CN105130973B

CN105130973B - 5-吡啶基-2-氨基-苯并[d]噁唑衍生物及其制备方法和用途

Info

Publication number: CN105130973B
Application number: CN201410225482.0A
Authority: CN
Inventors: 黄定厂; 陈俊瑾; 闫瑞
Original assignee: Hainan Grtang Traditional Chinese Medicine Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Hainan Grtang Traditional Chinese Medicine Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2014-05-26
Filing date: 2014-05-26
Publication date: 2018-05-01
Anticipated expiration: 2034-05-26
Also published as: CN105130973A

Abstract

本发明公开了如通式(I)所示的5‑吡啶基‑2‑氨基‑苯并[d]噁唑衍生物或其药学上可接受的盐、其制备方法、药物组合物和用途：

Description

5-吡啶基-2-氨基-苯并[d]噁唑衍生物及其制备方法和用途

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一类新型的5-吡啶基-2-氨基-苯并[d]噁唑衍生物、其药学上可接受的盐、其制备方法、药物组合物和用于制备治疗癌症的药物的用途。

背景技术

文献(有机化学，2007，27(11)：1432-1437，武汉工程大学化工与制药学院湖北省新型反应器与绿色化学工艺重点实验室编)表明，以噁唑、苯并噁唑与卤代烃反应合成硫醚类的杂环化合物(例如：)对肿瘤细胞具有抑制活性作用，但是该类化合物很容易被氧化，不能长期作用于人体，而且存在毒性大、药效持续性差等不足。

发明内容

发明人通过合理的药物设计，发现取代的6-(2-氨基-5-苯并噁唑基)-3-吡啶在宫颈癌、乳腺癌、胃癌、肝癌、肾癌等方面也有很好的抑制活性作用，该化合物不但可调节、而且可以直接抑制mTOR激酶—通过不同途径直接完全抑制mTORC1和mTORC2的有关活动，而且其不容易被氧化、毒性小，因此能长期作用于人体，药效持续性显著提高。

与例如雷帕霉素类的药物相比较，雷帕霉素类的药物只能对TORC1的活动以调节为主，而取代的6-(2-氨基-5-苯并噁唑基)-3-吡啶不但可以调节，而且可以直接完全抑制；从而为人体提供更大的治疗功能。关于5-吡啶基-2-氨基-苯并[d]噁唑衍生物及其制备方法和用途尚没有相关的文献记载和报道。

本发明提供了一类新型的5-吡啶基-2-氨基-苯并[d]噁唑衍生物及其制备方法和用途。

在一个方面，本发明提供如通式(I)所示的5-吡啶基-2-氨基-苯并[d]噁唑衍生物或其药学上可接受的盐：

其中，R₁至R₇各自独立地表示氢、氟、氯、溴、C1-C10烷基、取代的C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、取代的C1-C10烷氧基、5-7元杂环基、取代的5-7元杂环基、C6-C10芳基、取代的C6-C10芳基、5-7元杂芳基、取代的5-7元杂芳基、或取代的羰基；优选各自独立地表示氢、氟、氯、溴、C1-C4烷基、取代的C1-C4烷基、5-7元含有选自N和O中的1至2个杂原子的杂环基、取代的5-7元含有选自N和O中的1至2个杂原子的杂环基、苯基、取代的苯基、5-7元含有选自N和O中的1至2个杂原子的杂芳基、取代的含有选自N和O中的1至2个杂原子的5-7元杂芳基、或被取代的5-7元杂环基取代的羰基；更优选各自独立地表示氢、甲基、羟甲基、吗啉基、哌嗪基、C1-C4烷基取代的哌嗪基、咪唑基、或C1-C4烷基磺酰基取代的哌嗪基羰基；

R₈和R₉各自独立地表示氢、C1-C10烷基、取代的C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、取代的C1-C10烷氧基、5-7元杂环基、取代的5-7元杂环基、C6-C10芳基、取代的C6-C10芳基、5-7元杂芳基、取代的5-7元杂芳基、或取代的羰基；优选各自独立地表示氢、C1-C4烷基、取代的C1-C4烷基、5-7元含有选自N和O中的1至2个杂原子的杂环基、取代的5-7元含有选自N和O中的1至2个杂原子的杂环基、苯基、取代的苯基、5-7元含有选自N和O中的1至2个杂原子的杂芳基、取代的含有选自N和O中的1至2个杂原子的5-7元杂芳基、或被取代的5-7元杂环基取代的羰基；更优选各自独立地表示氢、C1-C4烷基或取代的C1-C4烷基；最优选各自独立地表示氢或甲基。

在进一步优选的实施方式中，所述通式(I)的化合物选自如下通式(II)所示的化合物：

R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆和R₇各自独立地表示氢、C1-C10烷基、取代的C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、取代的C1-C10烷氧基、5-7元杂环基、取代的5-7元杂环基、C6-C10芳基、取代的C6-C10芳基5-7元杂芳基、取代的5-7元杂芳基、或取代的羰基；优选各自独立地表示氢、C1-C4烷基、取代的C1-C4烷基、5-7元含有选自N和O中的1至2个杂原子的杂环基、取代的5-7元含有选自N和O中的1至2个杂原子的杂环基、苯基、取代的苯基、5-7元含有选自N和O中的1至2个杂原子的杂芳基、取代的含有选自N和O中的1至2个杂原子的5-7元杂芳基、或被取代的5-7元杂环基取代的羰基；更优选各自独立地表示氢、甲基、羟甲基、吗啉基、哌嗪基、C1-C4烷基取代的哌嗪基、咪唑基、或C1-C4烷基磺酰基取代的哌嗪基羰基。

在进一步优选的实施方式中，所述通式(I)的化合物选自如下通式(III)所示的化合物：

其中，R₁、R₂、R₃和R₄各自独立地表示氢、C1-C10烷基、取代的C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、取代的C1-C10烷氧基、5-7元杂环基、取代的5-7元杂环基、C6-C10芳基、取代的C6-C10芳基、5-7元杂芳基、取代的5-7元杂芳基、或取代的羰基；优选各自独立地表示氢、C1-C4烷基、取代的C1-C4烷基、5-7元含有选自N和O中的1至2个杂原子的杂环基、取代的5-7元含有选自N和O中的1至2个杂原子的杂环基、苯基、取代的苯基、5-7元含有选自N和O中的1至2个杂原子的杂芳基、取代的含有选自N和O中的1至2个杂原子的5-7元杂芳基、或被取代的5-7元杂环基取代的羰基；更优选各自独立地表示氢、甲基、羟甲基、吗啉基、哌嗪基、C1-C4烷基取代的哌嗪基、咪唑基、或C1-C4烷基磺酰基取代的哌嗪基羰基。

在进一步优选的实施方式中，所述通式(I)的化合物选自如下通式(IV)所示的化合物：

其中，R₁和R₂各自独立地表示氢、C1-C10烷基、取代的C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、取代的C1-C10烷氧基、5-7元杂环基、取代的5-7元杂环基、C6-C10芳基、取代的C6-C10芳基、5-7元杂芳基、取代的5-7元杂芳基、或取代的羰基；优选各自独立地表示氢、C1-C4烷基、取代的C1-C4烷基、5-7元含有选自N和O中的1至2个杂原子的杂环基、取代的5-7元含有选自N和O中的1至2个杂原子的杂环基、苯基、取代的苯基、5-7元含有选自N和O中的1至2个杂原子的杂芳基、取代的含有选自N和O中的1至2个杂原子的5-7元杂芳基、或被取代的5-7元杂环基取代的羰基；更优选各自独立地表示氢、甲基、羟甲基、吗啉基、哌嗪基、C1-C4烷基取代的哌嗪基、咪唑基、或C1-C4烷基磺酰基取代的哌嗪基羰基；最优选各自独立地表示氢、甲基、羟甲基、吗啉-1-基、哌嗪-1-基、N-甲基哌嗪-1-基、咪唑-1-基、或N-C1-C4烷基磺酰基哌嗪-1-基-羰基。

在本发明中，做如下定义：

C1-C10烷基是指具有1至10个碳原子的直链或支链烷基，例如可以为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。

取代的C1-C10烷基是指被选自例如卤素、羟基、氨基等中的基团取代的C1-C10烷基。

C1-C10烷氧基是指具有1至10个碳原子的直链或支链烷氧基，例如可以为甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、壬氧基、癸氧基等。

取代的C1-C10烷氧基是指被选自例如卤素、羟基、氨基等中的基团取代的C1-C10烷氧基。

5-7元杂环基是指在环上具有5-7个原子、含有选自N、O和S中的1至4个杂原子且不具有芳香性的饱和或不饱和环基，例如可以为四氢呋喃基、吗啉基、哌嗪基、咪唑基等。

取代的5-7元杂环基是指被选自例如卤素、羟基、氨基等中的基团取代的5-7元杂环基。

C6-C10芳基是指具有由6-10个碳原子组成的环的芳香环基，例如苯基或萘基。

取代的C6-C10芳基是指被选自例如卤素、羟基、氨基等中的基团取代的C6-C10芳基。

5-7元杂芳基是指在环上具有5-7个原子、含有选自N、O和S中的1至4个杂原子且具有芳香性的环基，例如可以为呋喃基、咪唑基、吡唑基等。

取代的5-7元杂芳基是指被选自例如卤素、羟基、氨基等中的基团取代的5-7元杂芳基。

取代的羰基是指可以被例如氢、卤素、C1-C10烷基、取代的C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、取代的C1-C10烷氧基、5-7元杂环基、取代的5-7元杂环基、C6-C10芳基、取代的C6-C10芳基、5-7元杂芳基或取代的5-7元杂芳基等取代的羰基。

卤素指的是氟、氯、溴、碘。

本发明更进一步优选的化合物选自如下的化合物：

本发明中，所述药学上可接受的盐非限制性地包括：无机酸盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐等；有机酸盐，如甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、苯甲酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐等；烷基磺酸盐，如甲基磺酸盐、乙基磺酸盐等；芳基磺酸盐，如苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等。

根据本发明的另一方面，提供了制备根据本发明的化合物的方法，该方法包括：

将化合物V与化合物VI经偶联反应得到通式(I)所示的化合物，

其中，各取代基的定义与前述定义相同。

偶联反应可以在碱和催化剂存在下进行，优选在有机溶剂中进行。所述碱例如可以为碳酸钠、碳酸钾等，所述催化剂例如可以为钯催化剂，例如四三苯基膦钯等。所述有机溶剂可以为1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺，例如1,4-二氧六环和水按体积比约3:1的混合溶剂。

化合物V与化合物VI可以市售购买或者根据本领域中公知的方法合成。

实验表明，上述化合物对子宫癌、乳腺癌、胃癌、肝癌、肾癌等细胞具有明显抑制作用，而且不容易被氧化、毒性小，因此能长期作用于人体，药效持续性显著提高。

因此，本发明另一方面提供了根据本发明的5-吡啶基-2-氨基-苯并[d]噁唑衍生物及其药学上可接受的盐用于制备治疗癌症的药物的用途。所述癌症例如为人乳腺癌、子宫颈癌、结肠癌、胃癌、肝癌或肾癌，优选为人乳腺癌或子宫颈癌。

本发明再一方面提供了一种药物组合物，其包含选自根据本发明的5-吡啶基-2-氨基-苯并[d]噁唑衍生物及其药学上可接受的盐中的一种或多种以及任选地药学上可以接受的辅助性成分。所述药物组合物可以制成片剂、注射剂等。

附图说明

图1是显示化合物A对人子宫颈癌Hela细胞的作用的图，给药浓度为80μg/mL。

图2是显示化合物A对人子宫颈癌Hela细胞的作用的图，给药浓度为40μg/mL。

图3是显示化合物A对人子宫颈癌Hela细胞的作用的图，给药浓度为20μg/mL。

图4是显示人子宫颈癌Hela细胞的溶媒对照的图。

图5是显示化合物A对人乳腺癌MCF-7细胞的作用的图，给药浓度为80μg/mL。

图6是显示化合物A对人乳腺癌MCF-7细胞的作用的图，给药浓度为40μg/mL。

图7是显示化合物A对人乳腺癌MCF-7细胞的作用的图，给药浓度为20μg/mL。

图8是显示人乳腺癌MCF-7细胞的溶媒对照的图。

具体实施方式

下面结合优选实施例对本发明作进一步详细说明，但本发明并不仅限于下述实施例。

实施例1 2-氨基-5-苯并噁唑硼酸酯(化合物8)的合成

第一步：2-硝基-4-溴苯酚(化合物2)的合成

把420ml的浓硫酸和170ml发烟硝酸混合，然后冷却到0℃，接着滴加到对溴苯酚(346g)的二氯甲烷(DCM)(4L)溶液中，(保持反应体系0℃下滴加)，滴完后自然升到室温反应1小时，然后把反应液倒到冰水中，萃取，用500ml的饱和食盐水洗涤2次，硫酸镁干燥，浓缩得到粗品，把粗品加到200ml的乙醇中搅拌1小时，降到0℃静置2小时，过滤，50℃真空干燥6小时得到401g的产物，收率为93％。

MS(ESIpos)：m/z＝217.85(M+H)⁺。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：10.47(s,1H),8.23(d，1H)，7.66(d，1H),7.07(d，1H)。

第二步：2-氨基-4-溴苯酚(化合物3)的合成

把400g的化合物2和330g的硫代硫酸钠加到5L的水中，保持温度30-40℃之间，慢慢加入2.5kg的氢氧化钠，加完后室温反应过夜，第二天过滤得到粗品，再把粗品溶解到3L的乙酸乙酯中，用500ml的盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥，浓缩得到200g的化合物3，收率为58％。

MS(ESIpos):m/z＝189.90(M+H)⁺

¹H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：9.23(s,1H),6.67(d，1H)，6.53(d，1H),6.45(d，1H),4.75(s,2H)

第三步：2-氨基-5-溴苯并噁唑(化合物4)的合成

把188g的化合物3加到2L的甲醇(MeOH)中，保持温度30℃左右，慢慢加入120g的溴乙氰(BrCN)，加完后室温反应8小时，然后用饱和碳酸钠溶液把反应液的PH值调到8-9，接着保持40℃把甲醇浓缩掉，用2L的乙酸乙酯萃取3次，用2L的盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥，浓缩得到150g的化合物4，收率为70％。

MS(ESIpos):m/z＝214.90(M+H)⁺

¹H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ,7.59(s,2H),7.34(s，1H)，7.29(d，1H),7.10(d，1H)

第四步：2-氨基-5-苯并噁唑硼酸酯(化合物6)的合成

具体操作：把127g的化合物4、182g的联硼酸频那醇脂、45g的1,1’-二(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(dppf氯化钯)和180g乙酸钾加到2L的1,4-二氧六环中，在氮气保护下回流3小时，降到室温，过滤，浓缩得到化合物5粗品，把化合物5粗品溶解到500ml的石油醚中搅拌1小时，过滤，50℃真空干燥得到110g的化合物6，收率为89.5％。

MS(ESIpos):m/z＝178.95(M+H)⁺

¹H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:9.76(s,2H),8.5(bs,2H),7.76(s,1H),7.67(d，1H),7.51(d,,1H)

实施例2 目标化合物的制备

(1)化合物A的制备

把2.24g的化合物7、2.31g的化合物6、1.15g的四(三苯基膦)钯和5.3g碳酸钠加到60ml的1,4-二氧六环和20ml的水混合溶液中，在氮气保护下回流3小时，降到室温，过滤，浓缩得到粗品，把粗品加到100ml的水中激烈搅拌1小时，过滤，把过滤后的粗品加到100ml的甲酸中，室温搅拌1小时，再过滤，50℃真空干燥6小时后得到1.8g的化合物A，收率为65.5％。

MS(ESI-):m/z＝276.09

¹H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:8.80(s,1H),8.58(s,1H),8.30(s,1H),8.01(d,1H),7.89(d,1H),7.36-1.61(m,5H),7.15(d,1H)

(2)化合物B的制备

把2.54g的化合物8、2.31g的化合物6、1.15g的四(三苯基膦)钯和5.3g碳酸钠加到60ml的1,4-二氧六环和20ml的水混合溶液中，在氮气保护下回流3小时，降到室温，过滤，浓缩得到粗品，把粗品和5g的硅胶加到100ml的MeOH/DCM(1：3)中浓缩至干，用MeOH/DCM(1：40)进行柱层析，收集目标化合物，减压浓缩、50℃真空干燥6小时后得到1.64g的化合物B，收率为51.5％。MS(ESI-):m/z＝306.10

¹H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:8.78(s,1H),8.32(s,1H),8.18(s,1H),7.72(s,1H),7.60(d,1H),7.56(d,1H),7.48(d,1H),7.35-7.38(m,2H),7.13(s,1H)，5.65(s,1H),4.56(m,2H)。

(3)化合物C的制备

把2.43g的化合物9、2.31g的化合物6、1.15g的四(三苯基膦)钯和5.3g碳酸钠加到60ml的1,4-二氧六环和20ml的水混合溶液中，在氮气保护下回流3小时，降到室温，过滤，浓缩得到粗品，把粗品和5g的硅胶加到100ml的MeOH/DCM(1：3)中浓缩至干，用MeOH/DCM(1：40)进行柱层析，收集目标化合物，减压浓缩、50℃真空干燥6小时后得到1.78g的化合物C，收率为60.0％。

MS(ESI-):m/z＝295.12

¹H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:8.43(s,1H),7.87(d,1H),7.42(m,3H),7.35(s,1H),7.18(s,1H),6.89(s,1H),3.72(m,4H),3.47(m,4H)。

(4)化合物D的制备

把2.56g的化合物10、2.31g的化合物6、1.15g的四(三苯基膦)钯和5.3g碳酸钠加到60ml的1,4-二氧六环和20ml的水混合溶液中，在氮气保护下回流3小时，降到室温，过滤，浓缩得到粗品，把粗品和5g的硅胶加到100ml的MeOH/DCM(1：3)中浓缩至干，用MeOH/DCM(1：30)进行柱层析，收集目标化合物，减压浓缩、50℃真空干燥6小时后得到1.27g的化合物D，收率为40.1％。

MS(ESI-):m/z＝308.15

¹H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:8.40(s,1H),7.81(d,1H),7.34-7.42(m,5H),7.18(s,1H),6.88(s,1H),3.51(m,4H),2.40(m,4H)，2.22(s,3H)

(5)化合物E的制备

把4.14g的化合物11、2.31g的化合物6、1.15g的四(三苯基膦)钯和5.3g碳酸钠加到60ml的1,4-二氧六环和20ml的水混合溶液中，在氮气保护下回流3小时，降到室温，过滤，浓缩得到粗品，把粗品和5g的硅胶加到100ml的MeOH/DCM(1：3)中浓缩至干，用MeOH/DCM(1：40)进行柱层析，收集目标化合物，减压浓缩、50℃真空干燥6小时后得到1.8g的化合物E，收率为39.8％。

MS(ESI-):m/z＝466.13

(6)化合物F的制备

把1.88g的化合物12、2.31g的化合物6、1.15g的四(三苯基膦)钯和5.3g碳酸钠加到60ml的1,4-二氧六环和20ml的水混合溶液中，在氮气保护下回流3小时，降到室温，过滤，浓缩得到粗品，把粗品和5g的硅胶加到100ml的MeOH/DCM(1：3)中浓缩至干，用MeOH/DCM(1：40)进行柱层析，收集目标化合物，减压浓缩、50℃真空干燥6小时后得到1.25g的化合物F，收率为52.0％。

MS(ESI-):m/z＝240.08

实施例3 体外抗肿瘤药效学预试验

1、方法

采用MTT法对化合物A、B、C、D、E和F进行了人体宫颈癌细胞HELA和人体乳腺癌细胞MCF7的体外抗肿瘤试验。

2、操作

将细胞浓度约为1×10⁵个/mL，以200μL/孔加入96孔板中，CO₂培养箱中培养28h后，然后加入新鲜的胎牛血清培养液溶，再依次加入浓度为50mg/L、20mg/L和10mg/L的化合物A、B、C、D、E和F溶液(溶剂为二甲基亚砜)，即最终浓度分别为80μg/mL、40μg/mL和20μg/mL。继续培养48h后，加入浓度噻唑蓝(MTT)溶液，继续培养4h后把上清液加入二甲基亚砜。然后用酶标仪测定其OD值，最后以下面公式计算抑瘤率。

计算方法

抑瘤率IR(％)＝(1-OD值_样品/OD值_阴性对照)×100％

3、实验结果

表1化合物A、B、C、D、E和F体外抗肿瘤试验结果

通过表1的筛选试验结果表明：化合物A、B、C、D、E和F对人体宫颈癌细胞HELA和人体乳腺癌细胞MCF7的抑制作用效果都非常明显，但是相比较而言，化合物A效果最为显著，化合物B和F次之，化合物C、D和E较次之。

4、非常优选的5-(6-咪唑基-3-吡啶基)-2-氨基苯并噁唑(化合物A)对人体宫颈癌细胞HELA和人体乳腺癌细胞MCF7的抑制具体实验结果

采用MTT法对化合物A对进行具体的抑制实验，具体操作如前面所示，结果如下图：

图1是化合物A对人子宫颈癌Hela细胞的作用，给药浓度为80μg/mL；该试验表明化合物A在给药浓度为80μg/mL的时候对人子宫颈癌Hela细胞具有很好的抑制作用。

图2是化合物A对人子宫颈癌Hela细胞的作用，给药浓度为40μg/mL；该试验表明化合物A在给药浓度为40μg/mL的时候对人子宫颈癌Hela细胞同样具有很好的抑制作用。

图3是化合物A对人子宫颈癌Hela细胞的作用，给药浓度为20μg/mL；该试验表明化合物A在给药浓度为20μg/mL的时候对人子宫颈癌Hela细胞同样具有不错的抑制作用。

图4是人子宫颈癌Hela细胞的溶媒对照。

图5是化合物A对人乳腺癌MCF-7细胞的作用，给药浓度为80μg/mL；该试验表明化合物A在给药浓度为80μg/mL的时候对人乳腺癌MCF-7细胞具有很好的抑制作用。

图6是化合物A对人乳腺癌MCF-7细胞的作用，给药浓度为40μg/mL；该试验表明化合物A在给药浓度为40μg/mL的时候对人乳腺癌MCF-7细胞同样具有很好的抑制作用。

图7是化合物A对人乳腺癌MCF-7细胞的作用，给药浓度为20μg/mL；该试验表明化合物A在给药浓度为20μg/mL的时候对人乳腺癌MCF-7细胞同样具有很好的抑制作用。

图8是人乳腺癌MCF-7细胞的溶媒对照。

实验结果表明，即使在低浓度下，化合物A对人体宫颈癌细胞HELA和人体乳腺癌细胞MCF7的抑制都有很好的抑制作用。

以上所揭露的仅为本发明的较佳实施例而已，当然不能以此来限定本发明之权利范围，因此依本发明权利要求所作的等同变化，仍属于本发明所涵盖的范围。

Claims

1.如通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐：

其中，R₁至R₇各自独立地表示氢、氟、氯、溴、C1-C4烷基、取代的C1-C4烷基、5-7元含有选自N和O中的1至2个杂原子的杂环基、取代的5-7元含有选自N和O中的1至2个杂原子的杂环基、苯基、取代的苯基、5-7元含有选自N和O中的1至2个杂原子的杂芳基、取代的含有选自N和O中的1至2个杂原子的5-7元杂芳基、被取代的5-7元杂环基取代的羰基、C1-C4烷基取代的哌嗪基或C1-C4烷基磺酰基取代的哌嗪基羰基；

R₈和R₉各自独立地表示氢、C1-C4烷基或取代的C1-C4烷基；

所述取代是指被选自卤素、羟基、氨基的基团取代。

2.根据权利要求1所述的化合物，其中，R₁至R₇各自独立地表示氢、甲基、羟甲基、吗啉基、哌嗪基、C1-C4烷基取代的哌嗪基、咪唑基、或C1-C4烷基磺酰基取代的哌嗪基羰基。

3.根据权利要求1所述的化合物，其中，R₈和R₉各自独立地表示氢或甲基。

4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中，所述通式(I)的化合物选自如下通式(II)所示的化合物：

R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆和R₇各自独立地表示氢、C1-C4烷基、取代的C1-C4烷基、5-7元含有选自N和O中的1至2个杂原子的杂环基、取代的5-7元含有选自N和O中的1至2个杂原子的杂环基、苯基、取代的苯基、5-7元含有选自N和O中的1至2个杂原子的杂芳基、取代的含有选自N和O中的1至2个杂原子的5-7元杂芳基、被取代的5-7元杂环基取代的羰基、C1-C4烷基取代的哌嗪基或C1-C4烷基磺酰基取代的哌嗪基羰基；

所述取代是指被选自卤素、羟基、氨基的基团取代。

5.根据权利要求4所述的化合物，其中，R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆和R₇各自独立地表示氢、甲基、羟甲基、吗啉基、哌嗪基、C1-C4烷基取代的哌嗪基、咪唑基、或C1-C4烷基磺酰基取代的哌嗪基羰基。

6.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中，所述通式(I)的化合物选自如下通式(III)所示的化合物：

其中，R₁、R₂、R₃和R₄各自独立地表示氢、C1-C4烷基、取代的C1-C4烷基、5-7元含有选自N和O中的1至2个杂原子的杂环基、取代的5-7元含有选自N和O中的1至2个杂原子的杂环基、苯基、取代的苯基、5-7元含有选自N和O中的1至2个杂原子的杂芳基、取代的含有选自N和O中的1至2个杂原子的5-7元杂芳基、被取代的5-7元杂环基取代的羰基、C1-C4烷基取代的哌嗪基或C1-C4烷基磺酰基取代的哌嗪基羰基；

所述取代是指被选自卤素、羟基、氨基的基团取代。

7.根据权利要求6所述的化合物，其中，R₁、R₂、R₃和R₄各自独立地表示氢、甲基、羟甲基、吗啉基、哌嗪基、C1-C4烷基取代的哌嗪基、咪唑基、或C1-C4烷基磺酰基取代的哌嗪基羰基。

8.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中，所述通式(I)的化合物选自如下通式(IV)所示的化合物：

其中，R₁和R₂各自独立地表示氢、C1-C4烷基、取代的C1-C4烷基、5-7元含有选自N和O中的1至2个杂原子的杂环基、取代的5-7元含有选自N和O中的1至2个杂原子的杂环基、苯基、取代的苯基、5-7元含有选自N和O中的1至2个杂原子的杂芳基、取代的含有选自N和O中的1至2个杂原子的5-7元杂芳基、被取代的5-7元杂环基取代的羰基、C1-C4烷基取代的哌嗪基或C1-C4烷基磺酰基取代的哌嗪基羰基；

所述取代是指被选自卤素、羟基、氨基的基团取代。

9.根据权利要求8所述的化合物，其中，R₁和R₂各自独立地表示氢、甲基、羟甲基、吗啉基、哌嗪基、C1-C4烷基取代的哌嗪基、咪唑基、或C1-C4烷基磺酰基取代的哌嗪基羰基。

10.根据权利要求8所述的化合物，其中，R₁和R₂各自独立地表示氢、甲基、羟甲基、吗啉-1-基、哌嗪-1-基、N-甲基哌嗪-1-基、咪唑-1-基、或N-C1-C4烷基磺酰基哌嗪-1-基-羰基。

11.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述通式(I)的化合物选自如下的化合物：

12.制备根据权利要求1-11中任一项所述的化合物的方法，该方法包括：

将化合物V与化合物VI经偶联反应得到通式(I)所示的化合物，

其中，各取代基的定义与相应权利要求中的定义相同。

13.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐用于制备治疗癌症的药物的用途。

14.根据权利要求13所述的用途，其中，所述癌症为人乳腺癌、子宫颈癌、结肠癌、胃癌、肝癌或肾癌。

15.根据权利要求14所述的用途，其中，所述癌症为人乳腺癌或子宫颈癌。

16.一种药物组合物，其包含选自根据权利要求1-11中任一项所述的化合物和其药学上可接受的盐中的一种或多种以及任选的药学上可以接受的辅助性成分。