KR20000016597A - 시클릭 키랄 포스핀 리간드를 갖는 전이 금속 복합체에 의해촉매화된 비대칭 합성 - Google Patents

시클릭 키랄 포스핀 리간드를 갖는 전이 금속 복합체에 의해촉매화된 비대칭 합성

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KR20000016597A
KR20000016597A KR1019980710193A KR19980710193A KR20000016597A KR 20000016597 A KR20000016597 A KR 20000016597A KR 1019980710193 A KR1019980710193 A KR 1019980710193A KR 19980710193 A KR19980710193 A KR 19980710193A KR 20000016597 A KR20000016597 A KR 20000016597A
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cyclic
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수무 창
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토마스 제이. 모나한
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Abstract

본 발명은 비대칭 합성용 촉매를 제조하는데 유용한 단단한 키랄 리간드에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 새로운 한 자리 및 두 자리 시클릭 키랄 포스핀 리간드에 관한 것으로 이들은 촉매로 형성되어 목적 생성물의 엔안티오머적 구조에 높은 선택성을 부여한다.

Description

시클릭 키랄 포스핀 리간드를 갖는 전이 금속 복합체에 의해 촉매화된 비대칭 합성
많은 약품, 향수, 식품 첨가제 및 농약의 생물학적 활성은 때때로 그들의 절대 분자 배열에 관계된다. 한 엔안티오머가 천연 결합 부위들과 상호작용을 통해 바람직한 생물학적 기능을 제공하는 반면, 다른 엔안티오머는 통상 같은 기능을 갖지 않고 때때로 해로운 부작용을 갖는다. 제학 산업에서는 엔안티오머적으로 순수한 형태의 키랄 약품을 판매하고자 하는 요구가 증가되고 있다. 이러한 요구에 부합하기 위하여, 화학자들은 자연적으로 발생하는 키랄 물질의 광학 레졸루션 및 구조적 변형으로부터 합성 키랄 촉매 및 효소를 사용하는 비대칭 촉매반응까지 엔안티오머적으로 순수한 화합물을 얻기 위하여 많은 시도를 해왔다. 이들 방법중에서, 비대칭 촉매반응은 소량의 키랄 촉매가 사용되어 다량의 키랄 목적 분자를 제공할 수 있기 때문에 때때로 가장 효율적이다. 지난 20년 동안, 새로운 비대칭 촉매를 발견하기 위하여 많은 노력을 해왔고 6 이상의 상업적 산업 공정에서 엔안티오머적으로 순수한 화합물1제조에 중요 단계로서 비대칭 촉매 반응을 사용해 오고 있다.
비대칭 포스핀 리간드는 새로운 전이금속 촉매화된 비대칭 반응의 발전에 중대한 역할을 해왔다. L-Dopa를 산업적으로 제조하기 위한 DIPAMP 리간드3의 적용을 위해 1000 이상의 키랄 디포스핀2이 제조되어 왔지만, 단지 이들 리간드 중 소수만이 상업적 이용에 필요한 효율과 선택성을 제공하였다. 이들 리간드들 중에서, BINAP는 가장 자주 사용되는 2자리 키랄 포스핀의 하나이다. 축상 불완전 비대칭이며, 완전한 방향족인 BINAP 리간드는 많은 비대칭 반응에 매우 효과적인 것으로 나타났다. 듀포스(duphos) 및 관련 리간드는 또한 많은 반응에서 높은 엔안티오선택성을 갖는다. 그러나, 여러 가지 반응에서 이들 리간드로는 단지 적당한 엔안티오선택성이 얻어졌다. 비대칭 반응에 이용하기 위하여 선택성이 높은 키랄 리간드가 필요하다.
도 1은 알려진 키랄 2자리 포스핀[DIPAMP,3BPPM,4DEGPHOS,5DIOP,6키라포스(Chiraphos),7스쿠포스(Skewphos),8BINAP,9듀포스(Duphos),10및 BPE10]의 리스트이다. 이들 몇몇의 키랄 디포스핀 리간드를 사용하는 많은 반응에서 선택성이 높게 관찰된 반면에, 이들 리간드가 활성 및 선택성 면에서 효과적이지 못한 많은 반응이 있다. 이들 리간드에 관계된 많은 단점이 있어, 이들의 사용이 제약된다. DIPAMP는 포스핀 키랄 중심(chiral center)를 제조하기 어렵다. 이 리간드는 단지 비대칭 수소화 반응에 유용할 따름이다. BPPM, DIOP 및 스쿠포스(Skewphos)에 관해서는, 이 리간드들의 메틸렌기가 구조적 유동성(confirmational flexibility)을 야기시키며, 엔안티오선택성은 많은 촉매적 비대칭 반응에 적당하다. DEGPHOS 및 CHIRAPHOS는 5원환(5-membered ring)에서 전이 금속과 배위한다. 페닐기에 의해 만들어진 키랄 환경은 기질에 가깝지 않고 엔안티오선택성은 적당하다. BINAP, 듀포스(DuPhos) 및 BPE 리간드는 많은 비대칭 반응에 좋다. 그러나, 아릴-아릴 결합의 회전이 BINAP를 매우 유동적으로 만든다. 이 유동성이 포스핀 리간드를 사용하는데 있어서 근본적인 한계가 된다. 게다가, BINAP가 3개의 아릴기를 포함하기 때문에, 아릴기를 덜 갖는 포스핀보다 전자 공여가 적다. 이것은 반응 속도에 영향을 주는 중요한 인자이다. 수소화 반응에서, 전자 공여 포스핀은 좀더 활성적이다. 좀더 전자를 공여하는 DUPHOS 및 PBE 리간드는 그 포스핀에 인접한 5원환이 유동적이다.
미국 특허 제 5,329,015 호; 제 5,386,061 호; 제5,532,395 호는 키랄 1,4-디올을 통해 제조된 포스핀을 기술한다. 이들 특허는 또한 2가 아릴과 페로센 브릿지기(bridg group)를 기술한다. 미국 특허 제 5,258,553호는 키랄 세자리 리간드 포스핀 리간드를 기술한다. 상기 리간드들은 VIII 군 전이 촉매로 만들어지고 올레핀, 케톤 및 이민의 비대칭적 수소화 반응과 같은 엔안티오선택성 촉매 반응을 수행하기 위해 사용된다. 이들 참고 문헌들은 포스핀 리간드로부터 촉매의 제조 및 다양한 비대칭 합성을 보여준다. 이들 특허가 개시하는 것은 참고 문헌으로 여기에 기술한다.
본 발명은 비대칭 촉매반응을 위한 새로운 두자리 및 한자리 포스핀 리간드를 몇가지 개시한다. 이들 리간드의 공통된 특징은 그들이 리간드의 형태적 유동성을 제한하기에 유용한 단단한 환 구조를 포함하여, 키랄인지를 증가시킨다는 것이다. 본 발명은 입체적 및 전기적 환경 변화에 의한(예를 들면, P-M-P 바이트 앵글과 포스핀 치환체의 변화) 키랄 디포스핀류를 제공한다. 이러한 방법으로, 본 발명은 키랄 약품 및 농약을 합성하는데 효율적이고 경제적인 방법을 제공한다.
본 발명은 비대칭 합성용 촉매 제조에 유용한 단단한 키랄 리간드에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 새로운 한 자리 및 두 자리 시클릭 키럴 포스핀 리간드에 관한 것으로, 이들은 촉매로 형성되어 최종 생성물의 엔안티오머 구조에 높은 선택성을 제공한다.
도 1은 공지의 키랄 두 자리 포스핀의 리스트이다. 이들 키랄 디포스핀 리간드중 몇몇을 사용하여 많은 반응에서 높은 선택성이 얻어진 반면에, 이들 리간드가 활성과 선택성 면에서 매우 효율적이지는 않는 반응이 많이 있다. 이들 리간드와 관련된 단점이 많이 있어 이들의 이용을 제약한다. DIPAMP는, 포스핀 키랄 중심을 제조하기 어렵다. 이 리간드는 단지 비대칭 수소화 반응에서 제한적으로 사용되는데 유용할 뿐이다. BPPM, DIOP 및 스쿠포스(Skewphos)에 관해서는, 이들 리간드의 메틸렌기가 형태적 유동성을 야기하고 엔안티오선택성은 많은 효소적 비대칭 반응에 적당하다. DEGPHOS 및 키라포스(CHIRAPHOS)는 오원환에서 전이금속과 배위한다. 페닐기에 의해 만들어진 키랄 환경은 기질에 가깝지 않고 엔안티오선택성은 많은 반응에서 적당하다. BINAP, 듀포스(DuPhos) 및 BPE 리간드는 많은 비대칭 반응에 좋다. 그러나, 아릴-아릴 결합의 회전이 BINAP를 매우 유동적으로 만든다. 이 유동성이 포스핀 리간드를 사용하는데 근본적인 한계가 된다. 게다가, BINAP의 포스핀이 인접한 3개의 아릴기를 포함하기 때문에 아릴기를 덜 갖는 포스핀보다 전자 공여가 적다. 이는 반응속도에 영향을 주는 중요한 인자이다. 수소화 반응에서, 전자 공여 포스핀은 좀더 활성적이다. 좀더 전자 공여가 많은 DUPHOS 및 BPE리간드는 그 포스핀에 인접한 오원환이 유동적이다.
도 2는 리간드 1∼13(타입 I)를 나타낸다. 이들 리간드는 그들의 뼈대(backbone)에 적어도 4개의 키랄 중심을 갖고 많은 전이 금속과 함께 7원 킬레이트환을 형성할 수 있다. 이 뼈대 내의 두 개의 시클릭 환은 형태적 유동성을 제한한다. PR2에 인접한 2개 탄소의 입체적 중심은 도2에 나타낸 것처럼 반전될 수 있다.
도 3은 리간드 14∼23을 나타낸다. 리간드 14∼16(타입 II)은 리간드에 질소-포스핀 결합을 갖는다. 리간드 17∼19(타입 III)는 많은 포스핀-산소 결합을 갖는다. 리간드 20∼23(타입 IV)는 그들의 뼈대에 스피로-환 구조를 갖는다. 이들 리간드는 그들 뼈대에 구조 변형을 갖는 리간드 1∼13의 유도체로 간주될 수 있다.
도 4는 포스파-트리시클릭 구조를 갖는 키랄 포스핀인 리간드 24∼34(타입 V)를 나타낸다.
도 5 및 도 6은 융합 포스파-비시클릭 구조를 갖는 타입 VI의 키랄 포스핀을 나타낸다.
도 7는 그들 뼈대에 하나 또는 두 개의 환을 갖는 타입 VII의 키랄 포스핀 리간드를 나타낸다.
도 8은 타입 I 리간드 1∼13의 합성에 관한 개략적 도식이다. 디엔의 비대칭 수소화 붕소첨가 반응(hydroboration) 또는 키랄 디엔의 수소화 붕소첨가 반응은 키랄 1,4-디올로 유도할 수 있다. 디올의 키랄 레졸루션은 또한 키랄 디올에 대해 효과적인 경로를 제공할 수 있다. 디엔과 키랄 디엔은 피나콜 커플링(Pinacol coupling) 및 제거반응, 알돌 축합 후 환원 및 제거, 메타디시스( methathesis), 및 비닐할라이드 또는 비닐리튬의 커플링을 포함하지만 이에 한정되지 않는 다양한 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 디올을 메실화(mesylation)하고 여러 가지 포스파이드로 메실레이트를 친핵성 공격(nucleophilic attack)하여 원하는 생성물을 제조할 수 있다. 키랄 디엔과 함께, HPR2의 유리-라디칼을 첨가하면 생성물로 유도된다. 키랄 디올의 변환을 위하여, 미쯔노보 반응(Mitsunobo reaction)이 사용될 수도 있다.
도 9는 리간드 14∼23의 합성을 나타낸다. P-O 또는 P-N 결합을 포함하는 키랄 리간드에 대하여, 대응하는 키랄 디올 또는 키랄 디아민이 나타나게 된다. 스피로 포스핀에 대하여, 한가지 방법은 마지막 단계에서 스피로-구조를 형성시키는 것이다. 이것은 대응하는 스피로 디메실레이트에 대한 LiPPh2의 직접적인 친핵성 공격이 인접 탄소 그룹의 입체적 장애로 인해 어렵기 때문이다.
도 10은 대응하는 디올로부터 포스파-트리시클릭 화합물을 합성하는 것을 나타낸다.
도 11 및 도 12는 키랄 융합된 포스파-비시클릭 화합물의 합성을 나타낸다. 전형적인 방법은 친핵체 RPLi2를 사용한다. 그러나, 포스파-비시클릭 음이온이 제조될 수 있고 이 음이온에 의해 브릿지기(XRX 또는 RX, 여기서 R은 알킬기 또는 아릴기이고 X는 할라이드, 토실레이트 또는 메실레이트이다)를 친핵성 공격하면 원하는 리간드를 제조할 수 있다.
도 13은 리간드 45∼50에 대한 합성 방법의 요약 도식이다.
도 14는 비대칭적 촉매 반응의 이용을 나타낸다.
발명의 요약
본 발명의 목적은 높은 엔안티오선택성과 활성을 제공하는 키랄 디포스핀 리간드를 제공하는 것이다. 그러므로 본 발명은 형태적으로 단단한 시클릭 구조를 갖는 키랄 포스핀 리간드를 제공하며, 여기서 인은 시클릭 구조에 결합되거나 일부가 될 수도 있다. 이렇게, 리간드 강도는 금속 촉매화된 비대칭 유기 반응에서 키랄 식별력을 증가시킨다. 한 실시예에서는, 2,2'-비스(디오르가노포스피노)-1,1'-비스(시클릭) 구조를 갖는 "타입 I" 또는 "타입 II" 키랄 두자리 포스핀 리간드가 제공되며, 여기서 비스(시클릭) 구조의 각각의 고리(cycle)는 3∼8의 탄소원자를 포함하며, 비스(시클릭) 구조에서 1, 1', 2 및 2' 탄소원자 이외의 포화된 탄소원자이고, 1, 1', 2 및 2' 탄소원자외 비스(시클릭) 구조의 탄소 원자는 한정되지는 않지만 질소, 산소 또는 황을 포함하는 헤테로원자로 선택적으로 치환되고, 타입 II 리간드는 2,2' 위치에서 질소를 갖는다.
다른 실시예에서는, 1,1'-비스(시클릭)-2,2'(오르가노포스피나이트) 구조를 갖는 "타입 III" 키랄 두자리 포스핀 리간드가 제공된다.
또 다른 실시예에서는, 헤테로원자-함유 스피로 비스-오르가노포스핀 또는 오르가노포스피나이트를 갖는 "타입 IV" 키랄포스핀 리간드가 제공된다.
한 실시예에서, 브릿지기가 있는 (비스)포스파-트리시클릭 구조를 갖는 "타입 V" 키랄 두자리 포스핀 리간드가 제공된다.
다른 실시예에서는, 브릿지 구조를 포함하는 (비스)융합 포스파-비시클릭 구조를 갖는 "타입 VI" 키랄 포스핀 리간드가 제공된다.
또 다른 실시예에서, 시스(비스) 포스핀 융합 비시클릭 구조를 갖는 "타입 VIIa" 키랄 포스핀 리간드가 제공된다.
한 실시예에서는, 두 개의 R' 치환기를 갖는 시스 또는 트랜스 비포스핀 시클릭 구조를 갖는 "타입 VIIb" 키랄 포스핀 리간드가 제공되며, 여기서 R'는 알킬, 플루오로알킬 또는 퍼플루오로알킬(각각 8 이하의 탄소원자를 갖는다), 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 환-치환된 아릴알킬, 및 -CR'2(CR'2)qZ(CR'2)pR'이며, q 및 p는 같거나 다른 1∼8의 정수이고, Z는 O, S, NR, PR, AsR, SbR, 2가 아릴, 2가 융합 아릴, 2가 5원환 헤테로시클릭기, 또는 2가 융합 헤테로시클릭기이며, R은 1∼8의 탄소 원자를 갖는 알킬; 아릴; 또는 치환된 아릴이다. 다른 실시예에서, 트랜스(비스)포스핀 비시클릭 구조를 갖는 "타입 VIIc" 키랄 포스핀 리간드가 제공된다.
또 다른 실시예에서, 포스파-트리시클릭 구조를 포함하는 "타입 V" 키랄 한자리 포스핀 리간드가 제공된다.
그리고, 또 다른 실시예에서는, 포스파-비시클릭 구조를 포함하는 "타입 VI" 키랄 한자리 포스핀 리간드가 제공된다.
그리고 또 다른 실시예에서, 다음 구조를 갖는 시클릭 포스핀이 제공된다:
A. 두자리 시클릭 키랄 포스핀:
B. 한자리 시클릭 키랄 포스핀:
각각의 R은 독립적으로 탄소원자 1∼8의 알킬, 치환된 알킬, 아릴 또는 치환된 아릴이며; 각각의 R'은 독립적으로 각각 8 이하의 탄소원자를 갖는 알킬, 플루오로알킬 및 퍼플루오로알킬이며 ; 아릴; 치환된 아릴; 아릴알킬; 환-치환된 아릴알킬; 및 -CR'2(CR'2)qZ(CR'2)pR'이고, 여기서 q 및 p는 같거나 다른 1∼8의 정수이다. R'은 상기 정의한 바와 같고, Z는 O, S, NR, PR, AsR, SbR, 2가 아릴, 2가 융합 아릴, 2가 5원환 헤테로시클릭기, 및 2가 융합 헤테로시클릭기로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 여기서 R은 상기에서 정의한 바와 같고; 시클릭 구조 D는 3∼8의 탄소원자를 갖는 환을 나타내며, 환 내에서 하나 이상의 산소, 황, N-R', C=O 또는 CR2'로 치환될 수 있으며; D는 0∼8의 탄소원자를 나타내고; 그리고 환은 상기에서 정의한 R'로 더 치환 될 수도 있으며; 브릿지는 -(CH2)r- [여기서 r은 1∼8의 정수]; -(CH2)sZ(CH2)m-[여기서 s 및 m은 각각 같거나 다른 1∼8의 정수]; 1,2-2가 페닐; 2,2' 2가-1,1'비페닐; 2,2' 2가 1,2'비나프틸; 및 페로센이며; 각각은 상기에서 정의한 R'로 치환될 수도 있고; 1,2-2가 페닐, 페로센 또는 비아릴 브릿지는 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 니트로, 아미노, 비닐, 치환된 비닐, 알키닐, 또는 술폰산으로 치환되며; X는 O, S 또는 NR이고, 여기서 R은 상기에서 정의한 바와 같고; n은 1 또는 2이다.
본 발명의 또 다른 목적은 높은 엔안티오선택성 및 활성을 제공하는 촉매를 제공하는 것이며; 본 발명의 한 실시예에서는, 전이금속, 바람직하게는 로듐, 이리듐, 루테늄, 팔라듐 또는 플라티늄과 복합체를 형성한 상술한 바와 같은 키랄 포스핀 리간드가 제공된다.
본 발명의 어떤 화합물에는, 포스핀 리간드가 화학적 브릿지기 또는 유기 치환체에 의해 유기 기질 또는 뼈대에 부착된다. 이들 화합물에서, 화학적 브릿지기 또는 유기 치환체는 폴리머에 대한 링커(linker)를 갖는 것이 바람직하다. 폴리머-지지 촉매(polymer-supported catalyst)는 반응 매질내의 폴리머 용해도에 따라 달라지는, 이종 또는 동종 촉매이다.
본 발명의 또 다른 목적은 케톤, 이민 또는 올레핀의 전이금속 복합체 촉매에 의한 비대칭 수소화 반응을 위한 방법을 제공는 것이며; 한 실시예에서, 반응이 전이금속, 바람직하게는 로듐, 이리듐, 루테늄, 팔라듐 또는 플라티늄과 복합체를 형성한 상술한 바와 같은 키랄 포스핀 리간드에 의해 촉매화되는 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 목적은 하나의 실시예에서, 수소화반응, 수소화물 전달 반응, 히드로실릴레이션(hydrosilylation), 수소화 붕소첨가 반응, 히드로비닐레이션, 히드로포밀레이션, 히드로카르복실레이션, 알릴릭 알킬레이션, 시클로프로파네이션, 디일스-알더 반응(Diels-Aler reaction), 알돌 반응, 헥 반응(Heck reaction), 미카엘 첨가반응 및 입체-선택적 중합반응과 같은 전이금속 촉매화된 비대칭 반응을 위한 개량된 방법을 제공하는 것이며, 이러한 개선 방법은 전이금속, 바람직하게는 로듐, 이리듐, 루테늄, 팔라듐 또는 플라티늄과 복합체를 형성한 상술한 바와 같은 키랄 포스핀 리간드 촉매로 반응을 촉매화하는 것을 포함한다. 또 다른 실시예에서, 이 촉매는 도 1의 화합물 1, 도 5의 화합물 36, 도 6의 화합물 40, 및 도 4의 화합물 26으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 실시예에서, 촉매는 [Rh(COD)Cl]2, [Rh(COD)2]X (X=BF4, ClO4, SbF6, CF3SO3), [Ir(COD)Cl]2, [Ir(COD)2]X (X=BF4, ClO4, SbF6, CF3SO3), Ru(COD)Cl2, [Pd(CH3CN)4[BF4]2, Pd2(dba)3및 [Pd(C3H5)Cl]2인 화합물과 복합체를 형성한 키랄 포스핀 복합체이다. 그리고, 또 다른 실시예에서는, 촉매는 Ru(RCOO)2(Y), RuX2(Y), Ru(메틸알릴)2(Y), Ru(아릴기)X2(Y)이며, 여기서 X는 Cl, Br 또는 I이고 Y는 본 발명의 키랄 디포스핀이다.
본 발명의 또 다른 목적은 Ru, Rh 및 Ir과 키랄 리간드를 포함하는 복합체 로 촉매화된 케톤, 이민 또는 올레핀의 비대칭 수화반응을 위한 개선된 방법을 제공하는 것이며; 한 실시예에서, 이 개선된 방법은 상술한 바와 같은 키랄 포스핀 리간드를 갖는 팔라듐 복합체로 촉매반응을 수행하는 것을 포함한다. 또 다른 실시예에서, 촉매는 도 1의 화합물 1, 도 5의 화합물 36 및 도 4의 화합물 26으로 구성되는 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 방법은 팔라듐 및 키랄 리간드를 포함하는 복합체에 의해 촉매화된 비대칭 알릴릭 알킬레이션을 위한 개선된 방법을 제공하는 것이며; 한 실시예에서, 이 개선된 방법은 상술한 바와 같은 키랄 리간드를 갖는 팔라듐 복합체로 촉매 반응하는 것을 포함한다. 또 다른 실시예에서, 이 촉매는 도 6의 화합물 40을 포함한다.
본 발명의 또 다른 목적은 키랄 포스핀 리간드를 합성하기 위한 중간체를 제공하는 것이다. 한 실시예에서, 반응식 2의 화합물 3으로서 표시된 중간체가 제공된다.
NR, PR, AsR, SbR, 2가 아릴, 2가 융합 아릴, 2가 5원환 헤테로시클릭기, 및 2가 융합 헤테로시클릭기(여기서 R은 상기에서 정의한 바와 같다); 시클릭 구조 D는 3∼8의 탄소 원자를 갖는 환을 나타내며, 이들은 환내에서 하나 이상의 산소, 황, N-R', C=O 또는 CR'2으로 치환될 수도 있으며; ⊃는 0∼8의 탄소 원자를 나타내고; 환은 상술한 바와 같은 R'로 더 치환될 수도 있다; 브릿지는 -(CH2)r-(여기서 r은 1∼8의 정수); -(CH2)SZ(CH2)m- (여기서 s 및 m은 각각 같거나 다른 1∼8의 정수); 1,2-2가 페닐; 2,2' 2가-1,1'비페닐; 2,2' 2가 1,2'비나프틸; 및 페로센이고; 이들 각각은 상술한 바와 같은 R'로 치환될 수도 이고; 1,2-2가 페닐, 페로센 또는 비아릴 브릿지는 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 니트로, 아미노, 비닐, 치환된 비닐, 알키닐, 또는 술폰산으로 치환된다; X는 O, S 또는 NR이며 여기서 R은 상술한 바와 같고; n은 1 또는 2이다.
본 발명의 또 다른 목적은 높은 엔안티오선택성 및 활성을 제공하는 촉매를 제공하는 것이고; 본 발명의 한 실시예에서는, 전이금속, 바람직하게는 로듐, 이리듐, 루테늄, 팔라듐 또는 플라티늄과 복합체를 형성한 상술한 바와 같은 키랄 포스핀 리간드가 제공된다.
본 발명의 어떤 화합물들에는, 포스핀 리간드가 화학적 브릿지기 또는 유기 치환체에 의해 유기 기질 또는 뼈대에 부착된다. 이들 화합물 중에서, 화학적 브릿지기 또는 유기 치환체는 폴리머에 대한 링커를 갖는 것이 바람직하다. 폴리머-지지 촉매는 반응 매질 내의 폴리머의 용해도에 따라 달라지는, 이종 또는 동종 촉매이다.
본 발명의 또 다른 목적은 케톤, 이민 또는 올레핀의 전이금속 복합체로 촉매화된 비대칭 수소화 반응을 위한 방법을 제공하는 것이며; 한 실시예에서, 반응이 전이 금속, 바람직하게는 로듐, 이리듐, 루테늄, 팔라듐 또는 플라티늄과 복합체를 형성한 상술한 바와 같은 키랄 포스핀 리간드에 의해 촉매화되는 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 목적은 한 실시예에서, 수소화반응, 수소화물 전달 반응, 히드로실릴레이션, 수소화 붕소첨가 반응, 히드로비닐레이션, 히드로포밀레이션, 히드로카르복실레이션, 알릴릭 알킬레이션, 시클로프로파네이션, 디일스-알더 반응, 알돌 반응, 헥 반응, 미카엘 첨가반응 및 입체-선택적 중합반응과 같은 전이 금속으로 촉매화된 비대칭 반응을 위한 개량된 방법을 제공하는 것이며, 이러한 개선 방법은 전이금속, 바람직하게는 로듐, 이리듐, 루테늄, 팔라듐 또는 플라티늄과 복합체를 형성한 상술한 바와 같은 키랄 포스핀 리간드 촉매로 반응을 촉매화하는 것을 포함한다. 또 다른 실시예에서, 이 촉매는 도 1의 화합물 1, 도 5의 화합물 36, 도 6의 화합물 40, 및 도 4의 화합물 26으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 실시예에서, 촉매는 [Rh(COD)Cl]2, [Rh(COD)2]X (X=BF4, ClO4, SbF6, CF3SO3), [Ir(COD)Cl]2, [Ir(COD)2]X (X=BF4, ClO4, SbF6, CF3SO3), Ru(COD)Cl2, [Pd(CH3CN)4[BF4]2, Pd2(dba)3및 [Pd(C3H5)Cl]2인 화합물과 복합체를 형성한 키랄 포스핀 복합체이다. 그리고, 또 다른 실시예에서, 촉매는 Ru(RCOO)2(Y), RuX2(Y), Ru(메틸알릴)2(Y), Ru(아릴기)X2(Y)이며, 여기서 X는 Cl, Br 또는 I이고 Y는 본 발명의 키랄 디포스핀이다.
본 발명의 또 다른 목적은 Ru, Rh 및 Ir과 키랄 리간드를 포함하는 복합체 로 촉매화된 케톤, 이민 또는 올레핀의 비대칭적 수화 반응을 위한 개선된 방법을 제공하는 것이며; 한 실시예에서, 이 개선된 방법은 상술한 바와 같은 키랄 포스핀 리간드를 갖는 팔라듐 복합체로 촉매 반응을 수행하는 것을 포함한다. 또 다른 실시예에서, 촉매는 도 1의 화합물 1, 도 5의 화합물 36 및 도 4의 화합물 26으로 구성되는 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 방법은 팔라듐 및 키랄 리간드를 포함하는 복합체에 의해 촉매화된 비대칭 알릴릭 알킬레이션을 위한 개선된 방법을 제공하는 것이며; 한 실시예에서, 이 개선된 방법은 상술한 바와 같은 키랄 리간드를 갖는 팔라듐 복합체로 촉매 반응하는 것을 포함한다. 또 다른 실시예에서, 이 촉매는 도 6의 화합물 40을 포함한다.
본 발명의 또 다른 목적은 키랄 포스핀 리간드를 합성하기 위한 중간체를 제공하는 것이다. 한 실시예에서, 반응식 2의 화합물 3으로서 나타난 중간체가 제공된다.
상세한 설명
상기 시클릭 키랄 포스핀 리간드의 설명에서 용어 아릴은 페닐, 퓨란, 티오펜, 피리딘, 피롤, 나프틸 및 유사 방향족 환을 포함한다. 치환된 아릴 및 치환된 비닐은 각각 1∼8의 탄소 원자를 갖는 1∼8의 탄소 원자를 갖는 알콕시, 1∼8의 탄소 원자를 갖는 알킬카르보닐, 카르복실, 2∼8의 탄소 원자를 갖는 알콕시카르보닐, 할로(Cl, Br, F 또는 I)아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노로 하나 이상 치환된 아릴 또는 비닐을 말한다.
본 발명에 사용되기에 적당한 아릴, 2가 아릴 또는 2가 융합 아릴은 모(parent) 화합물 벤젠, 안트라센 또는 플루오렌으로부터 유도된 것들을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 여기에 사용되기에 적당한 5원환 헤테로시클릭기는 모 헤테로시클릭 화합물 퓨란, 티오펜, 피롤, 테트라히드로퓨란, 테트라히드로티오펜, 피롤리딘, 아르솔 또는 포스폴로부터 유도된 것을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 여기에 사용되기에 적당한 융합된 헤테로시클릭기는 모 화합물 비피리딘, 카르바졸, 벤조퓨란, 인돌, 벤즈피라졸, 벤조피란, 벤조피로논 또는 벤조디아진으로부터 유도된 것을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 본 발명에 사용되기에 적당한 아릴옥시기는 치환체로서 산소 원자를 갖는 아릴을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
"dba" 는로써 정의된다.
"COD"는로써 정의된다.
1∼8의 탄소 원자를 갖는 알킬은 3∼8의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 및 시클로알킬을 포함한다. 대표적인 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 펜틸, 시클로펜틸, 헥실 시클로헥실과 같은 것들이다. 알킬기는 상기에서 정의한 페닐, 치환된 페닐 또는 알콕시, 카르복실, 알킬옥시카르보닐, 할로, 아미노 또는 알킬 아미노 또는 디알킬아미노로 치환될 수 있다.
본 발명의 어떤 화합물들은 유기 기질 또는 뼈대에 부착된 포스핀 리간드를 제공한다. 그러한 경우에, 화학적 브릿지기 또는 포스핀에 인접한 알릴 또는 알킬기는 폴리머에 대한 링커를 포함할 수 있으며; 폴리머-지지 촉매는 반응 매질에서의 폴리머의용해도에 따라 달라지는 이종 또는 동종 촉매이다.
화학분야의 당업자들은 여러 가지 동등한 치환체들을 인식할 것이다.
본 발명의 시클릭 키랄 포스핀 리간드는 전이금속과 반응하여 촉매를 형성한다. 바람직하게는 VIII군 전이 금속이 사용되고 가장 바람직한 촉매는 로듐, 이리듐, 루테늄 또는 팔라듐으로 형성된다.
본 발명은 수소화반응, 수소화물 전달 반응, 히드로실릴레이션, 그리나드 크로스-커플링(Grignard Cross-coupling), 히드로시아네이션, 이성질체화반응, 시클로어디션, 시그마트로픽 재배열(Sigmatropic rearrangement), 수소화 붕소첨가 반응, 히드로포밀레이션, 히드로카복실레이션, 알릴릭 알킬레이션, 히드로비닐레이션, 시클로프로파네이션, 알돌반응, 헥 반응, 미카엘 첨가반응 및 입체-선택적 중합반응과 같은 본 발명의 촉매를 사용하는 다양한 비대칭 반응이 이들 리간드계로 수행될 수 있다는 것을 포함한다. 본 발명의 촉매는 항고혈압, 항히스타민, 심혈관(cardiovasular) 및 중추신경계 치료용 키랄 약품을 제조하기에 효율적이고 실용적인 방법을 제공한다. 본 발명의 시클릭 키랄 포스핀 리간드의 전이 금속 복합체는 또한 키랄 농약의 제조에 중요하다.
본 발명은 α-(아실아미노)아크릴산의 로듐으로 촉매화된 비대칭 수소화반응에서 키랄 1,4-비스포스핀, (2R, 2'R)-비스(디페닐포스피노)-(1R, 1'R)-디시클로펜탄(1)((R,R)-BICP로 약칭함)을 합성하고 이용하는 것에 의해 설명된다(반응식 2). 이 리간드의 중요한 특징은 비대칭 반응에서 높은 엔안티오선택성을 유도하기 위하여 형태적 유동성을 제한하는 두 개의 시클로펜탄 환을 그의 뼈대에 포함한다는 것이다.
비스포스핀 리간드(1, R, R-BICP)는 반응식 1에 보여진 것처럼 용이하게 이용할 수 있는 1,1'-디시클로펜텐(2)11로부터 합성되었다.(+)-모노이소피노캄페닐보란[(+)IpcBH2]를 사용하는 2의 비대칭 수소화 붕소첨가 반응 후 H2O2로 산화시키면 바람직한 키랄 디올(3)(에테르/헥산으로부터 재결정화한 후 100%ee)이 생성되고, 그후 고수율로 디메실레이트로 전환되었다. 리듐 디페닐포스핀으로 디메실레이트를 연속반응 시키면 비스포스핀 1이 제조된다.
α-아세토아미도신남산의 수소화반응은 [Rh(COD)2]BF4및 비스포스핀 1 (1:1.1)로부터 인-시투(in-situ)로 형성된 촉매의 존재하에서 수소 1 기압 및 실온에서 수행되었다. 표 1은 여러 가지 조건하에서의 α-아세토아미도신남산의 수소화반응 결과를 나타낸다. 촉매량의 트리에틸아민 (Rh:1:Et3N=1:1.1:50)을 첨가하면 트리에틸아민이 없을 때 보다 더 광학적 수율이 좋다(번호 1과 2). 이 효과는 키랄 Rh 복합체의형태적 변화 때문이며, 이는 기질과 트리에틸아민으로부터 제조된 카르복실레이트 음이온이 대응하는 산9a보다 금속에 대한 친화성이 더 크기 때문이다.9a수소화 반응에서 엔안티오선택성이 Rh 복합체의 성질에 크게 의존하는 것이 발견되었다. 중성 Rh 복합체가 촉매 전구체로 사용되었을 때, 광학적 수율은 급격히 감소되었다(번호 3). α-아세토아미도신남산의 수소화 반응에 대한 가장 높은 선택성(96.8%, S)은 트리에틸아민의 존재하에서 H21기압에서 THF에서 얻어진 반면에(번호 4), 기질 촉매의 비를 변화시킨 것은 엔안티오선택성에 미치는 영향이 적었다(번호 4와 5).
α-아세트아미도신남산의 비대칭 수소화 반응의 최적화a
번호 용매 Et3N(%) ee(%)b
1 EtOH - 89.2
2 EtOH 50 93.3
3c EtOH 50 83.6
4 ClCH2CH2Cl 50 93.4
5 THF 50 96.8
6d THF 5 95.1
a. 본 반응은 H21기압 하에서 24시간 동안 실온에서 수행하였다[기질(0.5mmol, 0.125M):[Rh(COD)2]BF4:리간드(1)=1:0.01:0.011]. 이 반응은 정량적으로 수행되었다.
b. 대응하는 메틸에스테르에 키라실-VAL III FSOT 컬럼을 사용하며 GC로 결정됨. S 절대 배열은 보고된 값으로 광학 회전을 비교하여 결정되었다.
c.0.5몰%[Rh(COD)Cl]2가 촉매 전구체로 사용되었다.
d.0.1몰%[Rh(COD)2]BF4/0.11몰% 리간드(1)/5몰%Et3N이 사용되었다.
방법론이 키랄 아미노산의 비대칭 합성에 유용하다. 표 2 및 3은 최적조건하에서 α-(아실아미노)아크릴산의 수소화 반응에 의해 얻어진 몇몇의 아미노산의 엔안티오선택성을 나타낸다. 이 수소화 반응에서 엔안티오선택성은 프로키랄 올레핀 기질의 β-위치에서의 치환 형태에 대해 민감하지 않았고, 여기서 α-벤즈아미도신남산은 대응하는 아세토아미도 유도체보다 높은 광학 수율을 나타내었다.
데히드로아미노산 유도체의 비대칭 수소화 반응
번호 기질 Con.% %eea
1 100 97.5
2 100 92.6
3 100 96.8
4 100 99.0
5 100 97.0
a. %ee는 상응하는 메틸 에스테르의 키라실-VAL III FSOT 컬럼을 사용하여 GC에 의해 결정됨.
데히드로아미노산 유도체의 비대칭 수소화 반응
번호 기질 Con.% %eea
6 100 99.0
7 100 98.2
8 100 92.5
9 100 91.6
10 100 92.9
a. %ee는 HPLC(OJ 컬럼) 또는 상응하는 메틸에스테르의 키라실-VAL III 컬럼을 사용하여 GC에 의해 결정됨.
상응하는 메틸에스테르에 대한 결과는 표4에 요약한다.
데히드로아미노산 유도체의 메틸 에스테르의 비대칭 수소화 반응
번호 기질(R) Con.% %eea
1 H 100 76.2
2 100 78.4
3b 100 60.0
4 100 75.1
5 100 80.5
6 100 70.9
7 100 85.3
8 100 79.1
a. %ee는 키라실-VAL III FSOT 컬럼을 사용하여 GC에 의해 결정됨
b.50몰%Et3N이 첨가되었다.
표 5는 데히드로아미노산 유도체의 상대적 비대칭 수소화 반응을 나타낸다.
데히드로아미노산 유도체의 비대칭 수소화 반응
기 질 DiPAMP BINAP CHIRAPHOS BPPM DIOP BICP
94 67 91 98 73 98
95 84 89 91 81 97
96 100 99 83 64 99
94 79**NHCOPh 83 86 84 98
이민의 비대칭 수소화 반응에 대해서, BICP의 로듐 이리듐-복합체가 효과적이다. 표 6은 이 비대칭 반응에 대한 결과를 제공한다. 이민 기질에 대해서는, 94%ee까지 도달되었고 이것은 키랄 포스핀 리간드에 의해 배위된 VIII 군 전이금속 촉매로 얻어진 가장 높은 엔안티오선택성 가운데 하나이다.
이민의 Ir 및 Rh-촉매화된 비대칭 수소화 반응
단단하게 융합된 비시클릭[2.2.1] 구조는 키랄 리간드 설계에 있어서 새로운 주제를 나타낸다. 환 시스템에서 R기의 크기를 변화시켜 비대칭적 유도를 조절할 수 있고 높은 엔안티오선택성이 얻어질 수 있다. 반응식 3은 새로운 키랄 비시클릭 포스핀의 합성을 나타낸다(DuPhos[DuPont 포스핀]과 다른 구조를 나타내고 Penn 상태에서 만들었기 때문에 펜포스(PennPhos)로 약칭).
펜포스의 합성
펜포스(PennPhos) 리간드와 로듐의 복합체는 비대칭 수소화 반응용 촉매로 사용될 수 있다. 표 7은 데히드로아미노산 유도체의 비대칭 수소화 반응 결과를 나타낸다.
데히드로아미노산 유도체의 비대칭 수소화 반응
번호 기질 Con. % %eea
1 100 84.3
2 100 52.8
3 100 82.7
4 100 82.3
5 100 81.9
6 100 83.5
a.%ee는 상응하는 메틸에스테르의 키라실-VAL III FSOT 컬럼을 사용하여 GC에 의해 결정됨.
Me-펜포스를 갖는 로듐 복합체는 간단한 케톤의 수소화 반응에 매우 효과적이다. 아세토페논으로 97%ee까지 얻어졌으며, 이것은 VIII 군 전이 금속 복합체로 간단한 케톤의 직접적인 비대칭 수소화 반응에 있어서 보고된 것 중 가장 높은 엔안티오선택성이다.
간단한 케톤의 비대칭 수소화 반응
번호 기질 촉매 H2압력 Con.% %ee
1 [Rh(COD)Cl]2 30 atm 97 96.5
2 [Rh(COD)Cl]2 30 atm 70 91
3 [Rh(COD)2]BF4 70 atm 73 79.6
또 다른 키랄 시클릭 포스핀의 합성은 반응식 4에 나타낸다. 포스파-트리시클릭 구조는 특이하며 포스핀은 2개의 환을 갖는 키랄 1,4-디올로부터 제조된다. 트리시클릭 구조는 포스핀 주위의 키랄 환경을 규정하고 환 크기는 키랄 디올을 변경하여 변화될 수 있다. 모노포스핀과 비스포스핀은 모두 간단한 합성 경로로부터 얻어질 수 있다. 이들은 많은 비대칭 반응을 위한 리간드로 사용될 수 있다.
이들 키랄 트리시클릭 포스핀을 갖는 로듐 복합체는 비대칭 수소화 반응을 위한 촉매로서 사용될 수 있다. 표 9는 데히드로아미노산 유도체에 대한 비대칭 수소화 반응 결과를 나타낸다.
데히드로아미노산 유도체의 비대칭 수소화 반응
번호 기질 Con.% %eea
1 100 52.9
2 100 77.6
a. %ee는 상응하는 메틸 에스테르의 키라실-VAL II FSOT 컬럼을 사용하여 GC에 의해 결정됨
단단하게 융합된 비시클릭[2.2.1]구조는 키랄 리간드 설계에 있어서 새로운 주제를 나타낸다. 버크계(Burk's system)와 유사하게, 환계에서 R기의 크기를 변화시키면 비대칭적 유도를 조정할 수 있고 높은 엔안티오선택성이 얻어질 수 있다. 본 발명은 이 융합 비시클릭 환 구조를 갖는 키랄 모노포스핀의 합성(반응식 5) 및 Pd-촉매화된 비대칭 알릴릭 알킬레이션에서 이들의 사용을 제공한다.
리간드 합성은 엔안티오머적으로 순수한 시클릭 1,4-디올의 이용가능성에 달려있다. 할터맨(Halterman13)과 볼하르트(Volhardt14)는 키랄 디올로부터 키랄 시클로펜타디엔 유도체를 제조한바 있다.13-14할터맨13은 값싼 원료 p-크실렌 및 p-디이소프로필벤젠으로부터 키랄 디올 1 및 2를 각각 합성하였다. 이 합성은 버치(Birch) 환원을 사용했으며, 비대칭 수소화 붕소첨가 반응하고 100%ee까지 재결정하였다. 광학적으로 순수한 디올이 대응하는 메실레이트로 깨끗하게 전환된다. 키랄 디메실레이트 3 및 4에서 Li2PPh에 의한 친핵성 치환은 상응하는 비시클릭 포스핀을 형성시켰으며, 이것은 BH3·THF에 의해 포획되어 공기-안정한 붕소-보호된 모노포스핀 5 및 6을 각각 형성하였다. 강산으로 탈보호하면 원하는 생성물[7, (1R, 2S, 4R, 5S)-(+)-2,5-디메틸-7-페닐-7-포스파비시클로[2.2.1]헵탄; 8,(1R, 2R, 4R, 5R)-(+)-2,5-디이소프로필-7-페닐-7-포스파비시클로-[2.2.1]헵탄]이 높은 수율로 얻어진다.
Pd-촉매화된 알릴릭 알킬레이션을 사용하여 키랄 리간드로서 이들 새로운 모노포스핀의 효과를 시험하였다. 여러자리 포스핀 및 질소 리간드의 많은 팔라듐 복합체가 이 반응에 우수한 촉매임에도 불구하고15, 간단한 키랄 모노포스핀의 팔라듐 복합체는 정상적으로 효과적이지 않다15. 그러나, 새로운 모노포스핀 7으로 Pd-촉매화된 알릴릭 알킬레이션을 수행하면 우수한 엔안티오선택성 및 변환을 나타내었으며, 이는 현재까지 보고된 가장 좋은 결과(99%ee)에 비교될 수 있다.
키랄 모노포스핀으로 팔라듐-촉매화된 비대칭 알릴릭 알킬레이션
번호 L* [Pd] [Pd]:L* Nu 첨가제 시간(h) 수율(%) %eeb
1 7 Pd2(dba)3 1:2.2 CH2(CO2Me)2 - 1.5 96 74(R)
2 7 Pd(OAc)2 1:2.2 CH2(CO2Me)2 - 4.0 98 72(R)
3 7 [Pd(C3H5)Cl]2 1:1.1 CH2(CO2Me)2 - 5.0 97 60(R)
4 7 [Pd(C3H5)Cl]2 1:2.2 CH2(CO2Me)2 - 2.0 93 95(R)
5 7 [Pd(C3H5)Cl]2 1:3.3 CH2(CO2Me)2 - 1.5 96 96(R)
6 7 [Pd(C3H5)Cl]2 1:2.2 CH2(CO2Me)2 2.8%AgBF4 1.0 80 97(R)
7 7 [Pd(C3H5)Cl]2 1:2.2 CH2(CO2Me)2 2.8%LiCl 2.0 95 96(R)
8 7 [Pd(C3H5)Cl]2 1:2.2 CH2(COMe)2 - 2.0 99 〉97c(R)
9 7 [Pd(C3H5)Cl]2 1:2.2 CH(NHAc)(CO2Et)2 - 2.0 95 〉99.5d(S)
10 8 [Pd(C3H5)Cl]2 1:2.2 CH2(CO2Me)2 - 3.5 99 78(R)
a. 반응은 1,3-디페닐-2-프로페닐 아세테이트, Nu(친핵체)(300mol%), BSA(비스(트리메틸실릴)아세트아미드)(300mol%), KOAc(2mol%), 톨루엔, [Pd]1,4몰% 및 La사용하여 N2하에서 수행되었다. b. %ee는 키라셀 OD 컬럼을 사용하여 HPLC로 측정되었고, 절대 배열은 광학 회전을 문헌 값과 비교하여 결정되었다. c.%ee는 광학 회전과 문헌 값을 비교하여 결정되었다. d. %ee는 키라셀 OJ 컬럼을 사용하여 HPLC로 측정되었다.
키랄 포스핀와 루테늄 복합체는 베타 케토-에스테르의 비대칭 수소화 반응에 우수한 촉매이다. 표 11은 Ru-BICP 촉매계에 근거한 결과이다.
베타-케토 에스테르의 비대칭 수소화 반응
번호 온도 촉매 H2압력 Con. % %ee
1 65℃ Ru(BICP)Br2 1 atm 97 82
2 40℃ Ru(BICP)Br2 5 atm 95 76
3 50℃ Ru(BICP)Cl2 5 atm 43 84
실시예
달리 지적하지 않는한, 모든 반응을 질소하에서 수행하였다. 소디움 벤조페논 케틸을 사용하여 THF와 에테르를 새로이 증류하였다. 소디움을 사용하여 톨루엔 및 1,4-디옥산을 새로이 증류하였다. CaH2를 사용하여 디클로로메탄과 헥산을 새로이 증류하였다. 메탄올을 마그네슘과 CaH2을 사용하여 증류하였다. 박막 크로마토그래피(TLC) 분석으로 반응 진행상태를 확인하였다. EM 실리카 겔 60(230∼400 메쉬)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피를 수행하였다.1H NMR은 부르커(Bruker) ACE 200, WP 200, AM 300 및 WM 360 분광계를 사용하여 기록되었다. 화학적 이동(chemical shift)은 내부적 표준물질(CDCl3, δ 7.26ppm)로서, 용매 공명을 일으키는 테트라메틸실란에서 아래쪽필드(ppm)에 기록되었다.13C,31P 및1H NMR 스펙트럼은 완전한 프로톤 데커플링(proton decoupling) 상태로 부르커 AM 300 및 WM 360 또는 베리안(Varian) 200 또는 500 분광계를 사용하여 기록되었다. 화학적 이동은 내부표준물질(CDCl3, δ77.0 ppm)로서 용매 공명을 사용하여 테트라메틸실란으로부터 아래쪽 필드(ppm)에 기록되었다. 광학 회전은 퍼킨-엘머(Perkin-Elmer) 241 편광계를 사용하여 얻었다. MS 스펙트럼은 LR-EI 및 HR-EI용 KRATOS 질량 분석기 MS 9/50를 사용하여 기록되었다. 30-m 슈펠코(Supelco) β-DEXTM또는 r-225DexTM컬럼이 설치된 휴렛-팩커드(Helwett-Packard) 5890 가스 크로마토그래피 장치를 사용하여 GC 분석을 하였다. 25-cm CHIRALCEL OD 컬럼이 설치된 WatersTM600 크로마토그래피 장치를 사용하여 HPLC 분석을 하였다.
실시예 1
(반응식 2와 도 8 참조)
(1R, 1'R)-비시클로펜틸-(2S, 2'S)-디올 (반응식 2의 3)
참고문헌의 공정에 따라 (+)-모노이소피노캄페일보란[(+)-IpcBH2]을 사용하여 비-1-시클로펜테닐을 비대칭 수소화 붕소첨가 반응하여 화합물 3을 얻었다(Brown, H.C.; Jadhav, P.K., Mandal, A.K.J. Org. Chem.1982,47, 5074). (+)-IpcBH2를 사용하는 삼치환 올레핀(예를 들어, 메틸시클로펜텐)의 비대칭 히보레이션을 기초로 디올의 절대 배열(absolute configuration)을 규명하였다.
1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 4.04(br, 2H), 3.84(m, 2H), 2.02(m, 2H), 1.66-1.22(m, 10H), 1.21(m, 2H)
13C NMR δ 78.6, 52.2, 33.6, 29.2, 20.5
MS m/z 170(M+, 0.35), 152, 134, 108, 95, 84, 68
C10H18O2의 HRMS 계산값:170.1307(M+); 측정값:170.1315
실시예 2
(반응식 2 및 도 8 참조)
(1R, 1'R)-비시클로펜틸-(2S, 2'S)-디올 비스(메탄술포네이트)
(1R, 1'R)-비시클로펜틸-(2S, 2'S)-디올(0.8g, 4.65mmol)과 트리에틸아민(1.68mL, 12.09mmol)의 CH2Cl2(30mL) 용액에 메탄술포닐 클로라이드(0.76mL, 9.92mmol)의 CH2Cl2(2mL) 용액을 0℃에서 적가하였다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 30분, 실온에서 2시간 교반한 후 포화 암모늄 클로라이드 수용액(25mL)으로 냉각시켰다. 수층을 CH2Cl2(3×20mL)으로 추출하고, 얻어진 유기 용액을 함께 모아서 Na2SO4로 건조하였다. 용매의 증발후, 백색 고체가 얻어졌고, 이것을 바로 다음 단계에 사용하였다.
1H NMR(CDCl3, 200MHz)δ5.01(m, 2H), 3.04(s, 6H), 2.17(m, 2H), 2.15-1.65(m, 10H), 1.43-1.52(m, 2H)
13C NMR δ 86.8, 48.2, 38.4, 32.8, 27.4, 22.5.
실시예 3
(반응식 2와 도 8 참조)
(1R, 1'R, 2R, 2'R)-1,1'-비스(2-디페닐포스피노)시클로펜틸 비스보란
디페닐포스핀(1.25mL, 7.0mmol)의 THF(80mL) 용액을 -78℃까지 냉각하였다. 이 용액에, n-BuLi의 헥산 용액(4.1mL, 6.6mmol)을 주사기를 통해 5분에 걸쳐 첨가하였다. 얻어진 오렌지색 용액을 실온까지 가온하고 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 -78℃까지 냉각시킨 후, 1R, 1'R, 2R, 2'R)-1,1'-비시클로펜틸-2,2'-디올 비스메실레이트(1.01g, 3.1mmol)의 THF(20mL) 용액을 20분에 걸쳐 첨가하였다. 얻어진 오렌지색 용액을 실온까지 가온하고 하룻밤 동안 교반하였다. 백색의 현탁액을 포화 NH4Cl 수용액으로 가수분해하였다. 수층을 CH2Cl2(2×20mL)로 추출하였다. 얻어진 유기 용액을 함께 모아서 무수 Na2SO4로 건조하였다. 감압하에서 용매를 제거하고, 얻어진 잔사를 CH2Cl2(50mL)에 용해시킨 후, 실온에서 BH3·THF(10mL, 10mmol)을 가하여 얻어진 혼합물을 하룻밤 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 NH4Cl 수용액에 첨가하고, CH2Cl2(2×50mL)로 추출하였다. 얻어진 유기 용액을 함께 모아서 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 제거한 후, 잔사를 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피하고, CH2Cl2/헥산(1:5), 이어서 CH2Cl2/헥산(2:3)으로 용리하여 백색 고체의 생성물을 얻었다.
수율: 0.36g(21%)
1H-NMR(CDCl3)δ7.80-7.30(m, 20H, Ph), 2.55-2.35(m, 2H, CHP(BH3)Ph2), 1.95-1.35(m, 14H, CH2및 CH), 1.7-0.5(broad, 6H, BH3)31
P-NMR(CDCl3):δP = 17.5(br)
13C-NMR(CDCl3)δ133.43(d,2J(PC) = 8.5 Hz, C오르소), 132.25(d,2J(PC) = 8.5 Hz, C오르소), 132.08(d,1J(PH) = 50.0 Hz, C이프소), 130.67(d,4J(PC) = 2.1 Hz, C파라), 130.57(d,4J(PC) = 2.1Hz, C파라), 129.71(d,1J(PC) = 56.5 Hz, C이프소), 128.39(d,3J(PC) = 9.4 Hz, C메타), 128.29(d,3J(PC) = 9.1 Hz, C메타), 46.28(dd, J(PC) = 2.1 및 4.8 Hz, C1,1'), 36.26(d,1J(PC) = 30.6 Hz, C2,2'), 31.19(CH2). 29.52(CH2), 22.51(CH2);
MS m/z 520(8.95), 506(3.55), 429(19.10), 321(100), 253(7.45), 185(26.64), 108(43.68), 91(11.99), 77(6.88)
C28H31P2(M--B2H6-Ph)의 HRMS 계산값: 429.1901, 측정값: 429.1906
실시예 4
(반응식 2 및 도면 8 참조)
(2R, 2'R)-비스(디페닐포스피노)-(1R, 1'R)-디시클로펜탄(1)
상기 포스핀의 붕소 복합체(0.24g, 0.45mmol)의 CH2Cl2(4.5mL) 용액에 테트라플루오로붕산-디메틸 에테르 복합체(0.55mL, 4.5mmol)를 -5℃에서 주사기로 적가하였다. 첨가 후, 이 반응 혼합물을 실온까지 천천히 가온하고 20시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 포화 NaHCO3수용액으로 중화하였다. 이 수층을 CH2Cl2으로 추출하였다. 얻어진 유기 용액을 함께 모아서 염수, 물로 차례로 세척하고 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 증발시켜 순수한 포스핀을 얻었다.
수율: 0.21g(93%)
1H NMR(CDCl3,360 MHz)δ7.52-7.27(m, 20H), 2.53(m, 2H), 2.27(m, 2H), 1.93(m, 2H), 1.72(m, 2H), 1.70-1.43(m, 8H)13
C-NMR(CDCl3)δ139-127(Ph), 45.9(d, J = 12.1 Hz), 45.8(d, J = 12.0 Hz), 40.34(d, J = 14.0 Hz), 30.9(m), 23.8(m)31
P NMR (CDCl3) δ -14.6.
이 포스핀은 그의 보란 복합체에 의해 완전히 규명되었다.
실시예 5
비대칭 수소화 반응에 대한 일반적인 방법
글러브박스 내에서 [Rh(COD)2]BF4(5.0mg, 0.012mmol)의 THF(10mL) 용액에 키랄 리간드 1(0.1M의 톨루엔 용액 0.15mL, 0.015mmol)와 Et3N(0.087 mL, 0.62 mmol)을 첨가하였다. 30분 동안 혼합물을 교반한 후, 데히드로아미노산(1.2 mmol)을 첨가하였다. 수소 1 기압하에서 24시간 동안 실온에서 수소화 반응을 수행하였다. 이 반응 혼합물을 CH2N2으로 처리하고, 진공에서 농축하였다. 잔사를 짧은 실리카 겔 컬럼에 통과시켜 촉매를 제거하였다. 과량의 엔안티오머는 키라실(Chirasil)-VAL III FSOT 컬럼을 사용하여 GC로 측정하였다. 생성물의 절대 배열은 측정된 회전값을 알려진 값과 비교하여 결정하였다. 모든 반응은 GC에 의해 발견된 부산물 없이 정량적으로 진행되었다.
실시예 6
(반응식 5 및 도 12 참조)
(1R, 2S, 4R, 5S)-(+)-2,5-디메틸-7-페닐-7-포스파비시클로[2.2.1]헵탄 보란(5)
페닐포스핀(3.0ml, 27.3mmol)의 THF(200mL) 용액에 n-BuLi(1.6M의 헥산 용액 34.5mL, 55mmol)을 -78℃에서 20분 동안 주사기를 통해 첨가하였다. 오렌지색 용액을 실온까지 가온하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 얻어진 황노란색 현탁액에 (1S,2S,4S,5S)-2,5-디메틸-시클로헥산-1,4-디올 비스(메탄술포네이트)(3, 8.25g, 27.5mmol)의 THF(100mL) 용액을 15분 동안 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반한 후, 엷은 노란색 현탁액을 포화 NH4Cl 용액으로 가수분해하였다. 혼합물을 에테르(2×50mL)로 추출하고, 얻어진 유기 용액을 함께 모아서 무수 소디움 설페이트로 건조하였다. 여과후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔사를 메틸렌클로라이드(100mL)에 용해시키고 BH3·THF(1.0M의 THF 용액 40mL, 40mmol)으로 처리하고, 그 혼합물을 밤새 교반하였다. 포화된 NH4Cl 용액에 넣고 CH2Cl2(3×50mL)로 추출하였다. 모아진 유기 용액을 무수 Na2SO4로 건조, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔사를 실리콘 겔 컬럼상으로 크로마토그래피하고 헥산/CH2Cl2(4:1)로 용리하여 백색의 생성물을 제조하였다.
수율: 1.95g(31%)
[α]25 D=-59.5°(c 1.07, CHCl3),
1H-NMR(CDCl3)δ7.60-7.30(m, 5H, C6H5), 2.60-2.40(m, 2H, CHP(BH3)Ph), 2.15-2.05(m, 1H, CH), 2.04-1.80(m, 4H, CH2), 1.65-1.50(m, 1H, CH), 1.32(d,3J(HH)=6.5Hz, 3H, CH3), 0.59(d,3J(HH)=6.7Hz, 3H, CH3), 1.6-0.2(br, BH3)
13C-NMR (CDCl3)δ131.74(d,2J(PC) = 7.3 Hz, C오르소), 130.56(d,1J(PC) = 43.9Hz, C이프소), 129.92(d,4J(PC) = 2.0 Hz, C파라), 128.44(d,3J(PC) = 8.6 Hz, C메타), 43.07(d,1J(PC) = 30.5Hz, CHP(BH3)Ph), 40.85(d,1J(PC)=31.6Hz, CHP(BH3)Ph), 36.27(CH2), 36.67(d,3J(PC) = 13.5 Hz, CH2), 35.91(d,2J(PC) = 3.5Hz, CH), 34.65(d,2J(PC) = 9.8Hz, CH), 20.78(CH3) 20.53(CH3)31
P-NMR (CDCl3) δ 36.3(d, broad,1J(PB) = 58.8 Hz)
C14H22BP의 HRMS 계산값: 232.1552(M-); 측정값 :232.1578: C14H19P: 218.1224(M+-BH3) ;측정값:218.1233
실시예 7
(반응식 5 및 도 12 참조)
(1R, 2R, 4R, 5R)-(+)-2,5-디이소프로필-7-페닐-7-포스파비시클로[2.2.1]헵탄 보란(6)
5와 동일한 제조방법을 사용하였다.
수율: 0.33g(50%)
[α]25 D=-25.5°(c 1.02, CHCl3)
1H-NMR(CDCl3)δ7.55-7.30(m, 5H, C6H5), 2.85-2.709(m, 2H, CHP(BH3)Ph)), 2.30-2.20(m, 1H, CH), 2.18-2.00(m, 1H, CH), 1.95-1.65(m, 4H, CH2), 1.40-1.20(m, 2H, CH), 1.03(d,3J(PH)=6.5Hz, CH3); 0.87(d,3J(PH)=6.7Hz, CH3), 0.85(d,3J(PH)=7.4Hz, CH3), 0.53(s, broad, 3H, CH3), 1.5-0.2(broad, BH3)
13C-NMR (CDCl3)δ131.19(d,2J(PC) = 8.3 Hz, C오르소), 130.71(d,1J(PC) = 45.2Hz, C이프소), 129.97(d,4J(PC) = 2.5Hz, C파라), 128.45(d,3J(PC) = 9.5Hz, C메타), 50.30(d,2J(PC) = 2.1Hz, CH), 48.77(d,2J(PC) = 9.7Hz, CH), 38.27(d,1J(PC) = 30.5Hz, CHP(BH3)Ph), 36.81(CH2), 36.71(d,1J(PC) = 31.5Hz, CHP(BH3)Ph), 34.73(d,3J(PC) = 13.7Hz, CH2), 31.92(CHMe2), 31.12(CHMe2), 22.41(CH3), 21.55 (CH3), 20.73(CH3), 20.10(CH3)31
P-NMR (CDCl3) δ 36.d(d, broad,1J(PB) = 51.4Hz).
실시예 8
(반응식 5 및 도 12에 기술됨)
(1R, 2S, 4R, 5S)-(+)-2,5-디메틸-7-페닐-7-포스파비시클로[2.2.1]헵탄(40)
포스핀의 상응하는 보란 복합체(5, 1.0g, 4.31mmol)의 CH2Cl2(22mL) 용액에 테트라플루오로보란산-디메틸 에테르 복합체(2.63mL, 21.6mmol)를 -5℃에서 주사기를 통해 적가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 천천히 가온하고 실온에서 교반하였다. 20시간 후,31P NMR은 반응이 완결된 것으로 나타났으며, CH2Cl2로 의해 희석하고, 포화 NaHCO3수용액으로 중화하였다. 이 수층을 CH2Cl2로 추출하였다. 얻어진 유기 용액을 함께 모아서 염수, 물로 차례로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 용매를 증발시켜 순수한 포스핀 생성물을 얻었으며, 이는 NMR에 의해 확인하였다.
수율: 0.9g(96%)
[α]25 D=-92.5°(c 2.3, 톨루엔)
1H NMR(CDCl3, 360 MHz)δ7.38-7.34(m, 2H), 7.26-7.21(m, 2H), 7.19-7.16(m, 1H), 2.60-2.54(m, 2H), 1.89-1.62(m, 5H), 1.44-1.42(m, 1H), 1.16(d, J=6.12Hz, 3H), 0.55(d, J=6.95Hz, 3H)
13C NMR (CDCl3)δ138.68(d, J = 29.3Hz), 131.42(d, J = 13.0Hz), 127.88(d, J = 2.35Hz), 126.57(s), 47.34(d, J = 13.5Hz), 45.26(d, J = 10.2Hz), 39.21(d, J = 6.7Hz), 39.21(d, J=5.3Hz), 38.74(d, J = 6.7Hz), 34.69(d, 17.2Hz), 22.37(d, J=7.8Hz), 21.52(s)
31P NMR(CDCl3) δ-7.29.
실시예 9
(반응식 5 및 도 12 참조)
(1R, 2S, 4R, 5S)-(+)-2,5-디이소프로필-7-페닐-7-포스파비시클로[2.2.1]헵탄(반응식 5에서 8)
7의 제조방법과 동일한 방법을 사용하였다.
수율: 1.0g(95.5%)
[α]25 D=+43.9°(c 1.2, 톨루엔)
1H NMR(CDCl3, 360 MHz)δ7.35-7.30(m, 2H), 7.24-7.14(m, 3H), 2.94-2.85(m, 2H), 1.76-1.53(m, 5H), 1.25-1.14(m, 2H), 1.06(d, J=7.77Hz, 3H), 0.95-08.0(m, 1H), 0.87(dd, J=3.77Hz, 7.89Hz, 6H), 0.49(d, J=9.30Hz, 3H)
13C NMR (CDCl3)δ138.83(d, J = 30.49Hz), 130.69(d, J = 12.2Hz), 127.71(d, J = 2.87Hz), 126.45(s), 53.38(d, J = 6.34Hz), 48.63(d, J = 17.06Hz), 41.97(d, J = 13.43Hz), 40.51(d, J = 9.96Hz), 37.60(d, J=11.09Hz), 37.39(d, J=9.74Hz), 33.03(d, 6.11Hz), 31.86(s), 21.89(s), 21.78(s), 21.23(s), 20.40(s)
31P NMR(CDCl3) δ-7.49.
실시예 10
엔안티오선택적인 알릴릭 알킬레이션
이 방법은 리간드 7의 톨루엔 용액으로 수행된 실험에 의해 예증된다. [Pd2(η3-C3H5)2Cl2](3.0mg, 0.008mmol)의 톨루엔(1.5mL) 교반 용액에 리간드 7(톨루엔 0.1M 용액 0.36mL, 0.036mmol)을 질소 대기하에서 첨가하였다. 30분 후, 라세미 1,3-디페닐-1-아세톡시프로펜(150mg, 0.60mmol)을 첨가하였다. 그 후 이 용액을 30분간 교반하고, N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드(0.44mL, 1.8mmol), 디메틸 말로네이트(0.21mL, 1.8mmol) 및 포타슘아세테이트(3mg, 0.03mmol)을 차례로 첨가하였다. TLC(용리액: 헥산/에틸아세테이트 = 10/1)로 반응상태를 확인하였다. 1.5 시간 후, TLC는 반응이 끝난 것으로 나타났다. 용매를 진공상태에서 증발시킨 후, 잔사를 실리카겔(용리액: 헥산/에틸아세테이트 = 10/1)로 컬럼 크로마토그래피하여 순수한 생성물을 얻었다.
수율: 190mg, 97.7%
광학적 순도는 HPLC(다이셀 키랄셀 OD 컬럼, 1㎖/분, 헥산/2-프로판올=99/1)로 분석한 결과, 95.5%ee이었다.
실시예 11
이민의 수소화 반응에 대한 전형적인 방법
클로로(1,5 시클로옥타디엔)이리듐(I)다이머(2mg, 0.003mmol)의 톨루엔(4mL)용액에 BICP의 톨루엔 용액(0.1M, 71㎕, 0.0071mmol)을 첨가하고, 얻어진 용액을 30분 동안 글러브박스내에서 교반하였다. 그후, 프탈이미드(3.5mg, mmol)를 첨가하고, 30분 동안 교반한 후 2,3,3-트리메틸인돌레닌(96㎕, 0.6mmol)을 첨가하였다. 반응 튜브를 오토클레이브에 넣고, 수소를 몇 차례 흘려주어 내부공기를 제거한 후,수소로 1000psi까지 가압하고, 실온에서 65시간 교반하였다. 변환율(97.8%) 및 과량의 엔안티오머(92.2%)는 GC(캐필러리 컬럼: γ-dex-225)로 확인하였다.
실시예 12
(반응식 3, 도 5 및 도 11 참조)
Me-펜포스: 1,2-비스[(1R, 2S, 4R, 5S)-2,5-디메틸-8-페닐포스파비시클로[2.2.1]헵틸]벤젠(36a)
0℃로 냉각된 NaH(8.0g, 333mmol)의 THF(200㎖) 현탁액에 1,2-디포스피노벤젠(4.0㎖, 30.4mmol)과, HMPA(80㎖)을 차례로 첨가하였다. 얻어진 오렌지색 현탁액을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. (1S, 2S, 4S, 5S)-2,5-디메틸시클로헥산-1,4-디올 디메솔레이트(18.3g, 60.9mmol)의 THF(150㎖) 용액을 20분에 걸쳐 첨가하였다. 얻어진 적황색 현탁액을 실온에서 3.5일 동안 교반하고 NaCl-H2O로 가수분해하고 헥산(2×100㎖)으로 추출하였다. 얻었진 유기 용액을 함께 모아서 Na2SO4로 건조하였다. 여과 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼으로 크로마토그래피하고 헥산으로 용리하였다.
수율: 3.0g(27.5%)
1H-NMR(CDCl3):δH=7.25-7.10(m, 2H, 방향족), 7.08-6.95(m, 2H, 방향족), 3.21(d, broad, 2H,2J(PH)=14.5Hz, PCH), 2.58(d, broad, 2H,2J(PH)=13.4Hz, PCH), 1.90-1.60(m, 12H), 1.55-1.35(m, 2H), 1.17(d, 6H,3J(HH)=6.3Hz, CH3), 0.60(d, 6H,3J(HH)=6.3Hz, CH3). CH
13C-NMR (첫번째로 나옴, CDCl3):δC=143.94, 143.66, 143.48, 143.20, 131.05, 131.00, 130.93, 126.33, 46.24, 46.20, 46.17, 46.13, 45.92, 45.69, 45.61, 45.38, 40.17, 40.05, 39.89, 39.73, 39.61, 39.52, 39.33, 39.29, 39.26, 34.76, 34.61, 34.51, 34.41, 34.26, 22.69, 22.65, 22.61, 20.82
31P-NMR(CDCl3): δP= -7.3ppm.
실시예 13
(반응식 3 및 도 11 참조)
i-Pr-펜포스: 1,2-비스[(1R, 2R, 4R, 5R)-2,5-비스-이소프로필-8-페닐포스파비시클로[2.2.1]헵틸]벤젠(36b)
1,2-디포스피노벤젠(0.4㎖, 3.04mmol) 및 NaH(0.9g, 37.5mmol)을 THF(50㎖)에 혼합하고 0℃로 냉각하였다. HMPA(8.5㎖, 49mmol)을 첨가하였다. 얻어진 오렌지색 현탁액을 0℃에서 1시간 동안 교반하고 (1S, 2S, 4S, 5S)-2,5-디메틸-시클로헥산-1,4-디올 디메솔레이트(2.17g, 6.08mmol)의 THF(40㎖) 용액을 10분에 걸쳐 첨가하였다. 얻어진 황적색 현탁액을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 0℃로 냉각한 후, NaCl-H2O로 가수분해하고, 헥산(2×50㎖)으로 추출하였다. 얻어진 유기 용액을 함께 모아서 Na2SO4로 건조하고 여과하였다. 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼으로 크로마토그래피하고 헥산으로 용리하였다.
수율: 0.6g(42%)
1H-NMR(CDCl3):δH=7.20-7.10(m, 2H, 방향족), 7.05-6.90(m, 2H, 방향족), 3.38(d, broad, 2H,2J(PH)=14.2Hz, PCH), 2.85(d, broad, 2H,2J(PH)=13.5Hz, PCH), 1.85-1.45(m, 12H), 1.30-1.08(m, 4H), 1.03(d, 6H,3J(HH)=6.4Hz, CH3), 0.96(d, 6H,3J(HH)=5.6Hz, CH3), 0.86(d, 6H,3J(HH)=6.5Hz, CH3), 0.47(s, 6H, CH3)
13C-NMR (첫번째로 나옴, CDCl3):δC=143.97, 143.62, 143.56, 143.50, 143.45, 143.09, 130.96, 130.90, 130.86, 126.11, 54.10, 54.06, 54.03, 48.65, 48.56, 48.46, 42.02, 41.96, 41.24, 41.20, 41.18, 41.14, 37.94, 37.77, 37.60, 37.46, 33.29, 33.27, 33.24, 31.69, 23.45, 23.40, 23.35, 22.22, 20.97, 20.5431
P-NMR(CDCl3) δP= -8.7ppm.
실시예 14
(반응식 4, 도 4 및 도 10 참조)
C5-트리시클로포스: 1,2-비스[(2R, 6R, 7R, 11R)포스파트리시클로[3.3.0.0]운데카닐]벤젠(26)
1,2-디포스피노벤젠(0.20㎖, 1.52mmol) 및 NaH(0.40g, 16.7mmol)을 THF(50㎖)에 혼합하고 0℃로 냉각하였다. HMPA(4.3㎖, 25mmol)을 첨가하였다. 얻어진 오렌지색 현탁액을 0℃에서 1시간 동안 교반하고 (1R, 1'R, 2S, 2'S)-1,1'-비시클로펜틸-2,2'-디올 비스메실레이트(0.993g, 3.04mmol)의 THF(40㎖) 용액으로 처리하였다. 얻어진 황적색 현탁액을 실온에서 20시간 교반하고, 엷은 황노란색 현탁액을 얻었다. 0℃로 냉각한 후, NaCl-H2O로 가수분해하고, 헥산(2×50㎖)으로 추출하였다. 얻어진 유기 용액을 함께 모아서 Na2SO4로 건조하고 여과하였다. 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼으로 크로마토그래피하고 헥산/에테르(40:1.5)로 용리하였다.
수율: 0.42g(67%)
1H-NMR(CDCl3):δH=7.50-7.30(m, 2H, 방향족), 7.25-7.10(m, 2H, 방향족), 3.15-2.95(m, 2H, PCH), 2.85-2.70(m, 2H, PCH), 2.50-2.30(m, 4H, CH), 2.05-1.00(m, 24H, CH2)
13C-NMR (첫번째로 나옴, CDCl3):δC=144.03, 143.98, 130.16, 130.12, 130.08, 127.50, 53.64, 52.97, 44.72, 44.66, 44.60, 43.07, 32.64, 32.01, 31.86, 31.68, 30.58, 26.47, 25.41, 25.36, 25.31
31P-NMR(CDCl3): δP= 9.6ppm
실시예 15
펜포스 리간드에 대한 데히드로아미노산의 비대칭 수소화 반응의 일반적 방법
글러브박스내 쉬렌크(schlenk) 반응 용기를 1.1mol 리간드/1mol Rh의 비율의 Rh 촉매 전구체와 Me-펜포스 소정량과 소정 용매(건조 및 탈기시킴) 10㎖로 채우고, 얻어진 황노란색 용액을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 그후 기질[1mmol, 기질(sub.)/촉매(cat.)=100]을 첨가하였다. 쉬렌크 용기에 H2를 흘려주어 질소 대기를 H2로 교환하였다. 반응 혼합물을 일정 기간 동안 실온 및 H21기압하에서 교반하였다. 반응 용액을 짧은 실리카 겔에 통과시키고, 에테르로 세척하였다. 변환율 및 ee는 키라실-Val III 컬럼으로 GC 분석하여 측정하였다. 절대 배열은 생성물의 회전을 측정하고 상응하는 표준값과 비교하여 결정하였다.
실시예 16
케톤의 비대칭 수소화 반응의 일반적 방법
글로브박스내 반응 용기를 [Rh(COD)Cl]2(2.5mg, 0.0101mmol) 및 Me-펜포스(3.7mg, 0.0103mmol), 및 MeOH(10㎖, 건조되고 기체제거됨)으로 채우고, 얻어진 황노란색 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 그 후 케톤 기질(1mmol, 기질/촉매=100)를 첨가하였다. 반응 용액을 오토클레이브에 넣었다. 오토클레이브에 H2(10∼20 atm)를 흘려주어 질소 대기를 H2로 교환하였다. 오토클레이브를 H2가 일정압력이 될 때까지 가압하였다. 반응 혼합물을 소정기간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 짧은 실리카 겔에 통과시키고 에테르로 세척하였다. 변환율 및 ee는 키랄 β-dex 120 컬럼의 GC 분석으로 측정하였다. 절대 배열은 생성물의 회전을 측정하고 상응하는 표준값과 비교하여 결정하였다.
실시예 17
베타-케토 에스테르의 비대칭 수소화 반응의 일반적인 방법
BICP(0.01mol) 및 Ru(COD)(2-메틸알릴)2(0.01mol)을 10㎖의 쉬렌크 튜브에 넣고 이 용기를 아르곤으로 채웠다. 2mL의 무수 아세톤을 첨가하였다. 이 현탁액에 메탄올성 HBr(0.29M 용액 0.11㎖)을 첨가하고 이 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 진공하에서 완전히 증발시키고 얻어진 Ru(BICP)Br2을 즉시 사용하였다. 탈기시킨 용매(2㎖)에 적당한 기질(1mmol)을 넣은 용액을 10㎖의 쉬렌크 튜브에 넣고 진공/아르곤으로 3회 반복하여 탈기시켰다. 유리 용기내에서 혼합물에 촉매(1%)를 첨가하고, 아르곤하에서 300㎖ 스테인레스 스틸 오토클레이브에 넣었다. 아르곤 대기를 수소로 치환하였다. 수소화 반응을 주어진 반응 조건하에서 진행시켰다. 용매를 압력하에서 제거하였다. 변환율 및 ee는 키랄 GC 컬럼β-dex 120 및 γ-dex 225로 결정하였다.
상기 실시예들은 본 발명을 설명하나 본 발명의 정신이나 범위를 제한하는 것은 아니다.
참고문헌
1.(a)Morrison, J.D., Ed.Asymmetric SynthesisAcademic Press: New York, 1985, Vol. 5. (b)Bosnich, B., Ed.Asymmetric CatalysisMartinus Nijhoff Publishers: Dordrecht, The Netherlands, 1986. (c) Brunner, H.Synthesis 1988, 645. (d)Noyori, R.; Kitamura, M. InModern Synthetic Methods;Scheffold, R., Ed.; Springer-Verlag: Berlin Hedelberg, 1989. Vol. 5. p115. (f)Nugent, W. A., RajanBabu, T.V., Burk, M.J.Science 1993,259, 479. (g)Ojima. I., Ed.Catalytic Asymmetric Synthesis, VCH: New York, 1993. (h)Noyori, R.Asymmetric Catalysis In Organic Synthesis, John Wiley ＆ Sons, Inc: New York, 1994.
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4. (a)Achiwa, K.J. Am. Chem. Soc.1976,98, 8265.(b)Ojima, I.; Yoda, N.Tetrahedron Lett.1980,21, 7865.
5. Nagel, U.; Kinzel, E.;Andrade, J.;Prescher, G. Chem. Ber.1986,119, 3326.
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7. Fryzuk, M.D.;Bosnich, B.J. Am. Chem. Soc.1977,99, 6262.
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9.(a) Miyashita, A.;Yasuda, A.;Takaya, H.;Toriumi, K.;Ito, T.;Souchi, T.;Noyori. R.J. Am. Chem. Soc.1980,102, 7932. (b) Miyashita, A.; Takaya, H.; Souchi, T.;Noyori, R.Tetrahedron 1984,40, 1245. (c)Takaya, H.;Mashima, K.;Koyano, K.;Yagi, M.;Kumobayashi, H.;Takemomi, T.;Akugawa, S.;Noyori, R.J. Org. Chem.1986,51, 629.(d)Takaya, H.;Akutagawa, S.; Noyori, R.Org. Synth.1988,67, 20.
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11.(a)Corey, E.J. Danheiser, R.L.; Chandrasekaran, S.J. Org. Chem.1976,41, 260. (b)Greidinger, D.S.;Ginsburg, D.J. Org. Chem.1957,22, 1406.
12. Brown, H.C.;Jadhav, P.K.; Mandal, A.K.J. Org. Chem.1982,47, 5074.
13. Chen, Z.; Eriks, K.;Halterman, R.L.Organometallics 1991,10, 3449.
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15. Reviews:(a)Trost, B.M.; Van Vranken, D.L.Chem. Rev.1996,96, 395. (b)Hayashi. T. In Catalytic Asymmetric Synthesis; Ojima, I. Ed; VCH Publishers: New York, 1993; 325. (c)Consiglio, G.;Waymouth, R.M.Chem. Rev.1989,89, 257.

Claims (30)

  1. 인이 시클릭 구조에 결합되거나 일부가 되어, 리간드 강도가 금속 촉매화된 비대칭 유기 반응에 키랄 식별력을 증가시키며, 포스핀 리간드가 다음을 포함하는 키랄 포스핀 리간드로 구성되는 군으로부터 선택되는, 형태적으로 단단한 시클릭 구조를 포함하는 키랄 포스핀 리간드.
    i) a) 2,2'-비스(디오르가노포스피노)-1,1'-비스(시클릭)구조, 여기서 비스(시클릭)구조의 각각의 고리(cycle)가 3∼8의 탄소 원자를 포함하며, 이 비스(시클릭)구조의 1, 1', 2 및 2' 탄소원자가 포화된 탄소원자이고, 1, 1', 2 및 2' 탄소원자 이외의 비스(시클릭)구조의 다른 탄소원자는 선택적으로 질소로 치환된다;
    b) 1,1'-비스(시클릭)-2,2'(오르가노포스피나이트)구조;
    c) 헤테로원자-함유 스피로 비스-오르가노포스핀 또는 오르가노포스피나이트를 포함하는 키랄 포스핀 리간드;
    d) 브릿지기를 갖는 (비스)포스파-트리시클릭 구조를 포함하는 키랄 두자리 포스핀 리간드;
    e) 브릿지 구조를 포함하는 (비스)융합 포스파-비시클릭 구조를 포함하는 키랄 포스핀 리간드;
    f) 시스(비스) 포스핀 융합 비시클릭 구조를 포함하는 키랄 포스핀 리간드;
    g) 트랜스(비스) 포스핀 비시클릭 구조를 포함하는 키랄 포스핀 리간드;
    h) 각각 8 이하의 탄소원자를 갖는 알킬, 플루오로알킬 또는 퍼플루오로알킬; 아릴; 치환된 아릴; 아릴알킬; 환-치환된 아릴알킬; 및 -CR'2(CR'2)qZ(CR'2)pR'으로 이루어지는 군으로부터 선택된 두 개의 R' 치환기를 갖는 시스 또는 트랜스 비포스핀 시클릭 구조를 포함하는 키랄 리간드, 여기서 q 및 p는 같거나 다른 1∼8의 정수; Z는 O, S, NR, PR, AsR, SbR, 2가 아릴, 2가 융합 아릴, 2가 5원환 헤테로시클릭기, 또는 2가 융합 헤테로시클릭기이며, R은 1∼8의 탄소 원자를 갖는 알킬, 아릴, 및 치환된 아릴로 구성된 군으로부터 선택된다; 또는
    ii) 포스파-트리시클릭 구조를 포함하는 키랄 한자리 포스핀 리간드.
  2. 제1항에 있어서, 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택된 구조를 갖는 시클릭 포스핀 리간드:
    A. 두자리 시클릭 키랄 포스핀:
    B. 한자리 시클릭 키랄 포스핀
    여기서 각각의 R은 독립적으로 1∼8 탄소 원자의 알킬; 아릴; 및 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    각각의 R'은 독립적으로 각각 8 이하의 탄소 원자를 갖는 알킬, 플루오로알킬 및 퍼플루오로알킬; 아릴; 치환된 아릴; 아릴알킬; 환-치환된 아릴알킬; 및 -CR'2(CR'2)qZ(CR'2)pR'로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 여기서 q 및 p는 같거나 다른 1∼8의 정수이고, R'은 상기 정의한 바와 같고, Z는 O, S, NR, PR, AsR, SbR, 2가 아릴, 2가 융합 아릴, 2가 5원환 헤테로시클릭기 및 2가 융합 헤테로시클릭기로부터 선택되고, 여기서 R은 상기 정의한 바와 같으며;
    시클릭 구조 D는 3∼8의 탄소 원자를 갖는 환을 나타내고 시클릭 구조 ⊃는 0∼8의 탄소원자를 갖는 환을 나타내며; 각각은 환 내에서 하나 이상의 산소, 황, N-R', C=O, 또는 CR'2으로 치환될 수 있고, 여기서 환은 상기에서 정의된 R'로 더 치환될 수도 있으며;
    브릿지는 -(CH2)r- [여기서 r은 1∼8의 정수]; -(CH2)5Z(CH2)m- [여기서 s 및 m은 각각 같거나 다른 1∼8의 정수]; 1,2-2가 페닐; 2,2' 2가-1,1'비페닐; 2,2' 2가 1,2' 비나프틸; 및 페로센으로 이루어지는 군으로부터 선택되며; 이들 각각은 상기에서 정의된 R'로 치환될 수 있으며; 그리고 1,2-2가 페닐, 페로센 또는 비아릴 브릿지는 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 알콕실, 아릴, 아릴옥시, 니트로, 아미노, 비닐, 치환된 비닐, 알키닐, 또는 술폰산으로 이루어지는 군으로부터 선택된 것으로 치환되며;
    X는 O, S 및 NR로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 여기서 R은 상기에서 정의된 바와 같다.
  3. 제1항에 있어서, 다음 구조를 갖는 시클릭 키랄 포스핀 리간드:
    여기서 각각의 R은 독립적으로 아릴, 치환된 아릴, 또는 1∼8 탄소원자의 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
    시클릭 구조 D는 3∼8의 탄소원자를 갖는 환을 나타내며 환 내에서 하나 이상의 산소, 황, N-R', C=O 또는 CR'2로 치환될 수 있으며, 여기서 환은 R'로 더 치환될 수 있고, 여기서 R'은 8이하의 탄소 원자를 갖는 알킬, 플루오로알킬 및 퍼플루오로알킬; 아릴; 치환된 아릴; 아릴알킬; 환-치환된 아릴알킬; 및 -CR'2(CR2)qZ(CR'2)pR'로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 여기서 q 및 p는 같거나 다른 1∼8의 정수이고, R'는 상기에서 정의한 바와 같으며, Z는 O, S, NR, PR, AsR, SbR, 2가 아릴, 2가 융합 아릴, 2가 5원환 헤테로시클릭기, 및 2가 융합 헤테로시클릭기로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 R은 상기에서 정의한 바와 같다.
  4. 제3항에 있어서, 도 2의 구조 1∼13으로 이루어진 군으로부터 선택된 시클릭 키랄 포스핀 리간드.
  5. 제1항에 있어서, 다음 구조를 갖는 시클릭 포스핀 리간드:
    여기서 각각의 R은 독립적으로 아릴, 치환된 아릴 또는 1∼8 탄소 원자의 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
    시클릭 구조 D는 3∼8의 탄소원자를 갖는 환을 나타내며, 환 내에서 하나 이상의 산소, 황, N-R', C=O, 또는 CR'2로 치환될 수도 있고, 여기서 환은 R'로 더 치환될 수도 있고, 여기서 R'는 각각 8 이하의 탄소 원자를 갖는 알킬, 플루오로알킬 및 퍼플루오로알킬; 아릴; 치환된 아릴; 아릴알킬; 환-치환된 아릴알킬; 및 -CR'2(CR'2)qZ(CR'2)R'으로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 여기서 q 및 p는 같거나 다른 1∼8의 정수이고, R'은 상기에서 정의한 바와 같으며, Z는 O, S, NR, PR, AsR, SbR, 2가 아릴, 2가 융합 아릴, 2가 5원환 헤테로시클릭기 및 2가 융합 헤테로시클릭기로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 여기서 R은 상기에서 정의한 바와 같다; 그리고
    X는 O, S 및 NR로 이루어지는 군으로부터 선택되고 R은 상기에서 정의한 바와 같다.
  6. 제5항에 있어서, 도 3의 구조 14∼23로 구성되는 군으로부터 선택된 시클릭 키랄 포스핀 리간드.
  7. 제1항에 있어서, 다음 구조를 갖는 시클릭 포스핀 리간드:
    여기서 각각의 R은 독립적으로 아릴, 치환된 아릴, 또는 1∼8 탄소 원자의 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    시클릭 구조 D는 3∼8 탄소 원자를 갖는 환을 나타내며 환 내에서 하나 이상의 산소, 황, N-R', C=O, 또는 CR'2로 치환될 수 있으며, 여기서 환은 R'로 더 치환될 수도 있고, 여기서 R'는 각각 8 이하의 탄소 원자를 갖는 알킬, 플루오로알킬 및 퍼플루오로알킬; 아릴; 치환된 아릴; 아릴알킬; 환-치환된 아릴알킬; 및 -CR'2(CR'2)qZ(CR'2)pR'로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 q 및 p는 같거나 다른 1∼8의 정수이고 R'은 상기에서 정의한 바와 같고, Z는 O, S, NR, PR, AsR, SbR, 2가 아릴, 2가 융합 아릴, 2가 5원환 헤테로시클릭기 및 2가 융합 헤테로시클릭기로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 R은 상기에서 정의한 바와 같으며;
    브릿지는 -(CH2)r- [여기서 r은 1∼8의 정수]; -(CH2)5Z(CH2)m- [여기서 s 및 m은 각각 같거나 다른 1∼8의 정수]; 1,2-2가 페닐; 2,2' 2가-1,1'비페닐; 2,2' 2가 1,2'비나프틸; 및 페로센으로 이루어지는 군으로부터 선택되며; 각각은 상기에서 정의된 R'로 치환될 수 있으며; 여기서 1,2- 2가 페닐, 페로센 또는 비아릴 브릿지는 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 알콕실, 아릴, 아릴옥시, 니트로, 아미노, 비닐, 치환된 비닐, 알키닐 또는 술폰산으로 이루어진 군으로부터 선택된 것으로 치환된다.
  8. 제7항에 있어서, 도 4의 구조 24∼34로 이루어진 군으로부터 선택된 시클릭 키랄 포스핀 리간드.
  9. 제1항에 있어서, 다음 구조를 갖는 시클릭 포스핀 리간드:
    여기서 각각의 R'은 독립적으로 8 이하 탄소 원자를 갖는 알킬, 플루오로알킬 및 퍼플루오로알킬; 아릴; 치환된 아릴; 아릴알킬; 환-치환된 아릴알킬; 및 -CR2'(CR2')qZ(CR2')pR'로 이루어진 군으로부터 선택되며, q 및 p는 같거나 다른 1∼8의 정수이고, R'는 상기에서 정의한 바와 같고, Z는 O, S, NR, PR, AsR, SbR, 2가 아릴, 2가 융합 아릴, 2가 5원환 헤테로시클릭기, 및 2가 융합 헤테로시클릭기로 이루어진 군으로부터 선택되며, R은 위에서 정의한 바와 같으며;
    브릿지는 -(CH2)r- [여기서 r은 1∼8의 정수]; -(CH2)5Z(CH2)m- [여기서 s 및 m은 각각 같거나 다른 1∼8의 정수]; 1,2-2가 페닐; 2,2' 2가 1,1'비페닐; 2,2' 2가 1,2'비나프틸; 및 페로센으로 이루어지는 군으로부터 선택되며; 각각은 상기에서 정의된 R'로 치환될 수 있으며; 여기서 1,2- 2가 페닐, 페로센 또는 비아릴 브릿지는 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 알콕실, 아릴, 아릴옥시, 니트로, 아미노, 비닐, 치환된 비닐, 알키닐 또는 술폰산으로 이루어진 군으로부터 선택된 것으로 치환되며; 그리고
    n은 1 또는 2이다.
  10. 제9항에 있어서, 도 5의 구조 35∼39로 이루어진 군으로부터 선택된 시클릭 키랄 포스핀 리간드.
  11. 제1항에 있어서, 다음 구조를 갖는 시클릭 포스핀 리간드:
    여기서 각각의 R은 독립적으로 아릴, 치환된 아릴 또는 1∼8 탄소 원자의 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    각각의 R'은 독립적으로 8 이하의 탄소 원자를 갖는 알킬, 플루오로알킬 및 퍼플루오로알킬; 아릴; 치환된 아릴; 아릴알킬; 환-치환된 아릴알킬; 및 -CR'2(CR'2)qZ(CR'2)pR'로 이루어진 군으로부터 선택되며, q 및 p는 같거나 다른 1∼8의 정수이고, R'는 상기에서 정의한 바와 같고, Z는 O, S, NR, PR, AsR, SbR, 2가 아릴, 2가 융합 아릴, 2가 5원환 헤테로시클릭기, 및 2가 융합 헤테로시클릭기로 이루어진 군으로부터 선택되며, R은 상기에서 정의한 바와 같으며;
    시클릭 구조 D는 3∼8 탄소 원자를 갖는 환을 나타내며; 시클릭 구조 ⊃는 0∼8의 탄소원자를 갖는 환을 나타내며; 각각은 환 내에서 하나 이상의 산소, 황, N-R', C=O, 또는 CR'2로 치환될 수 있으며; 여기서 환은 상기에서 정의한 R'로 더 치환될 수 있다.
  12. 제11항에 있어서, 도 7의 구조 45∼49로 이루어진 군으로부터 선택된 시클릭 키랄 포스핀 리간드.
  13. 제1항에 있어서, 다음 구조를 갖는 시클릭 포스핀 리간드:
    여기서 R은 독립적으로 아릴, 치환된 아릴 또는 1∼8 탄소 원자의 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    각각의 R'은 독립적으로 8 이하의 탄소 원자를 갖는 알킬, 플루오로알킬 및 퍼플루오로알킬; 아릴; 치환된 아릴; 아릴알킬; 환-치환된 아릴알킬; 및 -CR'2(CR'2)qZ(CR'2)pR'로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, q 및 p는 같거나 다른 1∼8의 정수이고, R'는 상기에서 정의한 바와 같고, Z는 O, S, NR, PR, AsR, SbR, 2가 아릴, 2가 융합 아릴, 2가 5원환 헤테로시클릭기, 및 2가 융합 헤테로시클릭기로 이루어진 군으로부터 선택되며, R은 상기에서 정의한 바와 같으며; 그리고
    n은 1 또는 2이다.
  14. 제13항에 있어서, 도 6의 구조 40∼44로 이루어진 군으로부터 선택된 시클릭 키랄 포스핀 리간드.
  15. 전이금속과 복합체를 형성한 제1항의 리간드를 포함하는 촉매.
  16. 제15항에 있어서, 전이금속이 로듐, 이리듐, 루테늄, 팔라듐 및 플라티늄으로 이루어진 군으로부터 선택되는 촉매.
  17. 케톤, 이민 또는 올레핀의 전이금속 복합체로 촉매화된 비대칭 수소화 반응을 위한 방법에 있어서, 청구항 16의 촉매로 반응을 촉매화 하는 것을 포함하는 개량 방법.
  18. 수소화 반응, 수소화물 전달 반응, 히드로실릴레이션, 수소화 붕소첨가 반응, 히드로비닐레이션, 히드로포밀레이션, 히드로카르복실레이션, 아릴릭 알킬레이션, 시클로프로파네이션, 디일스-알더 반응, 알돌 반응, 헥 반응, 미카엘 첨가, 및 입체-선택적 중합반응으로 이루어진 군으로부터 선택된 전이금속으로 촉매화된 비대칭 반응을 위한 방법에 있어서, 청구항 16의 촉매로 반응을 촉매화하는 것을 포함하는 개량방법.
  19. 제 18항에 있어서, 상기 촉매가 도 1의 화합물 1, 도 5의 화합물 36, 도 6의 화합물 40 및 도 4의 화합물 26으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  20. 제18항에 있어서, 촉매가 [Rh(COD)Cl]2, [Rh(COD)2]X; [Ir(COD)Cl]2, [Ir(COD)2]X, Ru(COD)Cl2, [Pd(CH3CN)4[BF4]2, Pd2(dba)3및 [Pd(C3H5)Cl]2로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물과 복합체를 형성한 키랄포스핀의 복합체이고, 여기서 X는 BF4, ClO4, SbF6및 CF3SO3으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물인 방법.
  21. 제18항에 있어서, 촉매가 Ru(RCOO)2(Y), RuX2(Y), Ru(메틸알릴)2(Y), Ru(아릴기)X2(Y)로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 X는 Cl, Br 또는 I로부터 선택되고, Y는 청구항 1의 키랄 디포스피인 방법.
  22. Ru, Rh 및 Ir과 키랄 리간드를 포함하는 복합체에 의해 촉매화된 케톤, 이민 또는 올레핀의 비대칭 수소화 반응을 위한 방법에 있어서, 청구항 1의 키랄 포스핀 리간드를 갖는 팔라듐 복합체로 촉매 반응을 수행하는 것을 포함하는 개량방법.
  23. 제22항에 있어서, 상기 촉매가 도 1의 화합물 1, 도 5의 화합물 36 및 도 4의 화합물 26으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  24. 팔라듐 및 키랄 리간드를 포함하는 복합체에 의해 촉매화된 비대칭 알릴릭 알킬레이션을 위한 방법에서, 청구항 1의 키랄 리간드를 갖는 팔라듐 복합체로 촉매 반응을 수행하는 것을 포함하는 개량방법.
  25. 제24항에 있어서, 상기 촉매가 도 6의 화합물 40인 것인 방법.
  26. 도 1의 화합물 1로 나타난 키랄 포스핀 리간드.
  27. 도 5의 화합물 36으로 나타난 키랄 포스핀 리간드.
  28. 도 6의 화합물 40으로 나타난 키랄 포스핀 리간드.
  29. 도 4의 화합물 26으로 나타난 키랄 포스핀 리간드.
  30. 도 2의 화합물 3으로 나타난 중간체.
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