JP6419832B2 - Pde1阻害剤としてのキナゾリン−thf−アミン - Google Patents
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Description
R1は、HおよびC1〜C3アルキルからなる群から選択され;
R2は、HおよびC1〜C3アルキルからなる群から選択され、上式中、C1〜C3アルキルは任意選択的にフェニルおよびC3〜C6シクロアルキルからなる群から選択される1個以上の置換基で1回以上置換されており、
R3は、H、メチル、およびエチルからなる群から選択され、
R4は、H、ヒドロキシル、メトキシおよびエトキシからなる群から選択され、
R5、R6およびR7は、Hであり、
R8は、H、メチル、エチル、およびシクロプロピルからなる群から選択され、
R9は、H、メチル、およびエチルからなる群から選択される]
の化合物、ならびに化合物Iの薬学的に許容される酸付加塩、化合物Iのラセミ混合物、または化合物Iの対応する鏡像異性体および/または光学異性体、および化合物Iの多形体、および化合物Iの互変異性体に関する。
第1の実施形態(E1)では、本発明は、式(I)
R2は、HおよびC1〜C3アルキルからなる群から選択され
上式中、C1〜C3アルキルは任意選択的にフェニルまたはC3〜C6シクロアルキルで置換されており;
R3は、H、メチル、およびエチルからなる群から選択され
R4は、H、ヒドロキシル、メトキシ、およびエトキシからなる群から選択され;
R5、R6およびR7は、Hであり
R8は、H、メチル、エチル、およびシクロプロピルからなる群から選択され
R9は、H、メチル、およびエチルからなる群から選択される]
の化合物(化合物I)、ならびに、化合物Iの薬学的に許容される酸付加塩、化合物Iのラセミ混合物、または化合物Iの対応する鏡像異性体および/または光学異性体、および化合物Iの多形体、および化合物Iの互変異性に関する。(E1)の一実施形態(E2)では、R2はHである。
PDE1酵素
PDE1アイソザイムファミリーは、多数のスプライスバリアントであるPDE1アイソフォームを含む。それは3種のサブタイプ、PDE1A、PDE1B、およびPDE1Cを有し、これらはさらに様々なアイソフォームに分類される。本発明に関して、PDE1とPDE1酵素は同義であり、PDE1A酵素、PDE1B酵素およびPDE1C酵素ならびにそれらのアイソフォームを指す。
本発明に関して使用する場合、「ハロ」および「ハロゲン」という用語は互換的に使用され、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を指す。
本発明の化合物が1つ以上のキラル中心を含有する場合、化合物のいずれかについての言及は、特記しない限り、鏡像異性的にまたはジアステレオマー的に純粋な化合物、ならびに鏡像異性体またはジアステレオマーの任意の比での混合物を包含する。
本発明に関して、化合物は、PDE1BのIC50レベルに達するのに必要な量が5μM以下、好ましくは4μM未満、例えば3μM以下、より好ましくは2μM以下、例えば1μM以下、特に500nM以下である場合、PDE1阻害剤であると見なされる。好ましい実施形態では、PDE1BのIC50レベルに達するのに必要なPDE1阻害剤の量は400nM以下、例えば300nM以下、200nM以下、100nM以下、またはさらには80nM以下、例えば50nM以下、例えば25nM以下である。
本発明はまた、化合物の塩、典型的には、薬学的に許容される塩を含む。このような塩には、薬学的に許容される酸付加塩が含まれる。酸付加塩には、無機酸および有機酸の塩が含まれる。
本発明に関して、「治療有効量」の化合物という用語は、前記化合物の投与を含む治療介入において所定の疾患およびその合併症の臨床症状を治癒する、軽減する、またはその進行を部分的に阻止するのに十分な量を意味する。これを達成するのに十分な量を「治療有効量」と定義する。各目的に有効な量は、疾患または傷害の重症度ならびに対象の体重および全身状態に依存する。適切な投与量の決定は、値のマトリックスを形成し、マトリックス中の様々な点を試験することにより通常の実験法を用いて行ってもよく、それは全て熟練した医師の通常の技術の範囲内にあることが理解されるであろう。
本発明はさらに、治療有効量の式(I)の化合物と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。本発明はまた、本明細書の実験の項に開示されている特定の化合物の1つを治療有効量と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物も提供する。
前述のように、式(I)の化合物はPDE1酵素阻害剤であり、このようなものとして、関連する神経障害および精神障害の治療に有用である。
本発明の化合物の製造
一般的方法
後述の方法の1つを使用してLC−MS分析データを得た。
4−クロロ−7,8−ジメトキシキナゾリン(1.5g、6.7mmol)のDMF(30mL)溶液に、テトラヒドロフラン−3−アミン(698mg、8.01mmol)、DIPEA(2.3mL、13mmol)を添加した。混合物に窒素を5分間バブリングした。次いで、反応を100℃で2時間加熱した。粗混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチル(20mL)に溶解し、濾過した。固体を酢酸エチル(10mL)で洗浄し、7,8−ジメトキシ−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)キナゾリン−4−アミン1.4g(76%)を得た。
立体異性体1(SFCで最初に溶出):388mg、
LC−MS(m/z)276.1(MH+)tR(分、方法3)=1.82.
[α]20 D=−32(c=0.10mg/mL、MeOH)
立体異性体2(SFCで2番目に溶出):413mg
LC−MS(m/z)276.1(MH+)tR(分、方法3)=1.81.
[α]20 D=23(c=0.10mg/mL、MeOH)
4−クロロ−7,8−ジメトキシキナゾリン(200mg、0.890mmol)とtrans−2−シクロプロピルテトラヒドロフラン−3−アミン(170mg、1.34mmol)を、イソプロパノール(10ml)およびDIPEA(230mg、0.311ml、1.78mmol)に混合した。反応をマイクロ波反応器で160℃で40分間加熱した。室温に数時間冷却した後、白色沈殿を回収し、40℃で終夜乾燥した。フラッシュクロマトグラフィーで酢酸エチルとヘプタンとの勾配を用いてさらに精製し、trans−N−(−2−シクロプロピルテトラヒドロフラン−3−イル)−7,8−ジメトキシキナゾリン−4−アミン80mg(29%)を得た。
LC−MS(m/z)316.0(MH+)、tR(分、方法2)=0.36.
2,2,2−トリフルオロ酢酸2−メチルテトラヒドロフラン−3−アミン(9.6g、45mmol)、4−クロロ−7,8−ジメトキシキナゾリン(5.0g、22mmol)をDMF(200mL)に溶解した溶液に、DIPEA(14.4g、111mmol)を添加した。混合物を120℃で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を分取HPLCで精製し、7,8−ジメトキシ−N−(−2−メチルテトラヒドロフラン−3−イル)キナゾリン−4−アミン1.2g(19%)を白色固体として得た。
立体異性体1(SFCで最初に溶出):213mg、
LC−MS(m/z)290.1(MH+).
[α]20 D=21(c=0.1mg/mL、MeOH)
立体異性体2(SFCで2番目に溶出):141mg、
LC−MS(m/z)290.1(MH+).
[α]20 D=−24(c=0.1mg/mL、MeOH)
立体異性体3(SFCで3番目に溶出):58mg、
LC−MS(m/z)290.1(MH+).
[α]20 D=65(c=0.1mg/mL、MeOH)
立体異性体4(SFCで4番目に溶出):132mg、
LC−MS(m/z)290.1(MH+).
[α]20 D=−54(c=0.1mg/mL、MeOH)
LC−MS(m/z)290.3(MH+)、tR(分、方法1)=0.34.
(R)−7,8−ジメトキシ−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)キナゾリン−4−アミン(390mg、1.42mmol)のTHF(20mL)溶液に、NaH(283mg、7.08mmol、60%)を0℃で添加し、その混合物を0℃で10分間撹拌した。この溶液にヨウ化メチル(1.0g、7.1mmol)を0℃で添加した。反応を20℃に昇温させ、2時間撹拌した。溶液を飽和NH4Cl水溶液(0.3mL)で反応停止させ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル(50mL)で希釈し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル=1/10〜2/1)で精製し、(R)−7,8−ジメトキシ−N−メチル−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)キナゾリン−4−アミン400mg(97%)を白色固体として得た。
LC−MS(m/z)290.1(MH+)、tR(分、方法6)=1.753.
[α]20 D=19(c=0.1mg/mL、CHCl3)
(R)−7,8−ジメトキシ−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)キナゾリン−4−アミン(420mg、1.52mmol)のTHF(20mL)溶液に、NaH(305mg、7.63mmol、60%)を0℃で添加した。反応を0℃で10分間撹拌した。ヨウ化メチル(1.08g、7.63mmol)を0℃で添加し、混合物を20℃に昇温させ、2時間撹拌した。溶液を飽和NH4Cl水溶液(0.3mL)で反応停止させ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル(50mL)で希釈し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離液酢酸エチル/石油エーテル=1/10〜2/1)で精製し、(S)−7,8−ジメトキシ−N−メチル−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)キナゾリン−4−アミン410mg(93%)を白色固体として得た。
LC−MS(m/z)290.1(MH+)、tR(分、方法6)=1.767.
[α]20 D=−21(c=0.1mg/mL、CHCl3)
立体異性体1(SFCで最初に溶出):536mg、
LC−MS(m/z)304.1(MH+)tR(分、方法3)=1.98.
[α]20 D=25(c=0.10mg/mL、MeOH)
立体異性体2(SFCで2番目に溶出):546mg、
LC−MS(m/z)304.1(MH+)tR(分、方法3)=1.98.
[α]20 D=−14(c=0.10mg/mL、MeOH)
立体異性体3(SFCで3番目に溶出):920mg、
LC−MS(m/z)304.1(MH+)tR(分、方法3)=2.00.
[α]20 D=22(c=0.10mg/mL、MeOH)
立体異性体4(SFCで4番目に溶出):999mg、
LC−MS(m/z)304.1(MH+)tR(分、方法3)=2.00.
[α]20 D=−20(c=0.1mg/mL、MeOH)
LC−MS(m/z)290.2(MH+)、tR(分、方法2)=0.33.
純粋な画分を回収し、溶媒を減圧蒸発させ、次のものを得た
立体異性体1(SFCで最初に溶出):400mg(44%).
LC−MS(m/z)290.1(MH+)、tR(分、方法3)=1.945、ee%=98.9%.
[α]20 D=11.67(c=0.1mg/mL、MeOH)
立体異性体2(SFCで2番目に溶出):400mg(44%).
LC−MS(m/z)290.1(MH+)、tR(分、方法3)=1.951、ee%=97.7%.
[α]20 D=−12.00(c=0.1mg/mL、MeOH)
(S)−7,8−ジメトキシ−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)キナゾリン−4−アミン(200mg、0.73mmol)のTHF(2mL)溶液にNaH(60%、58mg、2.4mmol)を0℃で添加した後、それを0℃で10分間撹拌した。ヨードエタン(135mg、0.87mmol)を0℃で添加し、反応を20℃に昇温させ、12時間撹拌した。溶液を飽和NH4Cl水溶液(0.3mL)で反応停止させ,、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル(50mL)で希釈し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離液酢酸エチル/石油エーテル=1/10〜2/1)で精製し、(S)−N−エチル−7,8−ジメトキシ−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)キナゾリン−4−アミン58mg(26%)を白色固体として得た。
LC−MS(m/z)304.2(MH+)、tR(分、方法3)=1.984.
(S)−7,8−ジメトキシ−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)キナゾリン−4−アミン(200mg、0.73mmol)のTHF(2mL)溶液に、NaH(60%、58mg、2.4mmol)を0℃で添加し、それを0℃で10分間撹拌した。1−ヨードプロパン(148mg、0.87mmol)を反応混合物に0℃で添加した後、それを20℃で12時間撹拌した。反応を飽和NH4Cl水溶液(0.3mL)で反応停止させ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル(50mL)で希釈し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、減圧濃縮した。残渣を分取LC−MSで精製し、(S)−7,8−ジメトキシ−N−プロピル−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)キナゾリン−4−アミン40mg(17%)を白色固体として得た。
LC−MS(m/z)318.2(MH+)、tR(分、方法3)=2.176.
(S)−7,8−ジメトキシ−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)キナゾリン−4−アミン(200mg、0.73mmol)のTHF(2mL)溶液にNaH(58mg、2.4mmol,60%)を0℃で添加した後、それを0℃で10分間撹拌した。臭化ベンジル(150mg、0.87mmol)を0℃で添加した後、それを20℃で12時間撹拌した。反応を飽和NH4Cl水溶液(0.3mL)で反応停止させ、減圧濃縮した。残渣をEA(50mL)で希釈し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで酢酸エチルとヘプタンとの勾配を用いて精製し、(S)−N−ベンジル−7,8−ジメトキシ−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)キナゾリン−4−アミン60mg(23%)を白色固体として得た。
LC−MS(m/z)366.2(MH+)、tR(分、方法4)=1.640.
(S)−7,8−ジメトキシ−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)キナゾリン−4−アミン(100mg、0.36mmol)のDMF(3mL)溶液に、NaH(100mg、2.5mmol,60%)を0℃で添加した後、それを0℃で20分間撹拌した。(ブロモメチル)シクロプロパン(58mg、0.44mmol)を0℃で添加した後、それを20℃で12時間撹拌した。反応を飽和NH4Cl水溶液(0.3mL)で反応停止させ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル(50mL)で希釈し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、減圧濃縮した。残渣を分取LC−MSで精製し、(S)−N−(シクロプロピルメチル)−7,8−ジメトキシ−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)キナゾリン−4−アミン30mg、(25%)を白色固体として得た。
LC−MS(m/z)330.0(MH+)、tR(分、方法3)=1.834.
LC−MS(m/z)304.1(MH+)、tR(分、方法5)=1.720.
LC−MS(m/z)318.1(MH+)、tR(分、方法3)=1.779.
LC−MS(m/z)330.1(MH+)、tR(分、方法3)=1.816.
LC−MS(m/z)366.2(MH+)、tR(分、方法4)=1.705.
4−クロロ−7,8−ジメトキシキナゾリン(200mg、0.890mmol)とtrans−4−メトキシテトラヒドロフラン−3−アミン塩酸塩(164mg、1.07mmol)とをイソプロパノール(4mL)およびDIPEA(1270μl、7.27mmol)に混合した。反応を、マイクロ波を照射して160℃で40分間加熱した。反応をH2O(25mL)に注ぎ、酢酸エチル(3×25mL)で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーでヘプタンと酢酸エチルとの勾配を用いて精製し、trans−7,8−ジメトキシ−N−4−メトキシテトラヒドロフラン−3−イル)キナゾリン−4−アミン(220mg、0.721mmol、収率81%)を得た。
LC−MS(m/z)306.2(MH+)、tR(分、方法2)=0.37.
4−クロロ−7,8−ジメトキシキナゾリン(200mg、0.890mmol)と4−アミノテトラヒドロフラン−3−オール塩酸塩(149mg、1.068mmol)とをイソプロパノール(3.6mL)およびDIPEA(1270μl,7.27mmol)に混合した。混合物をマイクロ波加熱装置で160℃で40分間加熱した。反応を室温に終夜冷却し、沈殿を濾過により単離し、trans−4−((7,8−ジメトキシキナゾリン−4−イル)アミノ)テトラヒドロフラン−3−オール214mg(収率83%)を得た。
LC−MS(m/z)292.1(MH+)、tR(分、方法2)=0.31.
4−クロロ−7,8−ジメトキシキナゾリン(200mg、0.890mmol)とcis−4−アミノテトラヒドロフラン−3−オール塩酸塩(149mg、1.07mmol)とをイソプロパノール(3.6mL)およびDIPEA(1270μl,7.27mmol)に混合した。混合物をマイクロ波加熱装置で160℃で40分間加熱した。室温に冷却し、固体沈殿を濾過し、cis−4−((7,8−ジメトキシキナゾリン−4−イル)アミノ)テトラヒドロフラン−3−オール224mg(86%)を得た。
LC−MS(m/z)292.1(MH+)、tR(分、方法2)=0.31.
N−(2,3−ジメチルテトラヒドロフラン−3−イル)−7,8−ジメトキシキナゾリン−4−アミン(実施例5)(800mg、2.64mmol)のTHF(50mL)溶液を氷冷し、これにNaH(160mg、3.97mmol、60%鉱油分散液)を添加した。混合物を20℃に昇温させ、30分間撹拌した。MeI(560mg、3.97mmol)を添加し、反応をさらに3時間撹拌した。溶液を0℃の飽和NH4Cl(水溶液、2mL)で反応停止させ、減圧濃縮した。残渣をDCM(50mL)で希釈し、飽和食塩水(3×5mL)で洗浄し、乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで酢酸エチルと石油エーテルとの勾配を用いて精製し、N−(2,3−ジメチルテトラヒドロフラン−3−イル)−7,8−ジメトキシ−N−メチルキナゾリン−4−アミン580mg(69%)を得た。
立体異性体1(SFCで最初に溶出):120mg、(40%)
1H NMR(CDCl3 varian 400):δ8.76(s,1H),7.71(d,J=4.6Hz,1H),7.21(d,J=4.6Hz,1H),4.39〜4.36(m,1H),4.09(s,3H),4.03(s,3H),3.92〜3.89(m,1H),3.85〜3.81(m,1H),3.22(s,3H),2.56〜2.49(m,1H),2.31〜2.23(m,1H),1.60(s,3H),1.37(d,J=3.2Hz,3H).
LC−MS(m/z)318.2(MH+)tR(分、方法3)=2.01.
[α]D 20−35(c=0.10,MeOH).
立体異性体2(SFCで2番目に溶出):120mg、(40%).
1H NMR(CDCl3 varian 400):δ8.75(s,1H),7.71(d,J=4.6Hz,1H),7.21(d,J=4.6Hz,1H),4.39−4.35(m,1H),4.08(s,3H),4.03(s,3H),3.92−3.89(m,1H),3.85−3.81(m,1H),3.19(s,3H),2.55−2.49(m,1H),2.31−2.23(m,1H),1.61(s,3H),1.37(d,J=3.0Hz,3H).
LC−MS(m/z)318.2(MH+)tR(分、方法3)=2.00.
[α]D 20+40(c=0.10,MeOH).
立体異性体3(SFCで最初に溶出):100mg(42%)、
1H NMR(CDCl3 varian 400):δ8.67(s,1H),7.71(d,J=4.8Hz,1H),7.18(d,J=4.8Hz,1H),4.80−4.79(m,1H),4.09(s,3H),4.02(s,3H),4.05−4.02(m,1H),3.94−3.87(m,1H),3.28(s,3H),2.46−2.38(m,1H),2.18−2.14(m,1H),1.72(s,3H),0.95(d,J=3.2Hz,3H).
LC−MS(m/z)318.2(MH+)tR(分、方法3)=1.99.
[α]D 20+10(c=0.10,MeOH).
立体異性体4(SFCで2番目に溶出):100mg、(42%)、
1H NMR(CDCl3 varian 400):δ8.70(s,1H),7.71(d,J=4.8Hz,1H),7.19(d,J=4.8Hz,1H),4.83−4.78(m,1H),4.09(s,3H),4.02(s,3H),4.06−4.02(m,1H),3.94−3.87(m,1H),3.30(s,3H),2.47−2.39(m,1H),2.18−2.14(m,1H),1.71(s,3H),0.95(d,J=3Hz,3H).
LC−MS(m/z)318.2(MH+)tR(分、方法3)=1.99.
[α]D 20−10(c=0.10,MeOH).
工程1:2−ヒドロキシ−2−メチルプロパン酸メチル(10g、185mmol)のTHF(120mL)溶液に、NaHの60%鉱油分散液(3.4g、84.7mmol)を0℃で添加した。混合物を20℃に昇温させ、30分間撹拌した。溶媒を減圧留去した。アクリル酸メチル(8.0g、93mmol)のDMSO(100mL)溶液を添加した。混合物を20℃で30分間撹拌した。HClの6M溶液(80mL)を添加した。混合物をMTBE(3×50mL)で抽出した。有機層を飽和NaHCO3水溶液(40mL)、次いで飽和食塩水(40mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧蒸発させた。5,5−ジメチル−4−オキソテトラヒドロフラン−3−カルボン酸メチルの粗生成(12g)はさらに精製することなく工程2に直接使用した。
立体異性体1(SFCで最初に溶出):30mg(40%)
LC−MS(m/z)304.2(MH+)tR(分、方法3)=1.95.
[α]D 20−74(c=0.10,MeOH).
立体異性体2(SFCで2番目に溶出):30mg(40%)
LC−MS(m/z)304.2(MH+)tR(分、方法3)=1.95.
[α]D 20+67(c=0.10,MeOH).
工程1:2−メチルテトラヒドロフラン−3−アミン塩酸塩(4種の全ての可能な立体異性体の混合物)(600mg、4.34mmol)のDMF(10mL)溶液に、4−クロロ−7,8−ジメトキシキナゾリン(650mg、2.89mmol)とDIPEA(1.2g、9.3mmol)とを添加した。反応を100℃で終夜撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をDCM(100mL)で希釈し、飽和NaHCO3(水溶液)、次いで飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM:MeOH=10:1)で精製し、7,8−ジメトキシ−N−(2−メチルテトラヒドロフラン−3−イル)キナゾリン−4−アミン700mg(84%)を得た。
立体異性体1:55mg
1H NMR(CDCl3 400MHz):δ8.64(s,1H),7.76(d,J=9.2Hz,1H),7.13(d,J=9.2Hz,1H),5.42(brs,1H),4.20−4.14(m,1H),4.07−4.01(m,7H),3.74−3.71(m,1H),3.36(s,3H),2.44−2.39(m,1H),2.30−2.28(m,1H),1.28(d,J=6.4Hz,3H).
LC−MS(m/z)304.1(MH+)tR(分、方法3)=1.57.
[α]D 20−47(c=0.10,MeOH).
立体異性体2:17mg
1H NMR(CDCl3 400MHz):δ8.67(s,1H),7.71(d,J=9.2Hz,1H),7.12(d,J=9.2Hz,1H),4.87(brs,1H),4.15−4.08(m,1H),4.03−3.96(m,8H),3.29(s,3H),2.50−2.43(m,1H),2.10−2.03(m,1H),1.23(d,J=6.4Hz,3H).
LC−MS(m/z)304.1(MH+)tR(分、方法3)=1.56.
[α]D 20+17(c=0.10,MeOH).
立体異性体3:45mg
1H NMR(CDCl3 400MHz):δ8.70(s,1H),7.75(d,J=9.2Hz,1H),7.17(d,J=9.2Hz,1H),4.83(brs,1H),4.20−4.14(m,1H),4.08−4.01(m,8H),3.30(s,3H),2.55−2.47(m,1H),2.16−2.07(m,1H),1.28(d,J=6.0Hz,3H).
LC−MS(m/z)304.1(MH+)tR(分、方法3)=1.57.
[α]D 20−17(c=0.10,MeOH).
立体異性体4:25mg
1H NMR(CDCl3 400MHz):δ8.58(s,1H),7.71(d,J=9.2Hz,1H),7.07(d,J=9.2Hz,1H),5.34−5.33(m,1H),4.13−4.09(m,1H),4.01−3.95(m,7H),3.68−3.65(m,1H),3.30(s,3H),2.38−2.34(m,1H),2.25−2.22(m,1H),1.23(d,J=6.4Hz,3H).
LC−MS(m/z)304.1(MH+)tR(分、方法3)=1.57.
[α]D 20+56(c=0.10,MeOH).
7,8−ジメトキシ−N−(3−メチルテトラヒドロフラン−3−イル)キナゾリン−4−アミン(300mg、1.03mmol)のTHF(15mL)溶液を氷冷し、これにNaH(60%鉱油分散液)(60mg、1.5mmol)を0℃で添加した後、それを室温に昇温した。室温で30分間撹拌した後、MeI(211mg、1.5mmol)を添加した。3時間撹拌し続けた。飽和NH4Cl(水溶液、1mL)を添加することにより溶液を反応停止させた後、減圧濃縮した。残渣をDCM(60mL)で希釈した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで酢酸エチルと石油エーテルとの勾配を用いて精製し、7,8−ジメトキシ−N−メチル−N−(3−メチルテトラヒドロフラン−3−イル)キナゾリン−4−アミン260mg(86%)を得た。
立体異性体1(SFCで最初に溶出):80mg
LC−MS(m/z)304.2(MH+)tR(分、方法3)=1.81.
[α]D 20+15(c=0.10,MeOH).
立体異性体2(SFCで2番目に溶出):74mg
LC−MS(m/z)304.2(MH+)tR(分、方法3)=1.82.
[α]D 20−17(c=0.10,MeOH).
4−クロロ−7,8−ジメトキシキナゾリン(100mg、0.445mmol)と3−エチルテトラヒドロフラン−3−アミン塩酸塩(68mg、0.45mmol)とをイソプロパノール(1.5mL)に混合した混合物に、DIPEA(144mg、1.1mmol)を添加した。混合物を、マイクロ波を照射して170℃で80分間加熱した。反応混合物をH2O(50mL)に注ぎ、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。混合物をフラッシュクロマトグラフィーで酢酸エチルとヘプタンとの勾配を用いて精製し、54mgのN−(3−エチルテトラヒドロフラン−3−イル)−7,8−ジメトキシキナゾリン−4−アミン(48%)を得た。
LC−MS(m/z)304.2(MH+)tR(分、方法2)=0.39.
4−クロロ−7,8−ジメトキシキナゾリン(200mg、0.890mmol)と2−シクロプロピルテトラヒドロフラン−3−アミン(170mg、1.34mmol)とをイソプロパノール(10mL)に混合した混合物にDIPEA(0.311ml、1.78mmol)を添加し、反応を、マイクロ波を照射して160℃で40分間加熱した。室温に4時間冷却した後、白色沈殿を回収し、40℃で終夜減圧乾燥し、trans−N−(2−シクロプロピルテトラヒドロフラン−3−イル)−7,8−ジメトキシキナゾリン−4−アミン80mg(29%)を得た。
LC−MS(m/z)316.0(MH+)tR(分、方法2)=0.36.
PDE1A、PDE1BおよびPDE1Cアッセイは次のように行った:アッセイは、一定量のPDE1酵素(環状ヌクレオチド基質の20〜25%を変換するのに十分な量)と、緩衝剤(50mM HEPES pH7.6;10mM MgCl2;0.02%Tween20)と、0.1mg/ml BSAと、15nMトリチウム標識cAMPと、様々な量の阻害剤とを含有する60μLの試料で行った。環状ヌクレオチド基質を添加することにより反応を開始し、反応を室温で1時間進行させた後、20μL(0.2mg)のケイ酸イットリウムSPAビーズ(PerkinElmer)と混合することにより終了させた。ビーズを暗所で1時間沈降させた後、プレートをWallac 1450 Microbeta計数器で計数した。測定したシグナルを非阻害対照(100%)に対する活性に換算し、XlFit(モデル205、IDBS)を用いてIC50値を算出した。
Claims (8)
- 次の構造
R1は、HおよびC1〜C3アルキルからなる群から選択され;
R2は、HおよびC1〜C3アルキルからなる群から選択され、
上式中、前記C1〜C3アルキルは任意選択的にフェニルまたはC3〜C6シクロアルキルで置換されており、
R3は、H、メチル、およびエチルからなる群から選択され、
R4は、H、ヒドロキシル、メトキシおよびエトキシからなる群から選択され、
R5、R6およびR7は、Hであり、
R8は、H、メチル、エチル、およびシクロプロピルからなる群から選択され、
R9は、H、メチル、およびエチルからなる群から選択される]
を有する化合物、ならびに化合物Iの薬学的に許容される酸付加塩、化合物Iのラセミ混合物、または化合物Iの対応する鏡像異性体および/または光学異性体、および化合物Iの多形体、および化合物Iの互変異性体。 - R2がHである、請求項1に記載の化合物。
- R2がメチルである、請求項1に記載の化合物。
- R2がフェニルまたはシクロプロピルで置換されている、請求項3に記載の化合物。
- 7,8−ジメトキシ−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)キナゾリン−4−アミン
trans−N−(−2−シクロプロピルテトラヒドロフラン−3−イル)−7,8−ジメトキシキナゾリン−4−アミン
7,8−ジメトキシ−N−(−2−メチルテトラヒドロフラン−3−イル)キナゾリン−4−アミン
(7,8−ジメトキシ−N−メチル−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)キナゾリン−4−アミン
(R)−7,8−ジメトキシ−N−メチル−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)キナゾリン−4−アミン
(S)−7,8−ジメトキシ−N−メチル−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)キナゾリン−4−アミン
N−(2,3−ジメチルテトラヒドロフラン−3−イル)−7,8−ジメトキシキナゾリン−4−アミン
7,8−ジメトキシ−N−(3−メチルテトラヒドロフラン−3−イル)キナゾリン−4−アミン
(S)−7,8−ジメトキシ−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)キナゾリン−4−アミン
(S)−N−エチル−7,8−ジメトキシ−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)キナゾリン−4−アミン
(S)−7,8−ジメトキシ−N−プロピル−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)キナゾリン−4−アミン
(S)−N−ベンジル−7,8−ジメトキシ−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)キナゾリン−4−アミン
(S)−N−(シクロプロピルメチル)−7,8−ジメトキシ−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)キナゾリン−4−アミン
(R)−7,8−ジメトキシ−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)キナゾリン−4−アミン
(R)−N−エチル−7,8−ジメトキシ−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)キナゾリン−4−アミン
(R)−7,8−ジメトキシ−N−プロピル−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)キナゾリン−4−アミン
(R)−N−(シクロプロピルメチル)−7,8−ジメトキシ−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)キナゾリン−4−アミン
(R)−N−ベンジル−7,8−ジメトキシ−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)キナゾリン−4−アミン
trans−7,8−ジメトキシ−N−4−メトキシテトラヒドロフラン−3−イル)キナゾリン−4−アミン
trans−4−((7,8−ジメトキシキナゾリン−4−イル)アミノ)テトラヒドロフラン−3−オール
cis−4−((7,8−ジメトキシキナゾリン−4−イル)アミノ)テトラヒドロフラン−3−オール
N−(2,3−ジメチルテトラヒドロフラン−3−イル)−7,8−ジメトキシ−N−メチルキナゾリン−4−アミン
N−(2,2−ジメチルテトラヒドロフラン−3−イル)−7,8−ジメトキシキナゾリン−4−アミン
7,8−ジメトキシ−N−メチル−N−(2−メチルテトラヒドロフラン−3−イル)キナゾリン−4−アミン
7,8−ジメトキシ−N−メチル−N−(3−メチルテトラヒドロフラン−3−イル)キナゾリン−4−アミン
N−(3−エチルテトラヒドロフラン−3−イル)−7,8−ジメトキシキナゾリン−4−アミン
N−(2−シクロプロピルテトラヒドロフラン−3−イル)−7,8−ジメトキシキナゾリン−4−アミン
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 前記化合物が医薬として使用される、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記化合物がADHD、統合失調症、または統合失調症に関連する認知障害の治療に使用される、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- ADHD、統合失調症、または統合失調症に関連する認知障害を治療する医薬を製造するための、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
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