CN113321600A - 制备手性联芳基取代的4-氨基-丁酸及其衍生物的方法 - Google Patents

制备手性联芳基取代的4-氨基-丁酸及其衍生物的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN113321600A
CN113321600A CN202010127851.8A CN202010127851A CN113321600A CN 113321600 A CN113321600 A CN 113321600A CN 202010127851 A CN202010127851 A CN 202010127851A CN 113321600 A CN113321600 A CN 113321600A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
transition metal
preparation
salt
metal catalyst
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202010127851.8A
Other languages
English (en)
Inventor
董勃良
张生烈
郭军辉
王超
潘钧铸
王晶翼
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sichuan Kelun Pharmaceutical Research Co Ltd
Sichuan Kelun Pharmaceutical Research Institute Co Ltd
Original Assignee
Sichuan Kelun Pharmaceutical Research Institute Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sichuan Kelun Pharmaceutical Research Institute Co Ltd filed Critical Sichuan Kelun Pharmaceutical Research Institute Co Ltd
Priority to CN202010127851.8A priority Critical patent/CN113321600A/zh
Publication of CN113321600A publication Critical patent/CN113321600A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Catalysts (AREA)

Abstract

本申请公开了一种制备手性联芳基取代的4‑氨基‑丁酸及其衍生物的方法。该方法属于手性催化氢化反应，具有转化率高、选择性好、操作简单、催化剂用量少、生产成本低，适合工业化放大生产等优势。

Description

制备手性联芳基取代的4-氨基-丁酸及其衍生物的方法
技术领域
本发明用于制备联芳基取代的4-氨基-丁酸或其衍生物的方法，可用于制备 沙库巴曲缬沙坦钠药物中间体、其非对映异构体以及其他中间体衍生物。
背景技术
联芳基取代的4-氨基-丁酸或其衍生物(如化合物IA)是抗心衰药物沙库 巴曲缬沙坦钠的重要中间体，尤其对化合物IA中手性中心的控制尤其重要。直 接氢化还原将得到化合物IA和化合物IB两种构型的非对映异构体各占比约 50％，因此会大大降低目标产物制备的效率。
Figure BDA0002394832120000011
为了选择性制备目标手性化合物，手性催化剂和手性配体必不可少。大多 手性配体和催化剂价格偏贵、活性不够、用量比例偏高(如接近10％)，从而导 致生产成本过高，不宜工业和商业规模化生产，或者立体选择性不够，导致催 化得到的目标手性化合物的纯度偏低。由于异构体化合物之间有化学相似性， 因此其他的异构体通常难以完全除去，若其他的异构体混合于药物API中，将 会直接影响到药物的安全性和有效性，因此必须对异构体的含量限度加以控制。
因此，开发一种立体选择性好、催化效率高、适合工业化规模生产的联芳 基取代的4-氨基-丁酸或其衍生物制备方法具有重要意义。
发明内容
鉴于现有技术中制备存在的问题，本发明提出了一种立体选择性好、催化 效率高的联芳基取代的4-氨基-丁酸或其衍生物制备方法，并且该方法操作简 单、催化剂用量少、生产成本低，适合工业化放大生产。
为了实现本发明的上述目的，本发明的第一方面提供了一种化合物I或其 盐的制备方法，
Figure BDA0002394832120000021
其中：
化学键
Figure BDA0002394832120000022
为
Figure BDA0002394832120000023
或
Figure BDA0002394832120000024
R1和R2各自独立地是H或氨基保护基团；且
R3选自H、烷基、烯基、炔基、芳基、和杂芳基；
所述制备方法包括使化合物II或其盐在过渡金属催化剂和手性配体的存在 下与氢气进行反应，得到化合物I，
Figure BDA0002394832120000025
其中化学键
Figure BDA0002394832120000026
R1、R2和R3如上定义；
所述过渡金属为第VIII族过渡金属，所述手性配体为(S,S)-Me-Duphos或 (R,R)-Me-Duphos。
具体地，在一些实施方式中，所述氨基保护基团选自：Alloc(烯丙氧羰基)、 Bn(苄基)、Boc(叔丁氧羰基)、Bz(苯甲酰基)、Cbz(N-苄氧羰基)、Fmoc(9-芴基 甲氧基羰基)、Pht(邻苯二甲酰基)、Tfa(三氟乙酰基)、Tos(对甲苯磺酰基)、Trt(三 苯甲基)、Dmb(2,4-二甲氧基苄基)、PMB(对甲氧基苄基)、以及其他酰基衍生保 护基团，优选地，所述氨基保护基团为Boc(叔丁氧羰基)。
在一些实施方式中，化合物I和化合物II分别为：
Figure BDA0002394832120000031
在一些实施方式中，所述化合物I的盐为化合物I的无机酸盐或有机酸盐， 所述无机酸盐为化合物I与选自Cl-、Br-、SO4 2-、HSO4 -、PO4 3-、HPO4 2-、和H2PO4 -中的一种或多种酸根负离子所形成的盐；所述有机酸盐为化合物I与选自甲酸 根、乙酸根、草酸根、碳酸根，柠檬酸根、乙二胺四乙酸根中的一种或多种酸 根负离子所形成的盐。
在一些实施方式中，所述化合物II在均相或非均相条件下制备得到化合物 I。
在一些实施方式中，所述过渡金属选自镍、钌、铑和钯；优选地，过渡金 属为钌；和/或
过渡金属催化剂为单分子络合物或二聚络合物。
在一些实施方式中，过渡金属催化剂为：[RuI2(对-伞花烃)]2或[RuCl2(对- 伞花烃)]2。
在一些实施方式中，所述化合物II或其盐与过渡金属催化剂的摩尔比为 100～30000：1；优选500～10000:1；进一步优选700～1500:1。
在一些实施方式中，反应温度是40～70℃，优选为50～60℃。
在一些实施方式中，反应压力是0.1MPa-10MPa。
在一些实施方式中，反应时间为5～20小时，优选为10～15小时。
在一些实施方式中，反应在密闭的氢化釜中进行。
在一些实施方式中，所述反应体系中进一步加入胺类试剂，所述胺类试剂 选自三乙胺、二乙胺、甲基胺、二甲基胺、N,N-二异丙基乙胺中的一种或多种； 所述胺类试剂与化合物II的摩尔比为0.1～10:1，优选为0.3～5:1，更优选为 0.8～1.2:1。
在一些实施方式中，反应在一种或多种选自甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯、 二氯甲烷、乙酸、乙酸乙酯、四氢呋喃有机溶剂中进行。
在一些实施方式中，过渡金属催化剂和手性配体在加入反应体系前还经过 以下处理：
将过渡金属催化剂和手性配体溶于有机溶剂中加热，所述有机溶剂选自甲 苯、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃中的一种或 多种；所述反应进行2～4小时，优选1小时；和/或所述加热温度为50～90℃， 优选65～70℃。
在一些实施方式中，过渡金属催化剂和手性配体的摩尔比为0.1～5:1；优选 0.5～2:1。
手性配体(S,S)-Me-Duphos及(R,R)-Me-Duphos的结构如下所示：
Figure BDA0002394832120000041
本发明的制备方法简单、纯度高、收率高、立体选择性好，有利于提高药 品的安全性。在成本方面，本发明的金属催化剂[Ru]市场价格约100元/g，约 是Me-Duphos配体(～1800元/g)价格的二十分之一。另外，本发明所使用的 Me-Duphos配体相比其它的手性配体，具有以下方面的明显优势：
(1)配体催化效率高，立体选择性好：和[Ru]催化剂配合催化转化 率>95％，获得的目标手性产物与其它异构体的重量比不低于98:2， 目标手性产物收率不低于90％；
(2)配体用量少，平均9g配体可以生产1kg药物中间体化合物IA；而采 用Mandyphos则需要41g配体才能生产1kg药物中间体化合物IA；
(3)配体的制备方法简单，仅需3～5步反应，因此配体市场价格较低， 有利于降低工艺总成本；而Mandyphos等其他手性配体则通常需要 6～8步合成反应，导致配体成本相对较高。
综上，本发明的制备方法操作简单、催化剂用量少、生产成本低，适合工 业化放大生产。
具体实施方式
下面将结合本发明具体实施方式，对本发明实施方式中的技术方案进行清楚、 完整地描述，显然，所描述的实施方式仅仅是本发明的一部分实施方式，而不是全 部的实施方式。基于本发明中的实施方式，本领域普通技术人员在没有作出创造性 劳动前提下所获得的所有其他实施方式，都属于本发明保护的范围。
其中，在以下实施例中，除非另有说明，否则所有的试剂、仪器等都商购 所得。
实施例1
Figure BDA0002394832120000051
将2g[Ru]催化剂(二碘(对伞花烃)钌(II)二聚体)和1.3g(R,R)-Me-Duphos 溶于20mL甲苯中，在65-70℃下反应一个小时，制备成手性催化剂。将上述手 性催化剂甲苯溶液加入到干净的氢化釜中，并依次加入SM1(763g),三乙胺 202g，和16L甲醇溶剂，后密闭氢化釜置换三次氮气后置换三次氢气 (0.4-0.5MPa)加压条件下在55℃反应12小时，取反应液做液相检测，反应 SM1转化率达99.99％，产品A：B＝98.88:1.09，将反应液过滤浓缩，正己烷和 乙酸乙酯(1:1)打浆可得纯品A；收率96.1％，产品为类白色固体。
1HNMR(CD3OD，400MHz)：1.15-1.17(d，J＝8Hz,3H)，1.22-1.36(d， 9H)，1.38-1.50(m，1H)，1.85-1.93(m，1H)，2.55-2.76(m，3H)，3.82-3.85 (m，1H)，7.25-7.31(dt，3H)，7.37-7.41(t，J＝8Hz,2H)，7.49-7.51(d，J＝ 8Hz,2H)，7.55-7.57(d，J＝8Hz,2H)。
ESI-MS：m/z 384.4[M+H]+。
实施例2
Figure BDA0002394832120000061
将2g[Ru]催化剂(二碘(对伞花烃)钌(II)二聚体)和1.3g(S,S)-Me-Duphos 溶于20mL甲苯中，在65-70℃反应一个小时，制备成手性催化剂。将上述手性 催化剂甲苯溶液加入到干净的氢化釜中，并依次加入SM1(763g),三乙胺202g， 和16L甲醇溶剂，后密闭氢化釜置换三次氮气后置换三次氢气(0.4-0.5MPa) 加压条件下在55℃反应12小时，取反应液做液相检测，反应SM1转化率达 99.97％，产品A：B＝1.52:98.45，将反应液过滤浓缩，正己烷和乙酸乙酯(1:1) 打浆可得纯品B；收率95.7％，产品为类白色固体。
1HNMR(CH3OD，400MHz)：1.13-1.15(d，J＝8Hz,3H)，1.23-1.35(d， 9H)，1.52-1.58(m，1H)，1.78-1.88(m，1H)，2.48-2.50(m，1H)，2.74-2.78 (m，2H)，3.82-3.84(m，1H)，7.26-7.31(dt，3H)，7.37-7.42(t，J＝8Hz,2H)， 7.49-7.57(dd，J＝8Hz,4H)。
ESI-MS：m/z 406.20[M+Na]+。
实施例3
Figure BDA0002394832120000071
将1.3g[Ru]催化剂(二氯(对伞花烃)钌(II)二聚体)和1.3g(R,R)-Me-Duphos 溶于20mL甲苯中，在65-70℃反应一个小时，制备成手性催化剂。将上述手性 催化剂甲苯溶液加入到干净的氢化釜中，并依次加入SM1(763g),三乙胺202g， 和16L甲醇溶剂，后密闭氢化釜置换三次氮气后置换三次氢气(0.4-0.5MPa) 加压条件下在55℃反应12小时，取反应液做液相检测，反应SM1转化率达 95.8％，产品A：B＝93.9:1.8，将反应液过滤浓缩，正己烷和乙酸乙酯(1:1)打 浆可得纯品A；收率90.5％，产品为类白色固体。
对比例1
Figure BDA0002394832120000072
将1g Ni(OAc)2催化剂和1.3g(R,R)-Me-Duphos溶于30ml THF和30ml MeOH的混合溶剂中，在55℃反应一个小时，制备成手性催化剂。将上述手性 催化剂溶液加入到干净的氢化釜中，并依次加入SM1(763g),nBu4NI(四正丁 基碘化铵)14.8g，和16L甲醇溶剂，后密闭氢化釜置换三次氮气后置换三次氢 气(0.6-0.7MPa)加压条件下在55℃反应12小时，取反应液做液相检测，反应 转化率约40％。产品A:B＝28.1:3.2。与实施例1～3相比，实施例4采用Ni(OAc)2催化剂替代[Ru]催化剂，产品转化率较低，且产物立体选择性较差。
对比例2
Figure BDA0002394832120000081
将2g[Ru]催化剂(二碘(对伞花烃)钌(II)二聚体)和1.1g三苯基膦溶于20mL 甲苯中，在65-70℃反应一个小时，制备成手性催化剂。将上述手性催化剂甲苯 溶液加入到干净的氢化釜中，并依次加入SM1(763g),三乙胺202g，和16L 甲醇溶剂，后密闭氢化釜置换三次氮气后置换三次氢气(0.4-0.5MPa)加压条 件下在55℃反应12小时，取反应液做液相检测，反应SM1转化率达100％， 产品A：B＝48:52。与实施例1～3相比，实施例5采用三苯基膦作为手性配体， 得到产品A：B比例近1:1，几乎无立体选择性。
对比例3
Figure BDA0002394832120000082
将2g[Ru]催化剂(二碘(对伞花烃)钌(II)二聚体)和3.1g(R)-BINAP溶于 20mL甲苯中，在65-70℃反应一个小时，制备成手性催化剂。将上述手性催化 剂甲苯溶液加入到干净的氢化釜中，并依次加入SM1(763g),三乙胺202g， 和16L甲醇溶剂，后密闭氢化釜置换三次氮气后置换三次氢气(0.4-0.5MPa) 加压条件下在55℃反应12小时，取反应液做液相检测，反应SM1转化率达 99.99％，产品A：B＝44:56。与实施例1～3相比，实施例6采用(R)-BINAP作为 手性配体，其立体选择性明显低于实施例1～3。
对比例4
Figure BDA0002394832120000091
将2.6g三氟醋酸钯催化剂和1.3g(S,S)-Me-Duphos溶于20mL甲苯中，在 65-70℃反应一个小时，制备成手性催化剂。将上述手性催化剂甲苯溶液加入到 干净的氢化釜中，并依次加入SM1(763g),三氟乙醇16L和丙酮2L溶剂，后 密闭氢化釜置换三次氮气后置换三次氢气(0.4-0.5MPa)加压条件下在55℃反 应12小时，取反应液做液相检测，反应SM1转化率45.8％，产品A：B＝1.6:37.3。 与实施例1、2相比，实施例8采用三氟醋酸钯催化剂替代[Ru]催化剂，产品转 化率较低，且产物立体选择性较差。

Claims (10)

1.一种化合物I或其盐的制备方法，
Figure FDA0002394832110000011
其中：
化学键
Figure FDA0002394832110000012
为
Figure FDA0002394832110000013
或
Figure FDA0002394832110000014
R1和R2各自独立地是H或氨基保护基团；且
R3选自H、烷基、烯基、炔基、芳基、和杂芳基；
所述制备方法包括使化合物II或其盐在过渡金属催化剂和手性配体的存在下与氢气进行反应，得到化合物I，
Figure FDA0002394832110000015
其中化学键
Figure FDA0002394832110000016
R1、R2和R3如上定义；
所述过渡金属为第VIII族过渡金属，所述手性配体为(S,S)-Me-Duphos或(R,R)-Me-Duphos。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述氨基保护基团选自：Alloc(烯丙氧羰基)、Bn(苄基)、Boc(叔丁氧羰基)、Bz(苯甲酰基)、Cbz(N-苄氧羰基)、Fmoc(9-芴基甲氧基羰基)、Pht(邻苯二甲酰基)、Tfa(三氟乙酰基)、Tos(对甲苯磺酰基)、Trt(三苯甲基)、Dmb(2,4-二甲氧基苄基)、PMB(对甲氧基苄基)、以及其他酰基衍生保护基团。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其中，所述化合物I的盐为化合物I的无机酸盐或有机酸盐，所述无机酸盐为化合物I与选自Cl-、Br-、SO4 2-、HSO4 -、PO4 3-、HPO4 2-、和H2PO4 -中的一种或多种酸根负离子所形成的盐；所述有机酸盐为化合物I与选自甲酸根、乙酸根、草酸根、碳酸根，柠檬酸根、乙二胺四乙酸根中的一种或多种酸根负离子所形成的盐。
4.根据权利要求1至3中任意一项所述的制备方法，其中，所述化合物II在均相或非均相条件下制备得到化合物I。
5.根据权利要求1至4中任意一项所述的制备方法，所述过渡金属选自镍、钌、铑和钯，优选地，过渡金属为钌；和/或过渡金属催化剂为单分子络合物或二聚络合物。
6.根据权利要求5所述的制备方法，过渡金属催化剂为：[RuI2(对-伞花烃)]2或[RuCl2(对-伞花烃)]2。
7.根据权利要求1～6中任意一项所述的制备方法，所述化合物II或其盐与过渡金属催化剂的摩尔比为100～30000：1；优选500～10000:1；进一步优选700～1500:1。
8.根据权利要求1～7中任意一项所述的制备方法，反应压力是0.1MPa-10MPa；优选0.1MPa-1MPa；进一步优选0.3MPa-0.8MPa。
9.根据权利要求1～8中任意一项所述的制备方法，所述过渡金属催化剂和手性配体的摩尔比为0.1～5:1；优选0.5～2:1。
10.根据权利要求1～9中任意一项所述的制备方法，所述过渡金属催化剂和手性配体在加入反应体系前还经过以下处理：
将过渡金属催化剂和手性配体溶于有机溶剂中加热，所述有机溶剂选自甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃中的一种或多种；所述反应进行2～4小时，优选1小时；和/或所述加热温度为50～90℃，优选65～70℃。
CN202010127851.8A 2020-02-28 2020-02-28 制备手性联芳基取代的4-氨基-丁酸及其衍生物的方法 Pending CN113321600A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010127851.8A CN113321600A (zh) 2020-02-28 2020-02-28 制备手性联芳基取代的4-氨基-丁酸及其衍生物的方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010127851.8A CN113321600A (zh) 2020-02-28 2020-02-28 制备手性联芳基取代的4-氨基-丁酸及其衍生物的方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN113321600A true CN113321600A (zh) 2021-08-31

Family

ID=77413340

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202010127851.8A Pending CN113321600A (zh) 2020-02-28 2020-02-28 制备手性联芳基取代的4-氨基-丁酸及其衍生物的方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN113321600A (zh)

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6037500A (en) * 1996-06-14 2000-03-14 The Penn State Research Foundation Asymmetric synthesis catalyzed by transition metal complexes with cyclic chiral phosphine ligands
CN101516831A (zh) * 2006-09-13 2009-08-26 诺瓦提斯公司 用于制备联芳基取代的4-氨基-丁酸或其衍生物的方法以及其在制备nep抑制剂中的应用
CN103080072A (zh) * 2010-08-23 2013-05-01 诺华有限公司 制备可用于生产nep抑制剂的中间体的新方法
CN105061263A (zh) * 2015-08-11 2015-11-18 苏州楚凯药业有限公司 一种nep抑制剂中间体的制备方法
CN106146351A (zh) * 2015-04-03 2016-11-23 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 联芳基取代4-氨基-丁酸或其衍生物制备方法及其应用
CN109503659A (zh) * 2019-01-03 2019-03-22 凯特立斯（深圳）科技有限公司 氧杂螺环双膦配体及其在α,β-不饱和羧酸不对称氢化中的应用

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6037500A (en) * 1996-06-14 2000-03-14 The Penn State Research Foundation Asymmetric synthesis catalyzed by transition metal complexes with cyclic chiral phosphine ligands
CN101516831A (zh) * 2006-09-13 2009-08-26 诺瓦提斯公司 用于制备联芳基取代的4-氨基-丁酸或其衍生物的方法以及其在制备nep抑制剂中的应用
CN103080072A (zh) * 2010-08-23 2013-05-01 诺华有限公司 制备可用于生产nep抑制剂的中间体的新方法
CN106146351A (zh) * 2015-04-03 2016-11-23 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 联芳基取代4-氨基-丁酸或其衍生物制备方法及其应用
CN105061263A (zh) * 2015-08-11 2015-11-18 苏州楚凯药业有限公司 一种nep抑制剂中间体的制备方法
CN109503659A (zh) * 2019-01-03 2019-03-22 凯特立斯（深圳）科技有限公司 氧杂螺环双膦配体及其在α,β-不饱和羧酸不对称氢化中的应用

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5923105B2 (ja) キラルスピロ−ピリジルアミドフォスフィン配位子化合物、その合成方法及びその利用
Tang et al. Synthesis of a water-soluble cationic chiral diamine ligand bearing a diguanidinium and application in asymmetric transfer hydrogenation
CN113321600A (zh) 制备手性联芳基取代的4-氨基-丁酸及其衍生物的方法
CN108752186B (zh) 一种2-苄基-5-三氟甲基苯甲酸的制备方法
CN110885292A (zh) β-氨基醇类化合物的合成方法
CN109879800B (zh) 一种贝他斯汀药物中间体的制备工艺
CN117510376A (zh) 一种手性联芳基取代的4-氨基-丁酸及其衍生物的制备方法
CN114181117B (zh) 一种帕拉米韦中间体的制备方法
US4902447A (en) Process for the production of alpha-6-deoxytetracyclines and hydrogenation catalyst useful therein
CN112441975B (zh) 一种罗沙司他重要中间体的制备方法
CN107216332A (zh) 叔丁基‑7‑羟甲基‑7,8‑二氢4h吡唑并二氮杂卓5(6h)甲酸基酯的合成方法
CN113979983A (zh) 一种非达司他关键中间体的不对称合成方法
CN112194685A (zh) [(s)-(-)-2,2`-双(二苯基膦)-1,1`-联萘]二氯化钯的制备方法
CN107556226B (zh) 一种拉曲替尼中间体的制备方法
EP3411355B1 (en) Process for the preparation of trans-4-amino-1-cyclohexanecarboxylic acid
AU712906B2 (en) Preparation of substituted aromatic amines
EP1803701A1 (en) Process for the preparation of vinyl ether compounds
CN114853619B (zh) 一种适于工业化生产的n-甲基酪胺盐酸盐的制备方法
JP4378488B2 (ja) ２−アミノメチルピリミジン及びその塩の製造法
CN114573473B (zh) 一种(R)-α-芳基丙氨酸酯衍生物的制备方法
JP5762288B2 (ja) アリルアミンの製造方法
US4997959A (en) Process for the production of alpha-6-deoxytetracyclines
CN107445879B (zh) 拉曲替尼中间体的制备方法
CN114539328A (zh) 一种利用非离子表面活性剂促进的手性Ugi胺合成工艺
JP4099630B2 (ja) パーフルオロアルキル化合物の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination