BG63504B1 - Метод и катализатор за епоксидиране на прохиралниолефини и междинни съединения за получаване на катализатора - Google Patents
Метод и катализатор за епоксидиране на прохиралниолефини и междинни съединения за получаване на катализатора Download PDFInfo
- Publication number
- BG63504B1 BG63504B1 BG100764A BG10076496A BG63504B1 BG 63504 B1 BG63504 B1 BG 63504B1 BG 100764 A BG100764 A BG 100764A BG 10076496 A BG10076496 A BG 10076496A BG 63504 B1 BG63504 B1 BG 63504B1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- formula
- group
- alkyl
- compound
- iii
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 177
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 55
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 title claims abstract description 53
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 title claims abstract description 21
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 71
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 50
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 48
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims abstract description 45
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 40
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 31
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 24
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 24
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical class [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- -1 polymethylene Polymers 0.000 claims abstract description 22
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims abstract description 17
- RZIAABRFQASVSW-UHFFFAOYSA-N Isoquinoline N-oxide Chemical group C1=CC=CC2=C[N+]([O-])=CC=C21 RZIAABRFQASVSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 claims description 26
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 22
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 22
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- NNLLBENGRMIECD-UHFFFAOYSA-K [Cl-].[Mn+3].CC.[Cl-].[Cl-] Chemical compound [Cl-].[Mn+3].CC.[Cl-].[Cl-] NNLLBENGRMIECD-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 16
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 14
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical group [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229910001428 transition metal ion Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 12
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 claims description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 claims description 9
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 claims description 9
- ZAJTXVHECZCXLH-UHFFFAOYSA-N 6-Acetyl-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran Chemical compound O1C(C)(C)C=CC2=CC(C(=O)C)=CC=C21 ZAJTXVHECZCXLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 7
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 6
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- UDBAOKKMUMKEGZ-UHFFFAOYSA-K trichloromanganese Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Mn+3] UDBAOKKMUMKEGZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 5
- SKIVAIVCFPHBKB-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-6-(1,1,2,2,2-pentafluoroethyl)chromene Chemical compound C1=C(C(F)(F)C(F)(F)F)C=C2C=CC(C)(C)OC2=C1 SKIVAIVCFPHBKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 2-piperideine Chemical compound C1CNC=CC1 VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 101150068479 chrb gene Proteins 0.000 claims description 4
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000004820 halides Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 4
- IOEPOEDBBPRAEI-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNC=CC2=C1 IOEPOEDBBPRAEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 claims description 3
- KEIFWROAQVVDBN-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydronaphthalene Chemical compound C1=CC=C2C=CCCC2=C1 KEIFWROAQVVDBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IRFSXVIRXMYULF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2C=CCNC2=C1 IRFSXVIRXMYULF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ONJRTQUWKRDCTA-UHFFFAOYSA-N 2h-thiochromene Chemical compound C1=CC=C2C=CCSC2=C1 ONJRTQUWKRDCTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MUGSKSNNEORSJG-UHFFFAOYSA-N 3174-74-1 Chemical compound C1CC=CCO1 MUGSKSNNEORSJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- CQTXYBGBIOCDJW-UHFFFAOYSA-N manganese;oxolane Chemical compound [Mn].C1CCOC1 CQTXYBGBIOCDJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- UNVYSECOIMWWKM-UHFFFAOYSA-N 3,6-dihydro-2h-thiopyran Chemical compound C1CC=CCS1 UNVYSECOIMWWKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N Benzopyrane Chemical compound C1=CC=C2C=CCOC2=C1 KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 claims 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 abstract 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 abstract 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 abstract 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 80
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 72
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 56
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 33
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 32
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 30
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 28
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 26
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 26
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 23
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 22
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 19
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 15
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 15
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N pyridine N-oxide Chemical compound [O-][N+]1=CC=CC=C1 ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 15
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 14
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 14
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 12
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 11
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 11
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 10
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 10
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 9
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 8
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- BNQUQSUGXXKUSP-UHFFFAOYSA-K [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Mn+3].C1CCOC1 Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Mn+3].C1CCOC1 BNQUQSUGXXKUSP-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 7
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 7
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 7
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- BAMZEBBLAVKJNG-UHFFFAOYSA-N 2-(trityloxymethyl)oxane Chemical compound C1CCCOC1COC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BAMZEBBLAVKJNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 6
- ONJSLAKTVIZUQS-UHFFFAOYSA-K manganese(3+);triacetate;dihydrate Chemical compound O.O.[Mn+3].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O ONJSLAKTVIZUQS-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 5
- SOZOBWWTHBWTOP-UHFFFAOYSA-K [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Mn+3].C1CCOCC1 Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Mn+3].C1CCOCC1 SOZOBWWTHBWTOP-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002451 electron ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- AHSBSUVHXDIAEY-UHFFFAOYSA-K manganese(iii) acetate Chemical compound [Mn+3].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O AHSBSUVHXDIAEY-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VPSJSRRUXSUNFA-UHFFFAOYSA-N oxolane-3,4-diamine Chemical compound NC1COCC1N VPSJSRRUXSUNFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- FHIVAFMUCKRCQO-UHFFFAOYSA-N diazinon Chemical compound CCOP(=S)(OCC)OC1=CC(C)=NC(C(C)C)=N1 FHIVAFMUCKRCQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 4
- GUWHRJQTTVADPB-UHFFFAOYSA-N lithium azide Chemical compound [Li+].[N-]=[N+]=[N-] GUWHRJQTTVADPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CESXSDZNZGSWSP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);diacetate;tetrahydrate Chemical compound O.O.O.O.[Mn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O CESXSDZNZGSWSP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- VEUMANXWQDHAJV-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[(2-hydroxyphenyl)methylideneamino]ethyliminomethyl]phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1C=NCCN=CC1=CC=CC=C1O VEUMANXWQDHAJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XWCHAWALBQDAMI-UHFFFAOYSA-N 3-nitro-2,5-dihydrofuran Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CCOC1 XWCHAWALBQDAMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CUPOXYVSBRTINN-GHMZBOCLSA-N [(3r,4r)-3,4-diaminopiperidin-1-yl]-phenylmethanone Chemical compound C1[C@@H](N)[C@H](N)CCN1C(=O)C1=CC=CC=C1 CUPOXYVSBRTINN-GHMZBOCLSA-N 0.000 description 3
- BXOTVHIXLFYZMN-PHDIDXHHSA-N [(3r,4r)-4-methylsulfonyloxyoxolan-3-yl] methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)O[C@@H]1COC[C@H]1OS(C)(=O)=O BXOTVHIXLFYZMN-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000000262 chemical ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- GTGNMZFGIRYUND-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-3-(1,1,2,2,2-pentafluoroethyl)chromene Chemical compound C1=CC=C2C=C(C(F)(F)C(F)(F)F)C(C)(C)OC2=C1 GTGNMZFGIRYUND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SAXKWTPDZMBKSQ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylchromene Chemical compound C1=CC=C2C=CC(C)(C)OC2=C1 SAXKWTPDZMBKSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-imidazole Chemical compound CC1=NC=CN1 LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJROKCYCTSJZEP-UHFFFAOYSA-N 3-tert-butyl-2-hydroxy-5-methylbenzaldehyde Chemical compound CC1=CC(C=O)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 RJROKCYCTSJZEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PRAJRPDVCAXBCU-CHWSQXEVSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)N1C[C@H]([C@@H](CC1)OS(=O)(=O)C)OS(=O)(=O)C Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)N1C[C@H]([C@@H](CC1)OS(=O)(=O)C)OS(=O)(=O)C PRAJRPDVCAXBCU-CHWSQXEVSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WAEMQWOKJMHJLA-UHFFFAOYSA-N Manganese(2+) Chemical compound [Mn+2] WAEMQWOKJMHJLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 150000001845 chromium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 2
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 2
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 2
- JURMVCABAOXPAX-UHFFFAOYSA-K manganese(3+) piperidine trichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Mn+3].C1CCNCC1 JURMVCABAOXPAX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- ZUEDAKIHAHHHBQ-UHFFFAOYSA-K manganese(3+);2-(trityloxymethyl)oxane;trichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Mn+3].C1CCCOC1COC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZUEDAKIHAHHHBQ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWDCLRJOBJJRNH-UHFFFAOYSA-N p-cresol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1 IWDCLRJOBJJRNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- YAVAVQDYJARRAU-QZTJIDSGSA-N (2r,3r)-1,4-bis(phenylmethoxy)butane-2,3-diol Chemical compound C([C@@H](O)[C@H](O)COCC=1C=CC=CC=1)OCC1=CC=CC=C1 YAVAVQDYJARRAU-QZTJIDSGSA-N 0.000 description 1
- AEIAMRMQKCPGJR-QTNFYWBSSA-N (2s)-propane-1,2-diamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C[C@H](N)CN AEIAMRMQKCPGJR-QTNFYWBSSA-N 0.000 description 1
- VPSJSRRUXSUNFA-QWWZWVQMSA-N (3s,4s)-oxolane-3,4-diamine Chemical compound N[C@@H]1COC[C@H]1N VPSJSRRUXSUNFA-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- SDGWLLLKZBHCTQ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNC=[C]C2=C1 SDGWLLLKZBHCTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZLMRJZAHXYRIX-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxepane Chemical compound C1CCOCOC1 CZLMRJZAHXYRIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQRGYSAUZVUOQO-UHFFFAOYSA-N 1-(2,2-dimethyloxireno[2,3-c]chromen-6-yl)ethanone Chemical compound C12=CC(C(=O)C)=CC=C2OC(C)(C)C2=C1O2 ZQRGYSAUZVUOQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAITZGJBSTYHMN-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-5-(1,1,2,2,2-pentafluoroethyl)chromene Chemical compound CC1(OC2=CC=CC(=C2C=C1)C(C(F)(F)F)(F)F)C MAITZGJBSTYHMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDEQIYMIVRCVAH-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylchromene-6-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C=C2C=CC(C)(C)OC2=C1 YDEQIYMIVRCVAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGJMKTTXRCVYCG-UHFFFAOYSA-N 2h-oxireno[2,3-c]chromene Chemical compound C1=CC=C2C(O3)=C3COC2=C1 NGJMKTTXRCVYCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRIQVLZDOZPJTH-UHFFFAOYSA-N 3,5-di-tert-butyl-2-hydroxybenzaldehyde Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(C=O)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 RRIQVLZDOZPJTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTAHXMZRJCZXDL-UHFFFAOYSA-N 3-piperideine Chemical compound C1CC=CCN1 FTAHXMZRJCZXDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWPSMRWBGZNFPO-UHFFFAOYSA-N 4-nitrooxolan-3-amine Chemical compound NC1COCC1[N+]([O-])=O SWPSMRWBGZNFPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCYNSDGWNABYBX-UHFFFAOYSA-N 5-tert-butyl-2-hydroxy-3-methylbenzaldehyde Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=CC(C=O)=C1O VCYNSDGWNABYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHBXFINOQUIMDK-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2,2-dimethylchromene Chemical compound C1=C(Br)C=C2C=CC(C)(C)OC2=C1 FHBXFINOQUIMDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001503991 Consolida Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical compound ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKTNTHUHISMHRV-WOJBJXKFSA-N [(2r,3r)-3-methylsulfonyloxy-1,4-bis(phenylmethoxy)butan-2-yl] methanesulfonate Chemical compound C([C@@H](OS(=O)(=O)C)[C@@H](COCC=1C=CC=CC=1)OS(C)(=O)=O)OCC1=CC=CC=C1 KKTNTHUHISMHRV-WOJBJXKFSA-N 0.000 description 1
- FKIVNFJKDWARHW-GHMZBOCLSA-N [(3R,4R)-3,4-dihydroxypiperidin-1-yl]-phenylmethanone Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)N1C[C@H]([C@@H](CC1)O)O FKIVNFJKDWARHW-GHMZBOCLSA-N 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- OQNGCCWBHLEQFN-UHFFFAOYSA-N chloroform;hexane Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCCCCC OQNGCCWBHLEQFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N dimethoxymethane Chemical compound COCOC NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011981 lindlar catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- UOGMEBQRZBEZQT-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);diacetate Chemical compound [Mn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O UOGMEBQRZBEZQT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N nickel Substances [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052762 osmium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004036 potassium channel stimulating agent Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OVYTZAASVAZITK-UHFFFAOYSA-M sodium;ethanol;hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+].CCO OVYTZAASVAZITK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000010902 straw Substances 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000017105 transposition Effects 0.000 description 1
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 229920001221 xylan Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
- C07C251/02—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups
- C07C251/24—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C47/00—Compounds having —CHO groups
- C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
- C07C47/56—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing hydroxy groups
- C07C47/565—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing hydroxy groups all hydroxy groups bound to the ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C47/00—Compounds having —CHO groups
- C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
- C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
- C07C49/82—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups
- C07C49/825—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups all hydroxy groups bound to the ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
- C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C69/84—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring
- C07C69/88—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring with esterified carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D301/00—Preparation of oxiranes
- C07D301/02—Synthesis of the oxirane ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F13/00—Compounds containing elements of Groups 7 or 17 of the Periodic Table
- C07F13/005—Compounds without a metal-carbon linkage
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Методът за енантиоселективно епоксидиране на прохирални олефини включва взаимодействие на прохиралния олефин с източник на кислород в присъствието населенов катализатор и на източник на електронотдаваща лиганда. Последната е изохинолин n-оксид или съединение с отдаваща лигандна активност и същите характеристики на разтваряне. Изобретението се отнася също до съединенията, използвани по метода, докатализатор и междинните съединения за получаването му. Катализаторът има формула, в която м е преходен метален йон, а при необходимост е противоположенйон, в, в', е и е', независимо един от друг, са избрани от групата, състояща се от водород, арил, с1-6 алкил, силил или арилс1-6 алкил, в която всеки арилов или алкилов радикал може да е евентуално заместен, или заедно образуват с2-6 полиметиленовавръзка, при условие, че само един от белязаните със звездичка въглероди е хирален център, r1 до r10, независимо един от друг, са водород, алкил или алкоксигрупа.
Description
Област на техниката
Изобретението се отнася до нов метод за получаване на епоксиди от олефини и по-специално на хирално обогатени епоксиди, до някои нови катализатори, използвани при такъв метод, и до съединения, свързани с метода.
Предшестващо състояние на техниката
В WO 91/14694 са описани някои катализатори със следната формула (I):
в която
М означава преходен метален йон, А означава анион и η означава 0, 1 или 2. Поне единият от X! или Х2 е подбран от групата, състояща се от силили, арили, вторични алкили и третични алкили; поне един от Х3 или Х4 е подбран от същата група. Уъ Υ2, Y3> Υ4, Y5 и Υ6 са независимо един от друг подбрани от групата,състояща се от водород, халогениди, алкили, арилови групи, силилови групи и алкилови групи, носещи хетероатоми като алкокси и халогениди. Също поне един от Rb R2, R3 и R4 е подбран от една първа група,състояща се от водород, метил, етил и първични алкили. Нещо повече, ако R! е подбран от тази първа група, тогава R2 и R3 са подбрани от една втора група .състоя ща се от арилови групи, хетероатом съдържащи ароматни групи, вторични алкили и третични алкили. Ако R2 е подбран от първа група, тогава R! и R4 са подбрани от твората група. Ако R3 е от първа група, тогава R1 и R4 са подбрани от втората група. Ако R4 е от първа група, тогава R2 и R3 са подбрани от втората група.
Такива катализатори са описани като приложими при енантиоселективното епоксидиране на прохирален олефин.
В допълнение WO 91/14694 описва някои катализатори с формулата, показана по-долу, тук означена като формула (IA):
в която
М означава преходен метален йон, А означава анион и η означава 3, 4, 5 или 6; най-малко един от Х1 или Х2 е подбран от групата състояща се от арили, първични алкили, вторични алкили, третични алкили и хетероатоми; поне един от Х3 или Х4 е подбран от групата състояща се от арили, първични алкили, вторични алкили, третични алкили и хетероатоми; в която поне един от Ϊ! или Υ2 е подбран от групата,състояща се от арили, първични алкили, вторични алкили, третични алкили и хетероатоми; Υ4 или Υ5 е подбран от групата, състоя ща се от арили, първични алкили, вторични алкили, третични алкили и1 хетероатоми; в коята Υ3 и Υ6 са независимо един от друг подбрани от групата,състояща се от водород и първични алкилови групи; в която и R4 са в транс положение един към друг и поне единият от Ri и R4 е подбран от група състояща се от първични алкили и водород; и където въглеродните атоми в частта (Сп) имат заместители,подбрани от групата състояща са от водород, алкил, арил и хетероатоми.
Такива катализатори са описани к-ато приложими при енантиоселективното епоксидиране на прохирален олефин. Тези катализатори принадлежат към класа катализатори,известни в областта като „саленови катализатори“.
Нерешена международна патентна заявка с номер PCT/GB93/01666 (сега международна патентна заявка с номер на публикуване WO 94/03271) също описва серия от саленови катализатори, различаващи се структурно от катализаторите с формула (I) и имащи обща формула (II):
,(CHRb)s\
йон;
така че r+s+t е от в която
М е преходен метален йон;
А е при необходимост противоположен г, s и t са независимо един от друг от 0 до 3 порядъка на 1 до 3;
Ra, Rb и Rc са независимо един от друг водород или CH2OR’, където R’ е водород или органична група;
В и Е са независимо един от друг кислород, СН2, Nrd където Rd представлява алкил, водород, алкилкарбонил или арилкарбонил или SOn, където η е кислород или цяло число 1 или 2, при условие че В и Е не са едновременно СН2, и когато В е кислород, Nrd или SOn, тогава г не може да бъде 0 и когато Е е кислород, Nrd или SOn, тогава t не може да бъде 0;
Ri. R2> r3. Ra. Rs. Re. R7i Rb. Rg и R10 са независимо един от друг водород, алкил или алкокси група.
Съединенията с формула (II) също катализират енантиоселективното епоксидиране на някой прохирални олефини.
Известни са саленови катализатори, посочени в патентите DE-C4238076, US - 4861904, WO-A-9114694, а също и в J. Org. Chem., 1991,2296 - 2298, които притежават по два хирални центъра.
Предположено бе, че използването на съединения като пиридин оксид и 2-метил имидазол в комбинация с някой хирални (саленови) манганови (111) комплекси ще подобрят химическия добив при тези взаимодействия (Syn. Lett. April 1991, 265 - 266),при все че ефектът върху енантиоселективността на катализираната реакция понастоящем не е ясен (Tetrhedron Vol. 50, No 15, стр. 4323 - 4334, 1994). В този контекст пиридн оксид и 2-метил имидазол се споменават като „донорни лиганди“, тъй като се счита, че се свързват донорно към металния йон на саленовия катализатор.
Особен проблем, свързан с използването на такива донорни лиганди, е цялостното отстраняване на донорния лиганд от крайния епоксиден продукт, особено при по-мащабни реакции и най-вече когато се използват двуфазни реакционни системи.
Техническа същност на изобретението
Изобретението се отнася до метод за енантиоселективно епоксидиране на прохирален олефин, състоящ се във взаимодействие на прохирален олефин с източник на кислород в присъствие на саленов катализатор и на източник на електрон отдаваща лиганда, при който отдаващата лиганда е изохинолин N-оксид.
Сега бе открито, че едно по-специално съединение, изохинолин Nоксид, досега неизвестно като донорен лиганд, е особено ефективно като донорен лиганд в това, че то благоприятно ускорява каталитичното превръщане и в допълнение притежава много добра разтворимостна характеристика за използване като донорен лиганд, като дава възможност да може да се прилага в метал сален комплексни каталитични епоксидиращи реакции и след това може лесно да се отстранява от епоксидните продукти на реакцията.Открито бе също така че една по- специална група саленови катализатори са особено подходящи за използване с донорни лиганди в това, че присъствието на донорни лиганди не само предизвиква значително увеличаване скоростта на реакцията, но повишава също така енантиоселективната специфичност на реакциите на епоксидиране.
В допълнение друга серия от саленови катализатори, които са структурно различни от тези с формули (I), (IA) и (II), са получени сега и те изненадващо също каталзират енантиоселективното епоксидиране на някой прохирални олефини.
В съответствие с това, съгласно един първи аспект, изобретението осигурява метод за енантиоселективно епоксидиране на прохирални олефини, който метод включва взаимодействие на прохирален олефин с източник на кислород в присъствието на саленов катализатор и на източник на електрон донорен лиганд, характеризиращ се с това че донорниялиганд е изохинолин N-оксид.
Подходящ саленов катализатор е съединение с формула (I), (IA), (II) или съединение с формула (III) (което съединение с формула (III) е дадено по-долу).
Друг аспект на изобретението осигурява метод за енантиоселективно епоксидиране на прохирален олефин, който метод включва взаимодействие на прохирален олефин с източник на кислород в присъствието на саленов катализатор и източник на електрон донорен лиганд, характеризиращ се с това, че саленовият катализатор е съединение с формула (II).
Източник на електрон донорен лиганд се осигурява подходящо чрез съединение, което е способно да образува донорна връзка със преходния метал М на саленовия катализатор, така че при използването му се повишава скоростта на епоксидиращата реакция и енантиоселективната специфичност на получавания продукт също може да се увеличи.
Източник на електрон донорен лиганд се осигурява подходящо чрез съединение, което е способно да образува донорна връзка с преходния метал М на саленовия катализатор, така че при използването му енантиоселективнта специфичност на съединение с формула (I) се повишава.
При съединенията с формула (I) и (IA):
Предпочитани значения за М, А, п, Х1( Х2, Х3, Х4, Υ3· γ 4. Υ5- γ6.
, R2, R3 и R4 са тези дадени в WO 91/14694.
Подходящи каталзатори са тези с формула (IA) със значенията, посочени по-горе.
Предпочитана подгрупа на катализатори са тези с формула (IB):
(IB) в която Y1 и Y4 са еднакви и са подбрани от групата състояща се от метил, трет-бугил или метокси и R2 и R3 са или и двата фенил или заедно с въглеродните атоми към които са свързани,образуват хексилов пръстен.
Най-предпочитано е.когато в катализаторите с формула (IB) Ϊ! и Y4 са и двата трет-бутил и R2 и R3 заедно с въглеродните атоми.към които са свързани, образуват хексилов пръстен.
При съединенията с формула (II):
Подходящи, благоприятни и предпочитани са значенията на заместителите А, В, Е, Ra Rb Rc Rd, R’, Rb R2, Из, R4, R51 Ρθ, R?> Rs- ^9R10, n, r, s и t както са описаните в WO 94/03271, освен ако е казано тук друго.
Подходящи органични групи за R’ са алкил, алкилкарбонил, арилкарбонил или арилови производни.
По-специални примери за R' включват заместени алкилови групи.
Пример за R’ е трифенил метилова група.
Предпочитани значения за s и t са нула, г е 1 и Ra е водород, В означава кислород и Е е СН2; или г; s и t са 1, Ra, Rb и Rc са водород и В и Е и двата са кислород; или s е нула, г и t са и двата 1, Ra означава водород или трифенилметилоксиметилен и Rce водород, В е кислород и Е означава - СН2; или г и t са и двата 1, s е нула, Ra и Rc означават водород, В представлява Nrd където Rd е фенил карбонил и Е е СН2.
Подходящо е,когато R2, Rd, R5 и R7 всеки от тях независимо един от друг, означава водород.
Подходящо е,когато R1f R3, R6 и R8 всеки от тях независимо един от друг, означава С^алкил.
Благоприятно е,когато Ri и R8 означават разклонени алкилови групи като третичени алкилови групи.
Предпочита се R3 и Rs да означават разклонени алкилови групи.
Предпочитан пример за всеки от R1 и R8 е третичен бугил.
Предпочитани значения за R3 и R6 са третичен бугил и метил.
Примери за R2, R4, R5 и R7 са водород.
Примери на съединения с формула (II) са тези,дадени в WO 94/03271 и особено съединенията, цитирани тук.
Както е посочено по-горе, друг аспект на изобретението е откриването на нова серия от саленови катализатори.
Съгласно друг аспект на изобретението, разработено е съединение с формула (III)
в което М е преходен метален йон;
А е при необходимост противоположен йон;
В, В’, Е и Е’ са независимо един от друг подбрани от групата, състояща се от водород, арил, алкил, силил или арил- алкил, в 4 която всяки арилов или алкилов радикал може да е евентуално заместен или В’ и В или Е’ и Е образуват заедно С2^ полиметиленова връзка; при условие, че само един от белязаните със звездичка въглероди е хирален център;
Ri> R2. R3> R4> R5> r6- R7- R8· r9 и Rio ca независимо един от друг водород, алкил или алкокси група.
При съединенията с формула (III):
Подходящо е,когато R21 R41 R5 и R7 всеки от тях независимо един от друг означава водород.
Подходящо е/огато R1( R3, R6 и RB всеки от тях независимо един от друг означава С^алкил.
Благоприятно е, когато Rj и R8 означават разклонени алкилови групи като третичени алкилови групи.
Предпочита се R3 и R6 да означават разклонени алкилови групи. Предпочитан пример за всеки от Ri и R8 е третичен бутил. Предпочитани значения за R3 и R6 са третичен бугил и метил. Примери за R2, R4, R5 и R7 са водород.
Предпочита се един от В и Е да означава фенил, метил или изопропил и другият да означава водород. Най-предпочитано е един от В и Е да е фенил, а другият водород.
Съединенията с формула (III) са също подходящи саленови катализатори за използване при метода съгласно изобретението.
При съединенията с формули (I), (IA), (IB), (II) и (III):
Връзката между М и А има в различна степен йонен характер в зависимост от използвания анион.
Подходящи преходни метални йони М са Mn, Cr, Fe, Ni, Co, Τί, V, Ru и Os в подходящо оксидирано състояние.
Предпочита се преходния метален йон М да е Мп в оксидирано състояние (II) или (III).
Трябва да се подразбира, че в някой случай, например когато М е Μη (II), не се изисква противопложен йон.
Подходящи противоположни йони А, включват тези споменати в WO 91/14694 и WO 91/03271.
Предпочита се А да е хлорид.
В метода на изобретението:
Подходящи прохирални олефини са съединения, който съдържат следните групи като част от тяхната структура, циклохексен, 5,6 дихидро-2Н-пиран, 1,2,5,6- тетрахидропиридин, 1,2,3,4тетрахидропиридин и 5,6-дихидро-2Н-™опиран.
Предпочитани прохирални олефини са тези съединения, които съдържат следните групи като част от тяхната структура: 1,2дихидронафтален, 2Н-хромен, 1,2-дихидрохинолин, 1,2дихидроизохинолин и 2Н-тиохромен.
Тези съединения са добре известни в областта на калиевия канален активатор.
Предпочитани прохирални олефини включват тези, споменати в ЕР-А-0 376 524, като тези с формула (XIV), посочени там и по-специално
2,2-диметил-6-пентафлуороетил-2Н-1-бензопиран.
Предпочитан прохирален олефин е 6-аиетил-2,2-диметил-2Н-1бензопиран.
Подходящи източници на кислород са окислителни средства като натриев хипохлорид.
Реакцията на епоксидиране може да се проведе, като се използва подходящ метод?при който прохирален олефин, източникът на кислород, съединението с формула (I) и източникът на електрон отдаваща лиганда,се оставят да реагират,за да се получи желания епоксид.
Подходящо е реакцията да се проведе в двуфазна система, особено когато източникът на кислород и/или един от компонентите на реакцията е разтворим във вода и особено, когато източникът на кислород е натриев хипохлорид.
Подходящи двуфазни системи са тези, които обикновено се използват при такива реакции,като се вземе под внимание характера на конкретните реактиви, и като пример за такава система е метиленхлорид и вода.
Сапеновият катализатор, като съединение с формула (I), (ΙΑ), (II) или (III), прохиралният олефин и източникът на електрон отдаваща лиганда в инертен, воднонесмесим разтворител като дихлорометан могат да взаимодействат с източника на кислород във вода.
Обикновено реакцията се провежда при pH от порядъка между 10 и 13, за предпочитане между 10.5 и 12, най-добре между 11 и 11.5, като за удобство pH се контролира от присъствието на буфер като натриев дихидрогенфосфат.
Реакцията може да се проведе при подходяща температура,която да осигури удобна скорост за образуване на желания продукт. Поради увеличаване на скоростта,предизвикано от присъствието на източник на електрон отдаваща лиганда, реакцията може да се проведе при пониска температура, отколкото в отсъствие на такава лиганда, като например при температура от порядъка на 0° С и 40° С.
Обикновено се провежда при температура на околната среда или при слабо повишена температура, като се предпочита тази на околната среда.
Подходящо е моларното процентно съотношение на съединението с формула (I) към прохиралния олефин да е от порядъка на 0.01 към 10, за предпочитане 0.1 към 0.5, 0.5 към 5, 1 към 5, 1 към 3, 0.5 към 2, най-добре от порядъка на 0.2 към 2.
Подходящо е моларното съотношение на източника на електрон отдаваща лиганда към прохиралния олефин да е от порядъка на 0.05 към 3, като 0.1 към 2.0 или 1 към 2, за предпочитане от порядъка на 0.1 към 2. Например подходящо моларно съотношение за N-пиридин оксид е 0.5 към 2. Пример за подходящо моларно съотношение за изохинолин Nоксид е 0.1 до 0.5. _
Настоящото изобретението също обхваща получаването на всички епоксиди, които са източници на съединенията с формула (I) в ЕР-А-0 376 524, по-специално посочените там примери.
Изобретението също така обхваща получаването на всички епоксиди, които са източници на съединенията с формула (I) в WO 92/22293, по-специално посочените там примери.
Настоящото изобретението също така обхваща последващото превръщане на всеки от тези епоксиди в съответните съединения с формула (I) на ЕР-А-0 376 524, по-специално на превръщането на съответните източници на епоксиди в специфичните примери на ЕР-А-0 376 524 и особено на превръщането на 2,2-диметил-6-пентафлуороетил-
3,4-епокси-2Н-1-бензопиран в (-)транс-3,4-дихидро-2,2-диметил-4-(2оксопиперидин-1 -ил)-6-пентафлуороетил-2Н-1 -бензопиран-3-ол или в неговия (+)транс изомер.
Настоящото изобретение също обхваща последващото превръщане на всеки от тези епоксиди в съответните съединения с формула (I) в WO92/22293, по-специално до превръщането на съответния източник епоксид в специфичния пример на WO92/22293 и по-специално до превръщането на (3R.4R) 6-ацетил-2,2-диметил-3,4-епокси-2Н-1бензопиран в транс-6-ацетил-45-(4-флуоробензоиламино)-3,4-дихидро-
2,2-диметил-2Н-1-бензопиран-ЗР-ол или в неговия 3S, 4R изомер.
Изобретението обхваща също така продукта, образуван между сален катализатора, като съединението с формула (I), (IA), (IB) (II) или (III) и електрон отдаваща лиганда.
Когато тук се използва термина „хирален саленов катализатор той се отнася до саленови катализатори, в които предоминира един специфичен енантиомер и които при използване осигуряват един специфичен енатиомер на епоксидния продукт от прохиралния олефинов субстрат.
Терминът „алкил“, използван тук самостоятелно или като част от други групи (например алкокси или алкилкарбонилни групи), включва правоверижни или с разклонена верига алкилови групи,съдържащи 1 до въглеродни атома, най-често 1 до 6 въглеродни атома, като например метил, етил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил или трет.-бутил.
Използваният тук термин „арил“ включва фенил и нафтил, евентуално заместен с до пет, за предпочитане до три, групи като халоген, алкил, фенил, алкокси, халогеналкокси, халогеналкил, алкилкарбонил и фенилкарбонил.
Предпочитана арилова група е заместена или незаместена фенилова група.
Преходните метали М включват такива, които имат окислителна степен (II) или повече.
Подходящи заместители за ариловите групи са алкил, халоген или алкокси.
Евентуални заместители за алкиловите групи включват споменатите тук за ариловите групи, като по-специален пример е фенил.
Трябва да се подразбира, че озачените със звездичка въглеродни атоми са хирални центрове и че настоящото изобретение се отнася до всеки отделен енантиомер и всякакви смеси от тях.
| Съединенията | с | формула | (I). | (IA) и | (IB) | могат да се | получат | |
| съгласно методите,описани в WO 91/14694 | или | по | аналогични на тях | |||||
| методи. | ||||||||
| Съединенията | с | формула | (П) | могат | да | се | получат | съгласно |
методите,описани в Международна заявка с номер на публикуване WO 91/14694 или по аналогични на тях методи.
Съдържалието на WO 91/14694 и WO 94/03271, включително специфичните описания и примерите в тях,са включени тук чрез отметка.
За съединенията с формула (III) настоящото изобретение също осигурява метод за получаване на съединения с формула (III), който се състои в образуване на преходен метален комплекс на следващото съединение с формула (IV):
в която променливите Rb R2> R3, R4, R5> R6, R7, R81 R9 и R10, В, В’, E и Е’ имат значенията посочени във връзка с формула (III), където само един от въглеродните атоми, означен със звездичка, е хирален център, и след това, ако е необходимо разделяне на енантиомерите.
Целесъобразно е преходния металния йонен комплекс да се образува чрез прибавяне на подходяща преходно метална сол, като манганов (II) или (III) ацетат, за предпочитане манганов (III) ацетат, към съединение с формула (IV) в подходящ разтворител като етанол или метиленхлорид, при повишена температура. Евентуалното заместване или вътрешно превръщане на противоположния йон може да се осъществи чрез прибавяне на подходящ източник на желания противоположен йон като алкалнометална сол, например LiCI.
Разделянето на енантиомерите може да се осъществи чрез обичайни начини, като изкристализиране на производните или хроматографиране. При все това, трябва да се подразбира, че се предпочита разделянето на енантиомерите да се извършва преди образуването на преходния метален комплекс.
Изобретението също осигурява метод за получаване на съединения с формула (IV), който се състои в кондензиране, във всякаква последователност на съединение с формула (V):
RnHN NHR^ в която В, В’, Е и Е’ имат значенията, посочени във връзка с формула (III), и Rn и R12 независимо един от друг представляват водород или аминозащитна група, при условие че поне един от Rn и R12 е водород, със:
(I) съединение с формула (VI):
в която Rb R2, R3, R4 и R9 имат значенията,посочени във връзка с формула (III), и (II) съединение с формула (VII):
в която R5, R6i R71 R8 и R1o имат значенията,посочени във връзка с формула (III); и след това отстраняване на защитната група R^ или R12, изолиране на желаното съединение, включително при необходимост, разделяне на енатиомерите.
Предпочита се съединението с формула (IV) да се получи от оптично чисти съединения с формула (V), които от своя страна са получени от оптично чисти изходни съединения. Алтернативно рацемати или смеси от енатиомери с формула (VI) или (VII) могат самите те да се разделят, като се използват обичайни начини като кристализиране на производните или хроматографски.
Когато се желаят съединения с формула (IV), в която един или повече от R1t R2, R3> R4 и R9 не са еднакви или един или повече от R5, Re, R7, и R1o, тогава съединения с формула (V) могат след това да се кондензират със съединения с формула (VI) и формула (VII) във всякаква последователност, чрез нагряване на подходящо защитено съединение с формула (V) със съединение с формула (VI) или (VII) (в съотношение 1:1 моларно) в инертен разтворител като етанол, при необходимост пречистване на полученото междинно съединение с формула (VIII) или (IX):
R3-
T
(VIII)
в които променливите до R12, В, В', Е и Е’ имат значенията, посочени във връзка с формула (V), (VI) или (VII) като се използва обичайна техника на разделяне, като хроматография; отстраняване на защитната група Rn или R12, и след това, както се изисква, повтаряне на реакцията при използване на съединение с формула (VI) или(УП).
Подходящи защитни групи Rn или R12 са обичайните аминозащитни групи, които при поставянето и отстраняването са съвместими с характера на молекулата, която се защитава, като бензилови групи, силилови групи или ацилови групи, като бензоилови групи, за предпочитане силилови групи.
Отстраняване на Rn или R12, когато означават защитни групи, може да се проведе при използването на обичайни начини, в зависимост от характера на защитната група.
Трябва да се подразбира, че когато всеки от R1( R2, R3, R4 и R9 е еднакъв с всеки от R5, R6, R7, R8 и R1o респективно, съединенията с формула (VI) и (VII) са еднакви, поради което, съединенията с формула (V) в която Rn и R12 означават водород се използват с предпочитание, като се оползотваряват две молекули от съединението с формула (VI) или (VII).
Целесъобразно е реакцията да се провежда в инертен разтворител, като етанол, при повишена температура, например при температура на кипене на използвания разтворител.
Съединенията с формула (V) са или известни съединения или могат да се получат съгласно известни методи или аналогично на известни методи или аналогично на методите описани тук,
Съединениятя с формула (VI) и (VII) са известни съединения и те са или търговски достъпни или могат да се получат съгласно известни методи или аналогично на тях, например като тези описани от G. Casiraghi et al., J. Chem. Soc. Perkin Transactions I. 1980, стр. 1862 - 1865.
Новите съединения c формули (IV), (VI), (VII), (VIII) и (IX) са предмет на настоящото изобретение.
Както е казано по-горе, съединенията с формула (II) могат да се получат,като се използват методи,описани в нерешена Международна патентна заявка с номер PCT/GB93/01666 (сега Международна патентна заявка с номер на публикуване WO 94/03271). За избегване на съмнения тези методи включват следното:
Съединенията с формула (II) могат да се получат чрез образуване на преходен метален комплекс на следното съединение с формула (X):
/(CHRb)s
Rb и Rc имат с формула (II).
(X) в която променливите R4 до значенията, посочени във връзка необходимост, разделяне на енантиомерите.
и след това, при
Целесъобразно е преходният метален йонен комплекс да се образува при прибавянето на подходяща преходна метална сол като манганов (II) или (III) ацетат, за предпочитане манганов (III) ацетат, към съединение с формула (II) в подходящ разтворител като етанол или метиленхлорид, при повишена температура. Евентуалното заместване или вътрешно превръщане на противоположния йон може да се осъществи чрез прибавяне на подходящ източник на желания противоион, като алкалнометална сол, например UCI.
Разделянето на енантиомерите може да се осъществи по обичайните начини, като кристализиране на производните или чрез хроматография. При това обаче, трябва да се подразбира, че се предпочита разделянето на енантиомерите да се извършва преди образуването на преходния метален комплекс.
Съединенията с формула (X) могат да се получат също чрез кондензиране във всякаква последователност на съединение с формула (XI):
(CHRb)s
(CHRa)r > RnHN (CHRc)t
NHR12 (XI) в която r, s, t, Ra, Rb и Rc имат значенията,посочени при формула (II) и Rn и R12 означават водород или амино защитна група, при условие че поне един от Rn и R12 означава водород, със съединение с по-горе дефинираните формули (VI) и (VII). Условията на реакцията са аналогични на тези споменати по-горе във връзка с реакцията между съединение с формула (V) и съединения с формули (VI) и (VII).
Предпочита се съединение с формула (X) да се получи от оптично чисти съединения с формула (XI), които от своя страна са получени от оптично чисти изходни съединения. Алтернативно рацемати или смеси от енантиомери с формула (X) или (XI) могат да се разделят, като се използват обичайни, използвани в областта начини, като кристализация на производни или хроматография.
Когато се цели получаването на съединения с формула (X), в които един или повече от заместителите Rb R2, R3, R4 и R9 не са еднакви с един или повече от заместителите R5, R6, R7, R8 и R10 респективно, тогава съединенията с формула (XI) могат да се кондензират със съединения с формула (VI) и формула (VII), във всякаква последователност, чрез нагряване на подходящо защитено съединение с формула (XI) със съединение с формула (VI) или (VII) (в съотношение 1 : 1 моларно) в инертен разтворител, като етанол, и ако е необходимо пречистване на полученото междинно съединение с формула (XII) или ш (XIII).
(CHRb)s
(XII)
Re (XIII) в които променливите R, до R12, г, s, t, Ra , Rb,Rc, В и Е имат значенията,посочени при формули (XI), (VI) и (VII), като се използват обичайни техники като хроматография, отстраняване на защитните групи R1t или R12 и след това повтаряне на реакцията при използване на изискващото се съединение с формула (VI) или (VII).
Подходящи защитни групи Rn и R12 и методите за тяхното отстраняване са описани по-горе.
Трябва да се подразбира, че когато всяки от R1( R2, R3, R4 и R9 е еднакъв с всеки от R5, R6, R7, R8 и Rlo , то съединенията с формула (VI) и (VII) са еднакви. Поради това с предпочитание се използват съединения с формула (XI), в която Rn и R12 са водород и два мола от съединение с формула (VI) или (VII), в инертен разтворител, като етанол, при повишена температура, например при кипене.
Съединенията с формула (XI) са или известни съединения или могат да се получат по известни методи или аналогично на тях. Така например , когато съединение с формула (XI) е 3,4диаминотетрахидрофуран, това съединение може да се получи съгласно следващата схема, както е дадено в описанията 1 и 2.
Нг ( Pd/C
EtOH
Алетрнативно (S,S)TpaHC 3,4-диаминотетрахидрофуран може да се получи съгласно следната схема, например както е дадено в описанието 4 до 6.
0° С до стайна температура
5R.6R- диамино-1,3-диоксепан може да се получи съгласно методите,описани в описанията 8 до 13.
3R,4S-flnaMHHO тетрахидропиран може да се получи съгласно методите,описани в описанията 15 до 17.
ЗР,43-диамино-(28)(трифенилметоксиметил)тетрахидропиран може да се получи съгласно методите,описани в описанията 21 до 24.
(±) транс-1-беноил-3,4-диаминопиперидин може да се получи съгласно методите,описани в описанията 25 до 27.
Катализаторите с формула (III) с предпочитание се получават в хирална форма чрез използване на разделено съединение с формула (XI), които могат да бъдат разделени чрез обичайните начини. Съединението с формула (XI) мсже да се получи от подходящо изходно съединение като тези, цитирани по-горе тук, който могат да бъдат разделени по обичайните начини или да се закупят в разделена форма. Алтернативно свързаното съединение с формула (X) могат да се разделят при използването на обичайна техника.
Изобретението също осигурява метод за получаване на съединения с формула (А) (както са определени в WO 93 17026) или, когато е подходящо фармацевтично приемлива тяхна сол, или фармацевтично приемлив техен солват, който включва взаимодействие на съединение с формула (I), източник на кислород, съединение с формула (С) и източник на електрон отдаваща лиганда и след това превръщане на полученото съединение в съединение с формула (В) в съединение с формула (А) или, когато е подходящо, фармацевтично приемлива тяхна сол, или фармацевтично приемлив техен солват.
Изобретението също така обхваща продуктите,образувани между съединение с формула (I) и електрон отдаваща лиганда, осигурена от гореспоменатия източник.
Съединенията с формула (С) са търговски достъпни или могат да се получат съгласно методите,цитирани в ЕР-А-0 376 524.
Следните описания и примери илюстрират изобретението.
(А) Примери при използване на катализатори от WO91/14694
Пример 1: Получаване на (ЗВ,4В)-6-ацетил-2,2-диметил-3,4епокси-2Н-1-бензопиран, като се използва пиридин N-оксид като електрон отдаваща лиганда
Разтвор на натриев хипохлорид (54 мл, 13.7 % т/о), 0.05 М NaHPO4 (50 мл) и вода (70 мл) се наглася на pH 11.3 с 8 N NaOH. 6Ацетил-2,2-диметилхромен (10 г, 0.049 мола) и R,R-[1,2-6nc (3,5-ди-третбутилсалицилидеамино)цикло-хексан] манган (III) хлорид катализатор (320 мг, 1 мол %), пиридин N-оксид (9.5 г, 2 екв) и дихлорометан (50 мл) се смесват заедно и сместа се бърка в продължение на 1 ч.
Разтворът се разрежда с дихлорометан (200 мл), филтрува се през целит и слоевете се разделят. Водният слой се естрахира отново с дихлорометан (200 мл) и органичните слоеве се събират. Органичната фаза се промива с вода (2 х 400 мл) и се изпарява до сухо,за да се получи кафяво масло 12 г, 95 % (хирална ВЕТХ). Маслото изкристализира от IPE (2.5 обема) със зародиши от епоксид.за да се получи съединението от заглавието като белезникав/кафеникав продукт (6.45 г, 60 %) ее > 99 %.
Същата реакция без прибавяне на електрон отдаваща лиганда, като пиридин N-оксид, обикновено изисква 1 мол % катализатор за да се постигне цялостно превръщане при стайна температура за около 4 часа (суров епоксид е. е 92 %).
Пример 2: Получаване на (ЗВ,4В)-2,2-диметил-3,4-епокси-6пентафлуороетил-2Н-1-бензопиран, като се използва пиридин N-оксид като електрон отдаваща лиганда
Разтвор на натриев хипохлорид (44 мл, 17 % т/о), вода (70 мл) и 0.05 М NaH2PO4 (50мл) се наглася на pH 11.3 с разредена ортофосфорна киселина. Прибавя се 2,2-диметил-5-пентафлуороетил2Н-1-бензопиран (13.6 г, 50 ммола), дихлорометан (100 мл), изохинолин N-оксид (0.725 г, 10 мол %) и Р,Р-[1,2-бис(3,5-ди-трет6утилсалицилидеамино)циклохексан]манган (III) хлорид (64 мг, 0.2 мол %) и сместа се бърка енергично при стайна температура. След 2 часа ВЕТХ анализ показва 95 % превръщане на хромен в епоксид. Реакционната смес се оставя да се бърка при стайна температура още 3 часа, но не се получава повече превръщане на хромен в епоксид. Е.е на суровия (3R,4R)-enoKcnfl се измерва на 92.5 % съгласно хирална ВЕТХ. Сместа се разрежда с дихлорометан (200 мл) и се филтрува през целит след което слоевете се разделят. Органичната фаза се промива с вода (3 х 100 мл), изпарява се до сухо, за да даде сурово съединението от заглавието (15.0 г) като жълт твърд продукт. Суровият продукт се прекристализира от хексан (3 обема), за да даде чисто съединението от заглавието (8.0 г, 54 %) като безцветни игли (е.е. > 99 %).
Същата реакция без прибавяне на електрон отдаваща лиганда, като изохинолин N-оксид, обикновено изисква 2 мол % катализатор,за да се постигне цялостно превръщане.
Пример 3: Получаване на (ЗВ,4П)-6-ацетил-2,2-диметил-3,4епокси-2Н-1-бензопиран, като се използва изохинолин N-оксид като електрон отдаваща лиганда
Повтаря се начина на работа от пример 1,като се използва 10 мол % изохинолин N-оксид вместо пиридин N-оксид. Количеството катализатор също се намалява до 0.1 мол %. Цялостно провръщаве в желания епоксид (ее. 96 %) се постига за по-малко от 15 минути.
Пример 4: Получаване на (ЗР,4Р)-6-ацетил-2,2-диметил-3,427 епокси-8-йодо-2Н-1-бензопиран, като се използва изохинолин
N-оксид като електрон отдаваща лиганда
Повтаря се начина на работа от пример 1 като се използва 0.2 екв. изохинолин N-оксид вместо пиридин N-оксид. Количеството катализатор се намалява до 0.2 мол %. Цялостно провръщаве в желания епоксид (ее. 98 %) се постига след 2 ч. Суровият продукт се прекристализира от IPE (3 обема) за да се получи енантиометрично чисто съединението от заглавието с т.т. 123.6 - 125.4° С с добив 72 %.
(В) Примери при използване на катализатори от WO94/03271
Пример 5: Получаване на (ЗН,4Я)-6-ацетил-2,2-диметил-3,4епокси-2Н-1-бензопиран, като се използва пиридин N-оксид като електрон отдаваща лиганда
Разтвор на натриев хипохлорид (21.5 мл, 17.3 % т/о), вода (34 мл).... и 0.05 М Na2HPO4 (25 мл) исе наглася на pH 13 с 8 N NaOH. б-Ацетил-
2,2-диметил-2Н-1-бензопиран (5.0 г, 25 ммола), пиридин N-оксид (5.0 г, 52 ммола) и S,S-Mn Сален катализатор (33,45)-бис(3,5-ди-трет.бутилсалицилидеамино)тетрахидрофуран-манган (III) хлорид (D34,152 мг, 1 мол %) се прибавят с дихлорометан (50 мл)и сместа се бърка при стайна температура. След 2 часа реакцията е приключила съгласно ВЕТХ анализ.
Разтворът се разрежда с дихлорометан и се филтрува през целит. Слоевете се разделят и органичната фаза се промива с вода (200 мл) и се изпаряват до сухо под намалено налягане,за да се получи суровото съединение от заглавието като кафяво масло (5.0 г). Чрез хирална ВЕТХ се показваме то има е.е. 94 %.
Съединението от заглавието се получава енантиомерно чисто (е.е. > 99.8 %) чрез прекристализиране на суровия продукт от диизопропилетер с добив 44 %.
Пример 6: Получаване на (33,43)-6-ацетил-2,2-диметил-3,4епокси-2Н-1-бензопиран, без използване на електрон отдаваща лиганда
Разтвор на натриев хипохлорид (8.0 мл, 17.3 % т/о), вода (14 мл) и 0.05 М Na2HPO4(10 мл) и се наглася на pH 13 с 8 N NaOH. 6-Ацетил-2,2диметил-2Н-1-бензопиран (2.0 г, 10 ммола) и R,R-Mn сален катализатор (Н,Р)-5,6-бис(3,5-ди-трет.-бутилсалицилидеамино)-1,3-диоксепан]-манган (III) хлорид (D31, 63 мг, 1 мол %) се прибавят с дихлорометан (20 мл) и сместа се бърка при стайна температура една нощ. ВЕТХ анализ показва, че около 13 % от хромена остава.
Сместа се разрежда с дихлорометан (50 мл) и се филтрува през целит. Органичната фаза се отделя и след това се промива с вода (100 мл) и се изпарява до сухо,за да се получи суровото съединение от заглавието като масло (2.1 г, 96 % т. добив). Анализ на тази проба чрез хирална ВЕТХ показва е.е. 86 %).
Пример 7: Получаване на (33,43)-6-ацетил-2,2-диметил-3,4епокси-2Н-1-бензопиран, като се използва пиридин N-оксид като електрон отдаваща лиганда
Повтаря се начинът на работа от пример 6, но се прибавя пиридин N-оксид (1.9 г, 20 ммола). След бъркане в продължение на една нощ ВЕТХ анализ показва, че реакцията е протекла цялостно. Суровият продукт се изолира по същия начин, като дава 2.3 г от съединението от заглавието с е.е. 95 %. Съединението от заглавието се получава енантиометрично чисто (е.е. > 99.8 %) чрез прекристализиране на суровия продукт от диизопропилетер с добив 50 %.
Пример 8: Получаване на (ЗВ,4Р)-6-ацетил-2,2-диметил-3,4епокси-2Н-1-бензопиран, като се използва изохинолин N-оксид като електрон отдаваща лиганда
Повтаря се начинът на работа от пример 5, но се прибавя изохинолин- N-оксид (1.74 г, 12 ммола) вместо пиридин N-оксид. ВЕТХ анализ показва цялостно реагиране след 30 минути бъркане при стайна температура. Продуктът се изолира по същия начин, за да се получи суровото съединение от заглавието като кафяво масло (5.1 г). Чрез хирална ВЕТХ се доказваме то има е.е 94 %. Енантиомерно чисто (е.е. > 99.8 %) това съединение се получава чрез прекристализиране на суровия продукт от диизопропилетер с добив 48 %.
Пример 9: Получаване на (Зв,48)-6-ацетил-2,2-диметил-3,4епокси-2Н-1 -бензопиран
Разтвор на натриев хипохлорид (31 мл, 12.1 % т/о, 50 ммола), вода (34 мл) и 0.05 М Na2HPO4 (25 мл) и се наглася на pH 13 с 8 N NaOH. 6-Ацетил-2,2-диметил-2Н-1 -бензопиран (5.0 г, 25 ммола), изохинолин N-оксид (0.362 г, 5 ммола), 0.2 екв) и (ЗР,4в)-бис(3,5-дитрет.-бутилсалицилидеамино)тетрахидропиран манган (III) хлорид (0.032 г, 0.05 ммола, 0.2 мол %) се прибавят с дихлорометан (50 мл) и сместа се бърка при 15 - 20° С. След 4 часа реакцията е приключила съгласно ВЕТХ анализ. Сместа се разрежда с дихлорометан и се филтрува през целит. Двете фази се разделят и органичната фаза се промива с вода (2 х 200 мл), изпарява се след това до сухо под намалено налягане,за да се получи суровия продукт от заглавието като бледокафяво масло (5.3 г). Съгласно хирална ВЕТХ то има е.е. 92 %.
Съединението от заглавието се получава енантиомерно чисто (е.е. > 99.8 %), т.т. 51° С чрез прекристализиране на суровия продукт от диизопропилов етер с добив 41 %.
Пример 10: Получаване на (35,43)-6-циано-2,2-диметил-3,4епокси-2Н-1 -бензопиран
Повтаря се начина на работа от пример 9,като се използва 6циано-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран (4.63 г, 25 ммола) като хроменово вещество. Суровият (3S,4S)-enoKCHfl има е.е. 93 %. След прекристализирането му от 2-пропанол се получава съединението от заглавието (е.е. > 99 %), т.т. 144 - 145° С и добив 75 %.
Пример 11: Получаване на (38,48)-6-бромо-2,2-диметил-3,4епокси-2Н-1-бензопиран
Повтаря се начина на работа от пример 9,като се използва 6бромо-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран (5.98 г, 25 ммола) като хроменово вещество. Суровият (3S,4S)-enOKCHfl има е.е. 95 %. След прекристализирането му от хексан/етилацетат се получава съединението от заглавието (е.е. > 99 %), т.т. 101 -102° С и добив 65 %.
(С) Примери при използване на съединение (111) като катализатор
Пример 12: (Р)-1-фенил-1,2-бис(3-трет.-бу™л-5метилсалицилидеамино)етан-манган (III) хлорид (Е12) (R)-1 -фенил-1,2-бис(3-трет.-бутил-5-метилсалицилидеамино)етан (D37, 2.42 г, 5.0 ммола) се разтваря в етанол (50 мл) и се прибавя твърд манганов (II) ацетат тетрахидрат (2.45 г, 10.0 ммола). Разтворът се кипи 2 ч, след това се прибавя безводен литиев хлорид 0.64 г, 15.0 ммола) и разтворът се кипи още 30 мин. След охлаждане се прибавя вода (1 мл) към разтвора при бъркане. Утайката се отделя чрез филтруване, промива се с 90 % воден етанол (10 %), суши се под вакуум над двуфосфорен петооксид, при което се получава съединението от заглавието като кафяво твърдо вещество, 2.73 г, 95 % добив.
Пример13: Хирално епоксидиране на 2,2-диметил-бпентафлуороетилхромен при използване на Е12 за получаване на
2,2-диметил-6-пентафлуороетил-1Н-бензопиран-(ЗР,4Н)-епоксид
Воден разтвор на натриев хипохлорид (8.5 % т/о, 17.5 мл, 20.0 ммола) се разрежда до 25 мл с вода и след това се прибавя 0.05 М воден разтвор на NaH2PO4 (10 мл). pH се наглася на 11.3 и разтворът се охлажда до 0° С. Този разтвор се прибавя към разтвор на 2,2-диметил-6пентафлуороетил хромен (2.78г, 10.0 ммола) и (Е12) (0.115 г.0.20 ммола) в метиленхлорид (10 мл) при 0° С. Реакционната смес се бърка 1 час при 0° С и след това една нощ при стайна температура.
Хексан (100 мл) и вода (50 мл) се прибавят и органичният слой се отделя, водният слой се екстрахира с допълнителни количества хексан (100 мл) и събраните органични слоеве се сушат над магнезиев сулфат. Разтворителят се отстранява под вакуум, за да се получи съединението от заглавието като кафяво масло, 2.7 г (94 % добив).
Маслото се пречиства чрез мигновенна хроматография (силикагел 60, Merck 9385, 230 - 400 меша) (30 г), като се елуира с 0 - 5 % ? диетилов етер в хексан3за да се получи съединението от заглавието като бледожълта, частично кристална маса, 2.11 г, 72 % добив, идентична (1Н ЯМР, ТСХ, ВЕТХ) с автентична проба, е.е. = 63 % чрез хирална ВЕТХ.
Пример 14: (Р)-1-фенил-1,2-бис(3,5-ди-трет.бутилсалицилидеамино)етан-манган (III) хлорид (Е14) (R)-1-фенил-1,2-бис(3,5-ди-трет.-бутилсалицилидеамино)етан D38, 1.70 г, 3.0 ммола) се разтварят в етанол (30 мл) и се прибавя манган (II) ацетат тетрахидрат (1.47 г, 6.0 ммола). Разтворът се кипи 16 ч,след което се прибавя литиев хлорид (0.38 г, 9.0 ммола), реакционната смес се кипи още 30 мин и се оставя да се охлади до стайна температура. Прибавя се вода (1 мл) при бъркане към разтвора и образуваната утайка се отделя чрез филтруване,за да се получи продукт като кафяво твърдо вещество, което се суши под вакуум над двуфосфорен петооксид, при което се получава 2.56 г от съединението от заглавието, 78 % добив.
Пример 15: Хирално епоксидиране на 2,2-диметил-6пентафлуороетилхромен при използване на Е14 за получаване на
2,2-диметил-6-пентафлуороетил-1Н-бензопиран-(ЗЯ,4Я)-епоксид Воден разтвор на натриев хипохлорид (8.5 % т/о, 17.5 мл, 20.0 ммола) се разрежда до 25 мл с вода и след това се прибавя 0.05 М воден разтвор на NaH2PO4 (10 мл). pH се наглася на 11.3 и разтворът се охлажда до 0° С. Този разтвор се прибавя към разтвор на 2,2-диметил-6пентафлуороетил хромен (2.78г 10.0 ммола) и (Р)-1-фенил-1,2- бис(3,5ди-трет.-бутилсалицилидеамино)етан-манган (III) хлорид (Е14) (0.131 г, 0.20 ммола) в метиленхлорид (10 мл) при 0° С. Реакционната смес се бърка 2 часа при 0° С и след това една нощ при стайна температура.
Хексан (100 мл) и вода (50 мл) се прибавят и органичният слой се отделя. Водният слой се екстрахира с допълнителни количества хексан (100 мл) и събраните органични слоеве се сушат над магнезиев сулфат. Разтворителят се отстранява под вакуум,за да се получи съединението от заглавието като жълто масло, 2.91 г (99 % добив).
Маслото се пречиства чрез мигновенна хроматография (силикагел 60, Merck 9385, 230 - 400 меша) (40 г), като се елуира с 0 - 5 % диетилов етер в хексан ,за да се получи съединението от заглавието като бледожълта кристална маса, 1.81 г, 62 % добив, идентична (1Н ЯМР, ТСХ, ВЕТХ) с автентична проба, е.е. = 68 % чрез хирална ВЕТХ.
Пример 16: (в)-1-метил-1.2- бис (З-трет.-бутил5-метилсалицилидеамино)етан-манган (III) хлорид (Е16) (5)-1-метил-1,2- бис (3-трет.-бутил-5-метилсалицилидеамино)етан (D39) (338 мг, 0.8 ммола) се разтваря в етанол (8 мл) и се прибавя манган (II) ацетат тетрахидрат (392 мг, 1.6 ммола). Сместа се кипи 2 ч, след което се прибавя литиев хлорид (102 мг, 2.4 ммола), реакционната смес се кипи още 1 ч и се оставя да се охлади до стайна температура.
Прибавят се няколко капки вода към разтвора и образуваната утайка се отделя чрез филтруване,за да се получи продукт като кафяво твърдо вещество, което се суши под вакуум над двуфосфорен петооксид, при което се получава 270 мг от съединението от заглавието под формата на кафяв прах (66 % добив).
Пример 17: Хирално епоксидиране на 2,2-диметил-бпентафлуороетилхромен при използване на Е16 за получаване на
2,2-диметил-6-пентафлуороетилхромен-(ЗВ,4в)-епоксид
Воден разтвор на натриев хипохлорид (16.75 % т/о, 8.9 мл, 20 ммола) се разрежда до 25 мл с вода и след това се прибавя 0.05 М воден разтвор на NaH2PO4 (10 мл). pH се наглася на 11.3 и разтворът се охлажда до 0° С. Този разтвор се прибавя към разтвор на 2,2-диметил-6пентафлуороетил хромен (2.7Вг, 10.0 ммола) и (в)-1-метил-1,2- бис(3трет.-бутил-5-метилсалицилидеамино)етан-манган (III) хлорид (Е16) (102 мг, 0.20 ммола) в метиленхлорид (10 мл) при 0° С. Реакционната смес се бърка 1 час при 0° С и след това една нощ при стайна температура.
Хексан (100 мл) и вода (50 мл) се прибавят и органичният слой се отделя. Водният слой се екстрахира с допълнителни количества хексан (100 мл) и събраните органични слоеве се сушат над магнезиев сулфат. Разтворителят се отстранява под вакуум, за да се получи сурово съединението от заглавието като кафяво масло, 2.78 г (95 % добив). Количествен анализ (ВЕТХ) показваме то съдържа 2.27 г (77 % добив) от съединението от заглавието, идентично (1Н ЯМР, ТСХ, ВЕТХ) с автентична проба, е. е. = 32 % чрез хирална ВЕТХ.
Пример 18: (8)-1-изопропил-1,2- бис (З-трет.-бутил5-метилсалицилидеамино)етан-манган (III) хлорид (Е18) (в)-1-изопропил-1,2- бис (3-трет.-бутил-5метилсалицилидеамино)етан (D40) (240 мг, 0.53 ммола) се разтваря в етанол (10 мл) и се прибавя манган (III) ацетат дихидрат (0.14 г, 0.53 ммола). Сместа се кипи 2 ч,след което се прибавя литиев хлорид (34 мг, 0.8 ммола), реакционната смес се кипи още 1 ч и се оставя да се охлади до стайна температура. Разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се хроматографира върху силициев двуоксид (Merck 9385, 20 г, като се елуира с 0 - 6 % метанол в хлороформ),за да се получи съединението от заглавието под формата на кафяв прах 60 мг, (21 % добив).
Пример 19: Хирално епоксидиране на 2,2-диметил-6пентафлуороетилхромен при използване на Е18 за получаване на
2,2-диметил-6-пентафлуороетилхромен-(33,45)-епоксид
Воден разтвор на натриев хипохлорид (15.24 % т/о, 2 мл, 4 ммола) се разрежда до 5 мл с вода и след това се прибавя 0.05 М воден разтвор на 1МаН2РО4 (2 мл). pH се наглася на 11.3 и разтворът се охлажда до 0° С. Този разтвор се прибавя към разтвор на 2,2-диметил-6пентафлуороетил хромен (0.56 г, 2 ммола) и катализатора (S)-1иЗопропил-1,2- бис(3-трет.-бутил-5-метилсалицилидеамино)етан-манган (III) хлорид (Е18) (21.5 мг, 0.04 ммола) в метиленхлорид (6 мл). Реакционната смес се бърка 1 час при 0° С и след това една нощ при стайна температура.
Хексан (20 мл) и вода (10 мл) се прибавят и органичният слой се отделя. Водният слой се екстрахира с допълнителни количества хексан (20 мл) и събраните органични слоеве се сушат над магнезиев сулфат. Разтворителят се отстранява под вакуумна да се получи съединението, от заглавието като жълто масло, 0.51 г. Количествен анализ (ВЕТХ) показва, че то съдържа 0.42 г (71 % добив) от съединението от заглавието, идентично (ТСХ, ВЕТХ) с автентична проба, е.е. = 23 % чрез хирална ВЕТХ.
Пример 20: Хирално епоксидиране на 6-ацетил-2,2-диметилхромен при използване на Е14 за получаване на 6-ацетил-
2,2-диметил хромен-(ЗЯ,4Р)-епоксид
Воден разтвор на натриев хипохлорид (8.6 мл, 17.3 % т/о), вода (14 мл) и NaH2PO4 (0.05 М, 10 мл) се наглася на pH 11.3 с 8 N NaOH. Прибавят се б-ацетил-2,2- диметил хромен (2 г) и Е14 (65.6 мг, 1 мол %) и дихлорометан (20 мл) и разтворът се бърка енергично при стайна температура.
Реакционната смес се разрежда с дихлорометан (50 мл) и се филтрува през целит. Двата слой се разделят и органичната фаза се промива с вода (100 мл) и се изпарява до сухо, за да се получи съединението от заглавието (2.0 г, 92 %), е.е. = 67 % чрез хирална ВЕТХ.
Пример 21: Хирално епоксидиране на 6-ацетил-2,2-диметилхромен при използване на Е14 за получаване на 6-ацетил-
2,2-диметил хромен-(ЗР,4Я)-епоксид, при използване на пиридинN-оксид за електрон отдаващ катализатор
Повтаря се реакцията от пример 20,като се прибавя пиридин Nоксид (1.9 г, 2 екв). Е.е. на съединението от заглавието се оказва 79 % като се използва хирална ВЕТХ.
Описание на междинни продукти за получаване на съединения с формула (II) (както е описано в WO94/03271)
Описание 1 (±) 2,5-дихидро-З-нитрофуран (D1)
Смес от (±) транс 3-хлормеркури-4-нитро-2,5-дихидрофуран (Р. Bitha and Y.l. Lin, J. Hetercyclic Chem., 1988, 25,1035- 1036),(38.54 r, 109.6 ммола) и Et3N (11.07 r, 109.6 ммола) в метиленхлорид (2.2 л) при 25° С се бърка в продължение на 1.25 ч. Прибавя се 5 % воден разтвор на лимонена киселина (1.1 л) и бъркането продължава 5 мин. Сместа се филтрува през целит, разделя се и органичната фаза се промива с 5 %-ен воден разтвор на лимонена киселина (220 мл), суши се над натриев сулфат и се концентрира под вакуум. Остатъкът се хроматографира върху силициев двуоксид (Merck 9385, 300 г),като се елуира с хлороформ - хексан (1:1 - > 1:0),за да се получи (D1) като бледожълто масло, което изкристализира при охлаждане, 5.45 г (43.2 %).
δ (CDCI3) 4.95 (4Н, S) и 7.10 (1Н, S).
Описание 2 (±) 3,4-диаминотетрахидрофуран (D2)
Разтвор на (±) 4-амино-З-нитротетрахидрофуран, получен от (D1) по метода на Р. Bitha and Y.l. Lin, J. Hetercyclic Chem., 1988, 25, 1035 1036, (4.66 r, 35.3 ммола) в етанол (100 мл),съдържащ 10 % паладий върху въглен (2.5 г),се хидрира на клатачен апарат на Parr при 35 фунт/инч2 в продължение на 65 ч при 20° С. Суспензията се филтрува, твърдата фаза се промива с етанол (100 мл) и събраният филтрат се изпарява под вакуум,за да се получи (±) (D2) като безцветно масло, 3.2 г, (81.5 %).
δ (CDCIg) 1.40 (4Н, bs), 3.20 (2Н, m), 3.50 (2Н, dd) и 4.08 (2Н, dd).
Описание 3 (±) 3,4-бис (3-трет.-бугил-5метилсалицилидеамино)тетрахидрофуран (D3)
Разтвор на рацемичния диамин (D2) (855 мг, 8.38 ммола) и 3-трет,бутил-5-метилсаликалдехид (3.22 г, 16.76 ммола) в етанол (50 мл) се нагрява при кипене 1.5 ч. Разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се хроматографира върху силициев двуоксид (Merck 9385, 300 г) като се елуира с хлороформ ,за да се получи (±) (D3) като бледожълти игли, 1.35 г, (35.8 %).
δ (CDCIg) 1.42 (18Η, s), 2.25 (6H, s), 3.95 - 4.10 (2H, m), 4.43 (2H, q). 6.90 (2H,d), 7.15 (2H, d), 8.30 (2H. S), 13.10 (2H, bs).
Описание 4 (5.5) транс 3,4-бис(метансулфонилокси)тетрахидрофуран (D4)
Разтвор на 1,4-анхидро-к-треитол (2.45 г, 23.5 ммола от Aldrich Chemical Company) в смес от тетрахидрофуран (75 мл) и диетилов етер (75 мл) при 0° С се третира последователно с триетиламин (7.2 мл, 51.7 ммола, 2.2 екв.) и метансулфонил хлорид (3.82 мл, 49.35 ммола, 2.1 екв.). Сместа се бърка 4 ч след това се оставя да престои при 0° С една нощ (около 16 часа).
Реакционната смес се филтрува и твърдата фаза се промива с тетрахидрофуран (20 мл). Събраните филтрати се изпаряват под вакуум и се разделят между 10 % воден разтвор на лимонена киселина (60 мл) и етилацетат (150 мл). Органичната фаза се суши над магнезиев сулфат и s се изпарявала да даде (D4) като безцветно масло, 5.82 г (95 %).
δ (CDCIa) 3.12 (Н, s), 4.00 (2H, dd), 4.18 (2H, dd), 5.25 (2H, dd).
Описание 5 (5.5) транс 3,4-диазидотетрахидрофуран (D5)
Смес от диметилсилат (D4) (5.80 г, 22.3 ммола) и литиев азид (5.46 г, 111.5 ммола, 2.5 екв.) в диметилсулфоксид (60 мл) се нагрява при 100 110° С в продължение на 40 ч. След охлаждане до стайна температура реакционната смес се разрежда с вода (1 л) и се екстрахира с етилацетат (1 л, 2 х 0.75 л). Събраните органични фази се промиват с вода (0.5 л) и със солев разтвор (0.5 л), сушат се над магнезиев сулфат и се изпаряват под вакуум, за да се получи бледожълто масло от съединението от заглавието, 2.18 г, (61.5 %).
δ (CDCIg) 3.75 (2Н, dd), 3.90 - 4.05 (4Н, m).
Описание 6 (S,S) транс 3,4-диаминотетрахидрофуран
Към литиев алуминиев хидрид (2.05 г, 54 ммола) в сух гетрахидрофуран (150 мл) при 0°С се прибавя диазид (D5) (2.08 г, 13.5 ммола) в тетрахидрофуран (50 мл) на капки в продължение на 10 мин. След 15 мин разтворът се оставя да се затопли до стайна температура и след това се бърка 16 ч.
Реакционната смес се охлажда отново до 0° С и се прибавя последователно вода (2 мл), 15 % воден разтвор на натриева основа (2 мл) и пак вода (6 мл) и се оставя да се затопли до стайна температура. След като се бърка 1 ч,сместа се филтрува през целит, промива се с тетрахидрофуран (2 х 150 мл) и събраният филтрат се изпарява под вакуум, за да даде (D6) като бледожълто масло, 1.28 г (93 %).
δ (CDCIg) 1.30 (4Н, bs), 3.20 (2Н, dd), 3.50 (2Н, dd), 4.08 (2Н, dd).
Описание 7 (S,S) транс 3,4-бис(3-трет.-бутил-5метилсалицилидеамино)тетрахидрофуран (D7)
Разтвор на (8,в)-диамин (D6) (1.26 г, 12.35 ммола) и З-трет.-бутил5-метилсаликалдехид (4.74 г, 24.70 ммола) в етанол (75 мл) се нагрява при кипене 3.5 ч. Разтворът се охлажда и разтворителят се отстранява под вакуум,за да даде суровия (5) като жълто масло, 5.50 г (99 %).
Проба от суровия продукт (4.55 г) се хроматографира върху силициев двуоксид (Merck 9385, градиент на хлороформ в хексан)>за да се получи чист (D7) като жълто шуплесто вещество, 4.39 г (95.5 % добив).
δ (CDCIg) 1.42 (18H.S), 2.25 (6Н, s), 3.95 - 4.10 (4Н, m), 4.33 (2Н, q), 6.90 (2Н, d), 7.15 (2Н, d), 8.30 (2Н, s), 13.15 (2Н, bs).
Описание 8 (2П,ЗР)-1,4-дибензоилокси-2,3-диметансулфонилоксибутан
Към разтвор на (2П,ЗР)-(+)-1,4-дибензоилокси-2,3-бутандиол (25.3 г, 83.7 ммола от Aldrich Chemical Company) в дихлорометан (165 мл), охладен в ледена баня, се прибавя метансулфонил хлорид (13.0 мл, 167.4 ммола),последвано от бавно прибавяне на триетиламин (23.3 мл, 167.4 ммола), така че температурата да не се повиши над 5° С. След приключване на прибавянето реакционната смес се оставя да се бърка при охлаждане с ледена баня 3 часа. Прибавя се вода (600 мл) и органичната фаза се отделя. Водната фаза се екстрахира отново с дихлорометан (200 мл) и събраните органични екстракти се промиват с вода (400 мл) и със солев разтвор (400 мл), сушат се над магнезиев сулфат и разтворителят се изпарявала да се получи бледожълто твърдо вещество. След стриване с диетилов етер се получава съединението от заглавието (28.2 г, 74 %) като безцветни кристали с т.т. 72 - 73° С.
JH ЯМР (CDCla): δ 3.03 (s, 6Н, 2xCHg), 3.76 (m, 4H, 2xCH2O), 4.48 (d, 2H, CH2Ph), 4.57 (d, 2H, CH2Ph), 5.00 (m, 2H, 2xCH), 7.27 - 7.39 (m, 10H, 2xPh);
13C ЯМР (CDCla): δ 38.8 (2x СНз), 68.7 (2x CHg). 73.7 (2x CHg), 78.7 (2x CH), 128.1, 128.2, 128.6, 137.0 (2xPh);
EI-MS: m/e 459 (MH+), 367 (M+- CH2Ph).
Анализ: C^H^OgSg изчислено: C 52.39; H 5.72 % намерено: C 52.36; H 5.59 %.
Описание 9 (2R.3R)- диметансулфонилоксибутан-1,4-диол (2R,3R)-1,4-дибензилокси-2,3-диметансулфонилоксибутан (27.6 г,
60.3 ммола) (D8) се разтваря в ацетон (500 мл), прибавя се суспензия от 10 % паладий върху въглен (29.9 г) в ацетон (300 мл) и сместа се хидрира при 1 атмосфера налягане в продължение на 2 ч при стайна температура. След това сместа се филтрува три пъти през силициев двуоксид и целит и разтворителят се изпарява за да се получи съединението от заглавието като сламенооцветено масло (14.7 г, 87 %), което се втвърдява при стоене.
1Н ЯМР (DMSO-dg): 5 3.24 (s, 6Н, 2хСНз), 3.69 (m, 4Н, гхСНз), 4.76 (m, 2Н, 2хСН), 5.33 (t, 2Н, 2хОН).
13С RMP(DMSO-d6): δ 38.1 (2х СН3), 59.1 (2х СН^, 80.3 (2х СН).
EI-MS: т/е 279 (МН+), 261 (МН+ - Н2О), 183 (М+- OMs), 165 (М+OMs, Н2О).
Опсание 10 (6R, 7R)- диметансулфонилокси-2,4,9,11 -тетраоксадодекан (2R,3R)- диметансулфонилоксибутан-1,4-диол (14.7 г, 52.9 ммола) (D9) се разтваря в диметоксиметан (89.5 мл) и се прибавя дихлорометан (30 мл) при 40° С. Прибавят се литиев бромид (0.91 г) и ртолуенсулфонова киселина монохидрат (1.01 г, 5.29 ммола) и сместа се нагрява при кипене 3 ч. Реакционната смес се оставя да се охлади до стайна температура и след това се излива в наситен разтвор на натриев бикарбонат (200 мл), екстрахира се с етилацетат (2 х 200 мл), суши се над магнезиев сулфат и се изпарявала да се получи безцветно масло. То се пречиства чрез колонно хроматографиране върху силициев двуоксид, елуира се с 0 -1 % метанол в дихлорометан, за да се получи съединението от заглавието като безцветно масло (8.2 г, 42 %).
1Н ЯМР (CDCIg): δ 3.13 (s, 6Н, 2хСН3), 3.39 (s, 6Н, 2хОСН3), 3.87 (m, 4Н, гхСНз), 4.66 (т, 4Н, 2хОСН2О), 5.02 (т, 2Н, 2хСН).
13С ЯМР (CDCIg): δ 38.8 (2х SCHg), 55.8 {2х OCHg), 66.1 (2х СН^,
78.4 (2х СН), 96.9 (2хОСН2О);
CI-MS: т/е 384 (MNH4 +).
Анализ: C10H22O10S2 изчислено: С 32.78; Н 6.05 % намерено: С 32.22; Н 5.62 %.
Описание 11 (5R.6R)- диметансулфонилокси-1,3-диоксепан
Разтвор на (6R.7R)- диметансулфонилокси-2,4,9,11тетраоксадодекан (8.2 г, 22.4 ммола) (D10) и р-толуенсулфонова киселина монохидрат (0.26 г, 1.34 ммола) в толуен (165 мл) се нагрява при кипене една нощ. Разтворителят се изпарява и кафявият остатък се стрива с диетилов етер,за да даде съединението от заглавието като белезникаво твърдо вещество (5.9 г, 91 %) т.т. 133 - 134° С.
1Н ЯМР (CDCI3): δ 3.13 (s, 6Н, 2хСНз), 3.84 (m, 2Н, СНз), 4.06 (т, 2Н, СНз), 4.77 (s, 2Н, ОСН2О), 4.81 (т, 2Н, 2хСН).
13С ЯМР (CDCI3): δ 38.8 (2х СНз), 64.1 (2х СНз), 78.3 (2х СН), 94.6 (ОСН2О);
EI-MS; т/е 291 (ΜΝΗ4 +), 195 (М+- OMs).
Анализ: C7H14O8S2 изчислено: С 28.96; Н 4.86 % намерено: С 29.22; Н 4.61 %.
Описание 12 (5R.6R)- диазидо-1,3-диоксепан
Смес от (5R.6R)- диметансулфонилокси-1,3-диоксепан (0.5 г, 17.2 ммола) D11 и литиев ацид (4.2 г, 86 ммола) в диметилсулфоксид (60 мл) се бърка и нагрява до 110 - 120° С една нощ. Реакционната смес след това се охлажда, излива се във вода (200 мл) и се екстрахира с етилацетат (2 х 150 мл). Събраните органични фази се промиват с вода (2 х 150 мл) и със солев разтвор (150 мл), сушат се над майзиев сулфат и се изпаряват,за да дадат съединението от заглавието като кафяво масло (2.7 г, 85 %).
'н ЯМР (CDCI3): 83.49 (m, 2Н, 2хСН), 3.74 (т, гН.гхСНг), 3.93 (т, 2Н, СНг), 4.73 (s, 2Н, ОСН2О).
,3С ЯМР (СОС1з): δ 64.3 (2х СН), 64.6 (2х CHj), 94.3 (ОСН2О);
EI-MS: m/e 185 (MH+), 157 (MH+ - Ng), 142 (M+Na).
Анализ: C5H8N6O2 изчислено: C 32.61; Η 4.38 N 45.63% намерено: С 29.22; Н 4.61 N 45.38 %.
Описание 13 (5R.6R)- диамино-1,3-диоксепан
Към суспензия от литиев алуминиев хидрид (2.1 г, 55.3 ммола) в сух тетрахидрофуран (70 мл) при 0° С и в атмосфера на аргон се прибавя на капки разтвор на (5R;6R)- диазидо-1,3-диоксепан (2.6 г, 14.1 ммола) (D12) в сух тетрахидрофуран (50 мл). През време на прибавянето реакционната температура се поддържа под 10° С с баня лед и сол. След приключване на накапването реакционната смес се оставя да се затопли до температура на околната среда и се бърка още 1.5 ч. След това отново се охлажда и към реакционната смес се прибавя вода (2 мл), 2 М натриева основа (2 мл) и зода (4 мл),при което температурата се поддържа под 10° С с баня лед и сол. След това реакционната смес пак се оставя да се затопли до стайна температура, бърка се още 2 ч, филтрува се през целит и пласта през който се филтрува се промива добре с тетрахидрофуран. Събраните филтрати се изпаряват,за да се получи съединението като бледожълто масло (1.3 г, 70 %).
1Н ЯМР (CDCIg): δ 1.56 (brsT 4Н, 2xNH3), 2.62 (m, 2Н, 2хСН), 3.58 (m, 2Н, CHg), 3.77 (m, 2Н, 2x0-^, 4.72 (s, 2H, OCH2O).
13С ЯМР (CDCI3): δ 57.9 (2х СН), 67.5 (2х CHg), 93.8 (ОСН2О).
EI-MS: т/е 133 (МН+), 116 (М+ - NHg)+.
Анализ: C5H12N2O2 изчислено: С 45.44 Н 9.15 N21.20 % намерено: С 45.13 Н 8.76 N 19.58 %.
Описание 14
Получаване на (5R.6R)- ди-(3,5-ди-трет.-бутил) салицилидамино-
1,3-диоксепан (5R.6R)- диамино-1,3-диоксепан (1.0 г, 7.6 ммола) (D13) и 3,5трет.-бутилсиликалдехид (3.6 г, 15.4 ммола, 2 екв.) се разтварят в етанол (100 мл) и разтворът се бърка при кипене 3 ч. След това реакционната смес се оставя да се охлади, разтворителят се изпарява и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силициев диоксид ,като се елуира с 4 % диетилов етер в хексан. Така се получава съединението от заглавието като яркожълто шуплесто вещество (3.5 г, 82 5).
1Н ЯМР (CDCIa): δ 1.23 (s, 18Н, бхСНз), 1.41 (s, 18Н, бхСНз), 3.85 (m, 2Н, СНз), 4.07 (m, 2Н, СН3), 4.87 (s, 2Н, ОСН2О), 6.99 (d, 2Н, Аг), 7.33 (d, 2Н, Аг), 8.33 s, 2Н, 2xCH=N), 13.20 (brs, 2Н, 2хОН).
13С ЯМР (CDCIg): δ 29.4 (бхСНз), 31.4 (6хСН3), 34.1 (2хССНз), 35.0 (2хССНз), 67.7 (2х СН), 73.8 (2х СНз), 94.2 (2хОСН2О), 117.6, 126.4, 127.4, 127.4, 136.6, 140.3, 157.9 (Аг), 168.4 (2xCH=N),
Анализ: C35H52N2O4 изчислено: С 74.43 Н 9.28 N4.96% намерено: С 74.56 Н 9.15 N 4.92 %.
CI-MS: т/е 565 (МН+).
Описание 15 (ЗР,4Н)-диацетокситетрахидропиран (D15)
Разтвор на 3,4-ди-О-ацетил-О-ксилал (Dictionary of Organic Compounds, 5 th Edition, 1982, Chapman & Hall, London, 579 и отметките вписани там) (11.16 г) в 50 % воден етанол (400 мл), съдържащ PtO2 (400 мг) се хидрира при атмосферно налягане 3.5 ч при 25° С. Суспензията се филтрува през целит, промива се с 50 % воден етанол (50 мл) и вода (50 мл) и събраните филтрати се изпаряват под вакуум, за да дадат съединението от заглавието като безцветно масло, 9.6 г (85 %).
6(СОС1з): 1.30 - 1.50 (1Н, т), 2.10 (6Н, s), 2.10 - 2.20 (1Н, т), 3.35 3.60 (2Н, т), 3.80 - 4.00 (2Н, т), 4.80 - 5.00 (2Н, т).
Описание 16 (ЗЯ,4Я)-диметансулфонилокситетрахидропиран (D16)
Натрий 50 мг) се разтварят в метанол (100 мл) при стайна температура. Към получения разтвор се прибавя разтвор на диестер (D15) (9.56 г, 47.3 ммола) в метанол (100 мл) и сместа се бърка 72 часа. Прибавя се Amberlite IR 120Н + смола (20 г) и сместа се филтрува. След концентриране на филтрата под вакуум се получава диол като безцветно масло. То се разтваря в смес от тетрахидрофуран (220 мл) и диетилов етер (220 мл). Прибавя се триетиламин (10.86 г, 107.5 ммола) и разтворът се охлажда до 0° С. При тази температура се накапва метансулфонил хлорид (11.76 г, 102.7 ммола), разтворът се бърка още един час и след това се оставя да престои при 4° С 16 ч. Получената суспензия се филтрува и твърдата фаза се промива с тетрахидрофуран (2 х 95 мл) и диетилов етер (2 х 180 мл). Събраните филтрати се изпаряват под вакуум и остатъкът се разделя между етилацетат (200 мл) и 10 % воден разтвор на лимонена киселина (200 мл). Органичната фаза се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум до безцветна шуплеста маса,за да се получи съединението от заглавието, 12.07 г (93 %).
δ (CDCIa): 3.10 (6H,S), 2.00 - 2.40 (2Н, m), 3.40 - 4.20 (4H, m), 4.55 4.65 (1H, m), 4.70 - 4.85 (1H, m).
Описание 17 (ЗЯ,4Н)-диаминотетрахидропиран (017)
Димезилат (D16) (12.07 г, 44 ммола) се разтварят в диметилсулфоксид (88 мл) и се третира с литиев азид (10.8 г, 220 ммола). Сместа се нагрява при 100° С в продължение на 40 ч, след това се охлажда до температура на околната среда и се излива във вода (1.03 л) и се екстрахира с етилацетат (1.03 л, 2 х 0.59 л). Събраните органични фази се промиват с вода (300 мл) и със солев разтвор (300 мл), сушат се над магнезиев сулфат и се концентрират под вакуум,за да се получи суровият диазид като кафяво масло, Зл7 г. То се разтваря в тетрахидрофуран (45 мл) и се накапва към студена (0° С) суспензия на литиево алуминиев хидрид (3.34 г, 88 ммола) в тетрахидрофуран (220 мл), при което температурата се поддържа под 10° С. След приключване на прибавянето суспензията се бърка при 0° С 0.5 ч,след което се затопля до температура на околната среда в продължение на 16 ч.
Сместа отново се охлажда до 0° С и последователно се прибавят вода (3.34 мл) в тетрахидрофуран (5 мл), 15 % воден разтвор на натриев хидроксид (3.34 мл) и още вода (10 мл). Сместа се оставя да се затопли до стайна температура, бърка се един час, филтрува се през целит и се промива с тетрахидрофуран (2 х 400 мл). Събраният филтрат се концентрира под вакуум ,3а да се получи диамин от заглавието като безцветно масло, 2.62 г (51 %).
δ (CDCIg): 1.20 - 1.90 (6Н, m), 2.40 - 2.50 (2Н, m), 2.90 - 3.40 (2Н, m), 3.80 - 4.00 (2Н, m).
Описание 18 (ЗР,4П)-бис-(3,5-ди-трет.-бутилсалицилидеамино)тетрахидропиран (D18)
Към диамин (D17) (2.55 г, 22 ммола) в етанол (220 мл) се прибавя
3,5-ди-трет.-бутилсаликалдехид (10.3 г, 44 ммола). Сместа се нагрява при кипене 2 ч, охлажда се до температура на околната среда, филтрува се и кристалният продукт се суши под вакуум ? за да даде съединението от заглавието като жълти кристали, 4.81 г, (40 %).
δ (CDCIa): 1.20 (18Н, s), 1.40 (18Н, s), 1.50 - 2.20 (2H, m), 3.50 - 3.70 (4H, m), 4.00 - 4.15 (2H, m), 7.00 (2H, bs), 7.35 (2H, bs), 8.33 (1H, s), 8.37 (1H, s), 13.20 (2H, bs).
Описание 19 (ЗР,4Р)-бис-(3-трет.-бутил-5-метилсалицилидеамино)тетрахидропиран (D19)
Разтвор на диамина (D17) (0.62 г, 5.35 ммола) и 3-трет.-бутил-5метилсаликалдехид (2.05 г, 10.7 ммола) в етанол (40 мл) се нагрява при кипене 2 ч. Разтворът се охлажда, след това се съхранява при 4° С в продължение на 70 ч7за да се получи жълта утайка. Тя се отфилтрува, промива се със студен 95 % - ен воден разтвор на етанол (5 мл) и се суши под вакуумна да се получи съединението от заглавието, 1.22 г (49 %) δ (CDCIg): 1.40 (18Н, s), 1.80 - 2.20 (2Н, m), 2.20 (6H, s), 3.40-3.70 (4H, m), 4.00 - 4.20 (2H, m), 6.80 (2H, bs), 7.05 (2H, bs), 8.27 (1H, s), 8.30 (1H, S), 13.30 (2H, bs).
Описание 20 (ЗР,4Р)-бис-(3,5-ди-трет.-бутилсалицилидеамино)тетрахидрофуран (D20)
Разтвор на (3,в)-диамин (D6) (0.96 г, 9.4 ммола) и 3,5-ди-трет.бутилсаликалдехид (4.4 г, 18.8 ммола) в етанол (90 мл) се нагрява при кипене 2 ч. Сместа се охлажда до 0° С, утайката се отфилтрува, промива се със студен етанол и се суши, при което се получава съединението от заглавието като жълти кристали, 3.07 г , (61 %).
δ (CDCI3): 1.27 (18Н, s), 1.45 (18Н, s), 3.95 - 4.10 (4H, m), 4.30 - 4.40 (2H, m), 7.05 (2H, d), 7.40 (2H, d), 8.35 (2H, s), 13.20 (2H, s).
Описание 21 (33,4Р)-дихидрокси-(2Р)-(хидроксиметил)тетрахидропиран (D21)
Разтвор на D-глюкал (Dictionary of Organic Compounds, 5 th Edition, 1982, Chapman & Hall, London, 2754 и отметките,вписани там) (16.0 г, 0.11 мола) в 50 % воден етанол (500мл) се третира с платинов оксид (0.75 г) и се хидрира при стайна температура и атмосферно налягане в продължение на 5 ч. Суспензията се третира с активен въглен (50 г), филтрува се през целит (200 г) и утайката се промива с 50 %-ен воден етанол (300 мл). Събраният филтрат се изпарява под вакуум и се суши над двуфосфорен петооксид ,за да се получи съединението от заглавието като безцветно масло, 16.0 г (99 %) δ (CD3OD): 1.50 - 1.70 (1Н, m), 1.80 - 2.20 (1H, m), 3.00 - 3.20 (2H, m), 3.30 - 3.70 (ЗН, m), 3.80 - 4.00 (2H, m), 4.90 (ЗН, bs).
Описание 22 (38,4Н)-дихидрокси-(2Я)(трифенилметоксиметил)тетрахидропиран (D22)
Разтвор на триол (D21) (1.76 г, 11.9 ммола)в пиридин (20 мл) се третира с тритилхлорид (3.31 г, 11.9 ммола) и 4-(диметиламино)пиридин (50 мг). Прибавя се диизопропилетиламин (1.92 г, 14.8 ммола, 1.25 екв.) и разтворът се бърка 4 ч при стайна температура.
Сместа се излива във вода (200 мл) и се екстрахира с диетилов етер (2 х 200 мл). Събраните органични фази се промиват с 10 %-ен воден разтвор на лимонена киселина (100 мл) и със солев разтвор (100 мл), сушат се над магнезиев сулфат и се концентрират под вакуум до масло. Остатъкът се хроматографира върху силициев двуоксид (елуент: градиент на метанол в хлороформ), за да се получи съединението от заглавието като безцветна шуплеста маса, 3.70 г (79.7 %).
δ (CDCI3): 1.60 - 1.80 (1Н, m), 1.90 - 2.00 (1H, m), 2.70 (2H, bs, D2O exch), 3.25 - 3.50 (5H, m), 3.90 - 4.00 (1H, m), 7.20 - 7.50 (15H, m).
Описание 23 (ЗР,4Р)-диметансулфонилокси-(2А)трифенилметоксиметил)тетрахидропиран (D23)
Към диол (D22) (3.10 г, 7.95 ммола) в смес от диетилов етер и тетрахидрофуран (2М(, 150 мл) се прибавя триетиламин (1.76 г, 17.5 ммола). Сместа се охлажда до 0° С и се прибавя метансулфонилхлорид (1.91 г, 16.7 ммола). След 2 ч суспензията се филтрува и филтратът се концентрира под вакуум. Остатъкът се разтваря отново в етилацетат (200 мл). Разтворът се промива с 10 % воден разтвор на лимонена киселина (100 мл) и със солев разтвор (50 мл) и се суши над магнезиев сулфат. Разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се суши, при което се получава (12) като безцветно вещество, 4.26 г, (95 %).
δ (CDCIg): 2.20 - 2.50 (2Н, m), 2.50 (ЗН, s), 3.10 (ЗН, s), 3.20 - 3.30 (1Н, m),3.40 - 3.60 (ЗН, m), 3.95 - 4.10 (1H, m), 4.70 - 4.80 (2H, m), 7.20 -
7.50 (15H, ΠΊ).
Описание 24 (ЗЯ,48)-бис-(3,5-ди-трет.-бутилсалицилидеамино)-(23)(трифенилметоксиметил)тетрахидропиран (D24)
Смес от димезилат (D23) (2.85 г, 5.22 ммола) и литиев азид (1.28 г, 26.1 ммола) в диметилсулфоксид (20 мл) се нагрява при 100 - 110° С в продължение на 24 ч. Разтворът се охлажда, излива се във вода (200 мл) и се екстрахира с етилацетат (2 х 300 мл). Събраните органични фази се промиват с вода (2 х 300 мл) и със солев разтвор (300 мл) и се сушат над магнезиен сулфат. След отстраняване на разтворителя се получава междинния диазид като жълто шуплесто вещество (1.25 г).
Порция от 1.40 г от диазида в тетрахидрофуран (10 мл) се прибавя към суспензия на литиево алуминиев хидрид (470 мг, 12.4 ммола) в тетрахидрофуран (30 мл) при 0° С. След бъркане при 0° С 1 ч сместа се оставя да се затопли до стайна температура и се бърка 16 ч. Суспензията отново се охлажда до 0° С и към нея последователно се прибавят вода (0.5 мл), 15 % воден разтвор на натриева основа (0.5 мл) и пак вода (1.5 мл). След затопляне до стайна температура и бъркане 1 ч сместа се филтрува, твърдата фаза се промива с тетрахидрофуран (2 х мл) и събраните филтрати се изпаряват, при което се получава суровия диамин като шуплесто вещество (1.28 г).
Част от диамино (1.18 г) и 3,5-ди-трет.-бутилсаликалдехид (1.42 г, 6.08 ммола) в етанол (30 мл) се нагрява при кипене 4 ч и се охлажда до стайна температура. Разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се хроматографира върху силициев двуоксид (елуевн: градиент на хлороформ в хексан), за да се получи съединението от заглавието като жълт прах, 210 мг, с 8.4 % среден добив от (D23).
δ (CDCIg): 1.25 (9Н, m), 1.30 - 1.60 (2Н, m), 1.32 (9Н, s), 1.40 (9Н, s),
1.50 (9Н, S), 2.40 - 2.55 (1Η, S), 3.30 - 3.60 (2Н, ГП), 3.90 - 4.30 (ЗН, т), 6.85 (1Н, bs), 7.00 - 7.35(16Н, т), 7.38 (1Н, bs), 7.45 (1Н, bs), 8.30 (1Н, s), 8.50 (1Н, S), 13.25 (1Н, S), 13.50 (1Н, s).
Описание 25 (±) транс-1-бензоил-3,4-бис(метансулфонилокси)пиперидин (D25) (±) транс-1-бензоилпиперидин-3,4-диол (V. Petrow and Ο. Stephenson, J. Pharm. Pharmacol, 1962, 14, 306 - 314) (3 r, 13.6 ммола) се суспендира в дихлорометан (70 мл) и се прибавя триетиламин (5.74 мл, 43 ммола). Сместа се охлажда до -10° С и се прибавя метансулфонилхлорид (2.6 мл, 34 ммола) в продължение на 5 мин. След нови 15 мин сместа се излива във вода с лед (50 мл) и органичният слой се промива с 5 % воден разтвор на лимонена киселина (30 мл). Разтворът се суши над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум до шуплесто вещество, 5.3 г (100 %).
δΗ (CDCI3): 1.95 (2Н, m), 2.30 (2Н, т), 3.15 (6Н, s), 4.70 (2Н, т), 4.85 (2Н, т), 7.45 (5Н, т).
Описание 26 (±) транс-1-бензоил-3,4- диазидопиперидин (D26)
Смес от димезилат (D25) (5.3 г, 14 ммола) и литиев азид (3.4 г, 69 ммола) в диметилсулфоксид (36 мл) се нагрява при 100° С в продължение на 18 часа. След охлаждане реакционната смес се разделя между дихлорометан (200 мл) и вода (50 мл). Водната фаза се отделя и по-нататък се екстрахира с дихлорометан (100 мл, 50 мл) и събраните органични екстракти се промиват с вода (3x50 мл), сушат се над натриев сулфат и се концентрират под вакуум. Остатъкът се хроматографира върху силициев двуоксид (елуент: градиент на метанол в дихлорометан)^ за да се получи съединението от заглавието като безцветно твърдо вещество, 900 мг, (24 %).
δΗ (CDCIg): 1.60 (2Н, m), 2.10 (2Н, m), 3.05 (2Н, m), 3.20 (2Н, m), 7.40 (5Н, m).
Описание 27 (±) транс-1-бензоил-3,4- диаминопиперидин (D27)
Разтвор на диазино (D26) (450 мг, 1.7 ммола) в етанол (30 мл) се третира с Lindlar катализатор (5% Pd/CaCO31 250 мг) и се бърка в среда на водород (1 атм) в продължение на 24 ч. Сместа се филтрува и разтворителят се отстранява под вакуумна да се получи съединението от заглавието като масло, 350 мг, (94 %).
δΗ (DMSO): 1.20 (1Н, m), 1.65 - 1.80 (2H, m), 2.20 (2H, m), 2.70 (1H, m), 3.00 (1H, m), 3.30 (1H, m), 4.40 (1H, m), 7.40 (5H, m).
Описание 28 (-)транс-1-бензоил-3,4-бис(3,5-ди-третбутилсалицилидеамино)пиперидин (D28)
Разтвор на амино (D27) (350 мг, 1.6 ммола) и 3,5-ди-трет,бутилсиликалдехид (960 мг, 4.1 ммола) в етанол (40 мл) се нагрява при кипене 3 ч. Сместа се охлажда и се филтрува,за да се получи рацемичен бис-имин, 652 мг (63 %).
Проба от 100 мг се отделя чрез хирална ВЕТХ (Chiralpak AD, елуент 2 % етанол в хексан^за да се получи съединението от заглавието като единичен енантиомер, [°с]25 0= -228° (с = 0.13, СНС1з).
δΗ (CDCI3): 1.20 (18Н, s), 1.45 (18Н, s), 2.00 (2H, m), 3.25 (2H, m), 3.45 (1H, m), 3.55 4.35 (2H, m), 6.95 (2H, s), 7.40 (7H, m), 8.30 (2H,
S), 13.15 (2H, bs).
Описание 29 (±) 3,4-бис (З-трет.-бутил-5-метилсалицилидеамино)тетрахидрофуран манган (III) хлорид (D29)
Суспензия от рацемична лиганда (D3) (690 мг, 1.53 ммола) в етанол (25 мл) с Мп(ОАс)2.4Н2О (750 мг, 3.06 ммола) при кипене в продължение на 18 ч. Прибавя се LiCI (195 мг, 4.49 ммола) и кипенето продължава още 0.5 ч. Разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се хроматографира върху силициев двуоксид (Merck 9385, 100 г), като се елуира с градиент на метанол в хлороформ,за да се получи съединението от заглавието като кафяв прах (90 мг, 11 %) заедно с нереагирал (D3), 420 мг, (61 % добив).
Описание 30 (S,S)TpaHC 3,4-бис (З-трет.-бугил-5-метилсалицилидеамино)тетрахидрофуран манган (III) хлорид (D30)
Метод А (при използване на манган (II) ацетат)
Разтвор на (D7) (0.95 г, 2.11 ммола) и Мп(ОАс)2.4Н2О (1.03 г, 4.22 ммола) в етанол (40 мл) се нагрява при кипене 17 ч. Прибавя се литиев хлорид (268 мг, 6.33 ммола) и кипенето продължава още 0.5 ч. След охлаждане до стайна температура разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се хроматографира върху силициев двуоксид (Merck 9385), като се елуира с градиент на метанол в хлороформ,за да се получи (ЕЗ) като кафяв прах (26 мг, 2.3 %) заедно с нереагирап (D7), 683 мг, (72 % добив).
Метод В (при използване на манган (III) ацетат) (Т. Matsushita and Т. Shono, Bull. Chem. Soc. Japan, 1981, 54, 3743 - 3748)
Разтвор на (D7) (1.53 г, 3.4 ммола) в смес от метиленхлорид (17 мл) и метанол (17 мл) се третира с Мп(ОАс)3.2Н2О (0.01 г, 3.4 ммола). Сместа се нагрява при кипене 3 ч, охлажда се до стайна температура и се третира с литиев хлорид (0.21 г, 5.1 ммола). След бъркане 16 ч разтворителят се намалява под вакуум до около 8 мл, прибавя се диетилов етер (70 мл) и суспензията се бърка 1 ч. Сместа се филтрува и твърдата фаза се промива с диетилов етер (3 х 20 мл) и се суши под вакуумна да даде (ЕЗ) като кафяв прах, 1.57 г, (86 %).
Описание 31
Получаване на (А,П)-5,6-бис-(3,5-ди-трет.-бугилсалицилидеамино)-1,3-диоксепан манган (III) хлорид (D31) (5Р,бВ)-ди-(3,5-ди-трет.-бутил)салицилидеамино-1,3-диоксепан (1.0 г, 1.77 ммола) (D14) и манган (II) ацетат тетрахидрат (2.17 г, 8.87 ммола) се суспендират в 95 %-ен етанол (50 мл) и сместа се кипи и бърка една нощ. Прибавя се литиев хлорид (0.38 г, 8.96 ммола) и нагряването продължава още 30 мин. След това реакционната смес се охлажда, прибавя се вода (60 мл) и се филтрува през целит. Тъмната утайка се промива добре с вода и се разтваря в дихлорометан (80 мл), суши се над магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява чрез изпаряване, за да се получи съединението от заглавието като тъмнокафяво твърдо вещесто (0.9 г, 78 %).
Анализ: C35H50N2O4 MnCI изчислено: С 64.36 Н 7.72 N 4.29 % намерено: С 64.57 Н 7.57 N 4.09 %.
CI-MS: т/е 565 (МН-Мп.С1)+, 235 (3,5-ди-трет,бутилсаликалдехидН)+.
Описание 32 (3R, 4S) -бис- (3,5-ди-трет. -бутилсал и ци л идеами но)тетрахидропиран-манган (III) хлорид (D32)
Разтвор на лиганда (D18) (4.18 г, 8.8 ммола) в дихлорометан метанол (1:1, 88 мл) се третира с манганов триацетат дихидрат (2.35 г, 8.8 ммола) и сместа се нагрява при кипене 4 ч. Прибавя се литиев хлорид (0.56г, 13.2 ммола) и кипенето продължава още 1 ч. Сместа се охлажда, концентрира се под вакуум и остатъкът се стрива с диетилов етер (220 мл). Твърдият продукт се отфилтрува, промива се с диетилов етер (2 х 65 мл) и се суши,при което се получава (5) като кафяв прах, 5.3 г, (94 %).
Описание 33 (ЗР,4в)-бис-(3-трет.-бутил-5-метилсалицилидеамино)тетрахидропиран-манган (III) хлорид (D33)
Разтвор на лиганда (D19) (928 мг, 2 ммола) в дихлорометан метанол (1:1, 20 мл) се третира с манганов триацетат дихидрат (536 мг, 2 ммола) и сместа се нагрява при кипене 3 ч. Сместа се охлажда до стайна температура, прибавя се литиев хлорид (128 мг, 3 ммола) и разтворът се бърка 1 ч. Реакционната смес се концентрира под вакуум и остатъкът се стрива с диетилов етер (40 мл). Твърдият продукт се отфилтрува, промива се с диетилов етер (2 х 15 мл) и се суши под вакуум,при което се получава съединението от заглавието като кафяв прах, 1.09 г, (98 %).
Описание 34 (33,43)-бис-(3,5-ди-трет.-бутилсалицилидеамино)тетрахидрофуран-манган (III) хлорид (D34)
Разтвор на лиганда (D20) (1.07 г, 2 ммола) и манганов триацетат дихидрат (536 мг, 2 ммола) в смес от дихлорометан - метанол (1:1, 20 мл) се нагрява при кипене 6.5 ч. Сместа се охлажда до стайна температура, прибавя се литиев хлорид (128 мг, 3 ммола) и сместа се бърка 16 ч. Реакционната смес се концентрира под вакуум и остатъкът се стрива с диетилов етер (50 мл). Твърдият продукт се отфилтрува, промива се с диетилов етер (2 х 15 мл) и се суши под вакуум,при което се получава съединението от заглавието като кафяв прах, 1.12 г, (89 %).
Описание 35 (ЗР,48)-бис-(3,5-ди-трет.-бутилсалицилидеамино)-(2Р)(трифенилметоксиметил)тетрахидропиран-манган (III) хлорид (D35)
Към лиганда (D24) (160 мг, 195 ммола) в дихлорометан - метанол (3:2, 5 мл) се прибавя натриева основа (0.93 мл от 0.417 моларен разтвор в метанол, 390 ммола) и манганов триацетат дихидрат (52.5 мг, 195 ммола). Сместа се нагрява при кипене 3 ч. Прибавя се литиев хлорид (12.5 мг, 300 ммола) и сместа се бърка 15 часа.
Разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се стрива с диетилов етер (10 мл). Твърдият продукт се отфилтрува, промива се с диетилов етер (2x2 мл) и се суши?при което се получава съединението от заглавието като кафяв прах, 136 мг, (77 %).
Описание 36 (-)транс-1 -бензоил-3.4-бис(3,5-ди-третбутилсалицилидеамино)пиперидин-манган (III) хлорид (D36)
Смес от (-) лиганда (D28) (20 мг, 0.013 ммола) и манганов триацетат дихидрат (10 мг, 0.037 ммола) в дихлорометан - метанол (3:2, 5 мл) се нагрява при кипене 4 ч. Прибавя се литиев хлорид (1.6 мг, 0.038 ммола) и нагряването продължава още 1 ч.
Разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се хроматографира върху силициев двуоксид (елуент: 10 % метанол в дихлорометан) .,за да се получи съединението от заглавието като кафяв прах, 22 мг (97 %).
Описания на междинни съединения за получаване на съединенията с формула (III)
Описание 37 (R)-1 -фенил-1,2-бис (3-трет. -бутил-5-метилсалицилидеамино) етан (D37) (В)-1,2-диамино-1-фенилетан (получен от (R)-2аминофенилацетамид (C.G. Nielson and D.F.Ewing, J. Chem. Soc. (C), 1966, 393 - 397) чрез редуциране до диамина по метода на Brown и Heim (Н. С. Brown and Heim, J. Org. Chem., 1973, 38, 912 - 916) (1.36 r, 10.0 ммола) се разтваря в етанол (50 мл) и се прибавя твърд 2-хидрокси-Зтрет.-бутил-5-метилбензалдехид (получен от 2-трет.-бутил-4-метил-фенол по метода на Casiraghi et al., (J.Chem. Soc. Perkin I, 1980, 1862 - 1865) (3.84 r, 20.0 ммола). След 90 мин кипене реакционната смес се охлажда и се прибавя вода (1 мл). Образуваната жълта утайка се отстранява чрез филтруване, промива се с 95 % воден етанол (10 мл) и се суши под вакуум над двуфосфорен петооксид,за да се получи съединението от заглавието като жълт твърд продукт, 3.33 г, 69 % добив.
δ (CDCIg): 1.41 (9Н, s), 1.43 (9Н, s), 2.22 (ЗН, s), 3.93 (1Н, dd), 4.12 (1Н, dd), 4.68 (1Н, dd), 6.84 (2Η, d), 7.09 (2Н, s), 7.30 - 7.50 (5Н, m), 8.25 (1Н, S), 8.37 (1Н, S), 13.50 (2Η, bs).
Описание 38 (R) -1 -фенил-1,2-бис (3,5-ди-трет.-бутил-салицилидеамино)етан (D38) (Р)-1,2-диамино-1-фенилетан (0.68 г, 5.0 ммола) се разтваря в етанол (50 мл) и се прибавя 2-хидрокси-3,5-ди-трет.-бутил-бензалдехид (получен по метода на Casiraghi et al., (J.Chem. Soc. Perkin 1,1980, 1862 1865) (2.34 r, 10.0 ммола). Реакционната смес се кипи 2 ч, охлажда се до стайна температура и се прибавя вода (1 мл) при бъркане. Продуктът се изолира чрез филтруване, промива се с 95 % воден етанол (5 мл) и се суши под вакуум над двуфосфорен петооксид, за да се получи съединението от заглавието като жълто твърдо вещество, 2.11 г, 74 % добив.
δ (CDCIg): 1.24 (9Н, s), 1.27 (9Н, s), 1.41 (9Н, s), 1.45 (9Н, s), 3.95 (1Н, dd), 4.15 (1H, dd), 4.70 (1H, dd), 7.05 (2H, bs), 7.30 - 7.50 (7H, m), 8.34 (1H, s), 8.42 (1H, S), 13.60 (2H, bs).
Описание 39 (S) -1-метил-1,2-бис(3-трет.-бутил-5-метилсалицилидеамино)етан (D39)
Суспензия от (S)-1,2-диаминопропан дихидрохлорид (290 мг, 2 ммола) в етанол (5мл) се третира с 1 М етанолна натриева основа (4 мл, 4 ммола). Прибавя се 2-хидрокси-5-трет.-бутил-3-метилбензалдехид (770 мг, 4 ммола) и сместа се нагрява при кипене 1.5 ч. Суспензията се филтрува, частично се изпарява и се прибавя малко количество вода,за да се утаи съединението от заглавието като жълто твърдо вещество. То се отфилтрува,промива се с 95 % воден етанол и се суши под. вакуум над двуфосфорен петооксид, за да ое получи съединението от заглавиено, 730 мг (86 % добив).
δ (CDCIa): 1.33 (ЗН, s), 1.36 (18Н, d), 2.25 (6Н, s), 3.62 (2Н, m), 3.76 (1Н, m), 6.80 (2Η, s), 7.03 (2Н, s), 8.20 (1Н, s), 8.25 (1Η, s), (7H, m), 13.50 (2H, bs).
Описание 40 (5)-1-изопропил-1,2-бис (3-трет.-бугил-5метилсалицилидеамино)етан (D40)
Към натриев борохидрид (1.13 г, 30 ммола) в глим (30 мл) в атмосфера на азот се прибавя (в)-валинамид хидрохлорид (1.53 г, 10 ммола) суспендиран в глим (35 мл) при бъркане. Разтворът се охлажда до 10° С и на капки се прибавя в продължение на 20 мин боров трифлуорид етерат (4.9 мл, 40 ммола) в глим (10 мл). След това реакционната смес се нагрява при кипене 16 ч. След охлаждане до стайна температура се прибавя вода (7.5 мл) и след това 3 М натриев хидроксид (15 мл). Полученият бистър разтвор се кипи 2 ч. Разтворителят се отстранява под вакуум,за да се получи бяла утайка, която се екстрахира с хлороформ (3 х 10 мл). Събраните екстракти се изпаряват,за да дадат диамин (0.34 г). Той се разтваря в етанол (15 мл) и се третира с 2-хидрокси-3-трет.-бутил-5-метил бензалдехид (1.28 г, 6.6 ммола). Разтворът се нагрява при кипене 2 ч, охлажда се, концентрира се под вакуум и остатъкът се хроматографира върху силициев двуоксид (Merck 9385, елуиране с 0 - 6 % метанол в хлороформ),за да се получи съединението от заглавието, 0.73 г, (16 % добив).
δ (CDCIg): 1.04 (6Н, m), 1.39 (18Н, 2s), 2.10 (1 Η, πί), 2.24 (6Η, S), 3.3
- 4.0 (ЗН, bm), 6.85 (2H, m), 7.09 (2H, m), 8.24 (2H, s), 13.60 (2H, bs).
Claims (15)
- Патентни претенции1. Метод за енантиоселективно епоксидиране на прохирален олефин, състоящ се във взаимодействие на прохирален олефин с източник на кислород в присъствие на саленов катализатор и на източник на електрон отдаваща лиганда, характеризиращ се с това, че отдаващата лиганда е изохинолин N-оксид.
- 2. Метод съгласно претенция 1, при който саленовияТкатализатор е:(I) съединение с формула Ri R3Х2 Х-| Хз Х4 в коятоМ означава преходен метален йон,А означава анион и η означава 0,1 или 2; поне единият от X! или Х2 е подбран от групата,състояща се от силили, арили, вторични алкили и третични алкили; поне един от Х3 или Х4 е подбран от същата група. Υ2» Υ3> Υ4> Υ5 и Υ6 са независимо един от друг подбрани от групата, състояща се от водород, халогениди, алкили, арилови групи, силилови групи и алкилови групи носещи хетероатоми като алкокси и халогениди; също поне един от R1( R21 R3 и R4 е подбран от една първа група,състояща се от водород, метил, етил и първични алкили, ако R1 е подбран от тази първа група, тогава R2 и R3 са подбрани от втора група,състоя ща се от арилови групи, хетероатом съдържащи ароматни групи, вторични алкили и третични алкили; ако R2 е подбран от първата група, тогава R1 и R4 са подбрани от втората група; ако R3 е от първа група, тогава Ri и R4 са подбрани от втората група; ако R4 е от първа група, тогава R2 и R3 са подбрани от втората група;(II) съединение с формула (IA) в коятоМ означава преходен метален йон, А означава анион и η означава 3, 4, 5 или 6; най-малко един от X! или Х2 е подбран от групата, състояща се от арили, първични алкили, вторични алкили, третични алкили и хетероатоми; поне един от Х3 или Х4 е подбран от групата, състояща се от арили, първични алкили, вторични алкили, третични алкили и хетероатоми; в която поне един от Yi или Υ2 е подбран от групата,състояща се от арили, първични алкили, вторични алкили, третични алкили и хетероатоми; Υ4 или Υ5 е подбран от групата,състоя ща се от арили, първични алкили, вторични алкили, третични алкили и хетероатоми; в коята Υ3 и Υ6 са независимо един от друг подбрани от групата,състояща се от водород и първични алкилови групи; в която Ri и R4 са в транс положение един към друг и поне единият от R! и R4 е подбран от група, състоя ща се от първични алкил и и водород; и където въглеродните атоми в частта (Сп) имат заместител и, подбрани от групата, състояща са от водород, алкил, арил и хетероатоми;(III) съединение формула (IB) в която Yi и Y4 са еднакви и са подбрани от групата,състояща се от метил, трет-бутил или метокси и R2 и R3 са или и двата фенил или заедно с въглеродните атоми,към които са свързани,образуват хексилов пръстен;(IV) съединение с формула (II) ,(CHRb)s\ в коятоМ е преходен метален йон;(II)А е при необходимост противоположен йон;r, s и t са независимо един от друг от 0 до 3, така че r+s+t е от порядъка на 1 до 3;Ra, Rb и Rc са независимо един от друг водород или CH2OR’, където R' е водород или органична група;В и Е са независимо един от друг кислород, СН2( Nrd където Rd представлява алкил, водород, алкилкарбонил или арилкарбонил или SOn , където η е кислород или цяло число 1 или 2, при условие че В и Е не са едновременно СН2, и когато В е кислород, Nrd или SOn, тогава г не може да бъде 0 и когато Е е кислород, Nrd или SOn, тогава t не може да бъде 0;Rb R2, R3, R4, R5, R6, R7) R8, R9 и R1o са независимо един от друг водород, алкил или алкокси група;(V) съединение с формула (III) в което М е преходен метален йон;А е при необходимост противоположен йон;В, В’, Е и Е’ са независимо един от друг подбрани от групата, състояща се от водород, арил, алкил, силил или арил- алкил, в която всяки арилов или алкилов радикал може да е евентуално заместен или В’ и В или Е' и Е образуват заедно С2.6 полиметиленова връзка; при условие, че само един от белязаните със звездичка въглероди е хирален център;R1( R2, R3. R4. R5> R6. R7. rb. R9 и Rio са независимо един от друг водород, алкил или алкокси група.
- 3. Метод съгласно претенция 1 или 2, където саленовият катализатор е подбран от следните съединения:R, R-[1,2-бис (3,5-ди-трет.-бутилисалицилидеамино)циклохексан]манган (III) хлорид;(3S,4S)-6nc-(3,5- ди-трет.бутилисалицилидеамино)тетрахидрофуран-манган (111) хлорид;(Р,Р)-[5,6-бис-(3,5-ди-трет.-бутилисалицилидеамино)-1,3диоксепан]- манган (III) хлорид;(Р)-1-фенил-1,2-бис(3-трет.-бутил-5-метилсалицилидеамино)етанманган (III) хлорид;(Р)-1-фенил-1,2-бис(3,5-ди-трет.-бутилисалицилидеамино)етанманган (III) хлорид;(8)-1-метил-1,2- бис(3-трет.-бутил-5-метилсалицилидеамино)етан~ манган (III) хлорид и (S)-1 -изопропил-1,2- бис(3-трет.-бутил-5метилсалицилидеамино)етан- манган (III) хлорид.
- 4. Метод съгласно всяка от претенциите от 1 до 3, при който прохиралнияг олефин е съединение ?което включва следните групи като част от структурата си:циклохексен, 5,6-дихидро-2Н-пиран, 1,2,3,4-тетрахидропиридин и 5,6-дихидро-2Н-тиопиран.
- 5. Метод съгласно всяка от претенциите от 1 до 4, при който прохиралниятолефин е съединение което включва следните групи като част от структурата си:1,2-дихидронафтален, 2Н-хромен, 1,2-дихидрохинолин, 1,2дихидроизохинолин и 2Н-тиохромен.
- 6. Метод съгласно всяка от претенциите от 1 до 5, при който прохиралния олефин е 2,2-диметил-б-пентафлуороетил-2Н-1-бензопиран или 6-ацетил-2,2-диметил-2Н-1 -бензопиран.
- 7. Метод съгласно претенция 1, при който източникът на кислород е натриев хипохлорид,
- 8. Метод за енантиоселективно епоксидиране на прохирален олефин, който метод включва взаимодействие на прохирален олефин с източник на кислород в присъствието на саленов катализатор и източник на електрон отдаваща лиганда, характеризиращ се с това, че саленовият катализатор е съединение с формула (II).
- 9. Метод съгласно претенция 8, при който източникът на електрон отдаваща лиганда е изохинолин N-оксид.
- 10. Съединение с формула (III) в което М е преходен метален йон;А е при необходимост противоположен йон;В, В’, Е и Е’ са независимо един от друг подбрани от групата, състояща се от водород, арил, C1j3 алкил, силил или арил- алкил, в която всяки арилов или алкилов радикал може да е евентуално заместен или В’ и В или Е’ и Е образуват заедно С2^ полиметиленова връзка; при условие, че само един от белязаните със звездичка въглероди е хирален център; Rb R2, R3, R4, R5, R6, R7, Ra, R9 и R1o ca независимо един от друг водород, алкил или алкокси група.
- 11. Съединение съгласно претенция 10, при което всеки от R2, R4, R5 и R7 независимо представлява водород и всеки от Rb R3, R6, и R8 представлява независимо един от друг C^g алкил.
- 12. Съединение съгласно претенция 10 или 11, при което един от В и Е е фенил, метил или изопрспил, а другияге водород.
- 13. Съединение съгласно претенция 10, подбрано от следните:(R)-1 -фенил-1,2-бис(3-трет.-бутил-5-метилсалицилидеамино)етанманган (III) хлорид;(R)-1 -фенил-1,2-бис(3,5-ди-трет.-бутилисалицилидеамино)етанманган (III) хлорид;(S)-1 -метил-1,2- бис(3-трет.-бутил-5-метилсалицилидеамино)етанманган (III) хлорид и (S)-1 -изопропил-1,2-бис(3-трет.-бутил-5метилсалицилидеамино)етан- манган (III) хлорид.
- 14. Метод за получаване на съединения с формула (III), който съдържа (а) образуване на преходен метален комплекс от следното съединение с формула (IV):в която променливите R1; R2· R3- R4> Rs. R6> R7. Rs- R9 и Rio> B- В’. Е и Е’ имат значенията посочени във връзка с формула (III) и след това, ако е необходимо, разделяне на енантиомерите;(б) първоначално образуване на съединение с формула (IV) чрез кондензиране последователно, във всякакъв ред, на съединение с
формула (V): В Е \. J в1—У—γ_Ε· R,.HN NHR12 в която В, В’, Е и Е’ имат значенията, посочени във връзка с формула (III), и Rn и R12 независимо един от друг представляват водород или аминозащитна група, при условие че поне един от Rn и R12 е водород, със:(I) съединение с формула (VI):в която Rt , R2, R3, R4 и R9 имат значенията ,посочени във връзка с формула (III), и (II) съединение с формула (VII):в която R5, R6, R7, R8 и R10 имат значенията,посочени във връзка с формула (III); и след това отстраняване на защитната група Rn или R12, изолиране на желаното съединение, включително при необходимост, разделяне на енатиомерите, и след това образуване на преходен метален комплекс, както е описано при реакция (а) по-горе. - 15. Междинно съединение с формула (IV), (VI), (VII), (VIII) или (IX).
Applications Claiming Priority (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9402194A GB9402194D0 (en) | 1994-02-04 | 1994-02-04 | Process and compounds |
| GB9402213A GB9402213D0 (en) | 1994-02-04 | 1994-02-04 | Process and compounds |
| GB9402200A GB9402200D0 (en) | 1994-02-04 | 1994-02-04 | Novel compounds |
| GB9411957A GB9411957D0 (en) | 1994-06-15 | 1994-06-15 | Novel compounds |
| GB9411936A GB9411936D0 (en) | 1994-06-15 | 1994-06-15 | Novel process and compound |
| GB9411937A GB9411937D0 (en) | 1994-06-15 | 1994-06-15 | Novel process and compound |
| PCT/EP1995/000370 WO1995021172A1 (en) | 1994-02-04 | 1995-02-01 | Process for epoxidising prochiral olefins and a catalyst therefor and intermediates for making the catalyst |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG100764A BG100764A (bg) | 1997-03-31 |
| BG63504B1 true BG63504B1 (bg) | 2002-03-29 |
Family
ID=27547216
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG100764A BG63504B1 (bg) | 1994-02-04 | 1996-08-01 | Метод и катализатор за епоксидиране на прохиралниолефини и междинни съединения за получаване на катализатора |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5916975A (bg) |
| EP (1) | EP0741731B1 (bg) |
| JP (1) | JP3801626B2 (bg) |
| KR (1) | KR100359972B1 (bg) |
| CN (1) | CN1056612C (bg) |
| AP (1) | AP615A (bg) |
| AT (1) | ATE263770T1 (bg) |
| AU (2) | AU679610B2 (bg) |
| BG (1) | BG63504B1 (bg) |
| BR (1) | BR9506864A (bg) |
| CA (1) | CA2182709A1 (bg) |
| CZ (1) | CZ292896B6 (bg) |
| DE (1) | DE69532849T2 (bg) |
| ES (1) | ES2218540T3 (bg) |
| FI (2) | FI963079A (bg) |
| HU (1) | HU216741B (bg) |
| MX (1) | MX9603202A (bg) |
| NO (1) | NO315701B1 (bg) |
| NZ (1) | NZ278899A (bg) |
| PL (1) | PL315786A1 (bg) |
| RO (1) | RO117094B1 (bg) |
| RU (1) | RU2204562C2 (bg) |
| SK (1) | SK100596A3 (bg) |
| UA (1) | UA48945C2 (bg) |
| WO (1) | WO1995021172A1 (bg) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6211107B1 (en) * | 1994-02-04 | 2001-04-03 | Smithkline Beecham P.L.C. | Process for expoxidizing prochiral olefins and a catalyst therefor and intermediates for making the catalyst |
| DE69826951T2 (de) | 1997-09-09 | 2006-02-23 | Ciba Speciality Chemicals Holding Inc. | Verfahren zur Gewebepflege |
| TW408203B (en) * | 1998-04-06 | 2000-10-11 | Ciba Sc Holding Ag | Process for treating textile materials and the relevant compounds |
| KR100342659B1 (en) * | 2000-12-15 | 2002-07-04 | Rstech Co Ltd | Chiral polymer salene catalyst and process for preparing chiral compounds from racemic epoxide using the same |
| KR100681326B1 (ko) * | 2001-04-20 | 2007-02-15 | 주식회사 중외제약 | 신규한 망간-키랄성 화합물 및 그의 이용방법 |
| US7431793B2 (en) * | 2001-11-14 | 2008-10-07 | Loctite (R&D) Limited | Process for bonding substrates or parts and system including cyanoacrylate adhesive and accelerator composition |
| AU2004206905A1 (en) * | 2003-01-17 | 2004-08-05 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Method of preparation of heterocyclic molecules with pharmaceutical pharmaceutical excipient cosmeceutical agrochemical and industrial uses |
| JP2007500728A (ja) * | 2003-07-31 | 2007-01-18 | アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | Ｐｄｆインヒビターとしての二環式化合物および組成物 |
| BRPI0414869A (pt) * | 2003-10-02 | 2006-11-28 | Irm Llc | compostos e composições como inibidores da proteìna quinase |
| FR2875500A1 (fr) * | 2004-09-21 | 2006-03-24 | Centre Nat Rech Scient | Complexe chiraux macrocycliques utilisables comme catalyseurs |
| JP5126540B2 (ja) * | 2006-03-10 | 2013-01-23 | 日産化学工業株式会社 | 光学活性クロメンオキシド化合物の製造方法 |
| JP2008255086A (ja) * | 2007-03-10 | 2008-10-23 | Nissan Chem Ind Ltd | 光学活性エポキシ化合物の製造方法 |
| EP2149569A1 (en) * | 2008-08-01 | 2010-02-03 | Hexion Specialty Chemicals Research Belgium S.A. | Process for the manufacture of a 1,2-Epoxide |
| JP5752036B2 (ja) * | 2009-07-17 | 2015-07-22 | 日産化学工業株式会社 | 光学活性エポキシ化合物の製造方法、並びに該方法に用いる配位子、錯体、該配位子の製造方法、及び該錯体の製造方法 |
| EP2343288A1 (en) * | 2009-11-27 | 2011-07-13 | Momentive Specialty Chemicals Research Belgium S.A. | Process for the manufacture of propylene oxide |
| EP2354129A1 (en) * | 2010-02-02 | 2011-08-10 | Momentive Specialty Chemicals Research Belgium S.A. | Epoxidation process |
| US9499510B2 (en) | 2012-07-03 | 2016-11-22 | Proximagen Limited | Pro-drug compounds |
| CN104030975B (zh) * | 2014-06-25 | 2016-06-01 | 福州大学 | 一种Mn(Ⅲ)-Salen催化剂及其制备方法与应用 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3787501A (en) * | 1969-09-11 | 1974-01-22 | Liggett & Myers Inc | 3,5-disubstituted-2-hydroxyacetophenones |
| IT1068110B (it) * | 1976-08-13 | 1985-03-21 | Montedison Spa | Processo per la preparazione di aldeidi 2 idrossibenzoiche |
| US4861904A (en) * | 1986-04-17 | 1989-08-29 | Agency Of Industrial Science And Technology | Schiff base metal complex compounds, and organometallic ultrathin film composed thereof and oxygen separation films composed thereof |
| ATE120459T1 (de) * | 1988-12-13 | 1995-04-15 | Beecham Group Plc | Benzopyran und verwandte verbindungen. |
| AU648301B2 (en) * | 1990-03-21 | 1994-04-21 | Research Corporation Technologies, Inc. | Chiral catalysts and epoxidation reactions catalyzed thereby |
| DE4103906A1 (de) * | 1991-02-08 | 1992-08-13 | Basf Ag | Verfahren zur kationischen photopolymerisation |
| GB9111689D0 (en) * | 1991-05-31 | 1991-07-24 | Johnson Matthey Plc | Gallium compounds |
| FR2678622B1 (fr) * | 1991-07-03 | 1994-11-18 | Adir | Nouveaux complexes de vanadium, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| DE69305645T2 (de) * | 1992-08-06 | 1997-06-05 | Smithkline Beecham Plc | Chirale katalysatoren und dadurch katalysierte epoxydierungsreaktionen |
| DE4238076C1 (bg) * | 1992-11-11 | 1993-09-16 | Fraunhofer-Gesellschaft Zur Foerderung Der Angewandten Forschung Ev, 80636 Muenchen, De |
-
1995
- 1995-02-01 PL PL95315786A patent/PL315786A1/xx unknown
- 1995-02-01 RU RU96117466/04A patent/RU2204562C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-02-01 US US08/687,420 patent/US5916975A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-02-01 AP APAP/P/1996/000837A patent/AP615A/en active
- 1995-02-01 CN CN95192225A patent/CN1056612C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-02-01 AU AU15377/95A patent/AU679610B2/en not_active Ceased
- 1995-02-01 KR KR1019960704232A patent/KR100359972B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-02-01 HU HU9602152A patent/HU216741B/hu unknown
- 1995-02-01 UA UA96083393A patent/UA48945C2/uk unknown
- 1995-02-01 SK SK1005-96A patent/SK100596A3/sk unknown
- 1995-02-01 DE DE69532849T patent/DE69532849T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-02-01 CA CA002182709A patent/CA2182709A1/en not_active Abandoned
- 1995-02-01 JP JP52038595A patent/JP3801626B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-02-01 ES ES95907009T patent/ES2218540T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-02-01 RO RO96-01581A patent/RO117094B1/ro unknown
- 1995-02-01 AT AT95907009T patent/ATE263770T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-02-01 EP EP95907009A patent/EP0741731B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-02-01 BR BR9506864A patent/BR9506864A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-02-01 WO PCT/EP1995/000370 patent/WO1995021172A1/en active IP Right Grant
- 1995-02-01 MX MX9603202A patent/MX9603202A/es active IP Right Grant
- 1995-02-01 NZ NZ278899A patent/NZ278899A/en unknown
- 1995-02-01 CZ CZ19962295A patent/CZ292896B6/cs not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-08-01 BG BG100764A patent/BG63504B1/bg unknown
- 1996-08-02 NO NO19963247A patent/NO315701B1/no unknown
- 1996-08-02 FI FI963079A patent/FI963079A/fi unknown
-
1997
- 1997-04-14 AU AU17877/97A patent/AU714451B2/en not_active Ceased
-
2003
- 2003-01-30 FI FI20030139A patent/FI20030139A/fi not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BG63504B1 (bg) | Метод и катализатор за епоксидиране на прохиралниолефини и междинни съединения за получаване на катализатора | |
| CA2116335C (en) | Chiral catalysts, catalytic oxidation and disproportionation reactions, and methods of producing epoxychromans and taxol | |
| US4981992A (en) | Process for preparing optically active 3-hydroxybutanoic acid | |
| US5616750A (en) | Compounds and process | |
| WO2005007662A2 (en) | Biphosphine ruthenium complexes with chiral diamine ligande as catalysts | |
| CA2449555C (en) | Hydroxylation of beta-dicarbonyls with zirconium catalysts | |
| RU2628081C2 (ru) | Способы и промежуточные соединения для получения макроциклических ингибиторов протеазы hcv | |
| AU2002305832A1 (en) | Hydroxylation of beta-dicaardonyls with zirconium catalysts | |
| US6211107B1 (en) | Process for expoxidizing prochiral olefins and a catalyst therefor and intermediates for making the catalyst | |
| JPH06510520A (ja) | 新規な白金（ｉｉ）錯化合物およびその製造方法 | |
| CA1337074C (en) | 1,4-dihydropyridine-threonine derivatives with cardiovascular activity | |
| US6130330A (en) | Process for preparing macropolycyclic polyamines | |
| JP3471067B2 (ja) | 光学活性６―（４―置換インデン―１―イル）―２―メチル―４―ヘプテン―３―オール類の製造法 | |
| JPS6243A (ja) | ７−（２−アルキリデン−３−シクロペンテニル）−５−ヘプテン酸誘導体 | |
| OA10327A (en) | Process for epoxidising prochiral olefins and a catalyst therefor and intermediates for making the catalyst |