HU207335B - Process for producing parasubstituted propane-phosphinic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components - Google Patents

Process for producing parasubstituted propane-phosphinic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components Download PDF

Info

Publication number
HU207335B
HU207335B HU903299A HU329990A HU207335B HU 207335 B HU207335 B HU 207335B HU 903299 A HU903299 A HU 903299A HU 329990 A HU329990 A HU 329990A HU 207335 B HU207335 B HU 207335B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
group
compound
hydrogen
preparation
Prior art date
Application number
HU903299A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT54169A (en
HU903299D0 (en
Inventor
Stuart J Mickel
Sprecher Georg Von
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of HU903299D0 publication Critical patent/HU903299D0/hu
Publication of HUT54169A publication Critical patent/HUT54169A/hu
Publication of HU207335B publication Critical patent/HU207335B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/36—Amides thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/301—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)

Description

A találmány tárgya el járás (Ί) általános képletű vegyületek - a képletben R, és Rf hidrogénatom,
R2 halogénnel helyettesített fenilcsoport és
R2’ hidroxicsoport, vagy
R2 és R2’ együtt oxocsoport, és
R 2-7 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkilmetil vagy di-(l-4 szénatomos)-alkoxi-metil-csoportés sóik, valamint e vegyiiletek tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
Az itt használt általános meghatározások a jelen találmányra vonatkozóan a következő jelentéssel bírnak.
R jelentésében a 2-7 szénatomos alkilcsoport például etil-, propil-, izopropil-, buti!-, izobutil-, szék.butil-, terc.butil-, 2-metiI-butil-, hexil- vagy heptilcsoport. R-től eltérő csoport esetében az 1-4 szénatomos alkilcsoport pl. metil-, etil-, propil-, izopropil-, butilvagy terc.butil-csoport.
A 3-7 szénatomos cikloalkil-metil-csoport előnyösen 3-6 gyűrűszénatomot tartalmaz, így 3-6 szénatomos cikloalkil-metil-csoport,például ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil- vagy ciklohexil-metil-csoport.
Az R2 csoport helyettesítőjeként a halogénatom előnyösen fluor-, de klór-, bróm- vagy jódatom is lehet.
A halogénnel helyettesített fenilcsoport egy vagy egynél több, előnyösen egy vagy két halogén helyettesítőt tartalmazhat.
Az (I) általános képletű vegyiiletek sói különösen a savakkal képezett savaddíciós, valamint a bázisokkal képezett, gyógyászatilag elfogadható sók. A savaddíciós só képzésére alkalmas savak például az ásványi savak, így a hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, kénsav vagy foszforsav, vagy szerves savak, így a szerves szulfonsavak, például a benzolszulfonsav, 4-toluolszulfonsav vagy metánszulfonsav, és a szerves karbonsavak, például az ecetsav, tejsav, palmitinsav, sztearinsav, almasav, maleinsav, fumársav, borkősav, aszkorbinsav vagy citromsav. A bázisokkal képezett sók például az alkálifém- vagy alkáliföldfémsók, így a nátrium-, kálium-, kalcium- vagy magnéziumsók, vagy ammóniumsók, így az ammóniával vagy alkalmas szerves aminokkal, például dietíl-aminnal, di-(2-hidroxi-etil)aminnal vagy tri-(2-hidroxi-eti!)-aminnal képezett sók. Az (I) általános képletű vegyületek belső sókat is képezhetnek.
Az aszimmetriás szénatomok jelenlététől függően a találmány szerinti vegyületek izomerek elegyeként, különösen racemátokként vagy tiszta izomerek formájában, különösen optikai antipódokként fordulhatnak elő.
Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik értékes farmakológiái tulajdonságúnk. Hatásosan kötődnek a GABAb receptorhoz, és így az említett receptoron antagonistaként hatnak.
Mechanisztikusán, a GABAb receptorokon kifejtett antagonizmus növelheti a gyors ingerlő aminosav transzmitterek, azaz a glutamát és aszpartát felszabadulását, így javítja az információ feldolgozását az agyban. Ezzel összhangban van az a tapasztalat, hogy az agyalapban a késleltetett gátló posztszinapszisos potenciált, amelyet egy GABAB mechanizmusnak tulajdonítanak, az antagonisták lerövidítik, és így gyorsabb indegimpulzus-átvitel szekvenciát tesznek lehetővé.
Másrészt megállapították, hogy az antidepresszánssal való krónikus kezelés és az ismételt elektrosokkal végzett krónikus kezelés növeli a patkány agykérgében a GABAg receptorok számát. A receptorelméletekkel összhangban a GABAb antagonistákkal való krónikus kezeléssel hasonló hatást kellene elérni. Ezen és más okok miatt a GABAb antagonisták antidepresszánsként hathatnak.
A találmány szerinti GABAb antagonisták a GABAb receptorral kb. 10~7 M-tól (mól/liter) kezdődő IC5o értéknél lépnek kölcsönhatásba a patkány agykéreg membránokban. AGABAb antagonistákkal, például a baclofennel szemben nem potencírozzák az adenilát-cikláz noradrenalinnal való stimulálását patkányagykéreg-metszetben, hanem antagonizálják a baclofen hatását. A baclofennel szembeni antagonizmust in vitro elektrofiziológiai modellekben is kimutattuk, például a penicillinnel indukált „epileptikus” hippocampus metszet preparátumban, ahol a baclofen 6 μΜ koncentrációban gátolja a piramidális sejtek epilepsziához hasonló kiválasztását. A találmány szerinti vegyületek a baclofen hatását kb. 10 és kb. 100 μΜ koncentrációk között gátolják. In vivő az antagonizmust a baclofen patkánykérgen való ionoforézisével és az antagonisták 10-100 mg/kg mennyiségben való szisztémás adagolásával mutattuk ki. A balofen izomrelaxáns hatását a forgórúd modell segítségével meghatározva szintén antagonizálják a vegyületek kb. 30 mg/kg i.p. dózisban.
Az antagonisták nemcsak antagonista hatást mutatnak a baclofennel szemben, hanem, mint ahogy az elméletileg várható (1. fentebb), az endogén GABA-t maguk is antagonizálják. így az antagonisták hatásosak olyan viselkedés modellekben, amelyeket a szakterületen az antidepresszáns, a nyugtató és/vagy nootrop tulajdonságok kimutatására dolgoztak ki. Az (I) általános képletű vegyületek hatásosnak bizonyultak perorális adagolást követően a Porsolt-féle úszó tesztben, a Geller-tesztben, az egy próba, lelépés passzív elkerülési tesztben (egy-próbás módosítás) a próba előtti és utáni szituációkban, a kétszeres tesztben és a komplex labirintusban. Emellet, Rhesus majmokkal végzett kísérletekben, a játékosság, a felfedezőkészség, a beilleszkedési kedv fokozódását és a szorongás jeleinek csökkenését figyelték meg. Ennek megfelelően az (I) általános képletű vegyületek nootrop, antidepresszáns és nyugtató szerként használhatók. Természetesen baclofen-antidótumként is alkalmazhatók.
Olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R2 jelentése hidrogénatom. R2’ hidroxicsoport, R, hidrogénatom vagy halogénnel helyettesített fenilcsoport és R,’, valamint R2 jelentése hidrogénatom, vagy amelyekben, R, jelentése hidrogénatom vagy hidroxicsoport, Rj’ hidrogénatom és R2 jelentése hidrogénatom vagy halo1
HU 207 335 Β génnel helyettesített fenilcsoport, a 202 543 sz. magyar szabadalmi leírás ismertet. Ezekben a vegyiiletekben, a 202543 sz. magyar szabadalmi leírás szerint, a 3-aminopropil-főlánc 2. helyzetében lévő szénatom nem helyettesített vagy legfeljebb egyszeresen helyettesített, míg a találmány szerinti vegyiiletekben ez a szénatom kötelezően kétszeresen helyettesített.
A találmány különösen olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik, különösen gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására vonatkozik, amelyekben R.! és Rí’ hidrogénatom. R2 egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített fenilcsoport és R2’ hidroxicsoport, vagy R2 és R2’ együtt oxocsoport, és amelyekben R 2-7 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkil-metil-csoport vagy di-(l— 4 szénatomos)-alkoxi-metil-csoport.
Azok az (I) általános képletű vegyületek és sóik, különösen gyógyászatilag elfogadható sóik különösen előnyösek, amelyekben R 2-7 szénatomos alkilcsoport, pl. etil-, butil- vagy izobutilcsoport, di-( 1-4 szénatomos)-alkoxi-metil-, pl. dietoxi-metil- vagy 3-6 szénatomos cikloalkil-meti 1-, pl. ciklopropil-metil-csoport, Rí és R|’ hidrogénatom és R2 és R2 együtt oxocsoport.
A legelőnyösebbek azok az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, amelyekben R| és R|* hidrogénatom, R2 és R2’ együtt oxocsoport és R jelentése 2-7 szénatomos alkilcsoport.
Leginkább kitüntetettek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R jelentése 3-7 szénatomos alkilcsoport, R| és R,’ hidrogénatom és R2 és R2’ együtt oxocsoportot képez.
A találmány különösen a példákban ismertetett (I) általános képletű vegyületekre és azok sóira, különösen gyógyászatilag elfogadható sóira vonatkozik.
Az (I) általános képletű vegyületek előállítása a következő eljárásokkal történhet:
a) egy (II) általános képletű vegyületben - a képletben R, Rh R|’, R2 és R2’ jelentése a fenti, Z jelentése Zo védett vagy látens aminocsoport és R4 hidrogénatom vagy egy R5 hidroxi-védőcsoport, és az R2’ hidroxicsoport vagy az R2 és R2’ által képezett oxocsoport átmenetileg védett formában lehet jelen - R5 csoportot hidrogénatommal helyettesítünk és/vagy Zo csoportot aminocsoporttá alakítunk; és kívánt esetben egy, az eljárás szerint kapott sót szabad vegyületté vagy egy másik sóvá alakítunk, vagy kívánt esetben egy kapott szabad vegyületet a fenti meghatározásnak megfelelő sóvá alakítunk.
A (II) általános képletű kiindulási anyagokban jelen levő -OR5 általános képletű védett hidroxicsoportok lehetnek például éterezett hidroxicsoportok, így alifás, cikloalifás vagy aralifás alkohollal, például kevés szénatomos alkanollal vagy fenil- vagy difenil-(kevés szénatomosj-alkanollal, továbbá alifás szilanollal, például tri-(kevés szénatomos)-alkil-sziianonnal éterezett hidroxicsoportok. Az R5O- általános képletű csoportként különösen előnyösek a kevés szénatomos alkoxicsoportok, például 1-4 szénatomos alkoxicsoportok, mono- vagy difenil-(kevés szénatomos)alkoxi-csoportok, például az I-fenil- vagy 1,1-difeniI(1-4 szénatomos)-alkoxi-csoportok és a tri-(kevés szénatomos)-alkil-szilil-oxi-csoportok, például a tri(1-4 szénatomos)-alkil-csoportok, igy a trimetil-szililoxi-csoport. Az átmenetileg védett R2’ hidroxicsoportok előnyösen a fentebb említett alifás szilanonnal éterezett hidroxicsoportok.
A Zq védett aminocsoportok a (II) általános képletű kiindulási anyagokban acil-amino-csoportok, így kevés szénatomos alkanoil-amino-csoportok, például acetilamino- vagy ftálimidocsoport, helyettesítetlen vagy fenilcsoporttal helyettesített kevés szénatomos alkoxi-karbonil-amino-csoportok, például benzil-oxi-karbonil-amino- vagy terc.butoxi-karbonil-amino-csoport vagy l-aril-metil-amino-csoportok, például benzil-amino-csoport vagy l-fenil-(kevés szénatomos)-alkil-amino-csoportok, szililezett aminocsoportok, így tri-(kevés szénatomos)-alkil-szilil-amino-csoportok, vagy különösen bisz/tri-(kevés szénatomos)alkil-szilil/-amino-csoportok, például a bisz(trimetil-szilil)-amino-csoport, A Ζθ latens aminocsoport például nitro- vagy azidocsoport lehet.
Az átmenetileg védett, R2 és R2’ által együtt alkotott oxocsoport előnyösen ketálozott vagy tioketálozott oxocsoport, mint azt a következőkben részletezzük.
Előnyös (II) általános képletű vegyületek a (Ha) általános képletűek, amelyekben R5 hidroxi-védőcsoport, például 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy kevés szénatomos alkanoil-oxi-csoporttal vagy egy vagy két, adott esetben helyettesített fenilcsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport így 1-(2-7 szénatomos)-alkanoil-oxi-(l— 4 szénatomos)-alkil-csoport, például pivaloiloxi-metil-csoport, vagy 1-fenil- vagy l,l-difenil-(l-4 szénatomos)-alkil-csoport, például benzilcsoport, vagy a (Ilb) általános képletűek, amelyekben R5 hidroxi-védőcsoport, például 1-4 szénatomos alkilcsoport, egy vagy két, adott esetben helyettesített fenilcsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport, így 1-fenil- vagy 1,1-difenil-(l—4 szénatomos)-alkil-csoport, pl. benzilcsoport, vagy szililcsoport, például tri-( 1-4 szénatomos)-alkil-szilil-csoport, így trimetil-szilil-csoport, és Zo jelentése a fenti, így például 1-7 szénatomos alkanoil-amino-csoport, mint az acetil-amido-csoport, ftálimidocsoport vagy bisz(szilil)-amino-csoport, így bisz/tri-( 1—4 szénatomos)alkil-szilil/-amino-csoport, például bisz(trimetil-szilil)amíno-csoport, vagy a (IIc) általános képletűek, amelyekben R5 hidroxi-védőcsoport, például 1-4 szénatomos alkilcsoport, egy vagy két, adott esetben helyettesítet fenilcsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport, így 1-fenil- vagy l,I-difeniI-(l-4 szénatomos)-alkil-csoport, például benzilcsoport vagy szililcsoport, így tri( 1—4 szénatomosj-alkil-szilil-csoport, például trimetil-szililcsoport és R2” szililezett hidroxicsoport, így trimetil-sziIil-oxi-csoport, és a (Ila), (Ilb), valamint a (IIc) képletekben az R, Rb R|’, R2 és R2’ jelentése az előzőekben megadott, ha másként nem határoztuk meg.
A (II), (Ha), (Ilb) vagy (IIc) általános képletű vegyiiietekben az R5 védőcsoportot úgy helyettesítjük hidrogénatommal, hogy alkalmas bázikus vagy savas reagenssel, például alkálifém-hidroxiddal, így nátriumvagy lítium-hidroxiddal, alkálifém-halogeniddel, külö3
HU 207 335 Β nősen bromiddal vagy jodiddal, például lítium-bromiddal vagy nátrium-jodiddal, tiokarbamiddal, alkálifémtio-fenoláttal, így nátrium-tio-fenoláttal vagy protonvagy Lewis-savval, így ásványi savval, például sósavval vagy egy tri-(kevés szénatomos)-alkil-halogén-szilánnal, például trimetil-klór-szilánnal kezeljük a vegyületeket. A helyettesítési reakciót oldószer távollétében vagy jelenlétében, és ha szükséges, hűtés vagy melegítés közben, zárt edényben és/vagy közömbös gáz atmoszférában végezhetjük.
Ha R5 jelentése 1-helyzetben egy vagy két fenilcsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport, például benzilcsoport, az ilyen csoportot a (II), (Ila) vagy (Ilb) általános képletű vegyületben hidrogenolízissel, fém hidrogénező katalizátor jelenlétében vagy bármely más alkalmas módszerre! cserélhetjük hidrogénatomra.
Más esetben, az R5 védőcsoport, például egy szililcsoport vagy egy alkilcsoport helyettesítését a (II), (Ila), (Ilb) vagy (IIc) általános képletű vegyületben hidrogénatommal savas kezeléssel, hidrolitikus körülmények között, különösen ásványi savval, így hidrogén-halogenidekkel, például hidrogén-kloriddal valósíthatjuk meg, amelyeket híg vagy tömény vizes formában alkalmazunk, vagy a vegyületet szerves szilil-halogeniddel, így trimetil-szilil-jodiddal vagy -bromiddal kezeljük, és szükség esetén hidrolizáljuk a terméket. A reakciót előnyösen emelt hőmérsékleten, például a reakcióelegyet visszafolyatás közben forralva, és szükség esetén szerves hígítószer alkalmazásával, zárt edényben és/vagy közömbös gáz atmoszférában végezzük. Az R5 védőcsoport helyettesítésének módja például a (II) általános képletű vegyület R csoportjában jelen levő helyettesítőktől függ, amelyeket változatlanul kell tartanunk a (II) általános képletű vegyület (I) általános képletéivé alakítása során. Az említett helyettesítést például a példákban leírt módon végezhetjük.
A (II), (Ilb) vagy (IIc) általános képletű vegyületekben a Zo védett vagy latens aminocsoportot ismert módszerekkel alakíthatjuk szabad aminocsoporttá, amelyek közül a védett vagy latens, aminocsoporttá alakítandó aminocsoport tulajdonságainak megfelelően választunk; ilyenek a szolvilitikus vagy hidrogenolitikus eljárások, például sav vagy bázis jelenlétében végzett hidrolízis, acidolízis, például trifluor-ecetsavval való kezelés, hidrazinos kezelés, vagy fém hidrogénező katalizátor jelenlétében végzett hidrogenolízis vagy bármely más alkalmas módszer.
A szóban forgó csoportoktól függően a helyettesítési és átalakítási műveleteket bármilyen sorrendben vagy egyidejűleg végezhetjük, önmagában ismert módszerekkel.
Előnyös, ha minden védőcsoport, így az R, helyettesítő vagy az R2’-ben jelen levő hidroxi-védőcsoport hidrogénnel való helyettesítése és Zo aminocsoporttá alakítása egyetlen lépésben, savas, előnyösen hidrogén-halogeniddel, különösen hidrogén-kloriddal való kezeléssel, hidrolitikus körülmények között történik.
A (II) általános képletű vegyületeket az (V) általános képletű vegyidet X csoportjának természetétől függően különféle módszerekkel állíthatjuk elő, például úgy, hogy bázikus katalizátor vagy szabad gyököt képező szer jelenlétében egy (V) általános képletű vegyületet - amelyben R és R5 jelentése a fenti, és amelyet egy (Va) általános képletű vegyületből (Hal = halogénatom) egy R50H általános képletű alkohollal tri-(kevés szénatomos)-alkil-amin jelenlétében vagy előnyösebben vizes hiposzfonossav és egy (Vb) általános képletű ortoészter reakciójával állítunk elő, mely utóbbi esetben olyan (V) általános képletű vegyület képződik, amelyben R-C(l-4 szénatomos alkil) (OR5)2 általános képletű csoport - egy (VI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelyben Rt és R(’ jelentése a fenti és X -CH2Z általános képletű csoporttá alakítható csoport, amelyben Z jelentése a fenti, és így (VII) általános képletű vegyületet állítunk elő, amelyben Rj, Rí’ és R5, R és X jelentése a fenti, majd az X csoportot -CH2Z csoporttá alakítjuk.
Az X csoport elsősorban cianocsoport, jelenthet olyan karbamoilcsoportot, (Vlla) általános képletű csoportot is, amelyben Zo jelentése a fenti; vagy X -CH = Y általános képletű csoport, amelyben -C=Y egy adott esetben funkcionálisan módosított karbonilcsoport, például a megfelelő ketál- vagy tioketálcsoport, amely lehet egy megfelelő gyűrűs csoport is.
Az X csoportnak a -CH2-NH2 csoporttá alakítását előnyösen következőkben, a b) eljárásnál ismertetett analóg módon végezhetjük. Kívánt esetben a fenti csoportot a továbbiakban újra megvédhetjük, önmagában ismert módon, azaz -CH2-Z0 általános képletű csoporttá alakíthatjuk, amelyben Zo jelentése a fenti.
Az (V) általános képletű vegyületek ismertek vagy az előzőekben leírt módon előállíthatók. Az (V) általános képletű vegyületek jellemző példái az izopropil(etil)-foszfonit, izopropil-(n-propil)-foszfonit, izobutil(n-butil)-foszfonit, izobutil-(izopropil)-foszfonit, izobutil-(izobutil)-foszfonit és az izobutil-(szek.butil)foszfonit.
Hasonlóképpen a (VI)s általános képletű vegyületek vagy ismertek, vagy jól ismert módszerekkel előállíthatók.
Egy másik megoldás szerint egy (VIII) általános képletű vegyületet, amelyben R5 1-4 szénatomos alkilcsoport, egy vagy két fenilcsoporttal vagy egy további -Si(R7)3 általános képletű csoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport, mimellett az R7 csoportok egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoportok, előnyösen 1-2 szénatomos alkilcsoportok, különösen metilcsoportok, az Rs és R7 csoportok pedig lehetnek azonosak vagy különbözőek, egy (lXa), (IXb) vagy (VI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk. ezekben a képletekben R,, R,’, R2, R2’, Zo és X jelentése a fenti, X elsősorban cianocsoport vagy egy -CH = Y általános képletű csoport és Hal halogénatomot, így jód-, bróm- vagy klóratomot jelent. A (IXb) általános képletű epoxiddal a reakciót előnyösen egy enyhe Lewis-sav, például vízmentes cink-klorid jelenlétében, míg a (IXa) vagy (VI) általános képletű halogenidekkel előnyösen az Arbuzovréakció körülményei között-végezzük, például.úgy, hogy a reakció hőmérsékletet szobahőmérséklet és
HU 207 335 B valamely emelt hőmérsékleti érték, például 160 °C között választjuk meg, és a reakcióban képződött trialkil-halogenidet eltávolítjuk.
A (Ilb) általános képletű vegyületet (X) általános képletű vegyületből, amelyben R,, Rf, R2, R2’ és Zo jelentése a fenti és R5O- védett, például észterezett hidroxicsoportot jelent, egy szililező szerrel, például hexa-(kevés szénatomos)-alkil-szilazánnal vagy tri(kevés szénatomos)-alkil-halogén-szilánnal, így hexametil-diszilazánnal vagy trimetil-klór-szilánnal, trietilamin jelenlétében is előállíthatjuk. A keletkezett (XI) általános képletű vegyületben R5’ olyan R5 csoportot jelent, amely tri-(kevés szénatomos)-alkii-szilil-, például trimetil-szilil-csoport és Zo bisz[tri-(kevés szénatomos)-alkil-szilil]-amino-, így például bisz(trimetilszilil)-amino-csoport.
A (X) vagy (XI) általános képletű közbenső termékeket aztán olyan reagenssel hozzuk reakcióba, amely az (a) általános képletű csoportot (b) általános képletű csoporttá képes alakítani, amelyben R jelentées a fenti, és így olyan (Ilb) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben R5 jelentése a fenti. így a (X) általános képletű közbenső terméket egy bázisos kondenzálószer jelenlétében, például tri-(kevés szénatomos)-alkilamin, például N-etil-N,N-diizopropil-amin jelenlétében egy megfelelő halogeniddel, például egy (XII) általános képletű kevés szénatomos halogeniddel (Hal = halogénatom), előnyösen bázikus körülmények között reagáltatjuk.
A (X) általános képletű kiindulási anyagokat (XIII) vagy (XIV) általános képletű vegyületekből, amelyekben Q egy alfa,alfa-di-[(kevés szénatomos)-alkoxi](kevés szénatomos)-alkil-csoport és Rt, Rf, R2, R2’, X és Zo jelentése a fenti, állíthatjuk elő, oly módon, hogy azokat úgy kezeljük egy protikus vízmentes közeggel, hogy az R5 és Zo, vagy az Rs és X védőcsoportokat változatlanul hagyjuk.
Ilyen protikus vízmentes közeg például a vízmentes hidrogén-klorid gáz, vagy olyan vízmentes közeg, amelyet egy vagy több szilícium-klór kötést tartalmazó szerves vegyületből a szilícium-klór kötést hasítani képes reagenssel, például alkohollal készíthetünk, és így a vízmentes protikus közeget in situ állítjuk elő.
Előnyös vízmentes protikus közeg ezért például a trimetil-szilil-klorid diklór-metán és etanol elegyében, vagy technikai minőségű kloroformban, amely etanolt tartalmaz.
A Q csoport előnyösen (XV) általános képletű, amelyben Rg kevés szénatomos alkilcsoport és R9 és Rio egymástól függetlenül kevés szénatomos alkilcsoport vagy együtt kevés szénatomos alkiléncsoport.
A (X) általános képletű vegyületek előállítását 80 °C és 100 °C, előnyösen 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
Noha a reagensek, pl. a (XII) vagy (XIV) általános képletű reaktánsok és a szerves szilil-klorid mólaránya széles határok között változhat, előnyösen az utóbbiból
1-2 mólekvivalenst használunk a (XII) vagy (XIV) általános képletű vegyületek egy mólekvivalensére számítva.
A (Ilb) általános képletű vegyületeket, amelyekben R| és Rf hidrogénatom, R2 hidroxicsoport és R2 hidrogénatom vagy R2 és R2’ együtt oxocsoport, úgy is előállíthatjuk, hogy egy (XV) általános képletű vegyület (XV’) általános képletű sóját, amelyben Rs jelentése a fenti és R’ alifás, cikloalifás vagy cikloalifás-alifás szénhidrogéncsoport, és M alkálifém, alkáliföldfém vagy átmeneti fém, előnyösen lítium, nátrium vagy kálium, kalcium, cink vagy ón, egy (XVI) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, amelyben R5d hidroxivédőcsoport, amelyet a (Ilb) általános képletű vegyületnél R5 jelentéseként megadtunk; halogénatom, így klór- vagy brómatom vagy hidrogénatom és Zo jelentése a fenti. így olyan (Ilb) általános képletű vegyületet állítunk elő, amelyben R5 jelentése R5d, R jelentése R’, Rí és Rf hidrogénatom, R2 hidroxicsoport és R2’ hidrogénatom, vagy R2 és R2’ együtt oxocsoport.
A (IIc) általános képletű közbenső termékeket, amelyekben R, és Rf hidrogénatom, R2 aromás csoport és Rf szililezett hidroxicsoport, előnyösen egy új eljárással állítjuk elő oly módon, hogy a (XVII) általános képletű hipofoszfonossavat a (XVIII) általános képletű propargilalkohollal reagáltatjuk egy aralifás szénhidrogén oldószerben, például toluolban. így egy (XIX) általános képletű vegyületet kapunk, amelyet először egy halogén-hangyasav (XX) általános képletű kevés szénatomos alkil-észterével, amelyben Hal halogénatom és R5 jelentése kevés szénatomos alkilcsoport, így például klórhangyasav-etilészterrel reagáltatunk tri(kevés szénatomos)-alkil-amin, például trietilamin jelenlétében, és ezt követően egy ortoecetsav-tri(kevés szénatomosj-alkil-észtereel, például trietilorotacetáttal viszünk reakcióba egy Lewis-sav, például bór-trifluorid jelenlétében, 0 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten. így (XXI) általános képletű vegyületet kapunk.
A (XXI) általános képletű vegyületet ezután egy (XXII) általános képletű vegyülettel, amelyben M fémes csoport, például halogén-magnézium-csoport, például jód-magnézium-csoport és réz(I)-bromid/dimetilszulfid komplex, előnyösen dimetil-szulfid és dimetiléter elegyében, -10 és -30 °C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk, és így egy (XXIII) általános képletű vegyületet kapunk.
A foszfor-védőcsoportot az előzőekben leírtak szerint eltávolítjuk, előnyösen trimetil-szilil-kloriddal diklór-metán és etanol kb. 9:1 térfogatarányú elegyében, és a terméket elkülönítés nélkül, butil-Iítiummal tetrahidrofuránban visszük reakcióba -60° és -80 °C közötti hőmérsékleten, majd egy (XXIV) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ez utóbbi vegyületben R jelentése a fenti Hal halogénatom, és így egy (XXV) általános képletű vegyületet kapunk.
A tercier-butil-uretán és terc-butoxi-klorid nátriumhidroxid jelenlétében kevés szénatomos alkanolban végbemenő reakciójának termékét a (XXV) általános képletű közbenső termékkel visszük reakcióba ozmium-tetroxid és ezüst-nitrát jelenlétében acetonitril, víz és terc.butanol elegyében; így olyan (IIc) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben R5, Rf, R2 és ι
HU 207 335 Β
R2” jelentése a fenti. Ezt a közbenső terméket trimetilszilil-halogeniddel, így például diklór-metánban, trimetil-szilil-bromiddal reagáltatunk, majd vizes metanollal és végül etanolos propilén-oxiddal kezelve a megfelelő (I) általános képletű vegyületté alakíthatjuk.
Az a) eljárás egy előnyös megvalósítása szerint az (I) általános képletű vegyiiletek előállítására egy (Ila) általános képletű vegyületet, amelyben R5 kevés szénatomos alkilcsoport és R, R,, R,’, R2 és R2’ jelentése a fenti, bázikusan vagy savasan hidrolizálunk, vagy tri(kevés szénatomos)-alkil-halogén-szilánnal kezelünk.
Az összes korábban említett reakciót standard módszereknek megfelelően végezhetjük, hígítószer távollétében vagy jelenlétében, előnyösen olyanban, amely a reagensekkel nem lép reakcióba és azokat oldja. Kondenzálószereket, katalizátorokat vagy más említett reaktánst és/vagy közömbös gáz atmoszférát alkalmazhatunk és alacsony, hőmérsékleten, szobahőmérsékleten vagy emelt, előnyösen az alkalmazott oldószer forráspontjához közeli hőmérsékleten, környezeti vagy annál nagyobb nyomáson dolgozhatunk.
A találmány magába foglalja a jelen eljárások bármely variációját, amelyekben a reakcTópartnereket sóik vagy optikailag tiszta antipódjaik formájában alkalmazzuk. Kívánt esetben a fenti eljárások végrehajtása előtt a potenciálisan reakcióbalépő funkciós csoportokat először alkalmas védőcsoporttal látjuk el, amint ahogy azt már az előzőekben bemutattuk.
Előnyösen azokat a kiindulási anyagokat kell használnunk a fenti reakciókban, amelyek a későbbiekben előnyösként megjelölt vegyületek előállítására alkalmasak.
A kiindulási anyagok és eljárások megválasztásától függően az új vegyületek valamely lehetséges izomerek formájában, így diasztereomerek, optikai izomerek (antipódok), racemátok vagy ezek elegyeiként létezhetnek.
Ha a fenti vegyületeket vagy közbenső termékeket diasztereomer elegyek formájában kapjuk, ezeket az egyes racém vegyületekre vagy optikailag aktív izomerekre önmagában ismeri módon, például frakciónál! desztillációval, kristályosítással vagy kromatográfiásan szétválaszthatjuk.
Az (I) általános képletű racém vegyületeket vagy bázisos közbenső termékeiket optikai antipódjaikra például diasztereomer sóik elválasztásával, például dvagy l-(tartarát, dibenzoil-tartarát, kámforszulfonát vagy mandulasavval képezett) sóik frakciónak kristályosításával választhatjuk szét.
Előnyösen a találmány szerinti vegyületek hatásosabb antipódjait különíthetjük el.
A találmány szerinti vegyületeket továbbá szabad (ikerionos) formában, vagy sóként nyerhetjük. Például a kapott szabad vegyületet a megfelelő savaddíciós sóvá alakíthatjuk, előnyös gyógyászatilag elfogadható savval vagy anioncserélő készítménnyel, bázissal képezett sóvá alakíthatjuk bázissal vagy alkalmas kationcserélő technikával vagy a kapott sókat a megfelelő szabad vegyületté alakíthatjuk, például a savaddíciós sókat erősebb bázissal, például fém- vagy ammóniumhidroxiddal, vagy egy bázisos sóval, például alkálifémbidroxiddal vagy -karbonáttal, vagy kationcserélő készítménnyel, és a bázissal képezett sókat alkalmas savas reagenssel kezelve.
Ezek vagy más sók, például a pikrátok, az előállított vegyiiletek tisztítására is használhatók. A vegyületeket ebben az esetben először sóvá alakítjuk. A szabad vegyiiletek és a só formájában levő vegyületek közötti szoros kapcsolat miatt, ha ebben az összefüggésben egy vegyületre utalunk, a megfelelő sóra is gondolunk, feltéve, hogy ez lehetséges vagy megfelelő az adott körülmények között, és kívánt esetben a só kifejezés szintén magába foglalja a szabad vegyületeket, amennyiben ez megfelel az adott jelentésnek és célnak.
A vegyületeket és sóikat hidrátok formájában is megkaphatjuk, vagy azok magukba foglalhatnak a kristályosításhoz használt más oldószert.
A találmány tárgyát képezi a találmány szerinti vegyületek alkalmazása is gyógyszerkészítmények; különösen szelektív GABAb antagonista hatású gyógyászati készítmények előállítására, amelyek például tudat- és memóriazavarok, depressziós elmeállapotok és szorongás kezelésére használhatók.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények alkalmasak enterális, így orális vagy rektális és parenterális adagolásra emlősök, így emberben a GABAb receptor blokkolására visszavezethető betegségek kezelésére, a fentiek szerint; ezek a találmány szerinti vegyület GABA13 receptor blokkolás szempontjából hatásos mennyiségét egyedül vagy egy több gyógyászatilag elfogadható hordozóval együtt tartalmazzák.
A találmány szerinti gyógyászatilag hatásos vegyületeket gyógyászati készítményekbe foglaljuk, amelyek a vegyület hatásos mennyiségét tartalmazzák enterális vagy parenterális adagolásra alkalmas segédanyagokkal vagy hordozókkal együtt.
Előnyösek a tabletták és a zselatinkapszulák, amelyek a hatóanyagot
a) hígítóanyagokkal, például laktózzal, dextrózzal, szacharózzal, manittal, szorbittal, cellulózzal és/vagy glicinnel;
b) síkosítóanyagokkal, például kovasavval, talkummal, sztearinsavval, annak magnézium- vagy kalcium sójával és/vagy polietilénglikollal; tabletták esetében még
c) kötőanyagokkal, például magnézium-alumíniumszilikáttal, keményítőcsirizzel, zselatinnal, tragantmézgával, metil-cellulózzal, nátrium-karboxi-metil-cellulózzal és/vagy polivinil-pin'olidonnal; és kívánt esetben
d) szétesést elősegítő anyagokkal, például keményítőkkel, agarral, alginsavval vagy annak nátriumsójával, vagy pezsgő keverékekkel és/vagy abszorbensekkel, színezőanyagokkal, ízanyagokkal és édesítőszerekkel együtt tartalmazzák. Az injektálható készítmények előnyösen vizes izotóniás oldatok vagy szuszpenziók, és a kúpokat előnyösen zsíros emulziókból vagy szuszpenziókból állítjuk elő. A fenti készítmények sterilezhetők és/vagy tartalmazhatnak adjutánsokat, így konzerváló, stabilizáló, nedvesítő vagy emulgeálő ágenseket, oldáskönnyítőket, az
HU 207 335 Β ozmózis nyomás szabályozására sókat és/vagy puffereket. Emellett a készítmények más gyógyhatású anyagot is magukba foglalhatnak.
A készítményeket a hagyományos keverési, granulálási vagy bevonó eljárásokkal állítjuk elő, és ezek 0,1 és 75 tömeg%, előnyösen kb. 1. és 50 tömeg% közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak.
A találmány körébe tartozik a találmány szerinti, GABAb antagonista hatású vegyületek és gyógyászati készítmények alkalmazása emlősök szelektív GABAb receptor blokkolásra visszavezethető rendellenességeinek, különösen tudat- és memóriazavarok, depressziós és szorongásos állapotok kezelésére.
Az egyik előnyös találmány szerinti eljárás az emlősök nootrop rendellenességeinek kezelésére alkalmas, és abban áll, hogy egy találmány szerinti vegyület hatásos mennyiségét, előnyösen a fentebb említett gyógyászati készítmény, formájában a kezelendő egyednek beadjuk.
A beadott hatásos vegyület dózisa a melegvérű állat (emlős) testtömegétől, korától és egyedi állapotától, valamint az adagolás módjától függ.
Egy kb. 50-70 kg tömegű emlős esetében egy egységdózis kb. 10 és kb. 500 mg közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmaz.
A következő példák a találmány bemutatására szolgálnak, és semmiképpen nem tekinthetők korlátozó jellegűnek. A hőmérsékleti értékeket Celsius-fokokban adjuk meg. Ha másként nem említjük, a bepárlásokat csökkentett nyomáson, előnyösen kb. 2 és kb. 13 kPa közötti nyomáson végezzük. A végtermékek, közbenső termékek és kiindulási anyagok szerkezetét analitikai módszerekkel, például mikroanalízissel és spektroszkópiás (pl. tömeg-, IR-, MNR-spektroszkópiás) jellemzőikkel igazoltuk. Az (I) általános képletű vegyületekre a következőkben mint 3-amino-l-R|-l-R|’-2-R22-R2’propil(R)-foszfonsavakra utalunk.
1. példa
0,642 g etil-3-(N-terc-butoxi-karbonil-amino)-2oxo-propil-(n-butil)-foszfinát 10 ml vízmentes diklórmetánnal készült oldatát inért atmoszférában 1,53 g trimetil-bróm-szilánnal reagáltatjuk. 7 órás szobahőmérsékleten való keverés után az illékony komponenseket vákuumban eltávolítjuk, így halványsárga olajat kapunk. Ezt az olajat 1% vizet tartalmazó metanolban oldjuk, és a tiszta halványsárga oldatot egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így 3-amino-2-oxo-propíl-(n-butil)-foszfinsav-hidrobromidot kapunk, amely 135138 °-on olvad. A terméket etanolban szuszpendáljuk, majd propilén-oxiddal kezeljük, így 3-amino-2-oxopropil-(n-butil)-foszfinsavhoz jutunk, amelynek olvadáspontja 128-130 °.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
g 55%-os olajos nátrium-hidrid diszperziót 35 ml vízmentes tetrahidrofuránban szuszpendálunk közömbös atmoszférában, és 25 g etil-(n-butil)-foszfinát 35 ml vízmentes tetrahidrofurános oldatátadjuk hozzá. A kapott szuszpenziót szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd 32 ml metil-jodidot csepegtetünk hozzá. Az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd óvatosan 10 ml vizet és azt követően 200 ml diklór-metánt adunk hozzá. A szerves réteget elválasztjuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Golyós hűtőcsövön keresztül desztillálva a maradékot 90 °-on és 10* mbar nyomáson kapjuk az etil-(n-butil)-(metil)-foszfinátot.
5,82 g lítium-diizopropil-amidot 30 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, és az oldatot közömbös atmoszférában -78 °-ra hűtjük. -78 °-on, állandó keverés közben 9,84 g etil-(n-butil)-(metil)-foszfinát 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük hozzá 15 perc alatt, miközben egy kanül segítségével a közömbös atmoszféra nyomását a környezeténél magasabbra emeljük. A kapott halványsárga oldatot 1 órán át -78 °-on keverjük, és 1,89 g N-terc-butoxi-karbonilglicin-metil-észter 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült, -78 °-ra hűtött oldatát adjuk hozzá 5 perc alatt egy kanülön keresztül. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatok szerint a reakció kb. 10 perc alatt végbemegy. -78 °-on 4,0 g jégecetet adunk az elegyhez, és hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. A reakcióelegyet diklór-metánnal hígítjuk, majd vízzel mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, és belőle az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így halványsárga olaj marad vissza. A kiindulási anyag feleslegét desztillációval eltávolítjuk, és a maradék sárga olajat kovasavgélen kromatografáljuk. így etil-3-(Nterc-butoxi-karbonil-amino)-2-oxo-propil-(n-butil)foszfinátot kapunk színtelen viszkózus olaj formájában.
példa
1,2 g etil-3-amino-2-(4-klór-fenil)-2-hidroxi-propil-(n-butil)-foszfinát-hidrokloridot 5 ml etanolban oldunk, majd 0,24 g nátrium-hidroxid 3 ml vízzel készült oldatát adjuk hozzá. Az így kapott oldatot 60 °-on melegítjük 20 órán át. Ezután szobahőmérsékletre hűtjük, két alkalommal 50-50 ml diklór-metánnal és egy alkalommal 50 ml dietil-éterrel mossuk. A vizes fázist szárazra pároljuk. A maradékot n-propanolban szuszpendáljuk, 10 percig 80 °-on melegítjük, majd szűrjük. A propánok vákuumban eltávolítjuk, így fehér szilárd anyag marad vissza, amelyet fordított fázisú kovasavgélen kromatografálunk, majd vákuumban 80 °-on szárítunk, így 3-amino-2-(4-klór-feniI)-2-hidroxi-propii(n-butil)-foszfinsav-nátriumsót kapunk, amely 215—
215,5 °-on olvad.
Ή-NMR-spektrum (D2O):delta (ppm) = 7,4 (4H, s);
2,91 (2H, ABq), 2,22 (2H, ABq, d), 1,37-1,0 (6H, m); 0,75 (3H, t).
A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő:
19,6 g metil-2-(4-klór-fenil)-akrilátot 200 ml száraz kloroformban oldunk, és az oldathoz közömbös atmoszférában 47,06 g 55%-os m-klór-perbenzoesavat adunk, majd a kapott oldatot 18 órán át forraljuk. Ezután lehűtjük az elegyet, és a kivált szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk. A szűrletből az oldószert vákuumban lepároljuk, majd a maradékot kovasavgélen
HU 207 335 B kromatografáljuk, így színtelen olaj formájában metil2- (4-klór-fenÍl)-2,3-epoxi-propionátot kapunk.
4,5 g etil-(n-butii)-foszfinát 3,79 g trietil-amint tartalmazó vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához közömbös gáz atmoszférában 4,07 g trimetil-klórszilán vízmentes tetrahidrofurános oldatát adjuk. Azonnal fehér csapadék válik ki, és a képződött szuszpenziót szobahőmérsékleten, közömbös gáz atmoszférában 24 órán át keverjük. A reakcióelegyet közömbös gáz alatt szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk, így opálos olajhoz jutunk, amelyet aztán 2,58 g metil-2-(4-klór-fenil)-2,3-epoxi-propionáttal és 0,5 g vízmentes cink-kloriddal reagáltatunk. Exoterm reakció játszódik le. A hőfejlődés megszűnése után a tiszta oldatot lassan 70 °-ra melegítjük, és ezen a hőmérsékleten keverjük több mint 6 órán át, ami után már a kromatográfiás analízis a reakció végbemenetelét mutatja. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, diklór-metánnal hígítjuk, és vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk, ekkor olaj marad vissza. A kiindulási anyag feleslegét golyós hűtőcső alkalmazásával nagy vákuumban eltávolítjuk, és a halványsárga maradékot kovasavgélen kromatografáljuk. így metil-2-(4-k]ór-f'enil)-2-(trimetil-szilil-oxi)-3-[Oetil-P-(n-butil)-foszfinil]-propionátot kapunk viszkózus színtelen olaj formájában.
9,16 g metil-2-(4-klór-fenil)-2-(trimeti-sziIiI-oxi)3- [0-etil-P-(n-butil)-foszfiníI]-propionát 70 ml abszolút etanollal készült oldatához 0,103 g nátrium-cianidot, majd 20 g folyékony ammóniát adunk. A kapott elegyet egy autoklávban 20 órán át 50 °-on és 12 bar nyomáson melegítjük. Az ammóniát vízsugár-szivatytyűval létesített vákuumban, és az etanolt forgólepárlóban eltávolítjuk, ekkor világosbarna színű olaj marad vissza. Ezt a maradékot kovasavgélen kromatografálva 2-(4-klór-fenil)-2-hidroxi-3-[O-etil-P-(n-butil)-foszfinilj-propionamidot kapunk olajos szilárd anyag formájában, amelynek rosszul meahatározható olvadáspontja kb. 100 °.
1,04 g 2-(4-kIór-feniI)-2-hidroxi-3-[0-etil-P-(n-butil)-foszfinil]-propionamid 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát forrásig melegítjük, és 0,69 g borán/dimetil-szulfoxid komplexszel kezeljük 15 percen át, miközben a felszabadult dimetil-szulfidot desztillációval összegyűjtjük. A forralást még 4 órán át folytatjuk, ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük és 0,85 g abszolút metanolt adunk hozzá. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet még 30 percig keverjük, majd 0 °C-ra hűtjük, és 1,19 ml 2 mólos abszolút éteres hidrogén-klorid-oldattal elegyítjük. Az oldószert ezután eltávolítjuk, így 3-amino-2-(4-klór-fentl)-2-hidroxi-propil-{n-butil)-foszfinát-hidrokloridot kapunk higroszkópos, iívegszeríí fehér szilárd anyag formájában.
3. példa
0,64 g etil-3-(N-terc.butoxi-karbonil-amino)-2oxo-propil-(ciklopropil-metil)-foszfinát 10 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatához szobahőmérsékleten és közömbös atmoszférában 1,53 g trimetil-brómszilánt adunk. A halványsárga oldatot 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az illékony anyagokat csökkentett nyomáson elvátolítjuk. A visszamaradó halványsárga olajat 1% vizet tartalmazó metanolban oldjuk, és a tiszta, halványsárga oldatot szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. Az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot nagy vákuumban 50 °-on 24 órán át szárítjuk, így 3-amino-2-oxo-propil-(ciklopropil-metil)-foszfinsav-hidrobromidot kapunk sárga gumiszerű anyag formájában. Ezt a gumit etanolban oldjuk, és propilén-oxiddal kezeljük, szűrés és szárítás után 3amino-2-oxo-propil-(ciklopropil-metil)-foszfinsavhoz jutunk, amely halványsárga szilárd anyag és 109— 110 °-on olvad.
’H-NMR (D,O): delta (ppm) = 4,15 (2H, s, CH2N);
3,18 (2H,d,J= 15 Hz,CH2P); 1,58 (2H, d, d, J= 15 + 6 Hz, PCH2); 0,83 (IH, m, CH); 0,55 (2H, m,
CH2); 0,17 (2H, m, CH2).
A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő;
2,22 g 80%-os olajos nátrium-hidrid diszperziót 50 ml vízmentes tetrahidrofuránban szuszpendálunk, és közömbös atmoszférában, 20 °-on 7,24 g etil-(metii)-foszfinát 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk hozzá olyan sebességgel, hogy a hőmérséklet ne emelkedjen 25 0 fölé. Az adagolás befejezése után a kapott szuszpenziót 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd lassan 10,0 g bróm-metilciklopropánl adunk hozzá. A keverést 20 °-on még 3 órán át folytatjuk, majd az elegyet jeges vízfürdőben lehűtjük és óvatosan 100 ml vízzel hígítjuk. A tiszta oldatot aztán diklór-metán és víz között megosztjuk. A szerves réteget elválasztjuk, szárítjuk és belőle az oldószert elvátolítjuk. A visszamaradó halványsárga olajat nagy vákuumban desztilláljuk, így etil-ciklopropil-metil-(metil)-foszfinátot kapunk, amely IO-1 mbar nyomáson 100 °-on forr.
’H-NMR (CDCl·,): delta (ppm) = 4,04 (2H, m,
CH2OP); 1,66 (2H, d, CH2P); 1,47 (3H, d, CH·,);
1,30 (3H, t, CH·,); 0,88 (IH, rn, CH); 0,55 (2H, m,
CH2); 0,15 (2H,m,CH2).
6,97 g lítium-diizopropil-amid 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát közömbös atmoszférában -78 °-ra hűtjük. Állandó keverés közben 10,5 g etil-(ciklopropil-metíl)-(metil)-foszfinát 30 ml abszolút tetrahidrofuránnal készült, -78 °-os oldatát adjuk hozzá 15-20 perc alatt egy kanülön keresztül, miközben a közömbös gáz nyomását a környezeti nyomás fölé emeljük. A kapott halványsárga oldatot 1 órán át-78 °on keverjük, majd 2,06 g N-(terc-butoxi-karbonil)-glicin-metil-észter 20 ml abszolút tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk hozzá 5-10 perc alatt egy kanülön keresztül, 15 perces, -78 °-on való keverés után a kromatográfiás analízis a reakció befejeződését jelzi. Ekkor -78 °-on 3,75 ml jégecetet adunk az elegyhez, és hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd diklórmetánnal hígítjuk és vízzel mossuk. A szerves réteget szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A visszamaradó halványsárga olajból a kiindulási
HU 207 335 Β anyag feleslegét desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk. így etil-3-(Nterc-butoxi-karbonil-amino)-2-oxo-propil(ciklopropil-metil)-foszfinátot különítünk el halványsárga olaj alakjában.
'H-NMR (CDC13): delta (ppm)=5,40 (IH, széles t,
D2O-val kicserélhető', NH); 4,14 (4H, m, CH2OP +
CH2N); 3,17 (2H, d, J= 17,5 Hz, CH2C=O); 1,931,68 (2H, m, PCH2); 1,45 (9H, s, terc-Bu); 1,35 (3H, t, CH2); 0,93 (IH, m, CH); 0,62 (2H, m, CH2);
0,27 (2H, m, CH2).
4. példa
0,3 g etil-3-(N-terc-butoxi-karbonil-amino)-2-(4klór-fenil)-2-hidroxi-propil-(n-butil)-foszfinát 5 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatához 0,53 g trimetil-bróm-szilánt adunk, és a keletkező színtelen oldatot 24 órán át közömbös atomoszférában, szobahőmérsékleten keverjük. Az illékony anyagokat csökkentett nyomáson eltávolítjuk, így szürkésfehér hab keletkezik, amelyet 5 ml, 1% vizet tartalmazó metanolban oldunk, és az oldatot 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a szilárd maradékot nagy vákuumban szárítva 3-amino-2-(4-kIór-fenil)-2-hidroxi-propil-(n-butil)-foszfinsav-hidrobromidot kapunk. Ezt a sót etanolban oldjuk és propilén-oxiddal kezeljük, így 3-amino-2-(4klór-fenil)-2-hidroxi-propil-(n-butil)-foszfinsavhoz jutunk, amely 215-216,5 °-on olvad.
'H-NMR (D2O): delta (ppm) = 7,32 (4H, m, PH); 3,26 (2H, s, CH2N); 2,40 (2H, m, CH2P); 1,07 (6H,m,
3xCH2); 0,88 (3H, t, CH3).
Akiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő:
218 g propa-l,2-dienil-foszfinsav 900 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatát közömbös atmoszférában 10 °-ra hűtjük és 167,5 g trietil-amint adunk hozzá. Enyhe hőfejlődés következik be, majd az elegyet visszahűtjük 10 °-ra és ezen a hőmérsékleten 180 g etil-klór-formiát 200 ml diklór-metánnal készült oldatát csepegtetjük hozzá 130 perc alatt, miközben a hőmérsékletet 10 és 15 0 között tartjuk. A reakció gázfejlődéssel jár, és fehér csapadék képződik. A szuszpenziót egy éjszakán át keverjük, majd szűrjük. A szilárd szüredéket tetrahidrofuránnal mossuk, és a szűrletet a mosófolyadékokkal egyesítjük, majd vízzel mossuk. Az egyesített szerves fázist szárítjuk, és csökkentett nyomáson az oldószert eltávolítjuk. A maradékot nagy vákuumban desztillálva etil-propa-l,2-dienilfoszfinátot kapunk, amely 6xl0~3 mbar nyomáson 4750 °-on forr.
'H-NMR (CDCI3):delta (ppm) = 7,21 (IH, d, d,
J = 576 + 477, P-H); 5,43 (IH, t, d, d, CH); 5,10 (2H, d, CH); 4,14 (2H, m, CH2OP); 1,36 (3H, t,
CH3).
41,25 g etil-propa-1,2-dienil-foszfinát 100 ml trietil-orto-acetáttal készült oldatához 1 g bór-tri fluoridéterátot adunk. Az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd diklór-metánnal hígítjuk, és 10%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk. A szerves fázist szárítjuk, az illékony komponenseket csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot nagy vákuumban desztilláljuk, így etil-1,l-dietoxi-etil-(propal,2-dienil)-foszfinátot kapunk színtelen olajként, amely 10-3 mbar nyomáson 89-125 °-on főm 'H-NMR (CDCI3): delta (ppm)=5,44 (IH, d, d, CH);
5,02 (2H, d, d, CH2); 4,22 (2H, m, CH2OP); 3,65 (4H, m, 2xCH2OC); 1,53 (3H, d, J= 16 Hz, P-CCH3); 1,33 (3H, t; CH3); 1,20 (6H, t, 2xCH3).
4,78 g 4-klór-jód-benzol 20 ml száraz dietil-éterrel készült oldatát 0,486 g magnéziumfoigácshoz adjuk argon atmoszférában úgy, hogy a fémet az oldószer éppen csak hogy elfedje. A reakciót enyhe melegítéssel indítjuk be, és a klór-jód-benzol éteres oldatának maradékát olyan ütemben adjuk a reakcióelegyhez, hogy azt enyhe forrásban tartsa. Az adagolás befejezése után az elegyet további 1 órán át forraljuk. A bama opálos oldatot aztán 0 °-ra hűtjük, és lassan 4,1 g réz(I)-bromid/dimetil-szulfid komplex száraz éterrel készült és -45 °-ra hűtött szuszpenziójához adjuk. A kapott narancssárga szuszpenziót -45 °-on 1-1,5 órán át keverjük.
Ezután 4,979 g etil-1,l-dimetoxi-etil-(propa-l,2dienil)-foszfinát hűtött éteres oldatát adjuk a fenti szuszpenzióhoz 30 perc alatt, miközben a hőmérsékletet -40 0 alatt tartjuk. A mustárszínű szuszpenziót -40 °-on 2,5 órán át, majd -20 °-on 1,5 órán át keverjük. Az így kapott világos vörös szuszpenzióhoz telített ammónium-klorid-oldatot adunk, és lassan szobahőmérsékletűre melegítjük. A reakcióelegyet diklór-metán és víz között megosztjuk. A szerves fázist megszárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így félszilárd anyag marad vissza, amelyet éterben szuszpendálunk, majd szűrünk. A szűrletből az étert eltávolítjuk, és a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, így 1, l-dietoxi-etil-2-(4-klór-fenil)-prop-lenil-foszfinátot kapunk halványsárga olaj alakjában. Ή-NMR (CDC13):delta (ppm) = 7,40 (4H, m, Ph);
5,53 (IH, d, CH); 5,35 (IH, d, CH); 4,06 (2H, q,
CH3OP); 3,90-3,60 (4H, m, 2xCH2OC); 3,06 (2H, d, J = 15 Hz, P-CH2); 1,55 (3H, d, J= 15 Hz P-CH3); 1,30-1,05 (9H, t, 3xCH3).
14,42 g etil-1,l-dietoxi-etil-2-(4-klór-fenil)-prop-lenil-foszfinát 50 ml vízmentes diklór-metánnal készült, 10% abszolút etanolt tartalmazó oldatához 6,518 g trimetil-klór-szilánt •adunk. Az elegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az illékony anyagokat csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A visszamaradó olajat kovasavgélen kromatografáljuk, így etil-2-(4klór-fenil)-prop-l-enil-foszfinátot kapunk színtelen olaj alakjában.
Ή-NMR (CDCI3):delta (ppm) = 7,35 (4H, m, Ph);
7,05 (IH, d, t, J = 549 és 1,5 Hz, P-H); 5,56 (IH, d,
CH); 5,30 (IH, d, CH); 4,20-3,97 (2H, q, CH2OC);
3,07 (2H, d, J= 1,5 Hz, P-CH2); 1,27 (3H, t, CH3).
2,5 g etil-2-(4-klór-fenil)-prop-l-enil-foszfinát tetrahidrofurános oldatát -78 °-ra hűtjük közömbös atmoszférában, és 15-20 perc alatt egy ekvivalens n-butil-lítium hexános oldatát adjuk hozzá, olyan sebességgel, hogy a hőmérséklet -70 0 alatt maradjon. A sárga oldatot még 15 percig-78 °-on keverjük, majd 1,95 g
HU 207 335 Β n-butil-jodidot adunk hozzá, és az elegy hőmérsékletét továbbra is -78 °-on tartjuk. A reakciópartnereket még 10 percig ezen a hőmérsékleten hagyjuk reagálni, majd a reakciót telített vizes nátrium-klorid-oldattal leállítjuk. Az elegyet 0 °-ra melegítjük és diklór-metánnal hígítjuk, majd telített vizes ammónium-kloriddal mossuk, végül szárítjuk és bepárol juk. A visszamaradó olajat kovasavgélen gondosan kromatografáljuk, így etil(n-butil)-2-(4-klór-fenil)-prop-l-enil-foszfinátot kapunk színtelen olaj alakjában.
'H-NMR (CDClj: delta (ppm) = 7,38 (4H, m, Ph);
5,48 (IH, d, CH); 5,32 (1H, d, CH); 4,11-3,80 (2H, m, CH2OP); 3,02 (2H, d, J= 16 Hz, CH2P); 1,65 (2H, m, PCHJ; 1,51 (2H, m, CH2); 1,33 (2H, m, CHJ; 1,20 (3H, t, CHJ; 0,57 (3H, t, CHJ.
2,34 g terc.butil-karbamát abszolút metanolos oldatát közömbös atmoszférában 0 °-ra hűtjük, és óvatosan 2,17 g terc.butil-hipoklorilot adunk hozzá. A kapott halványsárga oldatot 15 percig 0 °-on keverjük, majd 0,84 g nátrium-hidroxid 10 ml abszolút metanollal készült oldatát csepegtetjük hozzá. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, és az oldatot 10 percig keverjük, majd a metanolt lepároljuk. A visszamaradó zagyot éterrel eldörzsöljük, és a szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, majd nagy vákuumban szárítjuk, így nátrium-N-klór-terc.butilkarbamátot kapunk.
0,69 g nátrium-terc.butil-karbamát acetonitriles szuszpenziójához 0,675 g ezüst-nitrátot adunk, és a keletkezett barna szuszpenziót 0,6 g etil-(n-butil)-2-(4klór-fenil)-prop-i-enil-foszfináttal, 10,18 g ozmiumtetraxiddal és 180 g vízzel elegyítjük. A fekete szuszpenziót szobahőmérsékleten keverjük 24 órán át, majd cetilen keresztül szűrjük. A szűrlethez 20 ml 5%os vizes nátrium-szulfit-oldatot adunk, és a kétfázisú elegyet 2 órán át forraljuk. Szobahőmérsékletre való hűtés után az acetonitrilt vákuumban elvátolítjuk, és a vizes réteget kloroformmal extraháljuk. A szerves réteget szárítjuk, az oldószert desztillációval eltávolítjuk. A maradék olajat kovasavgélen kromatografáljuk, így etil-3-N-(terc.butil-oxi-karbonil)-amino-2-(4-kIór-fenil)-2-hidroxi-propil-(n-butil)-foszfinátot kapunk fehér viaszos szilárd anyag formájában, amely 85-90 °-on olvad (diasztereomer elegy).
‘H-NMR (CDClj:delta (ppm) = 7,39 (Ph); 6,05-5,90 (DjO-val kicserélhető, OH); 5,09 (D2O-val kicserélhető, NH); 4,17-3,95 (CH2OP+CHN); 4,67-4,44 (CHOP+CHN); 4,25-4,07 * (CH2N); 2,40-2,12 (CH2P); 1,73-1,0 (terc-Bu, 3xCH3+CH3); 0,89 (CHJ; 0,75 (CHJ,
5. példa
10000, egyenként 100 mg hatóanyagot, például 3-
amino-2-oxo-propil-(n-butil)-foszfinsavat tartalmazó
tablettát a következőképpen állíthatunk elő:
Összetétel:
Hatóanyag 1000.00 g
Tejcukor 257.00 g
Kukoricakeményítő 75,00 g.
Polietilénglikol
6000 75,0 g
Magnézium-sztearát 18,00 g
Tisztított víz q.s.
Eljárás:
Az összes porszerű anyagot egy 0,6 mm-es nyílású szitán átengedjük. Azután a hatóanyagot, a tejcukrot, a magnézium-sztearátot és a keményítő felét alkalmas készülékben összekeverjük. A keményítő másik felét 40 ml vízben szuszpendáljuk, és a szuszpenziót a polietilénglikol 150 ml vízzel készült, forrásban levő oldatához adjuk. A képződöt pasztát a porkeverékhez adjuk, amelyet szükség esetén még további víz hozzáadásával granulálunk. A granulátumot egy éjszakán át 35 °-on szárítjuk, egy 1,2 mm-es nyílású szitán átnyomjuk, és 12,8 mm átmérőjű, felső részén törőrovátkával ellátott tablettákká préseljük, példa
10000, egyenként 25 mg hatóanyagot, például 3amino-2-oxo-propil-(n-butiI)-foszfinsavat tartalmazó kapszulát a következőképpen állíthatunk elő:
Összetétel:
Hatóanyag 250,0 g
Tejcukor 1750,0 g
Eljárás:
A por alakú anyagokat 0,6 mm nyílású szitán engedjük át. Ezután az összetevőket alkalmas keverőben homogénen elkeverjük. A keverék 200 mg-nyi mennyiségeit 3-as számú kapszulákba töltjük kapszulatöltő gép segítségével.
7. példa
Az. 5 és 6. példában leírtak szerint hatóanyagként
10-100 mg más, például az 1-4. példák szerinti vegyületet tartalmazó tablettákat állítunk elő.

Claims (9)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek - a képletben
    R, és RJ hidrogénatom,
    R, halogénnel helyettesített fenilcsoport és
    R2’ hidroxicsoport, vagy
    R2 és RJ együtt oxocsoport, és
    R 2-7 szénatornos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkilmetil vagy di-(l-4 szénatomos)-alkoxi-metil-csoport és sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (II) általános képletű vegyületben - a képletben R, Rj, RJ, R2 és RJ jelentése a fenti, Z jelentése Zo védett vagy látens aminocsoport és R4 hidrogénatom vagy egy R5 hidroxi-védőcsoport, és az R2’ hidroxicsoport vagy az R2 és R2 által képezett oxocsoport átmenetileg védett tonnában lehet jelen, egy R5 csoportot hidrogénatommal helyettesítünk és/vagy Zo csoportot aminocsoporttá alakítunk; és kívánt esetben egy, az eljárás szerint kapott sót szabad vegyületté vagy egy másik sóvá alakítunk, vagy kívánt esetben egy kapott szabad vegyületet a fenti meghatározásnak megfelelő sóvá alakítunk.
    HU 207 335 Β
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, amelyekben R] és Rf hidrogénatom, R2 egy vagy két halogénatommal helyettesített fenilcsoport és R2’ hidroxicsoport vagy R2 és R2’ együtt oxocsoport és amelyekben R 2-7 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-metil- vagy di-(l-4 szénatomos)-alkoxi-metilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására, amelyekben R) és Rf hidrogénatom, R2 egy vagy két halogénatommal helyettesített fenilcsoport és R2’ hidroxicsoport vagy R2 és R2’ együtt oxocsoport és amelyekben R 2-7 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, amelyekben R 2-7 szénatomos alkil-, di-( 1—4 szénatonios)-alkoxi-metil- vagy 3-6 szénatomos cikloalkil-metil-csoport, R| és Rf hidrogénatom és R2 és R2’ együtt oxocsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R 2-7 szénatomos alkilcsoport, R, és Rf hidrogénatom és R2 és R2’ együtt oxocsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3-amino-2-oxopropil-(n-butil)-foszfinsav vagy sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3-amino-2-(4kIór-fenil)-2-hidroxi-propil-(n-butil)-foszfinsav vagy sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3-amino-2-oxopropil-(ciklopropil-metil)-foszfinsav vagy sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
  9. 9: Eljárás hatóanyagként az 1-8. igénypontok bármelyike szerint előállított vegyületeket vagy gyógyászati szempontból elfogadható sóikat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot a szokásos gyógyszerészeti segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
HU903299A 1989-06-03 1990-06-01 Process for producing parasubstituted propane-phosphinic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components HU207335B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB898912814A GB8912814D0 (en) 1989-06-03 1989-06-03 P-substituted propane-phospinic acid compounds

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU903299D0 HU903299D0 (en) 1990-10-28
HUT54169A HUT54169A (en) 1991-01-28
HU207335B true HU207335B (en) 1993-03-29

Family

ID=10657847

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU903299A HU207335B (en) 1989-06-03 1990-06-01 Process for producing parasubstituted propane-phosphinic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP0402312B1 (hu)
JP (1) JPH0320288A (hu)
KR (1) KR910000766A (hu)
AT (1) ATE117693T1 (hu)
AU (1) AU633577B2 (hu)
CA (1) CA2018036A1 (hu)
DD (1) DD294945A5 (hu)
DE (1) DE69016270T2 (hu)
DK (1) DK0402312T3 (hu)
ES (1) ES2067717T3 (hu)
FI (1) FI95263C (hu)
GB (1) GB8912814D0 (hu)
HU (1) HU207335B (hu)
IE (1) IE65155B1 (hu)
IL (1) IL94537A (hu)
MX (1) MX20962A (hu)
NO (1) NO177675C (hu)
NZ (1) NZ233915A (hu)
PT (1) PT94244B (hu)
YU (1) YU106890A (hu)
ZA (1) ZA904203B (hu)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8728483D0 (en) * 1987-12-04 1988-01-13 Ciba Geigy Ag Chemical compounds
EP0767174A1 (de) * 1991-11-21 1997-04-09 Ciba-Geigy Ag Neue Aminoalkanphosphinsäuren und ihre Salze
DE19604195C1 (de) 1996-02-06 1997-04-17 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von Phosphonigsäuremonoalkylestern
EP1095050A1 (de) 1998-07-15 2001-05-02 Hassan Jomaa Phosphororganische verbindungen und ihre verwendung
SE0102055D0 (sv) * 2001-06-08 2001-06-08 Astrazeneca Ab New Compounds
DE102008056341A1 (de) * 2008-11-07 2010-05-12 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von monoaminofunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Acrylnitrilen und ihre Verwendung

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2032712C3 (de) * 1970-07-02 1978-10-19 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur Herstellung von w-Amino-alkanphosphonsäure bzw.- phosphinsäurederivaten
GB8728483D0 (en) * 1987-12-04 1988-01-13 Ciba Geigy Ag Chemical compounds
GB8820266D0 (en) * 1988-08-26 1988-09-28 Smith Kline French Lab Compounds

Also Published As

Publication number Publication date
FI95263B (fi) 1995-09-29
NO902449D0 (no) 1990-06-01
IL94537A0 (en) 1991-03-10
IL94537A (en) 1994-11-28
IE65155B1 (en) 1995-10-04
FI902749A0 (fi) 1990-06-01
DD294945A5 (de) 1991-10-17
IE901980L (en) 1990-12-03
FI95263C (fi) 1996-01-10
PT94244A (pt) 1991-02-08
AU633577B2 (en) 1993-02-04
YU106890A (sh) 1992-07-20
NO902449L (no) 1990-12-04
ZA904203B (en) 1991-02-27
HUT54169A (en) 1991-01-28
CA2018036A1 (en) 1990-12-03
JPH0320288A (ja) 1991-01-29
NO177675C (no) 1995-11-01
KR910000766A (ko) 1991-01-30
NO177675B (no) 1995-07-24
GB8912814D0 (en) 1989-07-19
AU5616190A (en) 1990-12-06
ATE117693T1 (de) 1995-02-15
NZ233915A (en) 1992-07-28
EP0402312A3 (en) 1991-04-03
HU903299D0 (en) 1990-10-28
EP0402312A2 (en) 1990-12-12
ES2067717T3 (es) 1995-04-01
DE69016270D1 (de) 1995-03-09
MX20962A (es) 1994-02-28
PT94244B (pt) 1997-03-31
DE69016270T2 (de) 1995-06-08
EP0402312B1 (en) 1995-01-25
DK0402312T3 (da) 1995-02-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2716761B2 (ja) 置換プロパンホスフィン酸化合物
US5190934A (en) P-subsituted propane-phosphinic acid compounds
JPH04243829A (ja) Ｎ−置換アミノアルカンホスフィン酸
FI94416B (fi) Menetelmä substituoitujen aminoalkyylifosfiinihappojen valmistamiseksi
US5300679A (en) Substituted propane-phosphinic acid compounds
US5190933A (en) Substituted propane-phosphinic acid compounds
US5281747A (en) Substituted aminoalkylphosphinic acids
HU207335B (en) Process for producing parasubstituted propane-phosphinic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components
US5567840A (en) Substituted aminoalkylphosphinic acids
SI8812187A (sl) Postopek za pripravo spojin substituiranih propan-fosfinskih kislin

Legal Events

Date Code Title Description
HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: NOVARTIS AG, CH

HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee