CN113321600B - 制备手性联芳基取代的4-氨基-丁酸及其衍生物的方法 - Google Patents
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Abstract
本申请公开了一种制备手性联芳基取代的4‑氨基‑丁酸及其衍生物的方法。该方法属于手性催化氢化反应，具有转化率高、选择性好、操作简单、催化剂用量少、生产成本低，适合工业化放大生产等优势。
Description
技术领域
本发明用于制备联芳基取代的4-氨基-丁酸或其衍生物的方法，可用于制备沙库巴曲缬沙坦钠药物中间体、其非对映异构体以及其他中间体衍生物。
背景技术
联芳基取代的4-氨基-丁酸或其衍生物(如化合物IA)是抗心衰药物沙库巴曲缬沙坦钠的重要中间体，尤其对化合物IA中手性中心的控制尤其重要。直接氢化还原将得到化合物IA和化合物IB两种构型的非对映异构体各占比约50％，因此会大大降低目标产物制备的效率。
为了选择性制备目标手性化合物，手性催化剂和手性配体必不可少。大多手性配体和催化剂价格偏贵、活性不够、用量比例偏高(如接近10％)，从而导致生产成本过高，不宜工业和商业规模化生产，或者立体选择性不够，导致催化得到的目标手性化合物的纯度偏低。由于异构体化合物之间有化学相似性，因此其他的异构体通常难以完全除去，若其他的异构体混合于药物API中，将会直接影响到药物的安全性和有效性，因此必须对异构体的含量限度加以控制。
因此，开发一种立体选择性好、催化效率高、适合工业化规模生产的联芳基取代的4-氨基-丁酸或其衍生物制备方法具有重要意义。
发明内容
鉴于现有技术中制备存在的问题，本发明提出了一种立体选择性好、催化效率高的联芳基取代的4-氨基-丁酸或其衍生物制备方法，并且该方法操作简单、催化剂用量少、生产成本低，适合工业化放大生产。
为了实现本发明的上述目的，本发明的第一方面提供了一种化合物I或其盐的制备方法，
其中：
化学键为/>或/>
R1和R2各自独立地是H或氨基保护基团；且
R3选自H、烷基、烯基、炔基、芳基、和杂芳基；
所述制备方法包括使化合物II或其盐在过渡金属催化剂和手性配体的存在下与氢气进行反应，得到化合物I，
其中化学键R1、R2和R3如上定义；
所述过渡金属为第VIII族过渡金属，所述手性配体为(S,S)-Me-Duphos或(R,R)-Me-Duphos。
具体地，在一些实施方式中，所述氨基保护基团选自：Alloc(烯丙氧羰基)、Bn(苄基)、Boc(叔丁氧羰基)、Bz(苯甲酰基)、Cbz(N-苄氧羰基)、Fmoc(9-芴基甲氧基羰基)、Pht(邻苯二甲酰基)、Tfa(三氟乙酰基)、Tos(对甲苯磺酰基)、Trt(三苯甲基)、Dmb(2,4-二甲氧基苄基)、PMB(对甲氧基苄基)、以及其他酰基衍生保护基团，优选地，所述氨基保护基团为Boc(叔丁氧羰基)。
在一些实施方式中，化合物I和化合物II分别为：
在一些实施方式中，所述化合物I的盐为化合物I的无机酸盐或有机酸盐，所述无机酸盐为化合物I与选自Cl-、Br-、SO4 2-、HSO4 -、PO4 3-、HPO4 2-、和H2PO4 -中的一种或多种酸根负离子所形成的盐；所述有机酸盐为化合物I与选自甲酸根、乙酸根、草酸根、碳酸根，柠檬酸根、乙二胺四乙酸根中的一种或多种酸根负离子所形成的盐。
在一些实施方式中，所述化合物II在均相或非均相条件下制备得到化合物I。
在一些实施方式中，所述过渡金属选自镍、钌、铑和钯；优选地，过渡金属为钌；和/或
过渡金属催化剂为单分子络合物或二聚络合物。
在一些实施方式中，过渡金属催化剂为：[RuI2(对-伞花烃)]2或[RuCl2(对-伞花烃)]2。
在一些实施方式中，所述化合物II或其盐与过渡金属催化剂的摩尔比为100～30000：1；优选500～10000:1；进一步优选700～1500:1。
在一些实施方式中，反应温度是40～70℃，优选为50～60℃。
在一些实施方式中，反应压力是0.1MPa-10MPa。
在一些实施方式中，反应时间为5～20小时，优选为10～15小时。
在一些实施方式中，反应在密闭的氢化釜中进行。
在一些实施方式中，所述反应体系中进一步加入胺类试剂，所述胺类试剂选自三乙胺、二乙胺、甲基胺、二甲基胺、N,N-二异丙基乙胺中的一种或多种；所述胺类试剂与化合物II的摩尔比为0.1～10:1，优选为0.3～5:1，更优选为0.8～1.2:1。
在一些实施方式中，反应在一种或多种选自甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯、二氯甲烷、乙酸、乙酸乙酯、四氢呋喃有机溶剂中进行。
在一些实施方式中，过渡金属催化剂和手性配体在加入反应体系前还经过以下处理：
将过渡金属催化剂和手性配体溶于有机溶剂中加热，所述有机溶剂选自甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃中的一种或多种；所述反应进行2～4小时，优选1小时；和/或所述加热温度为50～90℃，优选65～70℃。
在一些实施方式中，过渡金属催化剂和手性配体的摩尔比为0.1～5:1；优选0.5～2:1。
手性配体(S,S)-Me-Duphos及(R,R)-Me-Duphos的结构如下所示：
本发明的制备方法简单、纯度高、收率高、立体选择性好，有利于提高药品的安全性。在成本方面，本发明的金属催化剂[Ru]市场价格约100元/g，约是Me-Duphos配体(～1800元/g)价格的二十分之一。另外，本发明所使用的Me-Duphos配体相比其它的手性配体，具有以下方面的明显优势：
(1)配体催化效率高，立体选择性好：和[Ru]催化剂配合催化转化率>95％，获得的目标手性产物与其它异构体的重量比不低于98:2，目标手性产物收率不低于90％；
(2)配体用量少，平均9g配体可以生产1kg药物中间体化合物IA；而采用Mandyphos则需要41g配体才能生产1kg药物中间体化合物IA；
(3)配体的制备方法简单，仅需3～5步反应，因此配体市场价格较低，有利于降低工艺总成本；而Mandyphos等其他手性配体则通常需要6～8步合成反应，导致配体成本相对较高。
综上，本发明的制备方法操作简单、催化剂用量少、生产成本低，适合工业化放大生产。
具体实施方式
下面将结合本发明具体实施方式，对本发明实施方式中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施方式仅仅是本发明的一部分实施方式，而不是全部的实施方式。基于本发明中的实施方式，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施方式，都属于本发明保护的范围。
其中，在以下实施例中，除非另有说明，否则所有的试剂、仪器等都商购所得。
实施例1
将2g[Ru]催化剂(二碘(对伞花烃)钌(II)二聚体)和1.3g(R,R)-Me-Duphos溶于20mL甲苯中，在65-70℃下反应一个小时，制备成手性催化剂。将上述手性催化剂甲苯溶液加入到干净的氢化釜中，并依次加入SM1(763g),三乙胺202g，和16L甲醇溶剂，后密闭氢化釜置换三次氮气后置换三次氢气(0.4-0.5MPa)加压条件下在55℃反应12小时，取反应液做液相检测，反应SM1转化率达99.99％，产品A：B＝98.88:1.09，将反应液过滤浓缩，正己烷和乙酸乙酯(1:1)打浆可得纯品A；收率96.1％，产品为类白色固体。
1HNMR(CD3OD，400MHz)：1.15-1.17(d，J＝8Hz,3H)，1.22-1.36(d，9H)，1.38-1.50(m，1H)，1.85-1.93(m，1H)，2.55-2.76(m，3H)，3.82-3.85(m，1H)，7.25-7.31(dt，3H)，7.37-7.41(t，J＝8Hz,2H)，7.49-7.51(d，J＝8Hz,2H)，7.55-7.57(d，J＝8Hz,2H)。
ESI-MS：m/z 384.4[M+H]+。
实施例2
将2g[Ru]催化剂(二碘(对伞花烃)钌(II)二聚体)和1.3g(S,S)-Me-Duphos溶于20mL甲苯中，在65-70℃反应一个小时，制备成手性催化剂。将上述手性催化剂甲苯溶液加入到干净的氢化釜中，并依次加入SM1(763g),三乙胺202g，和16L甲醇溶剂，后密闭氢化釜置换三次氮气后置换三次氢气(0.4-0.5MPa)加压条件下在55℃反应12小时，取反应液做液相检测，反应SM1转化率达99.97％，产品A：B＝1.52:98.45，将反应液过滤浓缩，正己烷和乙酸乙酯(1:1)打浆可得纯品B；收率95.7％，产品为类白色固体。
1HNMR(CH3OD，400MHz)：1.13-1.15(d，J＝8Hz,3H)，1.23-1.35(d，9H)，1.52-1.58(m，1H)，1.78-1.88(m，1H)，2.48-2.50(m，1H)，2.74-2.78(m，2H)，3.82-3.84(m，1H)，7.26-7.31(dt，3H)，7.37-7.42(t，J＝8Hz,2H)，7.49-7.57(dd，J＝8Hz,4H)。
ESI-MS：m/z 406.20[M+Na]+。
实施例3
将1.3g[Ru]催化剂(二氯(对伞花烃)钌(II)二聚体)和1.3g(R,R)-Me-Duphos溶于20mL甲苯中，在65-70℃反应一个小时，制备成手性催化剂。将上述手性催化剂甲苯溶液加入到干净的氢化釜中，并依次加入SM1(763g),三乙胺202g，和16L甲醇溶剂，后密闭氢化釜置换三次氮气后置换三次氢气(0.4-0.5MPa)加压条件下在55℃反应12小时，取反应液做液相检测，反应SM1转化率达95.8％，产品A：B＝93.9:1.8，将反应液过滤浓缩，正己烷和乙酸乙酯(1:1)打浆可得纯品A；收率90.5％，产品为类白色固体。
对比例1
将1g Ni(OAc)2催化剂和1.3g(R,R)-Me-Duphos溶于30ml THF和30ml MeOH的混合溶剂中，在55℃反应一个小时，制备成手性催化剂。将上述手性催化剂溶液加入到干净的氢化釜中，并依次加入SM1(763g),nBu4NI(四正丁基碘化铵)14.8g，和16L甲醇溶剂，后密闭氢化釜置换三次氮气后置换三次氢气(0.6-0.7MPa)加压条件下在55℃反应12小时，取反应液做液相检测，反应转化率约40％。产品A:B＝28.1:3.2。与实施例1～3相比，实施例4采用Ni(OAc)2催化剂替代[Ru]催化剂，产品转化率较低，且产物立体选择性较差。
对比例2
将2g[Ru]催化剂(二碘(对伞花烃)钌(II)二聚体)和1.1g三苯基膦溶于20mL甲苯中，在65-70℃反应一个小时，制备成手性催化剂。将上述手性催化剂甲苯溶液加入到干净的氢化釜中，并依次加入SM1(763g),三乙胺202g，和16L甲醇溶剂，后密闭氢化釜置换三次氮气后置换三次氢气(0.4-0.5MPa)加压条件下在55℃反应12小时，取反应液做液相检测，反应SM1转化率达100％，产品A：B＝48:52。与实施例1～3相比，实施例5采用三苯基膦作为手性配体，得到产品A：B比例近1:1，几乎无立体选择性。
对比例3
将2g[Ru]催化剂(二碘(对伞花烃)钌(II)二聚体)和3.1g(R)-BINAP溶于20mL甲苯中，在65-70℃反应一个小时，制备成手性催化剂。将上述手性催化剂甲苯溶液加入到干净的氢化釜中，并依次加入SM1(763g),三乙胺202g，和16L甲醇溶剂，后密闭氢化釜置换三次氮气后置换三次氢气(0.4-0.5MPa)加压条件下在55℃反应12小时，取反应液做液相检测，反应SM1转化率达99.99％，产品A：B＝44:56。与实施例1～3相比，实施例6采用(R)-BINAP作为手性配体，其立体选择性明显低于实施例1～3。
对比例4
将2.6g三氟醋酸钯催化剂和1.3g(S,S)-Me-Duphos溶于20mL甲苯中，在65-70℃反应一个小时，制备成手性催化剂。将上述手性催化剂甲苯溶液加入到干净的氢化釜中，并依次加入SM1(763g),三氟乙醇16L和丙酮2L溶剂，后密闭氢化釜置换三次氮气后置换三次氢气(0.4-0.5MPa)加压条件下在55℃反应12小时，取反应液做液相检测，反应SM1转化率45.8％，产品A：B＝1.6:37.3。与实施例1、2相比，实施例8采用三氟醋酸钯催化剂替代[Ru]催化剂，产品转化率较低，且产物立体选择性较差。
Claims (15)
1.一种化合物I或其盐的制备方法，
其中：
化学键为/>或/>
R1和R2各自独立地是H或氨基保护基团；且
R3选自H、烷基、烯基、炔基、芳基、和杂芳基；
所述制备方法包括使化合物II在过渡金属催化剂和手性配体的存在下与氢气进行反应，得到化合物I，
其中R1、R2和R3如上定义；
所述过渡金属催化剂为[RuI2(对-伞花烃)]2或[RuCl2(对-伞花烃)]2，所述手性配体为(S,S)-Me-Duphos或(R,R)-Me-Duphos；
所述过渡金属催化剂和手性配体的摩尔比为0.1～5:1；
所述化合物II与过渡金属催化剂的摩尔比为100～30000：1；
所述反应温度为40～70℃；
所述反应压力为0.1MPa-10MPa。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述氨基保护基团选自：烯丙氧羰基、苄基、叔丁氧羰基、苯甲酰基、N-苄氧羰基、9-芴基甲氧基羰基、邻苯二甲酰基、三氟乙酰基、对甲苯磺酰基、三苯甲基、2,4-二甲氧基苄基或对甲氧基苄基。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其中，所述化合物I的盐为化合物I的无机酸盐或有机酸盐，所述无机酸盐为化合物I与选自Cl-、Br-、SO4 2-、HSO4 -、PO4 3-、HPO4 2-、和H2PO4 -中的一种或多种酸根负离子所形成的盐；所述有机酸盐为化合物I与选自甲酸根、乙酸根、草酸根、碳酸根、柠檬酸根、乙二胺四乙酸根中的一种或多种酸根负离子所形成的盐。
4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其中，所述化合物II在均相或非均相条件下制备得到化合物I。
5.根据权利要求1或2所述的制备方法，其中，所述化合物II与过渡金属催化剂的摩尔比为500～10000:1。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其中，所述化合物II或其盐与过渡金属催化剂的摩尔比为700～1500:1。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其中，反应压力为0.1MPa-1MPa。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其中，反应压力为0.3MPa-0.8MPa。
9.根据权利要求1～2、6～8任意一项所述的制备方法，其中，所述过渡金属催化剂和手性配体的摩尔比为0.5～2:1。
10.根据权利要求1～2、6～8任意一项所述的制备方法，其中，所述反应温度为50～60℃。
11.根据权利要求1～2、6～8任意一项所述的制备方法，其中，所述反应时间为5～20小时。
12.根据权利要求11所述的制备方法，其中，所述反应时间为10～15小时。
13.根据权利要求1～2、6～8任意一项所述的制备方法，其中，所述反应在一种或多种选自甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯、二氯甲烷、乙酸、乙酸乙酯、四氢呋喃的有机溶剂中进行。
14.根据权利要求1～2、6～8任意一项所述的制备方法，所述过渡金属催化剂和手性配体在加入反应体系前还经过以下处理：
将过渡金属催化剂和手性配体溶于有机溶剂中加热，所述有机溶剂选自甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃中的一种或多种；所述反应进行1～4小时；和/或所述加热温度为50～90℃。
15.根据权利要求14所述的制备方法，其中，所述反应进行1小时；和/或所述加热温度为65～70℃。
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