅酸四丁酯、正硅酸四异丙酯、正硅酸四丙酯、正硅酸四乙酯、正硅酸四甲酯、氯化铟、四氯化锆、氯化铜、碘化亚铜、溴化亚铜、溴化铁、三氯化铁、四氯化锡、四氯化钛、高氯酸锂、高氯酸钠或硫酸钛。在本实施例中，酸催化剂采用的是磷酸。酸催化剂与烷氧基-环丙烷半缩酮-13Cp,Dn投料的质量比可以是0.001～50:1，优选0.01～10:1，本实施例中采用的是10:1。
还原环境包括催化加氢的方式或加入还原剂。在本实施例中，使用催化加氢的方式，催化加氢使用的催化剂包括镍/硅藻土、钴/硅藻土、骨架镍、钯碳、钯黑、铂黑或铂碳。加氢催化剂与底物(ii)投料的质量比为0.001～50:1，优选0.05～10:1，本实施例中的质量比为10:1。
采用氢解脱除保护基，可以采用氢-钯/碳体系、氢-钯黑体系、氢-铂/碳体系、氢-铂黑体系、H2-骨架镍、Pd(PPh3)4-Bu3SnH体系或Ni(CO)4-DMF-H2O体系，进行氢解脱除保护基，合成稳定同位素标记灭蝇胺-13Cj+p,15Nm,Dn。
实施例11
一种稳定同位素标记灭蝇胺及其衍生物的合成方法，N-2,4-二R基-1,3,5-三嗪-13Cj,15Nm(i，三聚氰胺及其衍生物-13Cj,15Nm，0≤j≤3，0≤m≤6；R＝H、Cbz、Boc、Fmoc、Alloc、Teoc、Meoc、Etoc、Bz、Rlky-CO、Pht、Tos、Tfa、Bn、Trt、Bmb、PMB；R’＝Rlky)与烷氧基-环丙烷半缩酮-13Cp,Dn(ii，0≤p≤3，0≤n≤4)，按i:ii的摩尔比为1:1的投料比，在酸催化剂和还原环境的共同作用下，进行胺化-还原反应，得到稳定同位素标记灭蝇胺及其衍生物N-2,4-二R基-6-环丙基-1,3,5-三嗪-13Cj+p,15Nm,Dn(iii，0≤n≤4，0≤j+p≤6，0≤m≤6，1≤j+p+m+n≤16；R＝Cbz、Boc、Fmoc、Alloc、Teoc、Meoc、Etoc、Bz、Rlky-CO、Pht、Tos、Tfa、Bn、Trt、Bmb、PMB；R’＝Rlky)；
0≤n≤4，0≤j+p≤6，0≤m≤6，1≤j+p+m+n≤16；R＝H、Cbz、Boc、Fmoc、Alloc、Teoc、Meoc、Etoc、Bz、Rlky-CO、Pht、Tos、Tfa、Bn、Trt、Bmb、PMB；R’＝Rlky
当R不是氢时，制备得到的稳定同位素标记灭蝇胺衍生物2,4-二R基-6-环丙基-1,3,5-三嗪-13Cj+p,15Nm,Dn，脱除该保护基R，生成稳定同位素标记灭蝇胺-13Cj+p，15Nm，Dn。
0≤n≤4，0≤j+p≤6，1≤j+p+m+n≤16；R＝Cbz、Boc、Fmoc、Alloc、Teoc、Meoc、Etoc、Bz、Rlky-CO、Pht、Tos、Tfa、Bn、Trt、Bmb、PMB；R’＝Rlky
本实施例中，采用硫酸钛作为酸催化剂促进胺化反应进行，通过加入还原剂硼氢化钠、腈基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、丙二酰氧基硼氢化钠、N- 甲基哌啶-硼氢化锌络合物、N-甲基四氢吡咯-硼氢化锌、三(2-乙基己酰氧基)硼氢化钠、硼氢化锆-哌嗪化合物、硼烷-吡啶络合物、2-甲基吡啶-N-甲硼烷、奎硼烷、汉斯酯(Hantzsch Esters)、苯并噻唑啉或苯硅烷-丁基锡中的一种或多种获得还原环境。酸催化剂与烷氧基-环丙烷半缩酮-13Cp,Dn投料的质量比为0.1:1；还原剂与烷氧基-环丙烷半缩酮-13Cp,Dn投料的摩尔比为0.5:1。采用氢溴酸进行酸解解脱除保护基。
实施例12
一种稳定同位素标记灭蝇胺及其衍生物的合成方法，N-2,4-二R基-1,3,5-三嗪-13Cj,15Nm(i，三聚氰胺及其衍生物-13Cj,15Nm，0≤j≤3，0≤m≤6；R＝H、Cbz、Boc、Fmoc、Alloc、Teoc、Meoc、Etoc、Bz、Rlky-CO、Pht、Tos、Tfa、Bn、Trt、Bmb、PMB；R’＝Rlky)与烷氧基-环丙烷半缩酮-13Cp,Dn(ii，0≤p≤3，0≤n≤4)，按i:ii的摩尔比为1:1的投料比，在酸催化剂和还原环境的共同作用下，进行胺化-还原反应，得到稳定同位素标记灭蝇胺及其衍生物N-2,4-二R基-6-环丙基-1,3,5-三嗪-13Cj+p,15Nm,Dn(iii，0≤n≤4，0≤j+p≤6，0≤m≤6，1≤j+p+m+n≤16；R＝Cbz、Boc、Fmoc、Alloc、Teoc、Meoc、Etoc、Bz、Rlky-CO、Pht、Tos、Tfa、Bn、Trt、Bmb、PMB；R’＝Rlky)；
0≤n≤4，0≤j+p≤6，0≤m≤6，1≤j+p+m+n≤16；R＝H、Cbz、Boc、Fmoc、Alloc、Teoc、Meoc、Etoc、Bz、Rlky-CO、Pht、Tos、Tfa、Bn、Trt、Bmb、PMB；R’＝Rlky
当R不是氢时，制备得到的稳定同位素标记灭蝇胺衍生物2,4-二R基-6-环丙基-1,3,5-三嗪-13Cj+p,15Nm,Dn，脱除该保护基R，生成稳定同位素标记灭蝇胺-13Cj+p,15Nm,Dn。
0≤n≤4，0≤j+p≤6，0≤m≤6，1≤j+p+m+n≤16；R＝Cbz、Boc、Fmoc、Alloc、Teoc、Meoc、Etoc、 Bz、Rlky-CO、Pht、Tos、Tfa、Bn、Trt、Bmb、PMB；R’＝Rlky
采用氯化铜作为酸催化剂促进胺化反应进行，通过加入还原剂硼氢化钠、腈基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、丙二酰氧基硼氢化钠、N-甲基哌啶-硼氢化锌络合物、N-甲基四氢吡咯-硼氢化锌、三(2-乙基己酰氧基)硼氢化钠、硼氢化锆-哌嗪化合物、硼烷-吡啶络合物、2-甲基吡啶-N-甲硼烷、奎硼烷、汉斯酯(Hantzsch Esters)、苯并噻唑啉或苯硅烷-丁基锡中的一种或多种获得还原环境。酸催化剂与烷氧基-环丙烷半缩酮-13Cp,Dn投料的质量比为0.1:1；还原剂与烷氧基-环丙烷半缩酮-13Cp,Dn投料的摩尔比为0.5:1。采用氢氧化钠进行碱解解脱除保护基。
Claims (8)
1.一种稳定同位素标记灭蝇胺的合成方法，其特征在于，N-2,4-二R基-1,3,5-三嗪-13Cj,15Nm，即i，三聚氰胺及其衍生物-13Cj,15Nm，0≤j≤3，0≤m≤6；R＝H、Cbz、Boc、Fmoc、Alloc、Teoc、Meoc、Etoc、Bz、Alky-CO、Pht、Tos、Tfa、Bn、Trt、Bmb、PMB；R’＝Alky与烷氧基-环丙烷半缩酮-13Cp,Dn，即ii，0≤p≤3，0≤n≤4，按i:ii的摩尔比为1～2:1的投料比，在酸催化剂和还原环境的共同作用下，进行胺化-还原反应，得到稳定同位素标记灭蝇胺及其衍生物N-2,4-二R基-6-环丙基-1,3,5-三嗪-13Cj+p,15Nm,Dn，即iii，0≤n≤4，0≤j+p≤6，0≤m≤6，1≤j+p+m+n≤16；R＝Cbz、Boc、Fmoc、Alloc、Teoc、Meoc、Etoc、Bz、Alky-CO、Pht、Tos、Tfa、Bn、Trt、Bmb、PMB；R’＝Alky；
0≤n≤4，0≤j+p≤6，0≤m≤6，1≤j+p+m+n≤16；R＝H、Cbz、Boc、Fmoc、Alloc、Teoc、Meoc、Etoc、Bz、Alky-CO、Pht、Tos、Tfa、Bn、Trt、Bmb、PMB；R’＝Alky；
当R不是氢时，制备得到的稳定同位素标记灭蝇胺衍生物2,4-二R基-6-环丙基-1,3,5-三嗪-13Cj+p,15Nm,Dn，脱除该保护基R，生成稳定同位素标记灭蝇胺-13Cj+p,15Nm,Dn；
0≤n≤4，0≤j+p≤6，0≤m≤6，1≤j+p+m+n≤16；R＝Cbz、Boc、Fmoc、Alloc、Teoc、Meoc、Etoc、Bz、Alky-CO、Pht、Tos、Tfa、Bn、Trt、Bmb、PMB；R’＝Alky；
采用酸催化剂促进胺化反应进行，所述的酸催化剂选自质子酸和路易士酸：磷酸、硫酸、盐酸、杂多酸、磺酸、酸性树脂、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、丙二酸、丁二酸或苯甲酸，三氟化硼、三氯化硼、溴化铝、三氯化铝、钛酸四异丙酯、钛酸四丁酯、钛酸四乙酯、钛酸四丙酯、钛酸四甲酯、锆酸四异丙酯、锆酸四丁酯、锆酸四乙酯、锆酸四丙酯、锆酸四甲酯、正硅酸四丁酯、正硅酸四异丙酯、正硅酸四丙酯、正硅酸四乙酯、正硅酸四甲酯、氯化铟、四氯化锆、氯化铜、碘化亚铜、溴化亚铜、溴化铁、三氯化铁、四氯化锡、四氯化钛、高氯酸锂、高氯酸钠或硫酸钛；
还原环境选自催化加氢的方式或加入还原剂，催化加氢使用的催化剂选自镍/硅藻土、钴/硅藻土、骨架镍、钯碳、钯黑、铂黑或铂碳，所述的还原剂选自硼氢化钠、腈基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、丙二酰氧基硼氢化钠、N-甲基哌啶-硼氢化锌络合物、N-甲基四氢吡咯-硼氢化锌、三(2-乙基己酰氧基)硼氢化钠、硼氢化锆-哌嗪化合物、硼烷-吡啶络合物、2-甲基吡啶-N-甲硼烷、奎硼烷、汉斯酯、苯并噻唑啉或苯硅烷-丁基锡中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的一种稳定同位素标记灭蝇胺的合成方法，其特征在于，还原-胺化反应中，酸催化剂与烷氧基-环丙烷半缩酮-13Cp,Dn投料的质量比为0.001～50:1。
3.根据权利要求1所述的一种稳定同位素标记灭蝇胺的合成方法，其特征在于，还原-胺化反应中，酸催化剂与烷氧基-环丙烷半缩酮-13Cp,Dn投料的质量比为0.01～10:1。
4.根据权利要求1所述的一种稳定同位素标记灭蝇胺的合成方法，其特征在于，还原-胺化反应中，加氢催化剂与烷氧基-环丙烷半缩酮-13Cp,Dn的质量比为0.001～50:1；还原剂与烷氧基-环丙烷半缩酮-13Cp,Dn投料的摩尔比为0.1～100:1。
5.根据权利要求1所述的一种稳定同位素标记灭蝇胺的合成方法，其特征在于，还原-胺化反应中，加氢催化剂与烷氧基-环丙烷半缩酮-13Cp,Dn的质量比为0.05～10:1；还原剂与烷氧基-环丙烷半缩酮-13Cp,Dn投料的摩尔比为0.5～10:1。
6.根据权利要求1所述的一种稳定同位素标记灭蝇胺的合成方法，其特征在于，采用氢解、酸解或碱解脱除保护基。
7.根据权利要求6所述的一种稳定同位素标记灭蝇胺的合成方法，其特征在于，使用氢-钯/碳体系、氢-钯黑体系、氢-铂/碳体系、氢-铂黑体系、H2-骨架镍、Pd(PPh3)4-Bu3SnH体系或Ni(CO)4-DMF-H2O体系，进行氢解脱除保护基，合成稳定同位素标记灭蝇胺-13Cj+p,15Nm,Dn；利用酸解脱除保护基采用的脱保护基酸解试剂选自盐酸、氢溴酸、醋酸、三氟乙酸、三氯乙酸、三溴乙酸、丙酸、丁酸、丙二酸、丁二酸、苯甲酸、磺酸、三溴化硼或酸性离子交换树脂中的一种或几种；利用碱解脱除保护基采用的脱保护基碱解试剂选自氨、哌啶、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、甲醇钠、乙醇钠、丙醇钠、异丙醇钠、丁醇钠、叔丁醇钠、甲醇钾、乙醇钾、丙醇钾、异丙醇钾、叔丁醇钾或叔丁醇钾中的一种或几种。
8.根据权利要求1所述的一种稳定同位素标记灭蝇胺的合成方法，其特征在于，制备得到稳定同位素标记灭蝇胺及其衍生物2,4-二R基-6-环丙基-1,3,5-三嗪-13Cj+p,15Nm,Dn采用D、13C和15N标记，选自以下产物：
氘标记灭蝇胺，结构上各位置的碳原子和氮原子为非标记，即j＝0，p＝0，m＝0，1≤n≤4，只考虑氢原子的情况，为1～4个氘标记，记为灭蝇胺-环丙基-Dn，2≤n≤4：
15N标记灭蝇胺，结构上各位置的碳原子和氢原子为非标记，即j＝0，p＝0，n＝0，1≤m≤6，只考虑氮原子的情况，为1～6个15N标记，记为灭蝇胺-15Nm，1≤m≤6：
13C标记灭蝇胺，结构上各位置的氮原子和氢原子为非标记，即m＝0，n＝0，1≤j+p≤6，只考虑碳原子的情况，为2～6个13C标记，记为灭蝇胺-13Cj+p，1≤j+p≤6：
15N和D标记灭蝇胺，结构上各位置的碳原子为非标记，即j＝0，p＝0，1≤n≤4，1≤m≤6，2≤m+n≤10，记为灭蝇胺-15N m,Dn，1≤n≤4，1≤m≤6，2≤m+n≤10：
13C和氘标记灭蝇胺，结构上各位置的氮原子为非标记，即m＝0，1≤n≤4，1≤j+p≤6，2≤+j+p+n≤10，记为灭蝇胺-13Cj+p,Dn，1≤n≤4，1≤j+p≤6，2≤j+p+n≤10：
13C和15N标记灭蝇胺，结构上各位置的氘原子为非标记，即n＝0，1≤m≤4，1≤j+p≤6，2≤j+p+m≤12，记为灭蝇胺-13Cj+p,15Nm，1≤j+p≤6，1≤m≤6，2≤j+p+m≤12：
氘、13C和15N标记灭蝇胺，结构上存在三种稳定同位素标记，即1≤n≤4，1≤j+p≤6，1≤m≤6，3≤j+p+m+n≤16，记为灭蝇胺-13Cj+p,15Nm,Dn，1≤j+p≤6，1≤m≤6，1≤n≤4，3≤j+p+m+n≤16：
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