BR112012023296B1 - Processos para a preparação de ácido [(1r,2r)-4- oxo-1,2-ciclopentanodicarboxílico, lactona bicíclica e derivado de ciclopentano, bem como compostos intermediários para a preparação de um inibidor macrocíclico de protease de hcv - Google Patents

Processos para a preparação de ácido [(1r,2r)-4- oxo-1,2-ciclopentanodicarboxílico, lactona bicíclica e derivado de ciclopentano, bem como compostos intermediários para a preparação de um inibidor macrocíclico de protease de hcv Download PDF

Info

Publication number
BR112012023296B1
BR112012023296B1 BR112012023296-7A BR112012023296A BR112012023296B1 BR 112012023296 B1 BR112012023296 B1 BR 112012023296B1 BR 112012023296 A BR112012023296 A BR 112012023296A BR 112012023296 B1 BR112012023296 B1 BR 112012023296B1
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
acid
oxo
salt
compound
mixture
Prior art date
Application number
BR112012023296-7A
Other languages
English (en)
Other versions
BR112012023296A2 (pt
Inventor
John Ormerod Dominic
Paul Michel Depré Dominique
Horvath Andras
Original Assignee
Janssen Pharmaceuticals, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceuticals, Inc. filed Critical Janssen Pharmaceuticals, Inc.
Publication of BR112012023296A2 publication Critical patent/BR112012023296A2/pt
Publication of BR112012023296B1 publication Critical patent/BR112012023296B1/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/03—Preparation of carboxylic acid esters by reacting an ester group with a hydroxy group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
    • C07C201/06—Preparation of nitro compounds
    • C07C201/12—Preparation of nitro compounds by reactions not involving the formation of nitro groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/57—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/04—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
    • C07C215/20—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated the carbon skeleton being saturated and containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C07C215/30—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings containing hydroxy groups and carbon atoms of six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/82—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/02—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from salts of carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/41—Preparation of salts of carboxylic acids
    • C07C51/412—Preparation of salts of carboxylic acids by conversion of the acids, their salts, esters or anhydrides with the same carboxylic acid part
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C51/43—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by change of the physical state, e.g. crystallisation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C61/06—Saturated compounds having a carboxyl group bound to a five-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/31—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/74—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C69/757—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/28—Only halogen atoms, e.g. cyanuric chloride
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/30—Only oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/18—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/40—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/57—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C51/487—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by treatment giving rise to chemical modification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/74—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Abstract

processos e intermediários para preparar um inibidor macrocíclico de protease de hcv. a presente invenção refere-se a um processo para preparar ácido (1r,2r)-4-oxo-1,2-ciclopentanodicarboxílico ii, pela resolução do ácido 4-oxo-1,2-ciclopentanodicarboxílico racêmico (v), sendo que o dito processo compreende: a) reagir ácido 4-oxo-1,2-ciclopentanodicarboxílico (v) com brucina ou (1r,2s)-(-)-efedrina, preparando assim o sal bis-brucina ou bis-(1r,2s)-(-)-efedrina de (v), e b) precipitar seletivamente o sal bis-brucina ou bis-(1r,2s)-(-)-efedrina de ácido (1r,2r)-4-oxo-1,2-ciclopentanodicarboxílico ii, enquanto que o sal bis-brucina ou bis-(1r,2s)-(-)-efedrina do ácido [(1s,2s)-4-oxo-1,2-ciclopentanodicarboxílico permanece em solução; c) liberar o ácido ii pela remoção de brucina ou (1r,2s)-(-)-efedrina do sal precipitado obtido na etapa (b).

Description

(54) Título: PROCESSOS PARA A PREPARAÇÃO DE ÁCIDO [(lR,2R)-4-OXO-l,2CICLOPENTANODICARBOXÍLICO, LACTONA BICÍCLICA E DERIVADO DE CICLOPENTANO, BEM COMO COMPOSTOS INTERMEDIÁRIOS PARA A PREPARAÇÃO DE UM INIBIDOR MACROCÍCLICO DE PROTEASE DE HCV (51) Int.CI.: C07C 51/487; C07C 61/06; C07C 69/74; C07C 235/40 (30) Prioridade Unionista: 16/03/2010 EP 10 156681.8 (73) Titular(es): JANSSEN PHARMACEUTICALS, INC.
(72) Inventor(es): DOMINIC JOHN ORMEROD; DOMINIQUE PAUL MICHEL DEPRÉ; ANDRAS HORVATH
1/45
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para PROCESSOS PARA A PREPARAÇÃO DE ÁCIDO [(1R,2R)-4-OXO-1,2 CICLOPENTANODICARBOXÍLICO, LACTONA BICÍCLICA E DERIVADO DE CICLOPENTANO, BEM COMO COMPOSTOS INTERMEDIÁRIOS PARA A PREPARAÇÃO DE UM INIBIDOR MACROCÍCLICO DE PROTEASE DE HCV.
CAMPO TÉCNICO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a procedimentos de síntese e intermediários de síntese de um inibidor macrocíclico de protease do vírus da hepatite C (HCV).
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
O vírus da hepatite C (HCV) é a principal causa de hepatite crônica, que pode progredir para fibrose hepática, levando à cirrose, doença hepática em estágio terminal, e HCC (carcinoma hepatocelular), tornando-o a principal causa de transplantes de fígado. A terapia atual anti-HCV, baseada em interferon alfa (peguilado) (IFN-α) em combinação com ribavirina, padece de eficácia limitada, efeitos colaterais significativos, e é pouco tolerada em muitos pacientes. Isto motivou a busca por uma terapia mais eficaz, conveniente mais bem tolerada.
A replicação do genoma de HCV é mediada por inúmeras enzimas, dentre as quais está a serina protease HCV NS3 e seu cofator associado, NS4A. Vários agentes que inibem esta enzima foram descritos. O documento n2 WO 05/073195 descreve inibidores lineares e macrocíclicos NS3 com um grupamento prolina central substituído, e o documento no WO 05/073216, com um grupamento ciclopentano central. Dentre estes, os derivados macrocíclicos são interessantes devido à sua atividade acentuada contra HCV e um perfil farmacocinético interessante.
O documento no WO 2007/014926 descreve ciclopentano macrocíclico e derivados de prolina incluindo o composto da fórmula I, com a estrutura representada abaixo. O composto da fórmula I é um inibidor muito eficaz da serina protease de HCV e é particularmente interessante em termos de farmacocinética. Devido às suas propriedades favoráveis, ele foi selecionado como um candidato potencial para desenvolvimento como um fármaco anti-HCV. Consequentemente, há uma necessidade de produzir quantidades maiores deste ingrediente ativo baseado em processos que
2/45 produzem o produto com alto rendimento e com um alto grau de pureza. O documento no WO 2008/092955 descreve processos e intermediários para preparar o composto da fórmula I.
O (I)
Figure BR112012023296B1_D0001
De acordo com o documento no WO 2007/014926, o composto da fórmula I pode ser preparado partindo do ácido carboxílico lactona bicíclica e referido como composto 39 no exemplo 4, ou na descrição genérica desta referência como composto 17b, ou como composto VII neste relatório descritivo e nas reivindicações. O ácido carboxílico no ácido carboxílico lactona bicíclica é acoplado com W-metil-hex-5-enilamina 38, e em seguida, abrindo a lactona para dar o derivado 4-hidroxi-ciclopentano 41. Este último derivado 41 é então acoplado com o éster aminociclopropilcarboxílico para dar a diamida 43 do ácido ciclo-oentano-dicarboxílico, que é acoplada com a quinolina 36 em uma reação formadora de éter de Mitsunobu, que envolve uma inversão no carbono portador de hidroxila. O intermediário resultante 44 é ciclizado por intermédio de uma reação de metátese para dar um derivado macricíclico, no qual o grupo éster é hidrolisado e acoplado com ciclopropilsulfonilamida para produzir o produto final desejado da fórmula I. Estas reações estão ilustradas no esquema que se segue no qual R representa C1-4 alquilae no exemplo 4, R é etila.
3/45
Figure BR112012023296B1_D0002
Figure BR112012023296B1_D0003
ROOC,
Figure BR112012023296B1_D0004
(44) (Ciclização (m e tathesis)
-►
Figure BR112012023296B1_D0005
(I)
A lactona bicíclica pura em termos enantioméricos 39 foi preparada partindo de um enantiômero de 3,4-bis(metóxi-carbonil)ciclo-pentanona, referida como (17a) no documento no WO 2007/014926. Esta última foi preparada como descrito por Rosenquist et al. in Acta Chemica Scandinavica 46 (1992) 1127 - 1129. O éster metílico do ácido ciclo-hexeno-dicarboxílico racêmico foi sintetizado por intermédio de uma reação de Diels-Alder de 3sulfoleno e fumarato de dimetila, e em seguida, pela clivagem oxidante da ligação dupla, ciclização, e descarboxilação, resultando em éster dimetílico do ácido (+) 4-cetociclopentano-dicarboxílico. A resolução deste último por hidrólise usando esterase do fígado de porco resultou no (+)-monoácido correspem quente e o (-)-diéster, que é o intermediário (17a) do documento no WO 2007/014926.
4/45 ^\\COO Me ^^^COOMe
HOOC
HOOC
Figure BR112012023296B1_D0006
(+) ,\COOMe
COOMe (+) ^wCOOMe
COOMe (+)
^COOH /Ί ^COOMe
— O=< 1 + 0-0
^COOMe 'COOMte
(+) (-) (17a)
Depois da remoção do (+)-monoácido, o diéster de trans-
(3R,4R)-3,4-bis(metóx-carbonil)-ciclopentanona (17a) foi convertido na lactona bicíclica 17b (referida também como composto VII, vide acima), primeiramente por uma redução de ceto para álcool, e em seguida, por hidrólise dos ésteres, e formação da lactona.
O procedimento de síntese para preparar I descrito no documento no WO 2008/092955 parte de um intermediário D, em que a função éster é hidrolisada, e acoplada com o éster C do ciclopropil-aminoácido. O intermediário B resultante é ciclizado por uma reação de metátese de olefina para o éster macrocíclico A, que é hidrolisado e acoplado com ciclopropilsulfonilamida para dar o produto final I. Estas reações estão delineadas no esquema de reações abaixo. Neste e nos esquemas de reações seguintes R é C1-4 alquila, particularmente R é etila. R1 é C1-4 alquila, particularmente R1 é metila ou etila.
Figure BR112012023296B1_D0007
5/45
Figure BR112012023296B1_D0008
O intermediário D, por sua vez, pode ser preparado partindo de um bis-éster de hidroxiciclopentila da fórmula H1, ou (a) reagindo H1 com um quinolinol substituído com tiazolila E para dar o bis-éster de quinoliniloxi-ciclopentila da fórmula K, e em segui5 da, uma clivagem do grupo éster benzílico para dar o ácido monocarboxílico J, que, por sua vez, é acoplado com uma N-metil-hexenoamina para dar o intermediário D; ou (b) clivando o éster benzílico em H1 para dar o ácido monocarboxílico G, acoplando este último com uma N-metil-hexenoamina para dar a hidroxiciclopentilamida E, que, por sua vez, é reagida com E, obtendo assim D como delineado no seguinte esquema de reações:
6/45
Figure BR112012023296B1_D0009
>-Oh
HOH'/ J
COOR
HOH' (G) ''COOR1
Figure BR112012023296B1_D0010
Figure BR112012023296B1_D0011
'N > COOR (J)
Cada R1 neste esquema é como especificado acima e Bn representa benzila.
O documento no WO 2008/092955 descreve ainda procedimentos para preparar o intermediário H1 a partir de ácido 4-oxo-1,2ciclopentanodicarboxílico O, por uma redução de ceto a álcool, obtendo assim o ácido 4-hidróxi-1,2-ciclopentanodicarboxílico N, o qual, por sua vez, é ciclizado para a lactona bucíclica M. A esterificação do grupo ácido carboxílico neste último produz o éster benzílico de lactona L, em que a lactona é aberta por uma reação de transesterificação na presença de um alcanol de C1-4, produzindo assim o intermediário H, que é resolvido em seus enantiô7/45 meros H1 e H2, como delineado no seguinte esquema de reações: ZO^H xco2h θΤΊ O trans
2r (O) co2h ^^-A'CO2H exo, racemic
O'^ COOBn exo, racemic (L) HO
1,2-trans,
CO2H
Figure BR112012023296B1_D0012
(H)
BnOOC
ROoC .,UOH (H2) .iCOOBn HO 1 ZCOOR1 (H1)
Uma desvantagem do processo acima é que ele envolve uma resolução dos enantiômeros de H por cromatografia de coluna quiral, um procedimento dificultoso que é difícil de operar na produção em larga escala. Outra desvantagem é que a resolução ocorre em um estágio posterior da síntese, pelo qual metade do bloco estrutural H tem de ser descartada.
A presença de vários centros quirais no composto da fórmula I e seus predecessores apresenta desafios específicos pelo fato de que a pureza enantiomérica é essencial para ter um produto que é aceitável para uso terapêutico. Assim sendo, os processos para preparar D devem resultar em produtos de pureza enantiomérica aceitável sem o uso de procedimentos dificultosos de purificação com a perda de quantidades substanciais de formas estereoisoméricas indesejadas.
Honda et al., Tetrahedron Letters, 22(28):2679-2682, 1981, descrevem a síntese de (+)-brefeldina A, usando os seguintes materiais de partida:
COOR rac
R1O—
Figure BR112012023296B1_D0013
R1 = H ,
R1 = H ,
R1 = Ac
COOMe rac 'COOR
R = H ; rac
R = Me ; rac 'COOR2
R2 = Me ; rac R2 = CH2C6H5 ; rac R2 = H ; rac
8/45
A síntese de Honda et al. parte de ácido bl-trans-4oxociclopentano-1,2-dicarboxílico 2, que foi esterificado ao éster metílico 3 correspem quente, e reduzido com Ni de Raney para o álcool 4. A hidrólise parcial de 4 para o ácido monocarboxílico e benzilação com bromato de benzila deu predominantemente o diastereoisômero 5, a saber, o diastereoisômero no qual os grupos hidroxila e benzila estão na posição cis. Este último éster 5 em Honda et al. e o composto H são ambos racematos, mas são diastereoisômeros um do outro, mais precisamente epímeros no carbono no 4 portador do grupo hidroxila. O composto H1 é um dos dois enantiô10 meros obtidos pela separação do composto racêmico H. O outro enantiômero é o composto H2.
A lactona bicíclica (17b) é um bloco estrutural interessante na síntese do composto da fórmula I. Encontrar a rota de síntese para obter esta lactona com bom rendimento e alta pureza enantiomérica é uma meta desejável a atingir. A presente invenção fornece um processo para preparar ácido (1R,2R)-4-oxo-1,2-ciclopentanodicarboxílico, que pode ser facilmente convertido na lactona bicíclica (17b).
Os processos da presente invenção são vantajosos pelo fato de que eles são apropriados para produção em larga escala. As etapas dificul20 tosas de purificação, particularmente a cromatografia, são evitadas. DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
Visão Geral das Estruturas Descritas neste Relatório Descritivo de nas Reivindicações.
Número do Composto Estrutura
II O ^Çoh O
III O O<ÒH 2 « 1 J H, X O O hO
9/45
Número do Composto Estrutura
IV \ /oh .2 T° O H H [fX|TN'CH3 CH3
V O X
0 γΟΗ JYOH
(+) II O
VI HO-/ O JYOH O
VII X# XT 1
OH idêntico a o^^^ ΌΟΟΗ
VIII O< Y<och3 Λ och3
II O
IX Ϊ O
HO/ 'Y och3 ^•-voch3 hoO' ''ochj •0/0CH3
II O idêntico a II 0
X O X
HO/ och3 XoBo lf
II O
Quin nr 1 N- S
^X\X
vAA/ 1
XI O X
P’ Quin OCH ,OBn Γ 3
O
10/45
Número do Composto Estrutura
XII O /^r' och3 Quin^TOH O
XIII O °.H Quin ''γί-0 HNV ,'COOEt Ks
XIV oh Quin ''^O HNs^COOEt Ks
XV o<}0 Quin '7^0 HN^COOEt Ks
XVI N
XVII O N' 1 idêntico a o^Fi ^^M^>cON(Me)(CH2)4CH=CH2
XVIII O HO'' N V%1 O
XIX O Ar oc- OBn O 0
11/45
Número do Composto Estrutura
XX O •ΚΑΥ M o
XXI ^^^COOMe /Λ O
XXII H2N^COOEt
Cl^l^Cl II Ί N^N Cl TCT 2,4,6-tricloro-1,3,5-triazina Cloreto cianúrico
MeO^^N^^OMe Η Ί N^N Cl CDMT Cloro-dimetóxitriazina
Cl^^N^OMe II Ί N^N Cl DCMT Diclorometóxitriazina
MeOx,N,___^OMe Η Ί N^N I Cl- Y DMTMM Cloreto de N-(3,5-dimetóxitriazinil)-N-metil-morfolínio
Em um aspecto, a presente invenção refere-se a um processo para preparar ácido [(1 fí,2fí)-4-oxo-1,2-ciclopentanodicarboxílico II, pela resolução do ácido 4-oxo-1,2-ciclopentanodicarboxílico racêmico (V), sendo que o dito processo compreende (a) reagir ácido 4-oxo-1,2-ciclopentanodicarboxílico (V) com brucina ou (1fl,2S)-(-)-efedrina, preparando assim o sal bis-brucina ou bis(1R,2S)-(-)-efedrina de (V), e (b) precipitar seletivamente o sal bis-brucina ou bis-( 1R,2S)12/45 (-)-efedrina de ácido (1 fí,2fí)-4-oxo-1,2-ciclopentanodicarboxílico II, enquanto que o sal bis-brucina ou bis-( 1fl,2S)-(-)-efedrina do ácido [(1 S,2S)-4-oxo1,2-ciclopentanodicarboxílico permanece em solução;
(c) liberar o ácido II pela remoção de brucina ou (1R,2S)-(-)efedrina do sal precipitado obtido na etapa (b).
Este processo está delineado no seguinte esquema de reações:
Figure BR112012023296B1_D0014
(V) brucina
Figure BR112012023296B1_D0015
(V) efe hrina
Figure BR112012023296B1_D0016
Figure BR112012023296B1_D0017
(IV)
A invenção refere-se também ao intermediário sal do ácido [(1 fí,2fí)-4-oxo-1,2-ciclopentanodicarboxílico com brucina (1:2), tendo a estrutura III, e o sal do ácido [(1 R,2R)-4-oxo-1,2-ciclopentanodicarboxílico com (1R,2S)-(-)-efedrina (1:2), tendo a estrutura IV.
O sal com brucina III pode ser obtido misturando brucina e o ácido írans-4-oxo-1,2-ciclopentanodicarboxílico na presença de um solvente, aquecendo a mistura até que todos sólidos se dissolvam, e deixando a mistura resfriar, com o que o sal com brucina cristaliza. Os solventes incluem álcoois tais como metanol ou etanol e soluções alcoólicas, tal como solução aquosa de metanol ou etanol. São de interesse as misturas de álcool/água com uma quantidade pequena de água, por exemplo, um teor de água na faixa de cerca de 2% a cerca de 20%, ou cerca de 5% a cerca de 10% (p/p). Particularmente, pode-se fazer uso de uma mistura de água/metanol com
13/45 um teor de água na faixa de cerca de 5% a cerca de 10%, por exemplo, cerca de 5% (p/p). Em uma modalidade, uma mistura de álcool aquoso e brucina é feita e aquecida ligeiramente até uma temperatura na faixa de cerca de 30 °C a cerca de 50 °C, por exemplo, a cerca de 40 °C, após o que uma solução de ácido trans-4-oxo-1,2-ciclopentanodicarboxílico é adicionada. A mistura resultante é aquecida até dissolver todos os sólidos, particularmente aquecendo até a temperatura de refluxo. Depois, a mistura é deixada resfriar, de preferência lentamente, até a temperatura ambiente. Os sólidos que são formados são filtrados. Eles podem ser recristalizados, por exemplo, em água.
O sal com (1fí,2S)-(-)-efedrina IV pode ser obtido similarmente, mas em vez de álcoois aquosos, cetonas aquosas tais como acetona aquosa podem ser usadas. São de interesse as misturas de acetona/água com uma pequena quantidade de água, por exemplo, um teor de água na faixa de cerca de 2% a cerca de 25%, ou cerca de 10% a cerca de 20% (p/p), por exemplo, cerca de 16% (p/p).
A resolução pode ser realizada também com (1S,2R)-(+)efedrina produzindo o sal com (1S,2R)-(+)-efedrina (2:1) do ácido (1 S,2S)-4-oxo-1,2-ciclopentanodicarboxílico como um sólido branco.
A resolução do ácido trans-4-oxo-1,2-ciclopentanodicarboxílico foi tentada também com cinconidina, resultando no sal com cinconidina do ácido [(1 S,2S)-4-oxo-1,2-ciclopentanodicarboxílico (1:2)] que é isolado como um sólido.
A resolução foi tentada também cinconina; entretanto, o sal, na sua forma racêmica, pôde ser isolado apenas como um sólido vítreo.
A resolução foi tentada também com nicotina, novamente malsucedidamente como o sal do ácido trans-4-oxo-1,2ciclopentanodicarboxílico foi isolado com um óleo.
Os sais com brucina e (1R,2S)-(-)-efedrina do ácido (1 R,2R)-4oxo-1,2-ciclopentanodicarboxílico podem ser convertidos no ácido livre da fórmula II. Em uma primeira etapa, a brucina e a (1R,2S)-(-)-efedrina são removidas tratando suspensões aquosas dos sais com uma base, por e14/45 xemplo, hidróxido de amônio. Isso é feito, de preferência, em temperatura aumentada, por exemplo, em uma temperatura que fica na faixa de 60 °C a 100°C, por exemplo, a 80 °C. O resfriamento até a temperatura ambiente resulta na cristalização da brucina sólida, que pode ser isolada por filtração. A elaboração da solução remanescente pode ser feita por evaporação até secar, e redissolvendo o resíduo em água. Adicionou-se, um ácido a esta solução, por exemplo, HCl, resultando na precipitação do ácido (1 fí,2fí)-4oxo-1,2-ciclopentanodicarboxílico. Os sólidos resultantes podem ser filtrados e lavados com água gelada.
A forma de sal metálico da bisalquila de II também pode ser preparada e isolada.
A brucina recuperada pode ser secada e recristalizada em água - etanol (50:50) para purificar a brucina, que pode ser reutilizada na resolução.
Em outro aspecto, o ácido (R,R)-4-oxo-1,2ciclopentanodicarboxílico II, obtido no processo acima, ou o sal com brucina III ou o sal com (7fl,2S)-(-)-efedrina (IV), são usados como um material de partida em um processo para preparar a lactona bicíclica (VII), reduzindo a funcionalidade ceto para um álcool, resultando no ácido 4-hidróxi-1,2ciclopentano-dicarboxílico acid (VI), que é ciclizado para a lactona (VII).
Figure BR112012023296B1_D0018
(II)
Figure BR112012023296B1_D0019
(VI)
O
O
Figure BR112012023296B1_D0020
(VII)
OH
O material de partida ácido 4-oxo-1,2-ciclopentanodicarboxílico racêmico V pode ser preparado como descrito acima na seção de Antecedentes da Invenção. A redução de ceto para hidróxi em II para VI pode ser feita usando um redutor apropriado, particularmente hidrogênio na presença de um catalisador metálico, por exemplo, ródio sobre carvão ou sobre alumina ou Ni de Raney, em um solvente inerte para a reação, por exemplo, em um meio aquoso, tal como água, na presença de uma base, por exemplo,
15/45
NaOH, KOH, ou uma base orgânica tal como trietilamina, N-metil-morfolina ou base de Hunig (di-isopropil-etilamina).
O ácido 4-hidróxiciclopentano-1,2-dicarboxílico resultante VI pode ser convertido em um sal, por exemplo, um sal com uma bis-amina terciária tal como um sal com bistrietilamina, ou um sal metálico de bisalquila tais como os sais de bissódio ou bispotássio.
O intermediário VI pode ser ciclizado para formar a lactona VII pela reação com um cloro-formiato, por exemplo, com cloro-formiato de etila ou metila. Esta reação pode ser conduzida em um solvente inerte para a reação, tal como uma cetona, particularmente acetona, ou um éter tal como THF ou MeTHF, ou acetonitrila. Uma base pode ser adicionada, por exemplo, uma amina terciária tal como trietilamina ou N-metil-morfolina (NMM). Em uma modalidade alternativa, o agente formador de lactona é 2,4,6tricloro-1,3,5-triazina (TCT) ou um seu derivado.
Em uma modalidade específica, o intermediário II é convertido no ácido 4-hidróxi-1,2-ciclopentano-dicarboxílico VI por uma reação de redução como descrito acima, que é ciclizado para a lactona VII usando um derivado de triazina, em um procedimento de um reator sem isolamento de produtos intermediários. VI é obtido em água depois da etapa de redução, à qual um co-solvente orgânico poderia ser adicionado na segunda etapa, por exemplo acetona, metiletilcetona (MEK), tetra-hidrofurano (THF) ou 2-metiltetra-hidrofurano (MeTHF). Os derivados de triazina para esta reação compreendem agentes tais como 2,4,6-tricloro-1,3,5-triazina (TCT), clorodimetóxitriazina (CDMT), cloreto de N-(3,5-dimetóxitriazinil)-N-metilmorfolínio (DMTMM) ou dicloro-metóxitriazina (DCMT). Esta sequência de reações oferece um procedimento simples,curto e econômico para preparar a lactona VII com alto rendimento e alta pureza. A água usada como solvente na etapa de redução não precisa ser removida e nenhuma separação do intermediário ácido 4-hidróxi-1,2-ciclopentanodicarboxílico VI é necessária.
Os sais com brucina e (7fl,2S)-(-)-efedrina do ácido (1 R,2R)-4oxo-1,2-ciclopentanodicarboxílico III ou IV podem ser convertidos diretamente no éster (1 fí,2fí)-4-oxo-1,2-ciclopentanodicarboxilato de dimetila. Em
16/45 uma primeira etapa, a brucina e a (7fl,2S)-(-)-efedrina são removidas como descrito acima e a brucina e a (7fl,2S)-(-)-efedrina sólidas são isoladas. Os licores-mãe depois da recuperação da brucina e (-)-efedrina são evaporados para produzir o ácido (1 R,2R)-4-oxo-1,2-ciclopentanodicarboxílico puro em termos enantioméricos. Isto pode ser usado para preparar I como descrito no documento no WO 2007/014926. Assim sendo, o resíduo obtido depois da evaporação é captado em uma mistura de metanol/tolueno e um ácido forte, por exemplo, ácido sulfúrico, é adicionado. A mistura reativa é aquecida, de preferência, até o refluxo, e depois disso o solvente é removido por destilação da mistura reativa até que uma temperatura > 70 °C seja atingida. A mistura é então resfriada até cerca de 30 °C e água é adicionada. A mistura resultante é agitada à temperatura ambiente e elaborada ainda mais isolando a camada orgânica que é formada. A evaporação produz o éster dimetílico desejado.
Este último pode ser convertido no éster (1 R,2R)-4-oxo-1,2ciclopentanodicarboxilato de dimetila VIII como descrito acima e convertido adicionalmente em outros intermediários na síntese do composto da fórmula I. O grupo ceto em VIII é reduzido produzindo um intermediário IX, que é convertido em X por uma reação de transesterificação auxiliado com hidroxila. A função hidróxi em X é convertida em um grupo quinoliniléter em XI com uma reação de Mitsunobu, que envolve uma inversão no átomo de carbono portador da hidroxila. O grupo benzila em XI é removido, produzindo subsequentemente um intermediário XII, e este último é acoplado com um éster de ciclopropil-aminoácido XXII para dar XIII, no qual o éster metílico é hidrolisado para produzir XIV. Este último é acoplado com N-metil-5-hexen-1-amina XVI resultando em um intermediário XV, que é como descrito acima e pode ser ciclizado para o intermediário A macrocíclico, que é convertido no produto final I.
Esta sequência de reações está ilustrada no seguinte esquema , em que Quin representa um grupo quinolina da fórmula:
17/45
Figure BR112012023296B1_D0021
(II)
HO' ' och3 ,OBn
Y
O (X)
Figure BR112012023296B1_D0022
O
O
Figure BR112012023296B1_D0023
Y
O och3 och3
HO' /^X^OCH
OCH
Y
O (VIII) (IX)
Quin
O
O
Figure BR112012023296B1_D0024
Y
O (XI)
OCH3 OBn
Figure BR112012023296B1_D0025
(XII)
Figure BR112012023296B1_D0026
(XIII)
Figure BR112012023296B1_D0027
(XIV)
Figure BR112012023296B1_D0028
HN ^COOEt (XV)
O procedimento de síntese oferece a vantagem que vários intermediários podem ser cristalizados, permitindo eliminar as impurezas. O produto final é obtido com alto rendimento e pureza, particularmente alta pureza estereoquímica, que podem ser isolados como um sólido, são os inter5 mediários XI, XII, XIII e XIV.
Em outro aspecto, o composto XVIII, um intermediário útil para preparar I, é obtido a partir do intermediário X por intermédio da rota descrita
18/45 abaixo:
HO' „^V^och3
CLob„3 íf
O
Figure BR112012023296B1_D0029
(X)
Figure BR112012023296B1_D0030
No esquema acima e aqui doravante, R2 é hidrogênio, C1-4 alquila, arila, halogênio, -SO2- C1-4 alquila, CN, ou NO2. R2 pode ser substituído em orto, meta, ou particularmente na posição para. É de interesse NO2, particularmente p-NO2 (4-NO2). R1 é como especificado acima e particularmente é metila.
O composto X é reagido com um ácido aromático, um azodicarboxilato e uma fosfina em uma reação de Mitsunobu para dar XIX, que é isolado como um sólido cristalino do meio reativa, proporcionado desta forma uma puri10 ficação eficiente oriundas de ambas impurezas em X e também aquelas da reação de Mitsunobu. XIX é tratado com acetato de paládio e formiato de sódio, para dar XX, que é acoplado com N-metil-5-hexen-1-amina XVI para dar XXI, que é tratado com uma base em metanol para dar XVIII (R1= Me).
Os procedimentos de síntese da presente invenção oferecem a vantagem que a estereoquímica correta no grupamento ciclopentano é obtida sem usar cromatografia quiral. O sal com brucina III e o sal com efedrina
19/45
IV demonstraram cristalizar seletivamente com alta pureza diastereoisomérica (contendo o ácido II em alta pureza enantiomérica).
A descoberta que os sais III e IV podem ser isolados por cristalização proporciona uma maneira interessante para obter o ácido (R,R)-4-oxo1,2-ciclopentanodicarboxílico II e eventualmente a lactona bicíclica VII em alta pureza enantiomérica. A recristalização ou recolocação em lama permite uma purificação adicional destes sais. Os sais III e IV podem ser usados como material de partida na síntese adicional do ácido VI, como descrito acima. Este último, por sua vez, pode ser convertido na lactona VII, um bloco estrutural importante na preparação do composto da fórmula I.
Em outra modalidade, a presente invenção refere-se aos compostos da fórmula III ou IV em si.
O ácido da lactona cíclica VII pode ser isolado, seja como um ácido ou como um seu sal, mas a solução orgânica/aquosa resultante de VII obtida na sequência de reações descrita acima pode ser usada diretamente em uma reação de acoplamento com a amina XVI para obter a amida XVII.
Em outro aspecto, o ácido de lactona bicíclica VII, ou um seu sal, seja isolado ou não isolado, é usado como um material de partida em um processo para preparar o derivado de ciclopentano XVIII, reagindo a lactona bicíclica VII com N-metil-5-hexen-1-amina (NMHA) XVI em uma reação formadora de amida, para produzir a amida da lactona bicíclica XVII, na qual o grupo lactona é aberto para produzir o produto XVIII desejado. Estas reações estão ilustradas no esquema abaixo, em que R1 é como especificado acima.
O’
O
Figure BR112012023296B1_D0031
OH (VII) (XVI)
O
O
Figure BR112012023296B1_D0032
(XVII)
Figure BR112012023296B1_D0033
\ ''r1 (XVIII)
20/45
Os processamentos adicionais do composto da fórmula XVIII até os produtos finais da fórmula I são are como delineados nos esquemas de reações acima e particularmente como descrito no documento no WO 2008/092955. A reação da lactona bicíclica VII com N-metil-5-hexen-1amina XVI é uma reação formadora de amida, que compreende reagir os materiais de partida com um reagente acoplador de amida em um solvente, opcionalmente na presença de uma base, como descrito nos documentos n— WO 05/073195 e WO 2007/014926. Esta reação pode ser conduzida, por exemplo, usando N-etóxi-carbonil-2-etóxi-1,2-di-hidroquinolina (EEDQ) como agente acoplador, em diclorometano (DCM), tetra-hidrofurano (THF) ou 2-metil-tetra-hidrofurano (MeTHF) como solvente, ou pode ser realizada usando TCT ou um seu derivado (CDMT, DCMT, DMTMM) em água ou uma mistura de água e um solvente orgânico. Os solventes orgânicos para este propósito incluem acetona, metil-etil-cetona (MEK), tetra-hidrofurano (THF), MeTHF, CPME (ciclopentil-metil-éter), acetato de C1-4 alquila, propionato de C1-4 alquila, butirato de C1-4 alquila e tolueno.
Como utilizadas no texto precedente e subsequente, as definições que se seguem se aplicam a menos que diferentemente assinalado. O termo C1-4 alquila define radicais hidrocarboneto saturados com cadeia linear ou ramificada, tendo entre 1 e 4 átomos de carbono, tais como, por exemplo, metila e etila; e também 1-propila, 2-propila, 1-butila, 2-butila, 2metil-1-propila, 2-metil-2-propila.
A convenção genericamente aceita para representar compostos estereoquímicos, que é aqui também seguida, é a seguinte:
- Um composto representado sem ligações estereoquímicas é racêmico ou a configuração do centro ou centros estereogênicos não é definida.
- Um composto representado com ligações estereoquímicas e um dos descritores (±), rel, ou rac, é racêmico e a estereoquímica é relativa.
- Um composto representado com ligações estereoquímicas, mas sem os descritores (±), rel, ou rac refere-se a um composto não
21/45 racêmico (substância escalêmica), isto é, enriquecida em enantiômeros.
Por exemplo, na referência de Honda et al. a designação (±) é usada no título do artigo, significando que lá está descrita uma uma síntese racêmica com intermediários racêmicos. Entretanto, a convenção acima pode não ser necessariamente seguida em todas as publicações.
A pureza enantiomérica é dada com razão enantiomérica (e.r.).
Quanto aos sais, o valor da e.r. refere-se à razão dos dois enantiômeros do ácido na mistura de sais diastereoisoméricos.
EXEMPLOS
Os exemplos que se seguem pretendem ilustrar a presente invenção e não devem ser interpretados como uma limitação do âmbito da presente invenção.
Exemplo 1: Resolução do ácido 4-oxo-1,2ciclopentanodicarboxílico com brucina.
Preparação de sal com bis-brucina do ácido 4-oxo-1,2ciclopentanodicarboxílico, isto é, sal com brucina do ácido (1 R,2R)-4-oxo1,2-ciclopentanodicarboxílico (1:2)
O
O
OH
OH
O
Figure BR112012023296B1_D0034
Brucina (288,7 g, 0,73 mol) foi adicionada a uma solução de água (87 mL) em metanol (1653 ml). A mistura foi aquecida até 40 °C e uma solução do ácido rac-trans-4-oxo-1,2-ciclopentanodicarboxílico (60 g, 0,35 mol) em metanol (665 mL) e água (35 mL) foi adicionada na forma de gotas durante 15 minutos. A suspensão resultante foi aquecida até o refluxo até dissolver todos os sólidos. A mistura foi deixada resfriar lentamente até 22 °C. Os sólidos foram filtrados e lavados com um pouco de água. O material sólido foi secado sob vácuo a 50 °C por 16 horas para produzir 265 g do sal com brucina (mistura aproximadamente 1:1 de diastereoisômeros). Este sal foi então recristalizado em água (1.026 mL) para produzir depois de secar
22/45
120,6 g (36%) do composto ácido (1 R,2R)-4-oxo-1,2-
ciclopentanodicarboxílico com brucina (1:2) como um sólido cristalino es-
branquiçado.
[a]D: - 91,4
Exemplo 2: Resolução do ácido 4-oxo-1,2-
ciclopentanodicarboxílico com (-)-efedrina.
Preparação do sal com bis-efedrina do ácido 4-oxo-1,2-
ciclopentanodicarboxílico, isto é, composto do ácido (7fl,2S)-(-)-efedrina
[(1 fl,2fl)-4-oxo-1,2-ciclopentanodicarboxílico com (7fl,2S)-(-)-efedrina (1:2)] (1R,2S)-(-)-efedrina (20,16 g, 0,12 mol) foi adicionada a uma suspensão de ácido trans-4-oxo-1,2-ciclopentanodicarboxílico (10 g, 58 mmol) em acetona (200 mL) e água (26 mL). A mistura foi aquecida até o refluxo até formar uma solução homogênea. A mistura foi deixada resfriar lentamente até 22 °C. O sólidos foram filtrados e lavados com acetona. O material sólido foi secado sob vácuo a 50 °C para produzir 10,3 g (35%) do composto ácido (1 R,2R)-4-oxo-1,2-ciclopentanodicarboxílico com (1 R,2S)-()-efedrina (1:2) como um sólido branco.
[a]D: - 69,1
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.86 (d, J = 6.8 Hz, 6H) 2.29 - 2.39 (m, 1H) 2.39 - 2.47 (m, 1H) 2.49 (s, 6H) 2.96 - 3.12 (m, 4H) 4.89 (d, J = 3.3 Hz, 2H) 7.19 - 7.32 (m, 2H) 7.33 - 7.54 (m, 8H). 13C-NMR (150 MHz, DMSO-d6) 11.17, 31.81, 42.12, 44.06, 59.55, 71.08, 125.97, 126.92, 127.93, 142.17, 175.74, 176.47, 215.40.
A resolução pode ser realizada também com (1S,2R)-(+)efedrina para produzir com um rendimento de 32% o composto do ácido (1S,2S)-4-oxo-1,2-ciclopentanodicarboxílico com (1S,2R)-(+)-efedrina (1:2) como um sólido branco.
[a]D: + 66,3
Exemplo 3: Ácido (1 R,2R)-4-oxo-1,2-ciclopentanodicarboxílico e recuperação de efedrina.
Adicionou-se solução aquosa 8 N de KOH (199,21 g, 1,10 mol) a uma solução do sal do ácido (1 fí,2fí)-4-oxo-1,2-ciclopentanodicarboxílico
23/45 com (7fl,2S)-(-)-efedrina (1:2) (251 g, 0,5 mol) e a mistura foi agitada por 5 minutos. 2-Metiltetra-hidrofurano (688 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada vigorosamente por 20 minutos. As duas camadas foram separadas e a fase aquosa foi acidificada com HCl. A fase orgânica de 2-metiltetrahidrofurano continha a efedrina, que pôde ser reciclada a partir desta fase. A fase aquosa foi então evaporada até secar no evaporador rotativo e o resíduo foi recristalizado em água (50 mL) para produzir 55,15 g (rendimento de 64%) do ácido (1 R,2R)-4-oxo-1,2-ciclopentanodicarboxílico como um sólido esbranquiçado.
A solução em 2-metiltetra-hidrofurano de efedrina foi evaporada até secar no evaporador rotativo para produzir efedrina bruta como um óleo amarelo, que solidificou descansando depois de 3 dias. A efedrina bruta foi dissolvida em 2-metiltetra-hidrofurano (400 mL) e a mistura foi tornada ácida com HCl em isopropanol. O material sólido foi filtrado e lavado com 2metiltetra-hidrofurano (50 mL). O cloridrato de efedrina sólido foi secado sob vácuo a 50 °C antes de ser dissolvido em água (300 mL) a 40 °C. Carbonato de potássio suficiente foi adicionado na forma de gotas à solução aquosa morna, até obter um sistema bifásico. 2-Metiltetra-hidrofurano (200 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada vigorosamente por 5 minutos. As duas camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com 2-metiltetrahidrofurano (200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas com Na2SO4, filtradas e evaporadas até secar, para produzir 124,7 g (rendimento de 75%) de efedrina recuperada como um sólido branco.
Exemplo 4: Preparação ácido carboxílico de lactona bicíclica VII O
Figure BR112012023296B1_D0035
(VII)
COOH
Adicionou-se 1,0 mL (0,019 mol) de solução aquosa de NaOH a 50% em peso a uma suspensção de 32,7 g (0,19 mol) do ácido (1 R,2R)-4oxo-1,2-ciclopentanodicarboxílico (intermediário II) em 237,5 mL de água sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi aquecida até 60 °C e 2,5 g de Rh/C (5% em peso) foram adicionados. Depois, a o frasco da reação foi
24/45 purgado com hidrogênio e mantido sob uma atmosfera de hidrogênio e agitação até atingir conversão completa. A mistura reativa morna foi filtrada sobre Celite e a torta do filtro foi lavada duas vezes com 10 mL de água. Trietilamina (55,61 mL, 0,40 mol) foi adicionada e 80% do volume do solvente foram removidos por destilação sob uma pressão de 3 kPa (30 mbar). O frasco da reação foi equipado com um sifão Dean-Stark preenchido com 2metiltetra-hidrofurano, e 2-metiltetra-hidrofurano (100 mL) foi adicionado à mistura reativa. A mistura foi refluxada por 4 horas para remover a água remanescente. Depois, 80% do volume do solvente foram removidos por destilação sob pressão ambiente. A mistura foi resfriada até 50 °C e acetona (380 mL) foi adicionada. A mistura foi resfriada ainda mais até 22 °C e mais acetona (760 mL) foi adicionada. A suspensão resultante foi resfriada sob uma atmosfera de nitrogênio até -5 °C e trietilamina foi adicionada (27,8 mL, 20,24 g, 0,2 mol). Subsequentemente, cloro-formiato de etila (22,68 g, 0,21 mol) foi adicionado na forma de gotas e a mistura foi agitada a 0 °C por 3 horas, e depois a 22 °C por mais 12 horas. A mistura reativa foi filtrada sobre Dicalite e os sólidos foram lavados com acetona (100 mL). A solução resultante de VII em acetona pôde ser usada em procedimentos adicionais para preparar o intermediário XVII.
Exemplo 5: Síntese de VIII, (1 R,2R)-4-oxo-1,2ciclopentanodicarboxilato de dimetila
Figure BR112012023296B1_D0036
Uma suspensão do sal com bis-brucina do ácido 4-oxo-1,2ciclopentanodicarboxílico (144 g, 0,15 mol) em água (750 mL) foi aquecida até 80 °C. Hidróxido de amônio (solução a 50 % em água, 11,8 mL, 0,32 mol) foi adicionado na forma de gotas e a mistura resultante foi agitada a 80 °C por 30 minutos. A suspensão foi resfriada até 22 °C e filtrada, o material sólido foi então lavado com água (37 mL). O filtrado e as lavagens combinadas foram evaporados até secar no evaporador rotativo. Ao resíduo adi25/45 cionou-se metanol (300 mL) e tolueno (750 mL). Ácido sulfúrico (4,3 mL) foi adicionado e a mistura foi aquecida no refluxo por 2 horas. O solvente foi removido da reação por destilação até atingir uma temperatura interna de > 70°C. A mistura foi resfriada até 30 °C e água (150 mL) foi adicionada. A mistura resultante foi agitada a 22 °C por 60 minutos. As duas camadas foram separadas e a fase orgânica foi secada com Na2SO4, filtrada e evaporada até secar para produzir 27 g de (1 fí,2fí)-4-oxo-1,2-ciclopentanodicarboxilato de dimetila como um óleo amarelo-pálido que solidificou ao descansar.
GC-MS: m/z = 200 (M+). 1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 2.35
- 2.40 (m, 2H) 2.50 - 2.56 (m, 2H) 3.25 - 3.31 (m, 2H) 3.75 (s, 6H) ). 13CNMR (150 MHz, CDCl3) 40.56, 43.23, 52.09, 172.87, 212.03.
[cc]d: - 192,2
Exemplo 6: Síntese de IX, (1 fí,2R)-4-hidróxi-1,2-ciclopentanodicarboxilato de dimetila
Ródio sobre alumina (5% úmido, 25 g) foi adicionado a uma solução de (1 fí,2fí)-4-oxo-1,2-ciclopentanodicarboxilato de dimetila (100 g, 0,5 mol) em tetra-hidrofurano (1.000 mL). O reator foi purgado com hidrogênio e depois agitado sob uma atmosfera de hidrogênio até conversão completa. A mistura reativa foi filtrada sobre Dicalite e a torta do filtro foi lavada com tetra-hidrofurano (10 mL). O filtrado e as lavagens combinadas foram evaporados até secar para produzir 95,9 g de (1 fl,2fl)-4-hidróxi-1,2ciclopentanodicarboxilato de dimetila como um óleo incolor.
Esta redução poderia ser conduzida também sando níquel de Raney como catalisador sob hidrogênio em uma pressão de 600 kPa (6 bar).
Exemplo 7: Síntese do intermediário X, (1 fí,2R,4fí)-4-hidróxi1,2-ciclopentanodicarboxilato de benzil-metila
HO'·
Figure BR112012023296B1_D0037
Tolueno (435 mL), carbonato de sódio (23,6 g, 0,22 mol) e álcool
26/45 benzílico (48,13 g, 0,45 mol) foram adicionados a um frasco equipado com um sifão Dean-Stark. A mistura foi aquecida no refluxo por 90 minutos para remover quaisquer traços de água. A mistura foi resfriada até 80 °C e o frasco da reação foi purgado com nitrogênio. (1 R,2R)-4-hidróxi-1,2ciclopentanocarboxilato de dimetila (30 g, 0,15 mol) foi adicionado e a mistura foi aquecida até o refluxo com um ligeiro fluxo de nitrogênio sobre a mistura reativa por 6 horas. Uma solução de HCl (42 mL, 0,46 mol) em água (56 mL) foi adicionada na forma de gotas e a mistura foi agitada a 22 °C por 15 minutos. As duas camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com tolueno (30 mL) e diclorometano (30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas com Na2SO4, filtradas e evaporadas até secar no evaporador rotativo para obter o intermediário X bruto.
O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel eluindo com CH2Cl2/acetato de etila (85:15) para produzir 23,9 g (rendimento de 58% isolado) de (1 R,2 R,4 R)-4-hidróxi-1,2-ciclopentanodicarboxilato de benzil-metila como um óleo incolor.
GC-MS: m/z = 278 (M+). 1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.90 - 2.02 (m, 2H) 2.10 - 2.16 (m, 1H) 2.26 (ddd, 1H) 2.37 (d, J = 4.91 Hz, 1H) 3.25 - 3.29 (m, 1H) 3.45 (q, J = 4.9 Hz, 1H) 3.66 (s, 3H) 4.37 - 4.40 (m, 1H) 5.15 (s, 2H) 7.30 - 7.37 (m, 5H). 13C-NMR (150 MHz, CDCl3) 38.59, 39.82, 45.21,45.49, 52.12, 66.91,72.86, 128.05, 128.28, 128.58, 135.73, 175.21
Exemplo 8: Síntese de XI, (1 fí,2fí,4S)-4-([2-(4-isopropil-1,3tiazol-2-il)-7-metóxi-8-metil-4-quinolinil]oxi)-1,2-ciclopentanodicarboxilato de benzil-metila
Uma
Figure BR112012023296B1_D0038
de solução (1 R,2 R,4R)-4-hidróxi-1,227/45 ciclopentanodicarboxilato de benzil-metila (intermediário X, 4,1 g, 14,7 mmol), 2-(4-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-7-metóxi-8-metil-4(1 H)-quinolinona (Quin-OH, 4,40 g, 14,0 mmol) e trifenilfosfina (5,80 g, 22,1 mmol) em tolueno (74 mL) foi aquecida até o refluxo sob condições de Dean-Stark por 90 minutos. A mistura foi resfriada até - 5 °C e adicionou-se azodicarboxilato de diisopropila (4,47 g, 22,1 mmol) sob a forma de gotas em taxa tal que a temperatura fosse mantida abaixo de 5 °C. A mistura reativa foi agitada em uma temperatura de 0 a 5 °C por 3 horas antes de ser deixada aquecer lentamente até 22 °C e deixada agitando por 16 horas. Água (14,7 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada por 10 minutos. A mistura reativa foi filtrada e os sólidos foram lavados com um pouco de tolueno. As duas fases do filtrado foram separadas e a fase orgânica foi evaporada até secar. Ao resíduo adicionou-se 1-butanol (74 mL) e a solução resultante foi agitada a 22 °C por 2 horas. Os sólidos foram filtrados e lavados com 1-butanol (5 mL) para produzir depois de secar 6,8 g de (1 fí,2fí,4S)-4-([2-(4-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-7metóxi-8-metil-4-quinolinil]oxi)-1,2-ciclopentanodicarboxilato de benzil-metila como um sólido branco.
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.38 (d, J = 7.1 Hz, 6H) 1.68 2.26 - 2.31 (m, 1H) 2.47 - 2.49 (m, 1H) 2.56 - 2.64 (m, 2H) 2.69 (s, 3H) 3.19 (hept, J = 6.8 Hz, 1H) 3.35 - 3.39 (m, 1H) 3.57 (s, 3H) 3.68 - 3.72 (m, 1H) 3.97 (s, 3H) 5.18 (AB J = 12.5 Hz, 2H) 5.27 - 5.34 (m, 1H) 7.01 (s, 1H) 7.21 (d, J = 9.1 Hz, 1H) 7.30 - 7.39 (m, 5H) 7.44 - 7.49 (m, 1H) 7.94 (d, J = 9.1 Hz, 1H) 13C-NMR (150 MHz, CDCl3) 9.89, 22.50, 31.11, 35.92, 36.79, 45.32, 45.73, 52.21, 56.25, 66.86, 78.26, 95.70, 112.34, 114.20, 116.81, 120.28, 121.92, 128.16, 128.34, 128.48, 132.08, 135.71, 148.71, 151.80, 158.13, 160.57, 164.97, 169.93, 174.06.
mp: 112.4°C [a]D: - 19,6
HRMS: 575.22095 - a massa equivale à fórmula C32H35N2O6S
Massa calculada: 575.22158
Exemplo 9: Síntese de XII, ácido (1 fí,2fí,4fí)-4-[[2-(4-isopropil1,3-tiazol-2-il)-7-metóxi-8-metil-4-quinolinil]oxi]-228/45 (metóxicarbonil)ciclopentanocarboxílico
Figure BR112012023296B1_D0039
Acetato de paládio (II) (152 mg, 0,68 mmol) foi adicionado a uma solução de (1 fí,2fí,4S)-4-([2-(4-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-7-metóxi-8-metil-4quinolinil]oxi)-1,2-ciclopentanodicarboxilato de benzil-metila (XI, 7,8 g 13,6 mmol) em 2-metiltetra-hidrofurano (27 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi aquecida até 45°C, e trietil-silano (6,52 mL, 40,7 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi aquecida até 60 °C e agitada por 16 horas. Ácido clorídrico (115 mg, 1,1 mmol), carvão ativado (0,4 g) e Celite® (0,4 g) foram adicionados e a mistura foi agitada por mais 60 minutos a 60 °C. A mistura reativa foi filtrada morna e os sólidos foram lavados com 2-metiltetra-hidrofurano (6,8 mL). O filtrado e as lavagens combinados foram evaporados até secar. O resíduo foi dissolvido em metanol e aquecido até o refluxo. Água (13,6 g) foi adicionada e a mistura foi levada de volta até o refluxo. A mistura foi deixada resfriar lentamente até 22 °C e o material sólido foi filtrado com metanol gelado (5,5 mL). Os sólidos foram secados sob vácuo a 50 °C para produzir 5,6 g de ácido (1 R,2 R,4R)-4-[[2-(4-isopropil-1,3tiazol-2-il)-7-metóxi-8-metil-4-quinolinil]oxi]-2-(metóxicarbonil)ciclopentanocarboxílico como um sólido branco.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.39 (d, J = 6.8 Hz, 6H) 2.30 2.39 (m, 1H) 2.48 - 2.69 (m, 2H) 2.70 (s, 3H) 3.16 - 3.29 (m, 1H) 3.36 - 3.44 (m, 1H) 3.64 (s, 3H) 3.69 - 3.77 (m, 1H) 3.99 (s, 3H) 5.32 (t, J = 4.9 Hz, 1H) 7.03 (d, J = 0.76 Hz, 1H) 7.24 (d, J = 9.1 Hz, 1H) 7.51 (s, 1H) 7.95 (d, J = 9.6 Hz, 1H) 10.03 (br.s., 1H). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) 9.85, 22.42, 22.53, 30.90, 35.92, 36.57, 45.01, 45.55, 52.31, 56.22, 78.25, 95.69, 112.46, 114.27, 116.77, 120.24, 121.95, 148.70, 151.49, 158.16, 160.63, 164.89,
29/45
170.36, 174.10, 178.76.
mp: 134.8°C [a]D: - 13,8
HRMS: 485.17776 - massa equivale à fórmula C25H29N2O6S 5 Massa calculada 485.17463
Exemplo 10: Síntese de XIII, (1 R,2R,4R)-2-[[(1 R,2S)-1(etóxicarbonil)-2-vinil-ciclopropil]carbamoil]-4-[[2-(4-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-7metóxi-8-metil-4-quinolinil]oxi]ciclopentanocarboxilato de metila
Figure BR112012023296B1_D0040
Adicionou-se uma solução aquosa 1 M de NaHCO3 (6,0 mL) a uma solução de ácido (1 R,2R,4R)-4-[[2-(4-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-7-metóxi8-metil-4-quinolinil]oxi]-2-(metóxicarbonil)ciclopentanocarboxílico (XII, 3 g, 6,19 mmol) em THF (31 mL), e a solução resultante foi agitada a 22 °C por 15 minutos. 2-Etóxi-1-etóxi-carbonil-1,2-di-hidroquinolina (1,61 g, 6,50 mmol) e (1 fí,2S)-1-amino-2-vinil-ciclopropanocarboxilato de etila, e 415 metilbenzenossulfonato (XXII.TsOH, 2,03 g, 6,19 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada a 22 °C por 16 horas. Uma solução aquosa 1 M de HCl (12,4 mL) foi adicionada à reação e a mistura foi agitada por poucos minutos. 2-Metil-tetra-hidrofurano (31 mL) foi adicionado à mistura reativa e as duas fases foram separadas. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa 1 M de NaOH (12,4 mL) e água (9,3 mL) antes de ser secada com Na2SO4, filtrada, e o filtrado foi evaporado até secar. O resíduo foi recristalizado em isopropanol (18,6 mL) para produzir depois de secar 2,2 g de (1 R,2R,4R)-2-[[(1 R,2S)-1 -(etóxicarbonil)-2-vinil-ciclopropil]carbamoil]-4-[[2(4-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-7-metóxi-8-metil-430/45 quinolinil]oxi]ciclopentanocarboxilato de metila (XIII) como um sólido esbranquiçado.
1H-NMR (600 MHz, CD2CL) δ ppm 1.11 (t, J = 7.8 Hz, 3H) 1.29 (d, J = 6.8 Hz, 6H) 1.36 (dd, J = 9.44, 5.29 Hz, 1H) 1.72 (dd, J = 7.93, 5.29 Hz, 1H) 2.01 - 2.06 (m, 1H) 2.25 - 2.34 (m, 2H) 2.34 - 2.39 (m, 1H) 2.50 2.55 (m, 1H) 2.56 (s, 3H) 3.04 - 3.12 (m, 1H) 3.14 - 3.19 (m, 1H) 3.29 - 3.34 (m, 1H) 3.53 (s, 3H) 3.88 (s, 3H) 3.96 - 4.07 (m, 2H) 5.02 (dd, J = 10.39, 1.70 Hz, 1H) 5.17 - 5.23 (m, 2H) (m, 2H) 5.61 - 5.69 (m, 1H) 6.68 (s, 1H) 6.96 (d, J = 0.76 Hz, 1H) 7.15 (d, J = 9.06 Hz, 1H) 7.42 (s, 1H) 7.83 (d, J = 9.06 Hz, 1H) 13C-NMR (150 MHz, CD2Cl2) 10.17 14.52 22.75 23.50 31.69 33.99 36.22 36.32 40.77 46.25 46.73 52.79 56.68 61.91 79.45 96.27 112.76 114.80 117.34 117.93 120.70 122.12 134.41 149.15 152.41 158.76 161.25 165.59 170.18 170.53 174.58 175.65.
[a]D: - 6.5
Ponto de fusão (p.f.): 155,4 °C
Exemplo 11: Síntese de XIV, ácido (1 R,2R,4R)-2-[[(1 R,2S)-1(etóxicarbonil)-2-vinil-ciclopropil]carbamoil]-4-[[2-(4-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-7metóxi-8-metil-4-quinolinil]oxi]ciclopentanocarboxílico
Adicionou-se uma solução de LiOH (66 mg, 1,57 mmol) em água (1,5 mL) a uma solução de (1 R,2R,4R)-2-[[(1 R,2S)-1-(etóxicarbonil)-2-vinilciclopropil]carbamoil]-4-[[2-(4-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-7-metóxi-8-metil-4quinolinil]oxi]ciclopentanocarboxilato de metila (XIII, 0,97 g, 1,5 mmol) em THF (6 mL). A mistura resultante foi agitada a 22 °C por 16 horas. Água (6
31/45 mL) e 2-metiltetra-hidrofurano (10 mL) foram adicionados e as duas camadas foram separadas. A fase aquosa foi extraída com 2-metiltetrahidrofurano (5 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa 1 N de HCl (5 mL), secadas com Na2SO4, filtradas e evaporadas até secar, para produzir 0,74 g de ácido (1 R,2R,4R)-2-[[(1 R,2S)-1(etóxicarbonil)-2-vinil-ciclopropil]carbamoil]-4-[[2-(4-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-7metóxi-8-metil-4-quinolinil]oxi]ciclopentanocarboxílico (XIV) como um sólido amarelo. A análise indicou que este produto tinha uma pureza > 90 % e foi usado na etapa seguinte sem qualquer purificação.
HRMS 608.24262
Massa calculada 608.24304
Exemplo 12: Síntese de XV, (1 R,2S)-1-([[(1 R,2R,4R)-2-[hex-5en-1-il(metil)carbamoil]-4-[[2-(4-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-7-metóxi-8metilquinolin-4-il]oxi]ciclopentil]carbonil]amino)-2-vinilciclopropanecarboxilato de etila
Figure BR112012023296B1_D0041
Adicionou-se 1-etóxicabonil-2-etóxi-1,2-di-hidroquinolina (300 mg, 1,2 mmol) a uma solução do ácido (1 R,2R,4R)-2-[[(1 R,2S)-1(etóxicarbonil)-2-vinil-ciclopropil]carbamoil]-4-[[2-(4-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-7metóxi-8-metil-4-quinolinil]oxi]ciclopentanocarboxílico (XIV, 0,64 g, 1 mmol) e N-metil-5-hexen-1-amina (131 mg, 1,2 mmol) em THF (10 mL). A mistura resultante foi aquecida no refluxo por 4 horas. A solução foi deixada resfriar até 22 °C, e 2-metiltetra-hidrofurano (10 mL) foi adicionado. A solução orgânica foi lavada com solução aquosa 1 N de HCl (4,2 mL, 4,2 mmol) e água (2,1 mL) antes de ser secada com Na2SO4, filtrada e evaporada até secar, para produzir 480 mg de (1 R,2S)-1-([[(1 R,2R,4R)-2-[hex-5-en-1il(metil)carbamoil]-4-[[2-(4-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-7-metóxi-8-metilquinolin-432/45 il]oxi]ciclopentil]carbonil]amino)-2-vinil=ciclopropanocarboxilato de etila como um óleo vítreo. A análise por LC e RMN indicou uma pureza > 90%.
LC-MS: m/z = 703 ([M + H]+).
H-NMR (400 MHz, DMSO-cfe - mistura de rotâmeros) δ ppm 0.87 (t, J=7.30 Hz, 1H) 1.06 - 1.19 (m, 3 H) 1.19 - 1.31 (m, 2 H) 1.33 (d, J=6.80 Hz, 6 H) 1.35 - 1.45 (m, 2 H) 1.46 - 1.66 (m, 2 H) 1.84 - 2.00 (m, 2 H) 2.00 2.18 (m, 3 H) 2.25 - 2.36 (m, 1 H) 2.58 (s, 3 H) 2.64 - 2.77 (m, 1 H) 2.80 (s, 3 H - um rotâmero) 3.00 (s, 3 H - um rotâmero) 3.08 - 3.30 (m, 2 H) 3.34 3.52 (m, 3 H) 3.97 (s, 3 H) 3.98 - 4.12 (m, 2 H) 4.82 - 5.13 (m, 3 H) 5.18 5.37 (m, 2 H) 5.55 - 5.86 (m, 2 H) 7.39 - 7.50 (m, 3 H) 8.06 (t, J=8.94 Hz, 1 H) 8.59 (s, 1 H - um rotâmero) 8.73 (s, 1H - um rotâmero).
C-NMR (100 MHz, DMSO-cfe - mistura de rotâmeros) δ ppm 9.79, 13.80, 13.96, 13.99, 14.12, 14.53, 18.59, 22.21, 22.30, 25.25, 25.32, 26.02, 27.64, 30.40, 32.07, 32.14, 32.81, 33.19, 34.64, 34.68, 36.31, 36.76, 36.95, 36.98, 42.28, 46.01, 46.43, 46.74, 48.74, 56.10, 60.33, 60.51, 60.59, 78.73, 78.80, 95.34, 95.38, 112.67, 112.76, 114.67, 114.88, 115.47, 116.20, 116.23, 117.34, 120.03, 120.05, 120.59, 120.62, 134.13, 134.18, 138.41, 138.49, 147.85, 151.22, 157.98, 158.0, 160.75, 164.25, 168.66, 168.69, 169.82, 169.85, 172.48, 172.51, 173.66, 173.83
Exemplo 13: Síntese de XIX (R2= p-NO2), (1 R,2R,4S)-4-[(4nitrobenzoil)oxi]-1,2-ciclopentanodicarboxilato de benzil-metila
Figure BR112012023296B1_D0042
Uma suspensão de (1 R,2R,4R)-4-hidróxi-1,2ciclopentanodicarboxilato de benzil-metila (X, 96 g, 0,34 mol), ácido 4nitrobenzoico (69,2 g, 0,41 mol) e trifenilfosfina (120,3 g, 0,46 mol) em tolueno (1.380 mL) foi aquecida até o refluxo em um tanque equipado com um
33/45 sifão Dean-Stark por 30 minutos para remover todos os traços de água. A mistura foi resfriada até - 5 °C, e azodicarboxilato de di-isopropila (92,8 g, 0,46 mol) foi adicionado na forma de gotas. A mistura resultante foi agitada a 0 °C por mais 60 minutos antes de ser deixada aquecer lentamente até 22 °C e agitada por 12 horas. Água (345 mL) foi adicionada e a mistura resultante foi agitada por 10 minutos. Os sólidos foram, filtrados e lavados com tolueno (86 mL). 1.200 mL de solvente foram removidos por destilação. A mistura foi resfriada até 70 °C e isopropanol (1.380 mL) foi adicionado.
I. 460 mL de solvente foram removidos por destilação e a mistura foi resfriada até 70 °C. Isopropanol (690 mL) foi adicionado e a mistura foi aquecida até o refluxo. A mistura foi deixada resfriar lentamente até 22 °C e agitada por mais 2 horas. Os sólidos foram filtrados e lavados com isopropanol (69 mL). O material sólido foi secado sob vácuo para produzir 80,2 g de (1 fí,2fí,4S)-4-[(4-nitrobenzoil)oxi]-1,2-ciclopentanodicarboxilato de benzilmetila como um sólido esbranquiçado.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.15 - 2.36 (m, 2H) 2.36 2.46 (m, 1H) 2.46 - 2.59 (m, 1H) 3.28 - 3.38 (m, 1H) 3.57 - 3.64 (m, 1H) 3.65 (s, 3H) 5.17 (d, J = 2.5 Hz, 2H) 5.49 - 5.53 (m, 1H) 7.33 - 7.39 (m, 5H) 8.15 (d, J = 9.1 Hz, 2H) 8.28 (d, J = 8.8 Hz, 2H) [a]D: - 16,3 p.f.: 79,5 °C HRMS 428.13632 Massa calculada 428.13454
Exemplo 14: Remoção de álcool benzílico do intermediário X bruto por oxidação
O intermediário X bruto, (1 R,2 R,4 R)-4-hidróxi-1,2ciclopentanodicarboxilato de benzil-metila, como obtido no Exemplo 7 (3,1 g,
II, 1 mmol), em álcool benzílico (12,5 ml, 0,12 mol), foi dissolvido em tolueno (246 mL). A esta solução foram adicionados o sal de Cu2+ de 2,2'-[1,2etanodiilbis(iminometanodiil)]difenol (vide Velusamy, S.; Punniyamurthy, T., Eur.J.Org.Chem, 2003, 3913) (2,05 g, 6,15 mmol) e N-óxido de 2,2,6,6tetrametilpiperidina (0,96 g, 6,15 mmol). A mistura foi aquecida até 80 °C e
34/45 ar atmosférico foi borbulhado através da solução por 3 horas. A mistura foi deixada resfriar até 22 °C e filtrada sobre Dicalite. A torta do filtro foi lavada com tolueno. Água (246 mL) foi adicionada e o filtrado e a mistura foram agitados por 5 minutos. As camadas foram separadas e adicionou-se água (123 mL) e metabissulfito de sódio (46,76 g, 0,24 mmol) à fase orgânica. A mistura resultante foi agitada a 22 °C por 10 minutos e depois filtrada sobre Dicalite. As Duas camadas do filtrado foram separadas e a fase orgânica foi lavada com água (123 mL) e depois com solução aquosa 2 M de HCl (240 mL). A solução orgânica foi secada com Na2SO4, filtrada e evaporada até secar no evaporador rotativo para produzir 2,7 g de (1 R,2R,4 R)-4-hidróxi1,2-ciclopentanodicarboxilato de benzil-metila como um óleo marrom-claro que foi usado diretamente na próxima reação.
A análise do produto indicou que 95% do álcool benzílico tinham sido removidos.
Nota: Esta reação pode ser conduzida também borbulhando 5% de oxigênio em 95% de nitrogênio em vez de ar atmosférico. Embora isto torne a reação mais segura, também aumenta a quantidade de tempo necessária para que a reação atinja conversão completa.
Exemplo 15: Síntese de XX (R2= p-NO2), ácido (1 R,2R,4R)-2(metóxicarbonil)-4-[(4-nitrobenzoil)oxi]ciclopentanocarboxílico
Figure BR112012023296B1_D0043
O
Adicionou-se acetato de paládio (II) (762 mg, 3,4 mmol) a uma suspensão de (1 fí,2fí,4S)-4-[(4-nitrobenzoil)oxi]-1,2-ciclopentanodicarboxilato de benzil-metila (XIX, 29 g, 67,8 mmol)e formiato de sódio (6,92 g, 102 mmol) em DMF (204 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi aquecida até 100 °C por 3 horas. A reação foi resfriada até 70 °C e filtrada através de Celite®. A torta do filtro foi lavada com DMF
35/45 (10 mL). O filtrado e as lavagens combinados foram acidificados até pH 1 com HCl e a solução resultante foi vertida sobre água (610 mL). A mistura resultante foi agitada a 22 °C por 10 a 15 minutos. Os sólidos foram filtrados e lavados com água (14 mL) para produzir depois de secar 18,4 g do ácido (1 fí,2fí,4fí)-2-(metóxicarbonil)-4-[(4-nitrobenzoil)oxi]ciclopentanocarboxílico como um sólido marrom avermelhado.
1H-NMR (600 MHz, CDCls) δ ppm 2.24 - 2.36 (m,2H) 2.40 - 2.45 (m, 1H) 2.50 - 2.55 (m, 1H) 3.34 - 3.38 (m, 1H) 3.59 - 3.64 (m, 1H) 3.70 (s, 3H) 5.51 - 5.54 (m, 1H) 8.16 (d, J = 9.0 Hz, 2H) 8.29 (d, J = 8.9 Hz, 2H) 13CNMR (150 MHz, CDCls) 36.06, 36.65, 45.11, 45.11, 52.41, 77.02, 123.58, 130.77, 135.47, 150.62, 164.02, 174.40, 177.64.
[a]D: - 22,6 p.f.: 111 °C HRMS: 338.08726 Massa calculada: 338.08759
Exemplo 16: Síntese de XXI (R2= p-NO2), 4-nitrobenzoato de (1 fí,3fí,4fí)-3-[5-hexen-1-il(metil)carbamoil]-4-(metóxicarbonil)ciclopentila
Figure BR112012023296B1_D0044
Adicionou-se 1 -etóxicabonil-2-etóxi-1,2-di-hidroquinolina (12,06 g, 48,76 mmol) a uma solução de ácido (1 fí,2fí,4fí)-2-(metóxicarbonil)-4-[(4nitrobenzoil)oxi]ciclopentanocarboxílico (XX, 15,3 g, 39,0 mmol) e N-metil-5hexen-1-amina (5,30 g, 46,8 mmol) em THF (78 mL), e a mistura foi aquecida até 50 °C por 8 horas. A mistura foi resfriada até 22 °C, e uma solução aquosa 5 N de HCl (23,4 ml, 117,0 mmol) foi adicionada, e a mistura foi agitada vigorosamente por 2 minutos. 2-Metiltetra-hidrofurano (78 mL) foi adicionado e as duas camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa 1 M de bicarbonato de sódio (57 mL) e água (29 mL)
36/45 antes de ser secada com Na2SO4, filtrada e evaporada até secar. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel eluindo com heptano/acetato de etila (1:1) para produzir 11,5 g de p-nitro-benzoato de (1 fí,3fí,4fí)-3-[5-hexen-1-il(metil)carbamoil]-4-(metóxicarboniyl)ciclopentila como um óleo amarelo-pálido.
1H-NMR (600 MHz, CDCl3 - mistura de rotâmeros) δ ppm 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 2H) 1.36 - 1.44 (m, 2H) 1.52 - 1.57 (m, 1H) 1.6 - 1.67 (m, 1H) 2.08 (q, J = 7.2 Hz, 2H) 2.17 - 2.24 (m, 1H) 2.27 - 2.32 (m, 1H) 2.54 - 2.61 (m, 1H) 2.96 (s, 3H - um rotâmero) 3.10 (s, 3H - um rotâmero) 3.41 (t, J =
7.5 Hz, 1H) 3.44 - 3.50 (m, 1H) 3.66 (s, 3H) 3.68 - 3.72 (m, 1H) 3.76 -3.80 (m, 1H) 4.94 - 5.02 (m, 2H) 5.53 - 5.59 (m, 1H) 5.72 - 5.81 (m, 1H) 8.16 (d, J = 9.1 Hz, 2H) 8.29 (d, J = 8.3 Hz, 2H) 13C-NMR (150 MHz, CDCl3 - mistura of rotâmeros) 25.86, 26.53, 28.13, 33.41, 34.08, 35.40, 36.22, 37.16, 37.83, 41.64, 42.17, 46.01, 48.04, 49.86, 52.18, 77.88, 114.74, 115.14, 123.59, 130.71,135.61, 137.96, 138.48, 150.57, 164.02, 173.12, 173.38, 175.07.
HRMS: 433.19708
Massa calculada: 433.19748
Exemplo 17: Síntese de XVIII (R1= Me), (1 fí,2fí,4fí)-2-[5-hexen1-il(metil)carbamoil]-4-hidróxiciclopentanocarboxilato de metila
Figure BR112012023296B1_D0045
Carbonato de sódio (980 mg, 9,25 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-nitrobenzoato de (1 fí,3fí,4fí)-3-[5-hexen-1-il(metil)carbamoil]-4(metóxicarbonil)ciclopentila (XXI, 4,0 g, 9,25 mmol) em metanol (46 mL) e a mistura homogênea foi agitada a 22 °C por 90 minutos. A mistura reativa foi filtrada e os sólidos foram lavados com metanol (20 mL). As soluções em metanol combinadas foram evaporadas até secar. O resíduo foi titulado com metanol (9 mL) e os sólidos foram filtrados. O filtrado foi evaporado até se37/45 car para produzir 2,7 g de um óleo amarelo que solidificou ao descansar.
A análise por LC indicou que o material isolado era uma mistura de (1 fí,2fí,4fí)-2-[5-hexen-1-il(metil)carbamoil]-4hidróxiciclopentanocarboxilato de metila (52% em peso) e 4-nitrobenzoato de metila. Este material foi usado na etapa seguinte sem qualquer purificação adicional.
Exemplo 18: Síntese de D, (1 fí,2fí,4S)-2-[5-hexen-1il(metil)carbamoil]-4-[[2-(4-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-7-metóxi-8-metil-4quinolinil]oxi] ciclopentanocarboxilato de metila
Figure BR112012023296B1_D0046
2-(4-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-7-metóxi-8-metil-4(1 H)-quinolinona (Quin-OH, 1,27 g, 4,0 mmol) foi adicionada a uma solução bruta de (1 fí,2fí,4fí)-2-[5-hexen-1-il(metil)carbamoil]-4-hidróxiciclopentanocarboxilato de metila (XVIII, 2,2 g, 4,0 mmol) em tolueno (28 mL). Trifenilfosfina (1,11 g, 4,25 mmol) foi adicionada e a mistura foi resfriada até -5 °C. Azodicarboxilato de di-isopropila (860 mg, 4,25 mmol) foi adicionado na forma de gotas em uma taxa tal que a temperatura fosse mantida abaixo de 5 °C. A mistura foi agitada a 0 °C por mais 60 minutos antes de ser aquecida até 22 °C e agitada por 16 horas. A mistura reativa foi filtrada e os sólidos foram lavados com tolueno. A solução em tolueno combinada foi evaporada até secar e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel eluindo com heptano/acetato de etila (7:3) para produzir 1,6 g de (1 fí,2fí,4S)-2-[5-hexen1-il(metil)carbamoil]-4-[[2-(4-isopropil-1,3-tiazol-2-il)-7-metóxi-8-metil-4quinolinil]oxi]ciclopentanocarboxilato de metila como um sólido bege.
As análises por LC,MS e RMN foram idênticas àquelas já relata38/45 das.
Como aqui utilizada, a % em peso (p/p%) de sais em solução se refere sempre à % em peso do ácido parental na solução. Por exemplo, uma solução de VI.2NMM a 25% em peso (VI.2NMM se refere ao sal de Nmorfolina (2:1) do composto VI) em um solvente refere-se a uma solução de VI.2NMM na qual 25 g do ácido parental VI esteja presente em 100 g da solução).
Exemplo 19: 735 mg de solução aquosa a 23,7% em peso de VI, na forma de sal de bis-potássio (1 mmol), foi diluída em 4 mL de água e misturada com 364 pL de NMM (3,3 mmol). 203 mg (1,1 mmol) de TCT foram adicionados e a mistura reativa foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente antes da diluição até um volume final de 10 ml para dar solução aquosa 63 mM de VII (rendimento: 63%).
Exemplo 20: 735 mg de solução aquosa a 23,7% em peso de VI, na forma de seu sal de bis-potássio (1 mmol), foi diluída em 4 mL de água e misturada com 728 pL de NMM (6,6 mmol). 406 mg (2,2 mmol) de TCT foram adicionados e a mistura reativa foi agitada durante a noite inteira à temperatura ambiente antes da diluição até um volume final de 10 mL para dar uma solução aquosa 78 mM de VII (rendimento: 78%).
Exemplo 21: 728 pL de NMM (6,6 mmol) foram misturados com 4 mL de água, e 406 mg (2,2 mmol) de TCT foram adicionados. A mistura foi agitada durante poucos minutos antes de adicionar 735 mg de solução aquosa a 23,7% em Peso de VI, na forma de seu sal de bis-potássio (1 mmol). A mistura reativa resultante foi agitada ainda mais de um dia para o outro à temperatura ambiente antes da diluição até um volume final de 10 mL para dar uma solução aquosa 57 mM de VII (rendimento: 57%).
Exemplo 22: 735 mg de solução aquosa a 23,7% em peso de VI, na forma de seu sal de bis-potássio (1 mmol) foi diluída em 4 mL de água e misturada com 221 pL de NMM (2 mmol). 648 mg (2,2 mmol) de DMTMM.H2O foram adicionados e a mistura reativa foi agitada durante a noite inteira à temperatura ambiente antes da diluição até um volume final de 10 mL para dar uma solução aquosa 54 mM de VII (rendimento: 54%).
39/45
Exemplo 23: 386 mg (2,2 mmol) de CDMT foram dissolvidos em 4 mL de acetona, e 463 μL (4,2 mmol) de NMMR foram adicionados. A mistura foi agitada durante poucos minutos e depois 735 mg de solução aquosa a 23,7% em peso de VI, na forma de seu sal de bispotássio, foram adicionado. A mistura resultante foi agitada ainda mais de um dia para o outro à temperatura ambiente antes da diluição até um volume final de 10 mL para dar uma solução 69 mM de VII (rendimento: 69%).
Exemplo 24: 386 mg (2,2 mmol) de CDMT foram dissolvidos em 4 mL de MeTHF, e 463 μL (4,2 mmol) de NMM foram adicionados. A mistura foi agitada por poucos minutos e depois 735 mg de solução aquosa a 23,7% em peso de VI, na forma de seu sal de bis-potássio, foram adicionados. A mistura resultante foi agitada ainda mais durante a noite inteira à temperatura ambiente antes da diluição até um volume final de 10 mL para dar uma solução 54 mM de VII (rendimento: 54%).
Exemplo 25: 5,66 g (32,2 mmol) de CDMT foram dissolvidos em 59 mL de MeTHF. 3,7 mL (33,7 mmol) de NMM foram adicionados e a mistura foi agitada por 1 h a 25 °C. 10,0 g de solução aquosa a 25,5% em peso de VI.2NMM (14,6 mmol) foram adicionados e a mistura resultante foi agitada por algumas horas a 25 °C. 15 mL de água e 3 mL de HCl concentrado foram adicionados. A mistura foi agitada por poucos minutos, os materiais insolúveis foram filtrados, o filtrado foi decantado e a camada aquosa foi extraída com 15 mL de MeTHF. As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com 7 mL de salmoura para dar 53,1 g de solução a 2,59% em peso de VII em MeTHF, que continha também 0,23% em peso de VI (rendimento: 60%).
Exemplo 26: 5,66 g (32,2 mmol) de CDMT foram dissolvidos em 59 mL em acetato de isopropila. 3,7 mL (33,7 mmol) de NMM foram adicionados e a mistura foi agitada por 1 h a 25 °C. 10,0 g de solução aquosa a 25,5% em peso de sal com bis-N-metilmorfolina de VI (14,6 mmol) foram adicionados e a mistura resultante foi agitada ainda mais por algumas horas a 25 °C. 15 mL de água e 3 mL de HCl concentrado foram adicionados. A mistura foi agitada por poucos minutos, os materiais insolúveis foram remo40/45 vidos por filtração, o filtrado foi decantado e a camada aquosa foi extraída com 15 mL de acetato de isopropila. As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com 7 mL de salmoura para dar 56,6 g de solução a 1,3% em peso de VII em acetato de isopropila, que continha também 0,18% em peso de VI (rendimento: 32%).
Exemplo 27: 5,66 g (32,2 mmol) de CDMT foram dissolvidos em 59 mL de acetona. 3,7 mL (33,7 mmol) de NMM foram adicionados e a mistura foi agitada por 1 h a 25 °C. 10,0 g de solução aquosa a 25,5% em peso de solução aquosa do sal com bis-N-metilmorfolina de VI (14,6 mmol) foram adicionados e a mistura resultante foi agitada ainda mais por algumas horas a 25 °C. Os materiais insolúveis foram removidos por filtração, 1 mL de HCl concentrado foi adicionado ao filtrado e o filtrado foi decantado. A camada orgânica foi lavada com 7 mL de salmoura para dar 44,4 g de solução a 1,44% em peso de VII em MeTHF, que continha também 0,04% em peso de VI (rendimento: 28%).
Exemplo 28: 19,80 g (113 mmol) de CDMT foram dissolvidos em 205 mL de MeTHF. 13 mL (118 mmol) de NMM foram adicionados e a mistura foi agitada a 25 °C por 2 h. 35 g de solução aquosa a 25,5% em peso de sal com bis-N-metilmorfolina de VI (51,3 mmol) foram adicionados e a mistura reativa foi agitada durante a noite inteira a 25 °C. 51 mL de água e
10,6 mL de HCl concentrado foram adicionados e a mistura foi agitada durante poucos minutos a 25 °C. O sólido resultante foi removido por filtração e o filtrado foi decantado. A camada orgânica foi lavada com 51 mL de água e 26 mL de salmoura para dar 181,7 g de solução a 2,13% em peso de VII em MeTHF (rendimento: 48 %).
Exemplo 29: 19,80 g (113 mmol) de CDMT foram dissolvidos em 205 mL de MeTHF. 13 mL (118 mmol) de NMM foram adicionados e a mistura foi agitada a 25 °C por 2 h. 35 g de solução aquosa a 25,5% em peso do sal com bis-N-metilmorfolina de VI (51,3 mmol) foram misturados com 14,3 mL (102,5 mmol) de trietilamina e depois adicionado à mistura de CDMT e o sal com bis-N-metilmorfolina de VI (NMM) e a mistura reativa foi agitada de um dia para o outro a 25 °C. 51 mL de água e 19,9 mL de HCl
41/45 concentrado foram adicionados e a mistura foi agitada por poucos minutos a 25 °C. O sólido resultante foi removido por filtração e o filtrado foi decantado. A camada orgânica foi lavada com 51 mL de água e 26 mL de salmoura para dar 163,6 g de solução a 2,56% em peso de VII em MeTHF (rendimento: 52 %).
Exemplo 30: 2,83 g (16 mmol) de CDMT foram dissolvidos em 29 mL de MeTHF. 1,9 mL (18 mmol) de NMM foi adicionado e a mistura foi agitada a 20 °C por 1 h. 52,01 g de solução a 2,59% em peso de VII em MeTHF (8,7 mmol) [do Exemplo 25] foram misturados com 1,82 g de NMHA, e 232 pL (2,9 mmol) de NMM e a solução resultante foi adicionada à mistura de CDMT-NMM em MeTHF. A mistura reativa foi agitada de um dia para o outro a 20 °C. 14,6 mL de água e 1 mL de HCl concentrado foram adicionados. A mistura foi decantada e a camada orgânica foi lavada sucessivamente com 14,6 mL de água, 14,6 mL de água contendo 150 mg de NaOH e 7,3 mL de água, e depois secada com sulfato de magnésio. Os materiais insolúveis foram removidos por filtração para dar 83,1 g de solução a 2,51% em peso de XVII em HF (rendimento: 96% - 57% de sal com N-metilmorfolina de VI).
Exemplo 31: 2,83 g (16 mmol) de CDMT foram dissolvidos em 29 mL de acetato de isopropila. 1,9 mL (18 mmol) de NMM foi adicionado e a mistura foi agitada a 20 °C por 1 h. 55,5 g de solução a 1,3% em peso de VII em acetate de isopropila (4,7 mmol) [do Exemplo 26] foram misturados com 1,82 g de N-metil-5-hexen-1-amina (NMHA) e 232 pL (2,9 mmol) de NMM, e a solução resultante foi adicionada à mistura de CDMT-NMM em acetato de isopropila. A mistura reativa foi agitada durante a noite inteira a 20 °C. 14,6 mL de água e 1 ml de HCl concentrado foram adicionados. A mistura foi decantada e a camada orgânica foi lavada sucessivamente com
14,6 mL de água, 14,6 mL de água contendo 150 mg de NaOH e 7,3 mL de água, e depois secada com sulfato de magnésio. Os materiais insolúveis foram removidos por filtração para dar 82,51 g de solução a 1,43% em peso de XVII em acetato de isopropila (rendimento: quantitativo - 33% do sal com bis-N-metilmorfolina de VI).
42/45
Exemplo 32: 2,83 g (16 mmol) de CDMT foram dissolvidos em 29 mL de acetona. 1,9 mL (18 mmol) de NMM foi adicionado e a mistura foi agitada a 20 °C por 1 h. 43,3 g de solução a 1,44% em peso de VII em acetona (4,7 mmol) [do Exemplo 27] foram misturados com 1,82 g de NMHA e 232 pL (2,9 mmol) de NMM, e a mistura resultante foi adicionada à mistura de CDMT-NMM em acetona. A mistura reativa foi agitada durante a noite inteira a 20 °C. A acetona foi removida sob vácuo e o resíduo foi fracionado em mistura de tolueno (59 mL) - água (14,6 mL) - HCl concentrado (1 ml). As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada sucessivamente com 14,6 mL de água, 14,6 mL de água contendo 150 mg de NaOH e 7,3 ml de água, e depois secadas com sulfato de magnésio. Os materiais insolúveis foram removidos por filtração para dar 74,27 g de solução a 1,41% em peso de XVII em tolueno (rendimento: quantitativo - 29% do sal com N-metilmorfolina de VI).
Exemplo 33: 9,90 g (56,4 mmol) de CDMT foram dissolvidos em 103 mL de MeTHF. 6,8 mL (61,5 mmol) de NMM foram adicionados e a mistura foi agitada a 25 °C por 2 h. 162,2 g de solução a 2,13% em peso de VII em MeTHF [do Exemplo 28] foiram misturados com 0,71 mL (5.1 mmol) de trietilamina, e 6,38 g (56,4 mmol) de NMHA foram então adicionados à mistura de CDMT-NMM. A mistura reativa foi agitada por 3 h a 25 °C. 51 mL de água e 3 mL de HCl concentrado foram adicionados e a mistura foi agitada por poucos minutos. O sólido resultante foi removido por filtração e o filtrado foi decantado. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com 26 mL de água, 51 mL de água contendo 0,6 g de NaOH e 26 mL de água, e depois secada com sulfato de magnésio. Os materiais insolúveis foram removidos por filtração para dar 265,4 g de solução a 2,51% em peso de XVII em MeTHF (rendimento: quantitativo - 54% do sal com bis-N-metilmorfolina de VI).
Exemplo 34: 9,90 g (56,4 mmol) de CDMT foram dissolvidos em 103 mL de MeTHF. 6,8 mL (61,5 mmol) de NMM foram adicionados e a mistura foi agitada a 25 °C por 2 h. 180,2 g de solução a 2,56% em peso de VII em MeTHF [do Exemplo 29] foram misturados com 0,71 mL (5,1 mmol) de trietilamina, e 6,38 g (56,4 mmol) de NMHA foram então adicionados à mis43/45 tura de CDMT-NMM. A mistura reativa foi agitada por 3 h a 25 °C. 51 mL de água e 3 mL de HCl concentrado foram adicionados e a mistura foi agitada durante poucos minutos. O sólido resultante foi removido por filtração e o filtrado foi decantado. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com 26 mL de água, 51 mL de água contendo 0,6 g de NaOH e 26 mL de água, e depois secada com sulfato de magnésio. Os materiais insolúveis foram removidos por filtração para dar 255,4 g de solução a 2,91% em peso de XVII em MeTHF (rendimento: quantitativo - 58% do sal com N-metilmorfolina de VI).
Exemplo 35: Adicionou-se 14,6 ml de metanol e 76 pL de ácido metanossulfônico a 82,1 g de solução a 2,51% em peso de de XVII em MeTHF [do Exemplo 30]. A solução foi refluxada de um dia para o outro. 125 mg de carbonato de sódio foram adicionados e a mistura foi refluxada por uma hora. 51 mL de solvente foram removidos por destilação (remoção de metanol) e o concentrado foi lavado sucessivamente com 7,3 mL de água e com 3,5 mL de salmoura, secado com sulfato de magnésio e filtrado para dar 31,1 g de solução a 5,3% em peso de XVIII (R1 = Me) em MeTHF (rendimento: 71% - 41% do sal com bis-N-metilmorfolina de VI).
Exemplo 36: 81,4 g de solução a 1,43% em peso de XVII em acetato de isopropila [do Exemplo 31] foram concentrados sob vácuo e o resíduo foi redissolvido em 59 mL de tolueno. 14,6 mL de metanol e 76 pL de ácido metanossulfônico foram adicionados e a solução foi refluxada de um dia ara o outro. 125 mg de carbonato de sódio foram adicionados e a mistura foi refluxada durante mais 1 h. 38 mL de solvente foram removidos por destilação (remoção de metanol) e o concentrado foi lavado sucessivamente com 7,3 mL de água e com 3,5 mL de salmoura, secado com sulfato de magnésio e filtrado para dar 28,9 g de solução a 3,9% em peso de XVIII (R1= Me) em tolueno (rendimento: 86% - 28% do sal com bis-Nmetilmorfolina de VI).
Exemplo 37: 85,4 g de solução a 1,45% em peso de XVII em metil-isopropil-cetona (MIK) [do Exemplo 31] foram concentrados sob vácuo e o resíduo foi redissolvido em 59 mL de tolueno. 14,6 mL de metanol e 76
44/45 pL de ácido metanossulfônico foram adicionados e a solução foi refluxada durante a noite inteira por mais 1 h. 28 mL do solvente foram removidos por destilação (remoção de metanol) e o concentrado foi lavado sucessivamente com 7,3 mL de água e com 3,5 mL de salmoura, secado com sulfato de magnésio e filtrado para dar 38,0 g de solução a 3,2% em peso de XVIII (R1 = Me) em tolueno (rendimento: 86% - 30% do sal com bis-Nmetilmorfolina de VI).
Exemplo 38: Adicionou-se 14,6 mL de metanol e 76 pL de ácido metanossulfônico a 73 g de solução a 1,41% em peso de XVII em tolueno [do Exemplo 32]. A solução foi refluxada durante a noite inteira. 125 mg de carbonato de sódio foram adicionados e a mistura foi refluxada por mais uma hora. 31 mL de solvente foram removidos por destilação (remoção de metanol) e o concentrado foi lavado sucessivamente com 7,3 mL de água e com
3,5 mL de salmoura, secado com sulfato de magnésio e filtrado para dar 63,0 g de solução a 1,75% em peso de XVIII (R1 = Me) em tolueno (rendimento: 95% - 28% do sal com bis-N-metilmorfolina de VI).
Exemplo 39: Adicionou-se 26 mL de metanol e 84 pL de ácido metanossulfônico a 135 g de solução a 2,51% em peso de XVII em MeTHF [do Exemplo 33]. A solução foi refluxada de um dia para o outro. 136 mg de carbonato de sódio foram adicionados e a mistura foi refluxada por mais uma hora. Cerca de 52 mL de solvente foram removidos por destilação (remoção de metanol) e o concentrado foi lavado com 26 mL de água, secado com sulfato de magnésio e filtrado para dar 55,16 g de solução a 5,30% em peso de XVIII (R1 = Me) em MeTHF (rendimento: 76% - 41% do sal com bis-Nmetilmorfolina de VI).
Exemplo 40: Adicionou-se 154 mL de tolueno a 135 g de solução a 2,51% em peso de XVII em MeTHF [do Exemplo 33]. 32 mL do solvente foram removidos por destilação e o concentrado foi resfriado até 60 °C. 26 mL de metanol e 84 pL de ácido metanossulfônico foram adicionados e a solução foi refluxada Durante a noite inteira. 136 mg de carbonato de sódio foram adicionados e mistura foi refluxada por mais 1 h. Cerca de 52 mL de solvente foram removidos por destilação (remoção de metanol) e o
45/45 concentrado foi lavado com 26 mL de água, secado com sulfato de magnésio e filtrado para dar 88,74 g de solução a 5,21% em peso de XVIII (R1 = Me) em MeTHF (rendimento: quantitativo - 65% do sal com bis-Nmetilmorfolina de VI).
Exemplo 41: Adicionou-se 154 mL de tolueno a 126 g de solução a 2,91% em peso de XVII em MeTHF [do Exemplo 34]. 190 mL do solvente foram removidos por destilação e o concentrado foi resfriador até 60 °C. 26 mL de metanol e 84 pL de ácido metanossulfônico foram e a solução foi refluxada de um dia para o outro. 136 mg de carbonato de sódio foram adicionados e a mistura foi refluxada por mais 1 h. 20 mL do solvente foram removidos por destilação (remoção de metanol) e o concentrado foi lavado com 26 mL de água, secado com sulfato de magnésio e filtrado para dar
92,6 g de solução a 2,20% em peso de XVIII (R1= Me) em MeTHF (rendimento: 49% - 29% do sal com bis-N-metilmorfolina de VI).
1/7

Claims (5)

REIVINDICAÇÕES
1 R1 (XVIII)
1. Processo para preparar ácido [(1 R,2R)-4-oxo-1,2ciclopentanodicarboxílico (II), pela resolução de ácido 4-oxo-1,2ciclopentanodicarboxílico racêmico (V), caracterizado pelo fato de que o dito processo compreende:
(a) reagir ácido 4-oxo-1,2-ciclopentanodicarboxílico (V) com brucina ou (1R,2S)-(-)-efedrina, preparando assim o sal bis-brucina ou bis(1R,2S)-(-)-efedrina de (V);
(b) precipitar seletivamente o sal bis-brucina ou bis-(1R,2S)-(-)efedrina de ácido (1R,2R)-4-oxo-1,2-ciclopentanodicarboxílico (II), enquanto o sal bis-brucina ou bis-(1R,2S)-(-)-efedrina do ácido [(1 S,2S)-4-oxo-1,2ciclopentanodicarboxílico permanece em solução;
(c) liberar o ácido (II) pela remoção de brucina ou (1R,2S)-(-)efedrina do sal precipitado obtido na etapa (b);
como esquematizado no seguinte esquema de reação:
(IV)
2/7 reivindicação 1, para ácido 4-hidróxi-1,2-ciclopentanodicarboxílico (VI), que é ciclizado à lactona (VII), como ilustrado no seguinte esquema de reação:
(II) (VI)
O7
Ooh (VII)
2. Processo para preparar a lactona bicíclica (VII), caracterizado pelo fato de que compreende reduzir o ácido 4-cetociclopentanodicarboxílico (II), ou um sal do mesmo, obtido pelo processo como definido na
Petição 870180036144, de 03/05/2018, pág. 4/14
3/7 (II) (VI) (VII)
7. Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o solvente orgânico é acetona, metiletilcetona (MEK), tetrahidrofurano (THF), MeTHF, CPME (ciclopentil-metil-éter), acetato de C1-4 alquila, propionato de C1-4 alquila, butirato de C1-4 alquila ou tolueno, e a
5 triazina é 2,4,6-tricloro-1,3,5-triazina (TCT), cloro-dimetóxitriazina (CDMT), diclorometoxitriazina (DCMT), ou cloreto de N-(3,5-dimetoxitriazinil)-N-metilmorfolínio (DMTMM).
8. Processo para preparar um intermediário da formula B, caracterizado pelo fato de que o dito processo compreende converter o
10 intermediário (II), obtido pelo processo como definido na reivindicação 1, no éster (1R,2R)-4-oxo-1,2-ciclopentanodicarboxilato de dimetila (VIII); reduzir o grupo ceto em (VIII), produzir um intermediário (IX), que é convertido em X por uma reação de transesterificação auxiliada com hidroxila; converter a função hidroxila em X em um grupo quinolinil-éter em XI com uma reação de
15 Mitsunobu que envolve uma inversão no átomo de carbono portador da hidroxila; remover o grupo benzila em (XI) e produzir um intermediário (XII); acoplar este último com um éster de ciclopentil-aminoácido a XIII, em que o éster metílico é hidrolisado para produzir (XIV); acoplando (XIV) com Nmetil-hexenamina, obtendo assim um intermediário B, como ilustrado no
20 seguinte esquema, em que Quin representa um grupo quinolina da fórmula:
como esquematizado no seguinte esquema de reação:
Petição 870180036144, de 03/05/2018, pág. 6/14
3. Processo para preparar o derivado de ciclopentano (XVIII), em que a lactona bicíclica (VII), obtida pelo processo como definido na reivindicação 2, é reagida com N-metil-hexenamina (NMHA) (XVI), em uma reação formadora de amida para produzir a amida da lactona bicíclica (XVII), em que o grupo lactona é aberto para produzir o produto (XVIII) desejado, como ilustrado no esquema abaixo, em que R1 é C1-4 alquila, particularmente em que R1 é metila:
O
O
O (XVII) (XVI) \
4/7 (II) (VIII) (IX) (X) ./Λ
O^\ ''
Quin (XI)
Quin /—<och3
Χ\°
HNV oCOOEt (XIV) (XIII) /
Quin
O
N
X
HNK ^COOEt (B)
9. Processo para preparar um intermediário da fórmula D, caracterizado pelo fato de que o dito processo compreende reagir o composto X, obtido pelo processo como definido na reivindicação 8, ou seja, (II) em (VIII) em (IX) em (X), com um ácido aromático, um azodicarboxilato e uma fosfina em uma reação de Mitsunobu para dar (XIX); reagir (XIX) com acetato de paládio e formiato de sódio para dar (XX); acoplar (XX) com Nmetil-5-hexen-1-amina (XVI) para dar (XXI); tratar (XXI) com uma base em metanol para dar (XVIII) (R1= Me); tratar (XVIII) com um composto da fórmula Quin-OH, em que Quin é como definido na reivindicação 8, em uma reação de Mitsunobu, obtendo assim um intermediário D:
Petição 870180036144, de 03/05/2018, pág. 7/14
5/7
HO'
O tf .OBn íf
O
OCH3 (X) em que R2 é hidrogênio, C1-4 alquila, arila, halogênio, -SO2-C1-4 alquila, CN, ou NO2 .
10. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (X):
(X) em que Bn é benzila.
11. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (XI):
(XI) em que Bn é benzila e Quin é como definido na reivindicação 8.
12. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (XII):
Petição 870180036144, de 03/05/2018, pág. 8/14
6/7 (XII) em que Quin é como definido na reivindicação 8.
13. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (XIII):
(XIII) em que Quin é como definido na reivindicação 8.
14. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (XIV):
(XIV) em que Quin é como definido na reivindicação 8.
15. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (XIX):
(XIX) em que R2 é como definido na reivindicação 9 .
16. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (XX):
Petição 870180036144, de 03/05/2018, pág. 9/14
7/7 (XX) em que R2 é como definido na reivindicação 9.
17. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (XXI):
em que R2 é como definido na reivindicação 9.
4. Sal do ácido [(1R,2R)-4-oxo-1,2-ciclopentanodicarboxílico com brucina (1:2), caracterizado pelo fato de que apresenta a estrutura (III) como definida na reivindicação 1.
5. Sal do ácido [(1R,2R)-4-oxo-1,2-ciclopentanodicarboxílico com (7R,2S)-(-)-efedrina (1:2), caracterizado pelo fato de que apresenta a estrutura (IV) como definida na reivindicação 1.
6. Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que compreende conduzir a redução de (II) em água, e conduzir a ciclização do intermediário (VI) para (VII) sem isolamento de VI ou remover água, com ou sem a adição de um solvente orgânico, usando um derivado de triazina:
Petição 870180036144, de 03/05/2018, pág. 5/14
5 18. Composto, de acordo com a reivindicação 15, 16 ou 17, caracterizado pelo fato de que no composto da fórmula (XIX), (XX) ou (XXI), R2 é 4-NO2.
Petição 870180036144, de 03/05/2018, pág. 10/14
BR112012023296-7A 2010-03-16 2011-03-16 Processos para a preparação de ácido [(1r,2r)-4- oxo-1,2-ciclopentanodicarboxílico, lactona bicíclica e derivado de ciclopentano, bem como compostos intermediários para a preparação de um inibidor macrocíclico de protease de hcv BR112012023296B1 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP10156681 2010-03-16
EP10156681.8 2010-03-16
PCT/EP2011/053957 WO2011113859A1 (en) 2010-03-16 2011-03-16 Processes and intermediates for preparing a macrocyclic protease inhibitor of hcv

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BR112012023296A2 BR112012023296A2 (pt) 2016-10-18
BR112012023296B1 true BR112012023296B1 (pt) 2018-07-03

Family

ID=42342793

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BR112012023296-7A BR112012023296B1 (pt) 2010-03-16 2011-03-16 Processos para a preparação de ácido [(1r,2r)-4- oxo-1,2-ciclopentanodicarboxílico, lactona bicíclica e derivado de ciclopentano, bem como compostos intermediários para a preparação de um inibidor macrocíclico de protease de hcv

Country Status (12)

Country Link
US (2) US9586893B2 (pt)
EP (2) EP3239129A1 (pt)
JP (2) JP2013522273A (pt)
KR (1) KR20130034012A (pt)
CN (1) CN103249708A (pt)
AU (1) AU2011229164B2 (pt)
BR (1) BR112012023296B1 (pt)
CA (1) CA2793129A1 (pt)
IL (1) IL221242A (pt)
MX (1) MX2012010678A (pt)
RU (1) RU2628081C2 (pt)
WO (1) WO2011113859A1 (pt)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3239129A1 (en) * 2010-03-16 2017-11-01 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Processes and intermediates for preparing a macrocyclic protease inhibitor of hcv
AR087993A1 (es) * 2011-09-22 2014-04-30 Janssen Pharmaceuticals Inc Procesos e intermediarios para la preparacion de un inhibidor macrociclico de la proteasa del hcv
AU2014414847B2 (en) * 2014-12-22 2018-02-01 Colgate-Palmolive Company Unit dose fabric softener
MA41812A (fr) * 2015-03-27 2018-01-30 Janssen Pharmaceuticals Inc Procédés et intermédiaires pour la préparation d'un inhibiteur de protéase macrocyclique du vhc

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL8300536A (nl) * 1983-02-14 1984-09-03 Oce Andeno Bv Optisch actief alfa-azido-p-hydroxyfenylazijnzuur en zijn zouten alsmede de bereiding daarvan.
JPS6124539A (ja) * 1984-07-11 1986-02-03 Sagami Chem Res Center 光学活性（ｒ）−２，５，１２−トリヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタセン−６，１１−ジオン−２−カルボン酸の取得方法
JPH06124539A (ja) 1992-10-08 1994-05-06 Sony Corp ディジタルｖｔｒ
JPH08231469A (ja) * 1995-02-23 1996-09-10 Nippon Kayaku Co Ltd シクロペンタンカルボン酸誘導体及びその製造法
JPH11180930A (ja) * 1997-12-22 1999-07-06 Sumitomo Chem Co Ltd 光学活性ｔｒａｎｓ−シクロブタンジカルボン酸類の製造方法
DE10029139A1 (de) * 2000-06-14 2002-01-03 Sueddeutsche Kalkstickstoff Verfahren zur Herstellung von Amiden oder Estern
CA2552319C (en) * 2004-01-30 2012-08-21 Medivir Ab Hcv ns-3 serine protease inhibitors
AU2006274862B2 (en) * 2005-07-29 2012-03-22 Medivir Ab Macrocyclic inhibitors of hepatitis C virus
PE20070211A1 (es) * 2005-07-29 2007-05-12 Medivir Ab Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c
US20070185346A1 (en) * 2006-02-03 2007-08-09 Vaidya Niteen A Kit for automated resolving agent selection and method thereof
CL2008000322A1 (es) 2007-02-01 2008-09-05 Tibotec Pharm Ltd Proceso para la preparacion de un compuesto derivado de 2-tiazol-2-il-quinolina; compuestos intermediarios; y proceso de preparacion de dichos compuestos intermediarios.
EP3239129A1 (en) * 2010-03-16 2017-11-01 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Processes and intermediates for preparing a macrocyclic protease inhibitor of hcv

Also Published As

Publication number Publication date
CA2793129A1 (en) 2011-09-22
EP2547645A1 (en) 2013-01-23
US9586893B2 (en) 2017-03-07
AU2011229164B2 (en) 2015-11-26
JP2013522273A (ja) 2013-06-13
CN103249708A (zh) 2013-08-14
RU2628081C2 (ru) 2017-08-14
EP2547645B1 (en) 2018-07-04
EP3239129A1 (en) 2017-11-01
IL221242A (en) 2016-04-21
RU2012143977A (ru) 2014-04-27
IL221242A0 (en) 2012-10-31
US20130005976A1 (en) 2013-01-03
US20170152253A1 (en) 2017-06-01
MX2012010678A (es) 2012-10-15
BR112012023296A2 (pt) 2016-10-18
WO2011113859A1 (en) 2011-09-22
KR20130034012A (ko) 2013-04-04
JP2016164143A (ja) 2016-09-08
AU2011229164A1 (en) 2012-08-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2483067C2 (ru) Способы и промежуточные продукты для получения макроциклического ингибитора протеазы вируса гепатита с
AU2009331530B2 (en) Processes and intermediates for preparing a macrocyclic protease inhibitor of HCV
EP3494106B1 (en) Processes for making, and methods of using, glycopyrronium compounds
JP2016164143A (ja) Ｈｃｖの大環状プロテアーゼ阻害剤の製造のための方法及び中間体
HRP20060010A2 (en) Catalytic asymmetric desymmetrization of prochiral and meso cyclic anhydrides
JP5548129B2 (ja) 不斉有機触媒
JP6235473B2 (ja) 大環状ｈｃｖプロテアーゼ阻害剤を製造するための方法および中間体
JP5704763B2 (ja) トランス−４−アミノシクロペンタ−２−エン−１−カルボン酸誘導体の製造
RU2588132C2 (ru) Способы и промежуточные соединения для получения макроциклического ингибитора протеазы вируса гепатита с
JP2000239274A (ja) 新規ナフチリジン誘導体の製造法
WO2000035918A1 (fr) Procedes de preparation de nouveaux derives de naphtyridine

Legal Events

Date Code Title Description
B65X Notification of requirement for priority examination of patent application
B65Y Grant of priority examination of the patent application (request complies with dec. 132/06 of 20061117)
B06F Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette]
B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]
B07E Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette]
B06A Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette]
B09A Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette]
B16A Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette]
B21F Lapse acc. art. 78, item iv - on non-payment of the annual fees in time

Free format text: REFERENTE A 9A ANUIDADE.

B24J Lapse because of non-payment of annual fees (definitively: art 78 iv lpi, resolution 113/2013 art. 12)

Free format text: REFERENTE AO DESPACHO 21.6 PUBLICADO NA RPI 2558 DE 2020-01-14