KR20020060993A - 신규 (아미노프로필)메틸포스핀산 - Google Patents

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Abstract

본 발명은, (i) (3-아미노-2-하이드록시프로필)메틸포스핀산의 라세미체, (ii) (S)-(3-아미노-2-하이드록시프로필)메틸포스핀산, (iii) (R)-(3-아미노-2-하이드록시프로필)메틸포스핀산, (iv) (3-아미노-2-하이드록시프로필)디플루오로메틸포스핀산 및 (v) (3-아미노-2-옥소프로필)메틸포스핀산은 제외한, 하나 이상의 GABAB수용체와 결합할 수 있는 화학식 I의 신규 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 및 입체이성질체에 관한 것일 뿐만 아니라, 상기 화합물의 제조방법, 상기 치료활성 화합물을 함유하는 약학조성물, 및 상기 치료활성 화합물의 치료용도에 관한 것이다.
<화학식 I>

Description

신규 (아미노프로필)메틸포스핀산 {New (Aminopropyl)Methylphosphinic Acids}
* 역류
역류성 위식도질환(GORD)은 가장 흔한 상부위장관 질환이다. 현재 행해지는 치료법은 위산 분비를 줄이거나, 식도내로 역류된 위산을 청소하거나 하부식도괄약근 근력을 향상시키거나 위 음식 배출을 개선함으로써 식도가 산에 보다 적게 노출되게 하는 것을 목적으로 한다. 일찌기, 역류의 주요 발생기전이 하부식도괄약근의 근력저하에 따른 것이라고 생각되었으나, 근래의 연구 결과에 의하면(예를 들면 문헌[Holloway & Dent(1990) Gastroenterol.Clin.N.Amer.19.517-535]을 참조), 대부분의 역류는 하부식도괄약근이 일시적으로 이완될 때(이하 TLOSR이라 함) 일어나며, 이 이완상태는 삼키는 작용에 의해 유발되는 것은 아니라고 한다. GORD 환자들의 위산 분비는 통상적으로 정상이라는 사실도 밝혀졌다.
따라서, TLOSR의 발생을 줄임으로써 역류를 방지하는 화합물이 필요하다.
하부식도괄약근 이완을 억제하도록 국소마취제를 포함하는 약학조성물이 WO 87/04077 및 미국특허 제 5,036,057 호에 개시되어 있다. 근래에 WO 98/11885에서 GABAB수용체 작용제가 TLOSR을 억제한다는 사실이 밝혀졌다.
* GABAB수용체 작용제
GABA(4-아미노부탄산)은 중추신경계 및 말초신경계의 내인성 신경전달물질이다. GABA에 대한 수용체는 전형적으로 GABAA수용체 아형과 GABAB수용체 아형으로 분류된다. GABAB수용체는 G-결합단백수용체 상과에 속한다. GABAB수용체 작용제는 중추신경계 장애, 예를 들면 척추강직(spinal spasticity)의 근육 이완, 심혈관장애, 천식, 과민성대장증후군(IBS)와 같은 장운동 장애의 치료제로서 사용되거나, 위장관운동촉진제 및 진해제로 사용된다고 한다. GABAB수용체 작용제는 구토 치료에 유용하다고 알려져 있으며(WO 96/11680), 근래에는, 앞서 언급한 바와 같이, TLOSR의 억제에도 유용하다는 것이 밝혀졌다(WO 98/11885).
가장 연구가 많이 되고 있는 GABAB수용체 작용제는 스위스특허 제 CH 449,046 호에 개시된 바클로펜(baclofen)(4-아미노-3-(클로로페닐)부탄산)이다. 바클로펜은 수년동안 항경련제로서 사용되어 왔다. EP 0356128에는 (3-아미노프로필)메틸포스핀산이라는 특정한 화합물을 효능있는 GABAB수용체 작용제로서 치료에사용하는 용도가 기재되어 있다. EP 0181833에는 GABAB수용체 결합부위에 대한 결합력이 매우 높은 것으로 밝혀진, 치환된 3-아미노프로필포스핀산이 개시되어 있다. 이 화합물은 바클로펜과 유사하게 근이완제로서 사용될 수 있다. EP 0399949에는 효능있는 GABAB수용체 작용제로서 (3-아미노프로필)메틸포스핀산의 유도체가 개시되어 있다. 이러한 화합물들은 근이완제로서 유용하다고 한다. EP 0463969와 FR 2722192는 둘 다 부틸쇄의 3-탄소에 상이한 헤테로고리형 치환체를 갖는 4-아미노부탄산 유도체에 관한 출원이다. GABAB수용체에 대한 결합력 및 근이완제로서의 효과에 있어서, 몇몇 포스핀산 유사체의 구조-활성 관계가 문헌[J.Med.Chem.(1995), 38, 3297-3312]에 기술되어 있다. 상기 문헌에서는 3-아미노-2-하이드록시-프로필메틸포스핀산의 (S)-거울상이성질체를 사용하면, 원치않는 중추신경계 효과가 일어나지 않을 뿐만 아니라 바클로펜보다 훨씬 더 큰 근육이완효과를 달성할 수 있다고 결론지어져 있다.
발명의 개요
본 발명은 하기 화학식 I의 신규 화합물, 및 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 및 입체이성질체를 제공한다.
상기 식에서,
R1은 수소, 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐이고,
R2는 하이드록시, 머캅토, 할로겐 또는 옥소이고,
R3는 수소 또는 (임의적으로는 하이드록시, 머캅토, 저급 알콕시, 아릴 또는 저급 티오알콕시로 치환된) 저급 알킬이고,
R4는 수소, (임의적으로는 아릴로 치환된) 저급 알킬 또는 아릴이고,
R5는 메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸이다.
단, (i) (3-아미노-2-하이드록시프로필)메틸포스핀산의 라세미체와 (ii) (S)-(3-아미노-2-하이드록시프로필)메틸포스핀산, (iii) (R)-(3-아미노-2-하이드록시프로필)메틸포스핀산, (iv) (3-아미노-2-하이드록시프로필)디플루오로메틸포스핀산 및 (v) (3-아미노-2-옥소프로필)메틸포스핀산은 제외된다.
바람직한 화합물은 (3-아미노-2-플루오로프로필)(메틸)포스핀산, (2R)-(3-아미노-2-플루오로프로필)(메틸)포스핀산, (2S)-(3-아미노-2-플루오로프로필)(메틸)포스핀산, (3-아미노-2-플루오로-1-메틸프로필)(메틸)포스핀산 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성질체이다.
본 발명의 범주 내에서, R2가 옥소일 때 R2와 탄소의 결합은 이중결합임을 알아야 한다.
본 발명의 범주 내에서, "저급" 라디칼 및 화합물이란 예를 들면 탄소원자를7개 이하, 특히 4개 이하 갖는 것을 말한다. 그외에 다른 용어들을 설명하면 다음과 같다.
저급 알킬은 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 이소프로필, 이소부틸, 2차 부틸 또는 3차 부틸과 같은 C1-C4알킬이지만, 펜틸, 헥실 또는 헵틸과 같은 C5-C7알킬일 수도 있다.
저급 알콕시는 예를 들면 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, n-부톡시, 이소프로폭시, 이소부톡시, 2차 부톡시 또는 3차 부톡시와 같은 C1-C4알콕시지만, 펜톡시, 헥속시 또는 헵톡시와 같은 C5-C7알콕시일 수도 있다.
저급 티오알콕시는 예를 들면 티오메톡시, 티오에톡시, n-티오프로폭시, n-티오부톡시, 티오이소프로폭시, 티오이소부톡시, 2차 티오부톡시 또는 3차 티오부톡시와 같은 C1-C4티오알콕시지만, 티오펜톡시, 티오헥속시 또는 티오헵톡시와 같은 C5-C7티오알콕시일 수도 있다.
할로겐은 원자번호 35 이하의 할로겐으로서, 예를 들면 불소 또는 염소이고, 덜 바람직하게는 브롬이다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 양쪽성을 지니며 내부염(internal salt)으로서 제공될 수 있다. 이 화합물은 산 부가염 및 염기 부가염을 형성할 수 있다. 이러한 염은 특히는 약학적으로 허용되는 산 부가염일 뿐만 아니라 약학적으로 허용되는 염기 부가염이기도 하다. 산 부가염의 제조에 적합한 산의 예에는염산, 브롬화수소산, 황산 또는 인산과 같은 무기산, 또는 설폰산 및 카복시산과 같은 유기산이 포함된다. 염기 부가염으로는 나트륨염 또는 칼륨염과 같은 알칼리금속염, 칼슘염 또는 마그네슘염과 같은 알칼리토금속염, 또는 암모니아와의 염 또는 유기 아민과의 염과 같은 암모늄염을 예로 들 수 있다. 이러한 염들을 통상적인 방법으로 제조할 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물 분자내에 입체중심(stereocentre)이 하나 이상 존재하는 경우, 이 화합물은 입체이성질체 혼합물, 즉 부분입체이성질체 및/또는 라세미체의 혼합물의 형태이거나, 단일 입체이성질체, 즉 단일 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 형태일 수 있다. 본 발명의 화합물은 용매화물, 예를 들면 수화물일 수도 있다.
화학식 I의 모든 화합물을 TLOSR을 억제하여 역류성 위식도질환을 치료하는 데에 사용할 수 있다. 이 화합물이 TLOSR을 억제할 수 있다는 사실은, 이 화합물을 유아 역류(regurgitation)의 치료에도 사용할 수 있다는 것을 암시한다. 유아 역류를 효과적으로 관리하는 것은 섭취된 영양분의 과잉 손실로 인한 성장 장애를 치료하는데 중요한 방법이 된다. 더욱이, 본 발명의 신규 화합물을 GORD와 관련되거나 관련되지 않은 천식, 트림, 기침, 통증, 코카인중독, 딸꾹질, IBS, 소화불량, 구토 및 외상수용의 치료에 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 놀라울만큼 높은 역가 및/또는 치료효과를 갖는다.
제조방법
본 발명의 화학식 I의 화합물을 다음 방법중 하나로 제조할 수 있다.
(A) 반응식 1에서와 같이, 적당한 N-보호된 아미노산 에스테르와 적당한 보호된 포스핀산 유도체와 리튬 디이소프로필아미드와 같은 염기를 사용하는 축합반응에 의해 합성된 하기 화학식 II의 화합물을, (a) R4가 수소가 아니어야 할 경우 R4를 도입시키기 위한 임의적 N-알킬화반응에 이어 가수분해반응시켜 하기 화학식 III의 화합물을 얻고, 임의적으로는 상기 화학식 III의 화합물을 화학식 III의 또다른 화합물로 전환시키고/시키거나 이성질체 혼합물을 개별적인 이성질체들로 분리하고/분리하거나 염을 화학식 III의 자유 화합물 및/또는 또다른 염으로 전환시키고/시키거나 화학식 III의 자유 화합물을 전술된 정의에 부합되는 염으로 전환시키거나, (b) 환원반응, R4가 수소가 아니어야 할 경우 R4를 도입시키기 위한 임의적 N-알킬화반응, 및 최종적으로 가수분해반응시켜 하기 화학식 IV의 화합물을 얻고, 임의적으로는 상기 화학식 IV의 화합물을 화학식 IV의 또다른 화합물로 전환시키고/시키거나 이성질체 혼합물을 개별적인 이성질체들로 분리하고/분리하거나 염을 화학식 IV의 자유 화합물 및/또는 또다른 염으로 전환시키고/시키거나 화학식 IV의 자유 화합물을 전술된 정의에 부합되는 염으로 전환시키거나, (c) 환원반응, 탈옥소할로겐화반응, R4가 수소가 아니어야 할 경우 R4를 도입시키기 위한 임의적 N-알킬화반응, 및 최종적으로 가수분해반응시켜 하기 화학식 VI의 화합물을 얻고, 임의적으로는 상기 화학식 VI의 화합물을 화학식 VI의 또다른 화합물로 전환시키고/시키거나 이성질체 혼합물을 개별적인 이성질체들로 분리하고/분리하거나 염을 화학식 VI의 자유 화합물 및/또는 또다른 염으로 전환시키고/시키거나 화학식VI의 자유 화합물을 전술된 정의에 부합되는 염으로 전환시키거나, (B) 반응식 2에서와 같이, 2,3-에폭시프로필 유도체, 예를 들면 적당한 N-보호된 2,3-에폭시프로필아민 유도체 또는 에피클로로하이드린 유도체와, O-실릴화에 의해 활성화된 적당한 보호된 포스핀산 유도체와, 무수 ZnCl2와 같은 루이스산을 사용하는 축합반응에 의해 합성된 하기 화학식 VII의 화합물을, (a) 트리메틸실릴기가 수소원자로 대체되는 반응, 화학식 VII에서 정의된 바와 같은 U기가 -NHR4(R4는 화학식 I에서 정의된 바와 같다)로 전환되는 반응, 및 최종적으로 가수분해반응시켜 하기 화학식 IV의 화합물을 얻고, 임의적으로는 상기 화학식 IV의 화합물을 화학식 IV의 또다른 화합물로 전환시키고/시키거나 이성질체 혼합물을 개별적인 이성질체들로 분리하고/분리하거나 염을 화학식 IV의 자유 화합물 및/또는 또다른 염으로 전환시키고/시키거나 화학식 IV의 자유 화합물을 전술된 정의에 부합되는 염으로 전환시키거나, (b) 트리메틸실릴기가 수소원자로 대체되는 반응, 산화반응, 화학식 VII에서 정의된 바와 같은 U기가 -NHR4(R4는 화학식 I에서 정의된 바와 같다)로 전환되는 반응, 및 최종적으로 가수분해반응시켜 하기 화학식 III의 화합물을 얻고, 임의적으로는 상기 화학식 III의 화합물을 화학식 III의 또다른 화합물로 전환시키고/시키거나 이성질체 혼합물을 개별적인 이성질체들로 분리하고/분리하거나 염을 화학식 III의 자유 화합물 및/또는 또다른 염으로 전환시키고/시키거나 화학식 III의 자유 화합물을 전술된 정의에 부합되는 염으로 전환시키거나, (c) 트리메틸실릴기가 수소원자로 대체되는 반응, 탈옥소할로겐화 반응, 화학식 VII에서 정의된 바와같은 U기가 -NHR4(R4는 화학식 I에서 정의된 바와 같다)로 전환되는 반응, 및 최종적으로 가수분해반응시켜 하기 화학식 VI의 화합물을 얻고, 임의적으로는 상기 화학식 VI의 화합물을 화학식 VI의 또다른 화합물로 전환시키고/시키거나 이성질체 혼합물을 개별적인 이성질체들로 분리하고/분리하거나 염을 화학식 VI의 자유 화합물 및/또는 또다른 염으로 전환시키고/시키거나 화학식 VI의 자유 화합물을 전술된 정의에 부합되는 염으로 전환시키거나, (C) 반응식 3에서와 같이, 불포화 화합물과 O-실릴화에 의해 활성화된 적당한 보호된 포스핀산 유도체의 첨가반응에 의해 합성된 하기 화학식 VIII의 화합물을, Q기가 -NHR4(R4는 화학식 I에서 정의된 바와 같다)로 전환되는 반응, 및 가수분해반응시켜 하기 화학식 IX의 화합물을 얻고, 임의적으로는 상기 화학식 IX의 화합물을 화학식 IX의 또다른 화합물로 전환시키고/시키거나 이성질체 혼합물을 개별적인 이성질체들로 분리하고/분리하거나 염을 화학식 IX의 자유 화합물 및/또는 또다른 염으로 전환시키고/시키거나 화학식 IX의 자유 화합물을 전술된 정의에 부합되는 염으로 전환시키거나, (D) 반응식 4에서와 같이, 친전자성(electrophilic) 화합물과 O-실릴화에 의해 활성화된 메틸포스핀산 유도체의 치환반응에 의해 합성된 하기 화학식 X의 화합물을, 임의적으로는 개별적인 입체이성질체 형태로, 가수분해반응시켜 하기 화학식 VI의 화합물을 얻고, 임의적으로는 상기 화학식 VI의 화합물을 화학식 VI의 또다른 화합물로 전환시키고/시키거나 이성질체 혼합물을 개별적인 이성질체들로 분리하고/분리하거나 염을 화학식 VI의 자유 화합물 및/또는 또다른 염으로 전환시키고/시키거나 화학식 VI의 자유화합물을 전술된 정의에 부합되는 염으로 전환시키거나, (E) 반응식 5에서와 같이, 친전자성 화합물과 O-실릴화에 의해 활성화된 포스핀산의 치환반응에 의해 합성된 하기 화학식 XI의 화합물을, 임의적으로는 개별적인 입체이성질체 형태로, 가수분해반응에 이어 P-알킬화반응시켜 하기 화학식 VI의 화합물을 얻고, 임의적으로는 상기 화학식 VI의 화합물을 화학식 VI의 또다른 화합물로 전환시키고/시키거나 이성질체 혼합물을 개별적인 이성질체들로 분리하고/분리하거나 염을 화학식 VI의 자유 화합물 및/또는 또다른 염으로 전환시키고/시키거나 화학식 VI의 자유 화합물을 전술된 정의에 부합되는 염으로 전환시키거나, (F) 반응식 6에서와 같이, 불포화 포스핀산 유도체를 H2S, 머캅디드 이온(HS-) 또는 벤질티올과 같은 보호된(이 경우 보호기는 나중에 제거됨) 머캅토 화합물로 처리하는 첨가반응에 의해 합성된 하기 화학식 XII의 화합물을 가수분해반응시켜 하기 화학식 XIII의 화합물을 얻고, 임의적으로는 상기 화학식 XIII의 화합물을 화학식 XIII의 또다른 화합물로 전환시키고/시키거나 이성질체 혼합물을 개별적인 이성질체들로 분리하고/분리하거나 염을 화학식 XIII의 자유 화합물 및/또는 또다른 염으로 전환시키고/시키거나 화학식 XIII의 자유 화합물을 전술된 정의에 부합되는 염으로 전환시킨다.
상기 식에서, R1, R3및 R5는 화학식 I에서 정의된 바와 같고, Z는 t-부틸옥시카보닐과 같은 보호기이고, Y는 수소 또는 저급 알킬과 같은 보호기이다.
상기 식에서, R1, R3및 R5는 화학식 I에서 정의된 바와 같고, W는 저급 알킬과 같은 보호기이고, Y 및 Z는 화학식 II에서 정의된 바와 같다.
상기 식에서, R1, R3, R4및 R5는 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
상기 식에서, R1, R3, R4및 R5는 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
상기 식에서, R1, R3및 R4는 화학식 I에서 정의된 바와 같고, 할로는 할로겐 원자이다.
상기 식에서, R1,R3및 R5는 화학식 I에서 정의된 바와 같고, U는 -NH2기로 전환될 수 있는 기이고, Y는 수소 또는 저급 알킬과 같은 보호기이다.
상기 식에서, R1및 R3는 화학식 I에서 정의된 바와 같고, R5및 Y는 화학식 VII에서 정의된 바와 같다.
상기 식에서, R1및 R5은 화학식 I에서 정의된 바와 같고, Q는 전자 끄는 기(electron-withdrawing group), 예를 들면 -CH2NH2기로 전환될 수 있는 -CN 또는 -CO2Et이고, Y는 수소 또는 저급 알킬과 같은 보호기이고, 할로는 할로겐 원자이다.
상기 식에서, R1은 화학식 I에서 정의된 바와 같고, Q, 할로, R5및 Y는 화학식 VIII에서 정의된 바와 같다.
상기 식에서, R1및 R4는 화학식 I에서 정의된 바와 같고, 할로는 할로겐 원자이다.
상기 식에서, R1, R3, R4및 R5는 화학식 I에서 정의된 바와 같고, Z는 t-부틸옥시카보닐과 같은 보호기이고, 할로는 할로겐 원자이다.
상기 식에서, R1, R3, R4및 R5는 화학식 I에서 정의된 바와 같고, L은 요오도와 같은 이탈기(leaving group)이고, Z 및 할로는 화학식 X에서 정의된 바와 같다.
상기 식에서, R1, R3및 R4는 화학식 I에서 정의된 바와 같고, Z는 t-부틸옥시카보닐과 같은 보호기이고, 할로는 할로겐 원자이다.
상기 식에서, R1, R3및 R4는 화학식 I에서 정의된 바와 같고, L은 요오도와 같은 이탈기이고, Z 및 할로는 화학식 XI에서 정의된 바와 같다.
상기 식에서, R1, R3, R4및 R5은 화학식 I에서 정의된 바와 같고, Y는 수소 또는 저급 알킬과 같은 보호기이다.
상기 식에서, R1, R3, R4및 R5는 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
상기 식에서, R1, R3, R4및 R5는 화학식 I에서 정의된 바와 같다 .
본 발명을 다음 실시예에서 보다 자세하게 설명할 것이지만, 본 발명이 이 실시예로만 국한되는 것은 아니다.
본 발명은 하나 이상의 GABAB수용체와 결합할 수 있는 신규 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 및 입체이성질체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물의 제조방법, 상기 치료활성 화합물을 함유하는 약학조성물, 및 상기 치료활성 화합물의 치료용도에 관한 것이다.
실시예 1: (3-아미노-2-플루오로프로필)(메틸)포스핀산
0℃에서 BH3-THF(1M, 22.2 ㎖, 22.2 mmol)의 용액에 THF(15 ㎖)중 에틸 (3-아미노-2-플루오로-3-옥소프로필)(메틸)포스피네이트(2.00 g, 10.1 mmol)의 용액을 첨가하였다. 이 용액을 2시간 동안 가열 환류시켰다. 이 용액을 실온으로 냉각시키고 6N HCl(60 ㎖)를 천천히 첨가하였다. 진공중에서 THF를 증발시켜 제거하고 다시 한 번 6N HCl(20 ㎖)를 첨가하였다. 이 용액을 2시간 30분동안 가열 환류시키고, 실온으로 냉각시키고 증발시켰다. 잔사를 이온교환 크로마토그래피(도웩스(DOWEX, 등록상표) 50WX-8-200, H+형, 3.5×4.0 ㎝)로 정제하였다. 이온교환수지를 1:1 메탄올/물(200 ㎖)로 예비-세척하였다. 조질 생성물을 1:1 메탄올/물에 용해시킨 것을 칼럼에 붓고, 이 칼럼을 1:1 메탄올/물(400 ㎖)로 세척하였다. 이어서 2:1:1 메탄올/물/진한 수산화암모늄으로 용출시켰다. 두 분획(150 ㎖)을 합하고 이를 증발시켜, 끈적한 기름 1.28 g을 얻었다. 이 잔사를 습윤-충진된(wet-packed) 실리카겔 칼럼(4×28 ㎝)상에서 50:50:1 메탄올/메틸렌 클로라이드/수산화암모늄으로 용출시킴으로써 크로마토그래피시켜 정제하였다. 적당한 분획을 합하고 증발시켜, 백색 고체 형태의 (3-아미노-2-플루오로프로필)(메틸)포스핀산 730 ㎎(46%)을 수득하였다.
융점: 78 내지 84℃, Rf=0.26(60:40:1 메탄올/메틸렌 클로라이드/진한 수산화암모늄); H1NMR(300MHz, D2O)δ5.01(dm, J=49.5Hz, 1H), 3.09-3.32(m, 2H), 1.76-2.18(m, 2H), 1.28(d, J=14Hz);13C NMR(75MHz, D2O+디옥산)δ91.3(d, J=169Hz), 47.1(d, J=12Hz), 37.2(dd, J=20.9, 89Hz), 19.8(d, J=95Hz); APIMS: m/z=156(M+H)+.
실시예 2: (3-아미노-2-플루오로-1-메틸프로필)(메틸)포스핀산
아르곤 대기중에서 THF(25 ㎖)중 에틸 3-아미노-2-플루오로-1-메틸-3-옥소프로필(메틸)포스피네이트(2.1 g, 10 mmol)의 용액을 얼음욕에서 냉각시킨 것에 1M BH3-THF(23 ㎖, 23 mmol)를 첨가하였다. 10분 후, 용액을 2시간 동안 가열 환류시켰다. 이 용액을 실온으로 냉각시키고 6N HCl(30 ㎖)를 적가하였다. 회전증발법(rotoevaporation)으로 THF를 제거하고 다시 한 번 6N HCl(30 ㎖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 2시간 동안 환류한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 냉각시키고, 증발시키고, 물에 이어 에탄올과 함께 공증발시켰다. 잔사를 메탄올(25 ㎖)에 용해시킨 후, 프로필렌옥사이드(4 ㎖)를 적가하였다. 3시간 후, 실온에서 용액을 농축시키고, 생성물을 습윤-충진된 실리카겔 칼럼상에서 물/메탄올(2 내지 4% 물)로 용출시키면서 크로마토그래피시켜 정제하였다. 적당한 분획을 합하여 증발시킨 것에 디에틸 에테르를 첨가하였더니 기름이 침전되었다. 이 생성물을여과시켜 분리하여, 백색 고체 형태의 (3-아미노-2-플루오로-1-메틸프로필)(메틸)포스핀산의 부분입체이성질체 혼합물 580 ㎎(35%)을 수득하였다.
H1NMR(400MHz, D2O)δ4.8-5.2(m, 1H), 3.2-3.5(m, 2H), 1.8-2.2(m, 1H), 1.0-1.3(m, 6H); MS: m/z=170(M+H)+.
실시예 3: (2R)-(3-아미노-2-플루오로프로필)(메틸)포스핀산
HMDS(7.47 ㎖, 35.4 mmol)중 (2R)-(3-아미노-2-플루오로프로필)포스핀산(1.0 g, 7.1 mmol)의 현탁액을 16시간 동안 가열 환류하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 디글림(8.0 ㎖)으로 처리하고 6시간 동안 가열 환류하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 여기에 휴니그(Hunig) 염기(1.23 ㎖, 7.1 mmol)를 첨가한 후, 메틸 요오다이드(1.32 ㎖, 21.2 mmol)를 적가하였다. 이 반응물을 23시간 30분 동안 교반한 후, 메틸렌 클로라이드로 희석하고 2N HCl 용액으로 추출하였다. 수성층을 메틸렌 클로라이드 및 디에틸 에테르로 세척한 후, 감압하에서 증발시켰다. 이 조질 생성물을, TLC 분석시 더 이상 물질이 검출되지 않을 때까지, 도웩스 50WX8-200 메쉬 H+형 칼럼에 통과시키면서 1:1 메탄올/물로 용출시켰다. 이 조질 생성물을 1:3 진한 수산화암모늄 용액/메탄올로 용출시켰다. 이 생성물을 실리카겔상에서 6:3:1 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 수산화암모늄 용액으로 용출시킴으로써 칼럼 크로마토그래피시켜 추가로 정제하여, 백색 고체 형태의 (2R)-(3-아미노-2-플로오로프로필)(메틸)포스핀산(720 ㎎, 65%)을 얻었다.
H1NMR(300MHz, D2O)δ5.20(m, 0.5H), 5.03(m, 0.5H), 3.20-3.42(m, 2H), 1.80-2.22(m, 2H), 1.30(d, J=14.0Hz, 3H).
실시예 4: (2S)-(3-아미노-2-플루오로프로필)(메틸)포스핀산
HMDS(8.96 ㎖, 42.4 mmol)중 (2S)-(3-아미노-2-플루오로프로필)포스핀산(1.2 g, 8.5 mmol)의 현탁액을 15시간 동안 가열 환류하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 디글림(9.6 ㎖)으로 처리하고 7시간 동안 가열 환류하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 여기에 휴니그 염기(1.47 ㎖, 8.4 mmol)를 첨가한 후, 메틸 요오다이드(1.58 ㎖, 25.4 mmol)를 적가하였다. 이 반응물을 밤새 교반한 후, 메틸렌 클로라이드로 희석하고 2N HCl 용액으로 추출하였다. 수성층을 메틸렌 클로라이드 및 디에틸 에테르로 세척한 후, 감압하에서 증발시켰다. 이 조질 생성물을, TLC 분석시 더 이상 물질이 검출되지 않을 때까지, 도웩스 50WX8-200 메쉬 H+형 칼럼에 통과시키면서 1:1 메탄올/물로 용출시켰다. 이 조질 생성물을 1:3 진한 수산화암모늄용액/메탄올로 용출시켰다. 이 생성물을 실리카겔상에서 6:3:1 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 수산화암모늄 용액으로 용출시킴으로써 칼럼 크로마토그래피시켜 추가로 정제하여, 백색 고체 형태의 (2S)-(3-아미노-2-플로오로프로필)(메틸)포스핀산(504 ㎎, 38%)을 얻었다.
H1NMR(300MHz, D2O)δ5.20(m, 0.5H), 5.03(m, 0.5H), 3.20-3.42(m, 2H), 1.80-2.22(m, 2H), 1.30(d, J=14.0Hz, 3H).
중간체
실시예 I1: 에틸-3-[에톡시(메틸)포스포릴]-2-플루오로프로파노에이트(실시예 1 화합물의 중간체)
에틸 메틸포스피네이트(12.8 g, 118 mmol)과 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 (HMDS)(24.9 ㎖, 118 mmol)을 아르곤 대기중에서 2시간 동안 환류시켰다. 이 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 여기에 플루오로아크릴레이트(13.3 g, 113 mmol)를 첨가하였다. 이것을 아르곤 대기중에서 60시간 동안 실온에서 교반한 후, 혼합물을 메틸렌 클로라이드(200 ㎖)로 희석하고, 1N HCl(200 ㎖)로 세척하였다. 수성층을 메틸렌 클로라이드(200 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 합한 것을 염수(150 ㎖)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 기름 20.0 g을 얻었다. 이 잔사를 습윤-충진된 실리카겔 칼럼(7.5×40 ㎝)상에서 95:5 메틸렌 클로라이드/메탄올로 용출시킴으로써 크로마토그래피시켰다. 적당한 분획을 합하고 증발시켜, 황색 기름 형태의 에틸 3-[에톡시(메틸)포스포릴]-2-플루오로프로파노에이트 12.6 g(50%)을 얻었다.
H1NMR(300MHz, CDCl3)δ5.11-5.43(m, 1H), 4.23-4.34(m, 2H), 4.03-4.19(m, 2H), 2.26-2.53(m, 2H), 1.58(d, J=14Hz, 3H), 1.28-1.39(m, 3H).
실시예 I2: 에틸 (3-아미노-2-플루오로-3-옥소프로필)(메틸)포스피네이트(실시예 1 화합물의 중간체)
에틸 3-[에톡시(메틸)포스포릴]-2-플루오로프로파노에이트(12.6 g, 55.6mmol)와 에탄올(15 ㎖)과 진한 수산화암모늄(14.8N, 5.6 ㎖, 83 mmol)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 습윤-충진된 실리카겔 칼럼(5.5×31 ㎝)상에서 90:10 메틸렌 클로라이드/메탄올로 용출시킴으로써 크로마토그래피시켰다. 적당한 분획을 합하고 증발시켜, 등명한 기름 형태의 에틸 (3-아미노-2-플루오로-3-옥소프로필)(메틸)포스피네이트 9.5 g(86%)을 얻었다.
H1NMR(300MHz, CDCl3)δ6.62(s, 1H), 6.33(s, 1H), 5.10-5.42(m, 1H), 4.02-4.18(m, 2H), 2.19-2.70(m, 2H), 1.60(d, J=14Hz, 3H), 1.34(m, 3H).
실시예 I3: 에틸 3-[에톡시(메틸)포스포릴]-2-플루오로부타노에이트(실시예 2 화합물의 중간체)
에틸(메틸)포스피네이트(3.2 g, 30 mmol)과 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 (4.8 g, 30 mmol)의 혼합물을 아르곤 대기중에서 2시간동안 가열 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 2-플루오로부트-2-에노에이트(4.0 g, 30 mmol)의 부분입체이성질체 혼합물을 첨가하였다. 이것을 3일에 걸쳐 70℃로 가열한 후 아르곤 대기중에서 실온에서 4일 동안 가열하였다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드(200 ㎖)로 희석하였다. 이 용액을 1N HCl(200 ㎖)로 세척하고, 이 수용액을 메틸렌 클로라이드(200 ㎖)로 추출하였다. 유기 용액을 합한 것을 포화 염화나트륨으로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 습윤-충진된 실리카겔 칼럼상에서 메틸렌 클로라이드/메탄올(99:1-97:3)로 용출시킴으로써 크로마토그래피시켜 정제하였다. 적당한 분획을 합하고 증발시켜, 등명한 기름 형태의 에틸 3-[에톡시(메틸)포스포릴]-2-플루오로부타노에이트 2.9 g(40%)를 얻었다.
H1NMR(400MHz, CDCl3)δ4.8-5.6(m, 1H), 4.2-4.4(m, 2H), 4.0-4.2(m, 2H), 2.4-2.6(m, 1H), 1.1-1.5(m, 12H).
실시예 I4: 에틸 3-아미노-2-플루오로-1-메틸-3-옥소프로필(메틸)포스피네이트(실시예 2 화합물의 중간체)
에탄올(15 ㎖)중 에틸 3-[에톡시(메틸)포스포릴]-2-플루오로부타노에이트 (3.0 g, 12.4 mmol)의 용액에 진한 수산화암모늄(14.8M, 1.3 ㎖, 19 mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 24시간 동안 교반한 후, 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 다시 한 번 진한 수산화암모늄(14.8M, 0.5 ㎖, 7 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반한 후 증발시켜, 등명한 기름 형태의 에틸 3-아미노-2-플루오로-1-메틸-3-옥소프로필(메틸)포스피네이트의 부분입체이성질체 혼합물 2.4 g(91%)을 얻었다.
H1NMR(400MHz, CDCl3)δ5.9-6.7(m, 2H), 4.9-5.6(m, 1H), 4.0-4.2(m, 2H), 2.5-2.8(m, 1H), 1.2-1.6(m, 9H).
실시예 I5: (2R)-(3-아미노-2-플루오로프로필)포스핀산(실시예 3 화합물의 중간체)
암모늄 하이포포스파이트(73.8 g, 0.89mol)를 기계적 교반기, 온도계, 첨가깔대기 및 아르곤 발포기(bubbler)가 장착된 2ℓ들이 3목 플라스크에 넣었다. 이플라스크를 실온에서 수욕에 넣고, 얼음을 사용하여 내부 온도를 38℃ 미만으로 유지하면서(약 30분 소요) N,O-비스-(트리메틸실릴)아세트아미드(215 ㎖, 0.87 mol-BSA)를 첨가하였다. BSA를 전부 첨가한 후, 반응혼합물을 45 내지 48℃로 가열하고 이 온도를 1시간 동안 유지하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 메틸렌 클로라이드(300 ㎖)중 3차-부틸 (2R)-2-플루오로-3-요오도프로필카바메이트(27.3 g, 0.09 mol) 용액을 반응혼합물에 첨가하였다. 이어서 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 0℃로 냉각시키고, 메탄올(275 ㎖)에 이어 물(32 ㎖)을 첨가하여 조심스럽게 반응을 중단시켰다. 이 반응혼합물을 30분 동안 교반한 후, 반응물을 여과하고 고체를 메탄올로 세척하였다. 여액을 농축시키고 잔사를 밤새 고진공(0.1 mmHg) 환경에 두었다. 조질 잔사를 80:20:1 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 수산화암모늄 용액으로 연마하고 여과하였다. 여액을 감압하에서 농축시키고 다시 연마하였다. 조질 농축물을 2ℓ들이 플라스크에 넣고, 메탄올(375 ㎖)에 용해시키고, 실온에서 수욕에 넣었다. 에틸 아세테이트(500 ㎖)에 염화수소 기체가 포화되어 있는 용액을 첨가하고 이 혼합물을 3시간동안 교반하였다. 반응혼합물을 여과하고, 고체를 90:10 메탄올/에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 감압하에서 농축시키고, 이 조질 생성물을, TLC 분석시 더 이상 물질이 검출되지 않을 때까지, 도웩스 50WX8-200 메쉬 H+형(500 g, 8×15 ㎝) 칼럼에 통과시키면서 1:1 메탄올/물로 용출시켰다. 이 조질 생성물을 1:3 진한 수산화암모늄 용액/메탄올로 용출시켰다. 이 생성물을 6:3:1 클로로포름/메탄올/진한 수산화암모늄 용액으로 용출시킴으로써 칼럼 크로마토그래피시켜 추가로 정제하여, 백색 고체 형태의 (2R)-(3-아미노-2-플로오로프로필)포스핀산(3.12 g, 24%)을 얻었다.
H1NMR(300MHz, D2O)δ7.90(s, 0.5H), 6.15(s, 0.5H), 5.12-5.29(m, 0.5H), 4.92-5.10(m, 0.5H), 3.12-3.42(m, 2H), 1.74-2.26(m, 2H).
실시예 I6: (2R)-3-(디벤질아미노)-2-플루오로-1-프로판올(실시예 3 화합물의 중간체)
리튬 보로하이드라이드(5.3 g, 0.24 mol)를 질소 대기중에서 THF(200 ㎖)에 현탁시키고, 이를 교반과 동시에 -15℃로 냉각시켰다. 내부 온도를 -10℃ 미만으로 유지하면서, 메틸 (2R)-3-(디벤질아미노)-2-플루오로프로파노에이트(56.6 g, 0.19 mol)를 THF(250 ㎖)에 현탁시킨 것을 1시간에 걸쳐 상기 혼합물에 첨가하였다. 첨가를 마치고 나면, 반응혼합물을 실온으로 가온하고, 이것을 이 온도에서 17시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 0℃로 냉각하고, 염화암모늄 포화 수용액(300 ㎖)을 첨가하여 반응을 조심스럽게 중단시켰다. 반응혼합물을 에틸 아세테이트(2×200 ㎖)로 추출하고, 유기상을 감압하에서 농축시켰다. 조질 잔사를 2N 염산(200 ㎖, pH=약 2)에 용해시키고, 수성상을 에테르(2×200 ㎖)로 세척하였다. 염수에 용해된 80% 수산화암모늄으로 상기 수성상을 염기성화시키고(pH=약 10), 에틸 아세테이트(3×200 ㎖)로 추출하고, 무수 황산나트륨(10 g)상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켜, 황색 기름 형태의 (2R)-3-(디벤질아미노)-2-플루오로-1-프로판올(48 g, 93%)을 얻었다.
H1NMR(300MHz, CDCl3)δ7.15-7.38(m, 10H), 4.65-4.78(m, 0.5H), 4.48-4.58(m, 0.5H), 3.50-3.82(m, 6H), 2.70-2.88(m, 2H).
실시예 I7: (2R)-3-아미노-2-플루오로-1-프로판올(실시예 3 화합물의 중간체)
(2R)-3-(디벤질아미노)-2-플루오로-1-프로판올(29.2 g, 0.11 mol)을 에탄올 (300 ㎖)에 용해하였다. 탄소(5.0 g)상 수산화팔라듐(II) 10 중량%를 첨가하고, 이 혼합물을 파르(Parr, 등록상표) 진탕기에 넣고, 수소 대기(55 psi)중에서 6시간동안 진탕하였다. 더 이상의 수소 흡수가 관찰되지 않을 때, 혼합물을 셀라이트(Celite, 등록상표) 패드(20 g)에 통과시켜 여과하였다. 이 에탄올 혼합물에 신선한 수산화팔라듐(II)(5 g)을 첨가하고, 다시 17시간 동안 전술된 바와 같은 수소화 환경에 두었다. 이 조질 반응혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 감압하에서 농축시켜, 담황색 기름 형태의 (2R)-3-아미노-2-플루오로-1-프로판올(9.6 g, 96%)을 얻었다.
H1NMR(300MHz, CD3OD)δ4.78-5.00(br s, 3H), 4.49-4.62(m, 0.5H), 4.32-4.46(m, 0.5H), 3.54-3.70(m, 2H), 2.70-2.96(m, 2H).
실시예 I8: 3차-부틸 (2R)-2-플루오로-3-하이드록시프로필카바메이트(실시예 3 화합물의 중간체)
(2R)-3-아미노-2-플루오로-1-프로판올(4.6 g, 49 mmol)을 25% 수성 디옥산(160 ㎖)에 용해시키고, 탄산칼륨(7.1 g, 51 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을0℃로 냉각하였다. 디-3차-부틸 디카보네이트(11.6 g, 53 mmol)를 2번으로 나누어 첨가하였다. 이 혼합물을 밤새 실온으로 가온하였다. 이 조질 반응혼합물을 농축 건조시키고, 물(150 ㎖)을 첨가한 후, pH가 약 3이 될 때까지 황산수소칼륨 포화 수용액을 첨가하였다. 이 유기 물질을 메틸렌 클로라이드(2×150 ㎖)로 추출하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켜, 무색 기름 형태의 3차-부틸 (2R)-2-플루오로-3-하이드록시프로필카바메이트(9.5 g, 100%)를 얻었다.
H1NMR(300MHz, CDCl3)δ4.82-5.04(br s, 1H), 4.62-4.72(m, 0.5H), 4.48-4.58(m, 0.5H), 3.62-3.72(m, 2H), 3.32-3.62(m, 2H), 3.20-3.44(br s, 1H), 1.48(s, 9H).
실시예 I9: 3차-부틸 (2R)-2-플루오로-3-요오도프로필카바메이트(실시예 3 화합물의 중간체)
실온에서 이미다졸(26.6 g, 0.39 mol)을 메틸렌 클로라이드(400 ㎖)에 용해시켰다. 요오딘(102.5 g, 0.39 mol)을 첨가하고, 실온에서 반응혼합물을 10분 동안 교반한 후, 0℃로 냉각하였다. 내부 온도가 10℃ 미만으로 유지되도록 10분에 걸쳐 트리페닐포스핀(102.5 g, 0.39 mol)을 적가하였다. 메틸렌 클로라이드(100 ㎖)중 3차-부틸(2R)-2-플루오로-3-하이드록시프로필카바메이트(60.4 g, 0.31 mol)의 용액을 적가하였다. 이 적가를 완결한 후, 다시 한 번 메틸렌 클로라이드(200 ㎖)를 첨가하였다. 반응혼합물을 실온으로 가온하고 17시간 동안 계속 교반하였다. 반응혼합물을 셀라이트 패드(50 g)를 통해 여과하고, 다시 한 번 메틸렌 클로라이드로 세척하였다. 여액을 감압하에서 농축시키고, 메틸렌 클로라이드로 용출시킴으로써 실리카겔 칼럼 크로마토그래피시켜 정제하였다. 이렇게 하여 백색 고체 형태의 3차-부틸 (2R)-2-플루오로-3-요오도프로필카바메이트(64.7 g, 68%)를 얻었다.
H1NMR(300MHz, CDCl3)δ4.80-5.10(br s, 1H), 4.58-4.72(m, 0.5H), 4.42-4.56(m, 0.5H), 3.48-3.70(m, 1H), 3.20-3.46(m, 3H), 1.48(s, 9H).
실시예 I10: (2S)-(3-아미노-2-플루오로프로필)포스핀산(실시예 4 화합물의 중간체)
암모늄 하이포포스파이트(58.1 g, 0.70 mol)를 기계적 교반기, 온도계, 첨가깔대기 및 아르곤 발포기가 장착된 2 ℓ들이 3목 플라스크에 넣었다. 플라스크의 내부 온도가 35 내지 40℃로 유지되도록 하는 속도로 N,O-비스-(트리메틸실릴)아세트아미드(175.9 ㎖, 0.71 mol-BSA)를 첨가하였다. BSA를 전부 첨가한 후, 반응혼합물의 온도를 45분 동안 35 내지 40℃로 유지하였다. 메틸렌 클로라이드(150 ㎖)를 첨가하고, 이 혼합물을 35 내지 40℃에서 추가로 45분 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 메틸렌 클로라이드(300 ㎖)중 3차-부틸 (2S)-2-플루오로-3-요오도프로필카바메이트(42.5 g, 0.14 mol) 용액을 반응혼합물에 첨가하였다. 이어서 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응혼합물을 0℃로 냉각시키고, 메탄올(150 ㎖)에 이어 물(60 ㎖)을 첨가함으로써 반응을 조심스럽게 중단시켰다. 이 반응물을 농축시키고 잔사를 고진공(0.1 mmHg) 환경에 두었다. 이 잔사에 진한수산화암모늄(50 ㎖)을 첨가한 후 메틸렌 클로라이드(400 ㎖)와 메탄올(250 ㎖)을 첨가함으로써 pH를 약 8로 맞추었다. 이렇게 얻은 고체를 여과하고 여액을 농축시켰다. 잔사를 80:20:1 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 수산화암모늄 용액(400 ㎖)으로 연마하고 여과하였다. 여액을 감압하에서 농축시키고 이 조질 농축물을 메탄올(400 ㎖)에 용해시켰다. 에틸 아세테이트(600 ㎖)에 염화수소 기체가 포화되어 있는 용액을 첨가하고 이 혼합물을 3시간동안 교반하였다. 반응혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에서 농축시켰다. 이 조질 생성물을, TLC 분석시 더 이상 물질이 검출되지 않을 때까지, 도웩스 50WX8-200 메쉬 H+형(450 g) 칼럼에 통과시키면서 1:1 메탄올/물로 용출시켰다. 이어서 이 조질 생성물을 1:3 진한 수산화암모늄 용액/메탄올로 용출시켰다. 생성물을 6:3:1 메틸렌 클로라이드/메탄올/진한 수산화암모늄 용액으로 용출시킴으로써 칼럼 크로마토그래피시켜 추가로 정제하여, 백색 고체 형태의 (2S)-(3-아미노-2-플로오로프로필)포스핀산(3.46 g, 17%)을 얻었다.
H1NMR(300MHz, D2O)δ7.90(s, 0.5H), 6.15(s, 0.5H), 5.12-5.29(m, 0.5H), 4.92-5.10(m, 0.5H), 3.12-3.42(m, 2H), 1.74-2.
실시예 I11: 메틸 (2S)-3-(디벤질아미노)-2-플루오로프로파노에이트(실시예 4 화합물의 중간체)
메틸 (2R)-2-(디벤질아미노)-3-하이드록시프로파노에이트(231.7 g, 0.77 mol)를 THF(850 ㎖)에 용해시키고, 여기에 THF(400 ㎖)중 DAST(196 g, 1.2 mol)의 용액을 천천히 적가하였다. 적가를 완결한 후, 반응물을 추가로 1시간 30분 동안교반하였다. TLC 분석하여 출발물질이 다 소비되었음을 확인하였다. 이어서 반응물을 0℃로 냉각하고, 여기에 물(1.5 ℓ)을 천천히 첨가하여 반응을 중단시킨 다음, 고체 중탄산나트륨을 첨가하여 중화시켰다. 반응물이 중성이 된 후, 반응물에 진한 수산화암모늄과 염화나트륨 포화 용액의 1:1 혼합물을 첨가하고, 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 감압하에서 농축시켰다. 이 조질 혼합물을 1:4 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시킴으로써 실리카겔 칼럼 크로마토그래피시켜 정제하여, 기름 형태의 목적화합물(188.3 g, 62%)을 얻었다.
H1NMR(300MHz, CDCl3)δ7.18-7.38(m, 10H), 5.12-5.17(m, 0.5H), 4.95-5.00(m, 0.5H), 3.81-3.87(m, 2H), 3.69(s, 3H), 3.49-3.55(m, 2H), 2.90-3.12(m, 2H).
실시예 I12: (2S)-3-(디벤질아미노)-2-플루오로-1-프로판올(실시예 4 화합물의 중간체)
리튬 보로하이드라이드(17.7 g, 0.81 mol)를 질소 대기중에서 THF(400 ㎖)에 현탁시키고, 이를 교반과 동시에 -15℃로 냉각시켰다. 메틸 (2S)-3-(디벤질아미노)-2-플루오로프로파노에이트(188.3 g, 0.62 mol)를 THF(400 ㎖)에 현탁시킨 것을 상기 혼합물에 적가하였다. 적가를 완결한 후, 반응혼합물을 실온으로 가온하고, 이것을 이 온도에서 3시간 동안 교반하였다. TLC 분석하여 출발물질이 다 소비되었음을 확인하였다. 반응혼합물을 0℃로 냉각하고, 염화암모늄 포화 수용액(300 ㎖)을 첨가하여 반응을 조심스럽게 중단시켰다. 물(400 ㎖)을 추가로 첨가한 후,반응혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 감압하에서 농축시켰다. 조질 잔사를 2N 염산에 용해시키고, 수성상을 에테르로 두 번 세척하였다. 염수에 용해된 80% 수산화암모늄으로 상기 수성상을 염기성화시키고(pH=약 10), 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켜, 황색 기름 형태의 (2S)-3-(디벤질아미노)-2-플루오로-1-프로판올(156.6 g, 92%)을 얻었다.
H1NMR(300MHz, CDCl3)δ7.15-7.38(m, 10H), 4.65-4.78(m, 0.5H), 4.48-4.58(m, 0.5H), 3.50-3.82(m, 6H), 2.70-2.88(m, 2H).
실시예 I13: (2S)-3-아미노-2-플루오로-1-프로판올(실시예 4 화합물의 중간체)
(2S)-3-(디벤질아미노)-2-플루오로-1-프로판올(39.1 g, 0.14 mol)을 에탄올(300 ㎖)에 용해시켰다. 탄소(5.0 g)상 수산화팔라듐(II) 10 중량%를 첨가하고, 이 혼합물을 파르 진탕기에 넣고, 수소 대기(55 psi)중에서 밤새 진탕하였다. 더 이상의 수소 흡수가 관찰되지 않을 때, 혼합물을 셀라이트 패드에 통과시켜 여과하였다. 이 에탄올 혼합물에 신선한 수산화팔라듐(II)(5 g)을 첨가하고, 다시 12시간 동안 전술된 바와 같은 수소화 환경에 두었다. 다시 한 번, 더 이상의 수소 흡수가 관찰되지 않을 때, 혼합물을 셀라이트 패드에 통과시켜 여과하였다. 이 에탄올 혼합물에 신선한 수산화팔라듐(II)(5 g)을 첨가하고, 다시 12시간 동안 전술된 바와 같은 수소화 환경에 두었다. 이 조질 반응혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 감압하에서 농축시켜, 담황색 기름 형태의 (2S)-3-아미노-2-플루오로-1-프로판올(13.3 g, 100%)을 얻었다.
H1NMR(300MHz, CD3OD)δ4.78-5.00(br s, 3H), 4.49-4.62(m, 0.5H), 4.32-4.46(m, 0.5H), 3.54-3.70(m, 2H), 2.70-2.96(m, 2H).
실시예 I14: 3차-부틸 (2S)-2-플루오로-3-하이드록시프로필카바메이트(실시예 4 화합물의 중간체)
(2S)-3-아미노-2-플루오로-1-프로판올(38.6 g, 0.41 mol)을 25% 수성 디옥산(1.4 ℓ)에 용해시키고, 탄산칼륨(60.1 g, 0.43 mol)을 첨가한 후, 디-3차-부틸 디카보네이트(99.5 g, 0.46 mol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 밤새 교반하였다. TLC 분석하여 출발물질이 다 소비되었음을 확인하였다. 이 조질 반응혼합물을 농축 건조시키고, 물(300 ㎖)을 첨가한 후, pH가 약 3이 될 때까지 황산수소칼륨 포화 수용액을 첨가하였다. 이 유기 물질을 메틸렌 클로라이드로 두 번 추출하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켜, 담황색 기름 형태의 3차-부틸 (2S)-2-플루오로-3-하이드록시프로필카바메이트(79.5 g, 99%)를 얻었다.
H1NMR(300MHz, CDCl3)δ4.82-5.04(br s, 1H), 4.62-4.72(m, 0.5H), 4.48-4.58(m, 0.5H), 3.62-3.72(m, 2H), 3.32-3.62(m, 2H), 3.20-3.44(br s, 1H), 1.48(s, 9H).
실시예 I15: 3차-부틸 (2S)-2-플루오로-3-요오도프로필카바메이트(실시예 4 화합물의 중간체)
실온에서 이미다졸(19.8 g, 0.29 mol)을 메틸렌 클로라이드(900 ㎖)에 용해시켰다. 요오딘(73.9 g, 0.29 mol)을 첨가하고, 실온에서 반응혼합물을 10분 동안 교반한 후, 0℃로 냉각하였다. 내부 온도가 10℃ 미만으로 유지되도록 10분에 걸쳐 트리페닐포스핀(76.3 g, 0.29 mol)을 적가하였다. 메틸렌 클로라이드(300 ㎖)중 3차-부틸(2S)-2-플루오로-3-하이드록시프로필카바메이트(45.0 g, 0.23 mol)의 용액을 적가하였다. 반응혼합물을 실온으로 가온하고 12시간 동안 계속 교반하였다. 반응혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 다시 한 번 메틸렌 클로라이드로 세척하였다. 여액을 감압하에서 농축시키고, 메틸렌 클로라이드로 용출시킴으로써 실리카겔 칼럼 크로마토그래피시켜 정제하였다. 이렇게 하여 무색 기름 형태의 3차-부틸 (2S)-2-플루오로-3-요오도프로필카바메이트(42.5 g, 62%)를 얻었다.
H1NMR(300MHz, CDCl3)δ4.80-5.10(br s, 1H), 4.58-4.72(m, 0.5H), 4.42-4.56(m, 0.5H), 3.48-3.70(m, 1H), 3.20-3.46(m, 3H), 1.48(s, 9H).
약학제제
본 발명의 화학식 I 화합물은, 경구, 직장, 경막외, 정맥내, 근육내, 피하, 비강으로 투여되거나, 주입에 의해 투여되거나 임의의 적합한 투여경로로 투여되는 약학제제의 활성성분으로서 사용하기에 적합하다. 경구투여 또는 주사/주입에 의한 투여가 바람직하다.
이 약학제제는 본 발명의 화합물과 함께 하나 이상의 약학적으로 허용되는성분을 함유한다. 최종 제제를 공지된 약학적 방법으로 제조할 수 있다. 통상적으로 활성화합물의 양은 제제의 0.1 내지 95중량%이며, 비경구용 제제인 경우 바람직하게는 0.2 내지 20중량%이며, 경구용 제제인 경우 바람직하게는 1 내지 50중량%이다.
본 발명의 화합물을 함유하는, 경구용 고형 약학제제를 제조하는 경우, 각 화합물을 약학적으로 허용되는 고형 분말 성분(예를 들면 붕해제와 윤활제)과 혼합할 수 있다. 이어서 이 혼합물을 과립, 정제, 캡슐 또는 샤세제(sachet)로 가공한다.
직장용 제제는 좌제이거나, 젤라틴 직장용 캡슐이거나, 바로 쓸 수 있게 된(ready-made) 마이크로에너머(micro enema) 또는 투여 전 적합한 용매에 타서 쓰도록 되어 있는 건조 마이크로에너머일 수 있다.
경구용 액상제제는 시럽 또는 현탁액이거나, 투여 전 적합한 용매에 타서 쓰도록 되어 있는 건조 혼합물일 수 있다.
비경구용 용액은 약학적으로 허용되는 용매에 본 발명의 화합물이 용해된 용액일 수 있고, 1회분량씩 앰풀이나 바이알에 담겨진다. 이것은 투여 전 적합한 용매에 타서 쓰도록 되어 있는 건조 제제일 수도 있다.
활성화합물의 전형적인 1일 용량은 각 환자의 요구, 투여경로 및 질환의 종류와 같은 다양한 인자에 따라 달라질 것이다. 일반적으로 1일 용량은 체중 1 ㎏당 1 ㎍ 내지 100 ㎎, 바람직하게는 10 ㎍ 내지 20 ㎎일 것이다.
생물학적 연구
*[3H]GABA 방사선리간드 결합 분석
주킨(Zukin) 등의 문헌[Proc.Natl.Acad.USA 71(1974), 4802-4807]에 기술된 바와 같이 수컷 스프래그 돌레이(Sprague Dawley) 래트의 전뇌에서 시냅스 막을 적출해내었다. 올페(Olpe) 등의 문헌[Eur.J.Pharmacol. 187(1990), 27-38]에 기술된 방법을 변형시킨 [3H]GABA 경쟁 분석을, 20nM [3H]GABA(특이활성: 3 테라 베쿼럴(Tera Becquerel)(TBq)/ mmol), 시험 화합물 또는 용매 및 80 ㎍ 시냅스 막 단백질을 함유하는 200 ㎕ TCI(트리스 칼슘 이소구바신) 완충액(50mM 트리스(트리(하이드록시메틸)아미노메탄), pH 7.4, 2.5mM CaCl2, 및 40μM 이소구바신)중에서 96-웰 플레이트를 사용해서 수행하였다. 실온에서 12 내지 20분 동안 배양시킨 후, 유리섬유 필터(왈락(Wallac)의 프린티드 필터매트 B 필터스(Printed filtermat B filters))에 재빨리 여과시킴으로써 배양을 중단시키고, 96-웰 플레이트 세포 수집기(cell harvester)(스카트론(Skatron) 또는 톰텍(Tomtec))를 사용해서 0.3% 폴리에틸렌이민으로 전처리하였다. 4℃에서 필터를 완충액(50mM 트리스(트리(하이드록시메틸)아미노메탄)과 2.5mM CaCl2를 함유, pH 7.4)으로 세척한 후, 55℃에서 건조시켰다. 멜티렉스 B/HS 신틸레이터 시트(MeltiLex B/HS scintillator sheet)(왈락)를 필터상에서 용융시킨 후, 마이크로베타 신틸레이션 카운터(Microbeta scintillation counter)(왈락)로 방사선활성을 결정하였다.
*결론
본 발명의 화합물은 결합 및 회장(ileum) 분석에서 낮은 IC50및 EC50을 나타낸 것으로 보아, GABAB수용체에 대해 놀라울정도의 높은 결합력 및 역가를 가짐을 알 수 있었다. TLOSR 억제에 관한 역가는 GABAB수용체에 대한 결합력 및 GABAB수용체상에서의 활성과 관련이 있다. 중추신경계 효과(마우스의 체온 저하를 측정함으로써 결정)는 개 모델에서 TLOSR 억제효과량보다 높은 용량을 투여했을 때만 나타났다. 따라서 치료효과량(TLOSR 억제효과량)과 부작용-유발 용량의 차는 예상외로 컸다.

Claims (20)

  1. (i) (3-아미노-2-하이드록시프로필)메틸포스핀산의 라세미체, (ii) (S)-(3-아미노-2-하이드록시프로필)메틸포스핀산, (iii) (R)-(3-아미노-2-하이드록시프로필)메틸포스핀산, (iv) (3-아미노-2-하이드록시프로필)디플루오로메틸포스핀산 및 (v) (3-아미노-2-옥소프로필)메틸포스핀산은 제외한, 하기 화학식 I의 화합물, 및 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 및 입체이성질체.
    <화학식 I>
    상기 식에서,
    R1은 수소, 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐이고,
    R2는 하이드록시, 머캅토, 할로겐 또는 옥소이고,
    R3는 수소 또는 (임의적으로는 하이드록시, 머캅토, 저급 알콕시, 아릴 또는 저급 티오알콕시로 치환된) 저급 알킬이고,
    R4는 수소, (임의적으로는 아릴로 치환된) 저급 알킬 또는 아릴이고,
    R5는 메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸이다.
  2. 제1항에 있어서, (3-아미노-2-플루오로프로필)(메틸)포스핀산, 및 그의 약학적으로 허용되는 염 및 용매화물인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, (2R)-(3-아미노-2-플루오로프로필)(메틸)포스핀산, 및 그의 약학적으로 허용되는 염 및 용매화물인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, (2S)-(3-아미노-2-플루오로프로필)(메틸)포스핀산, 및 그의 약학적으로 허용되는 염 및 용매화물인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, (3-아미노-2-플루오로-1-메틸프로필)(메틸)포스핀산, 및 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 및 입체이성질체인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 치료용으로 쓰이는 화합물.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따르는 화합물을, 하부식도괄약근의 일시적인 이완을 억제하기 위한 약제의 제조에 사용하는 용도.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따르는 화합물을, 역류성 위식도질환(GORD)의 치료제의 제조에 사용하는 용도.
  9. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따르는 화합물을, 유아 역류 치료제의 제조에 사용하는 용도.
  10. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따르는 화합물을, GORD와 관련되거나 관련되지 않은 천식, 트림, 기침, 통증, 코카인중독, 딸꾹질, 과민성대장증후군(IBS), 소화불량, 구토 또는 외상수용을 치료하기 위한 약제의 제조에 사용하는 용도.
  11. 하부식도괄약근의 일시적인 이완상태를 겪는 대상에게, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따르는 화합물을 포함하는 약학제제를 투여함을 포함하는, 하부식도괄약근의 일시적인 이완상태의 치료방법.
  12. 역류성 위식도질환을 앓는 대상에게, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따르는 화합물을 포함하는 약학제제를 투여함을 포함하는, 역류성 위식도질환의 치료방법.
  13. 유아 역류를 앓는 대상에게, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따르는 화합물을 포함하는 약학제제를 투여함을 포함하는, 유아 역류의 치료방법.
  14. GORD와 관련되거나 관련되지 않은 천식, 트림, 기침, 통증, 코카인중독, 딸꾹질, IBS, 소화불량, 구토 또는 외상수용을 겪는 대상에게, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따르는 화합물을 포함하는 약학제제를 투여함을 포함하는, 상기 질환들의 치료방법.
  15. 활성 성분으로서 치료효과량의 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따르는 화합물과, 임의적으로 희석제, 부형제 또는 불활성 담체를 포함하는 약학제제.
  16. 제15항에 있어서, 하부식도괄약근의 일시적인 이완을 억제하는데 사용하기 위한 약학제제.
  17. 제15항에 있어서, 역류성 위식도질환의 치료에 사용하기 위한 약학제제.
  18. 제15항에 있어서, 유아 역류의 치료에 사용하기 위한 약학제제.
  19. (A) 하기 화학식 II의 화합물을, (a) R4가 수소가 아니어야 할 경우 R4를 도입시키기 위한 임의적 N-알킬화반응에 이어 가수분해반응시켜 하기 화학식 III의 화합물을 얻거나, (b) 환원반응, R4가 수소가 아니어야 할 경우 R4를 도입시키기 위한 임의적 N-알킬화반응, 및 최종적으로 가수분해반응시켜 하기 화학식 IV의 화합물을 얻거나, (c) 환원반응, 탈옥소할로겐화반응, R4가 수소가 아니어야 할 경우 R4를 도입시키기 위한 임의적 N-알킬화반응, 및 최종적으로 가수분해반응시켜 하기 화학식 VI의 화합물을 얻고, 임의적으로는 상기 화학식 III, IV 및 VI의 화합물을 화학식 III, IV 및 VI의 또다른 화합물로 전환시키고/시키거나 이성질체 혼합물을 개별적인 이성질체들로 분리하고/분리하거나 염을 화학식 III, IV 및 VI의 자유 화합물 및/또는 또다른 염으로 전환시키고/시키거나 화학식 III, IV 및 VI의 자유 화합물을 전술된 정의에 부합되는 염으로 전환시키거나, (B) 하기 화학식 VII의 화합물을, (a) 트리메틸실릴기가 수소원자로 대체되는 반응, 화학식 VII에서 정의된 바와 같은 U기가 -NHR4(R4는 화학식 I에서 정의된 바와 같다)로 전환되는 반응, 및 최종적으로 가수분해반응시켜 하기 화학식 IV의 화합물을 얻거나, (b) 트리메틸실릴기가 수소원자로 대체되는 반응, 산화반응, 화학식 VII에서 정의된 바와 같은 U기가 -NHR4(R4는 화학식 I에서 정의된 바와 같다)로 전환되는 반응, 및 최종적으로 가수분해반응시켜 하기 화학식 III의 화합물을 얻거나, (c) 트리메틸실릴기가 수소원자로 대체되는 반응, 탈옥소할로겐화 반응, 화학식 VII에서 정의된 바와 같은 U기가 -NHR4(R4는 화학식 I에서 정의된 바와 같다)로 전환되는 반응, 및 최종적으로 가수분해반응시켜 하기 화학식 VI의 화합물을 얻고, 임의적으로는 상기 화학식 III, IV 및 VI의 화합물을 화학식 III, IV 및 VI의 또다른 화합물로 전환시키고/시키거나 이성질체 혼합물을 개별적인 이성질체들로 분리하고/분리하거나 염을 화학식 III, IV 및 VI의 자유 화합물 및/또는 또다른 염으로 전환시키고/시키거나 화학식 III, IV 및 VI의 자유 화합물을 전술된 정의에 부합되는 염으로 전환시키거나, (C)하기 화학식 VIII의 화합물을, Q기가 -NHR4(R4는 화학식 I에서 정의된 바와 같다)로 전환되는 반응 및 가수분해반응시켜 하기 화학식 IX의 화합물을 얻고, 임의적으로는 상기 화학식 IX의 화합물을 화학식 IX의 또다른 화합물로 전환시키고/시키거나 이성질체 혼합물을 개별적인 이성질체들로 분리하고/분리하거나 염을 화학식 IX의 자유 화합물 및/또는 또다른 염으로 전환시키고/시키거나 화학식 IX의 자유 화합물을 전술된 정의에 부합되는 염으로 전환시키거나, (D) 하기 화학식 X의 화합물을, 임의적으로는 개별적인 입체이성질체 형태로, 가수분해반응시켜 하기 화학식 VI의 화합물을 얻고, 임의적으로는 상기 화학식 VI의 화합물을 화학식 VI의 또다른 화합물로 전환시키고/시키거나 이성질체 혼합물을 개별적인 이성질체들로 분리하고/분리하거나 염을 화학식 VI의 자유 화합물 및/또는 또다른 염으로 전환시키고/시키거나 화학식 VI의 자유 화합물을 전술된 정의에 부합되는 염으로 전환시키거나, (E) 하기 화학식 XI의 화합물을, 임의적으로는 개별적인 입체이성질체 형태로, 가수분해반응에 이어 P-알킬화반응시켜 하기 화학식 VI의 화합물을 얻고, 임의적으로는 상기 화학식 VI의 화합물을 화학식 VI의 또다른 화합물로 전환시키고/시키거나 이성질체 혼합물을 개별적인 이성질체들로 분리하고/분리하거나 염을 화학식 VI의 자유 화합물 및/또는 또다른 염으로 전환시키고/시키거나 화학식 VI의 자유 화합물을 전술된 정의에 부합되는 염으로 전환시키거나, (F) 하기 화학식 XII의 화합물을 가수분해반응시켜 하기 화학식 XIII의 화합물을 얻고, 임의적으로는 상기 화학식 XIII의 화합물을 화학식 XIII의 또다른 화합물로 전환시키고/시키거나 이성질체 혼합물을 개별적인 이성질체들로 분리하고/분리하거나 염을 화학식 XIII의 자유 화합물 및/또는 또다른 염으로 전환시키고/시키거나 화학식 XIII의 자유 화합물을 전술된 정의에 부합되는 염으로 전환시킴으로써, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 화합물을 제조하는 방법.
    <화학식 II>
    상기 식에서, R1, R3및 R5는 화학식 I에서 정의된 바와 같고, Z는 t-부틸옥시카보닐과 같은 보호기이고, Y는 수소 또는 저급 알킬과 같은 보호기이다.
    <화학식 III>
    상기 식에서, R1, R3, R4및 R5는 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
    <화학식 IV>
    상기 식에서, R1, R3, R4및 R5는 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
    <화학식 VI>
    상기 식에서, R1, R3및 R4는 화학식 I에서 정의된 바와 같고, 할로는 할로겐 원자이다.
    <화학식 VII>
    상기 식에서, R1,R3및 R5는 화학식 I에서 정의된 바와 같고, U는 -NH2기로 전환될 수 있는 기이고, Y는 수소 또는 저급 알킬과 같은 보호기이다.
    <화학식 VIII>
    상기 식에서, R1및 R5은 화학식 I에서 정의된 바와 같고, Q는 전자 끄는 기(electron-withdrawing group), 예를 들면 -CH2NH2기로 전환될 수 있는 -CN 또는 -CO2Et이고, Y는 수소 또는 저급 알킬과 같은 보호기이고, 할로는 할로겐 원자이다.
    <화학식 IX>
    상기 식에서, R1및 R4는 화학식 I에서 정의된 바와 같고, 할로는 할로겐 원자이다.
    <화학식 X>
    상기 식에서, R1, R3, R4및 R5는 화학식 I에서 정의된 바와 같고, Z는 t-부틸옥시카보닐과 같은 보호기이고, 할로는 할로겐 원자이다.
    <화학식 XI>
    상기 식에서, R1, R3및 R4는 화학식 I에서 정의된 바와 같고, Z는 t-부틸옥시카보닐과 같은 보호기이고, 할로는 할로겐 원자이다.
    <화학식 XII>
    상기 식에서, R1, R3, R4및 R5은 화학식 I에서 정의된 바와 같고, Y는 수소 또는 저급 알킬과 같은 보호기이다.
    <화학식 XIII>
    상기 식에서, R1, R3, R4및 R5는 화학식 I에서 정의된 바와 같다 .
  20. 에틸 3-[에톡시(메틸)포스포릴]-2-플루오로프로파노에이트, 에틸(3-아미노-2-플루오로-3-옥소프로필)(메틸)포스피네이트, 에틸 3-[에톡시(메틸)포스포릴]-2-플루오로부타노에이트, 에틸 3-아미노-2-플루오로-1-메틸-3-옥소프로필(메틸)포스피네이트, (2R)-(3-아미노-2-플루오로프로필)포스핀산, (2R)-3-(디벤질아미노)-2-플루오로-1-프로판올, (2R)-3-아미노-2-플루오로-1-프로판올, 3차-부틸 (2R)-2-플루오로-3-하이드록시프로필카바메이트, 3차-부틸 (2R)-2-플루오로-3-요오도프로필카바메이트, (2S)-(3-아미노-2-플루오로프로필)포스핀산, 메틸 (2S)-3-(디벤질아미노)-2-플루오로프로파노에이트, (2S)-3-(디벤질아미노)-2-플루오로-1-프로판올,(2S)-3-아미노-2-플루오로-1-프로판올, 3차-부틸 (2S)-2-플루오로-3-하이드록시프로필카바메이트 및 3차-부틸 (2S)-2-플루오로-3-요오도프로필카바메이트로 이루어진 군에서 선택된 화합물.
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