JP2001206876A - 抗炎症剤／鎮痛剤としてのアセチレン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】アラキドン酸に対するシクロオキシゲナーゼ酵
素作用に介入し、プロスタグランジンの生合成を阻害
し、炎症関節炎、神経変性、及び大腸癌のような炎症を
伴なう疾患の治療又は緩和に有用な化合物及びその医薬
組成物及びその製造方法の提供。 【解決手段】一般式（１）で示される化合物及びその医
薬組成物及びその製造方法。 例えば、下式（２）、（３）に代表されるアセチレン
基、ピラゾール基、スルホンアミド基を有する化合物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、アセチレン誘導
体、治療の方法、及びシクロオキシゲナーゼ媒介疾患の
治療のための医薬組成物に関する。本発明の化合物は、
アラキドン酸に対するシクロオキシゲナーゼ酵素の作用
に介入することにより、プロスタグランジンの生合成を
阻害し、従って、これらは哺乳動物、好ましくはヒト、
イヌ、ネコ又は家畜の炎症、関節炎、神経変性及び大腸
癌のような炎症を伴なう他の疾患の治療又は緩和に有用
である。

【０００２】

【従来の技術】非ステロイド系抗炎症剤（NSAID’s）
は、その鎮痛及び抗炎症活性のために、関節炎の疼痛並
びに兆候及び症状の治療に広く使用されている。通常の
NSAID’sが、アラキドン酸をプロスタグランジン類に転
換する酵素である、プロスタグランジンG／Hシンターゼ
（PGHS）としてもまた知られる、シクロオキシゲナーゼ
（COX）の活性を阻止することによって作用すること
は、受け入れられている。プロスタグランジン、特に炎
症の状態で検出される支配的なエイコサノイド（eicosa
noid）であるプロスタグランジンE₂（PGE₂）は、疼痛、
発熱及び炎症に伴なう他の症状の媒介体である。プロス
タグランジンの生合成の阻害は、抗炎症剤の発見の治療
上の目標である。然しながら、慣用的なNSAID’sの治療
上の使用は、薬剤に伴なう、生命を脅かす潰瘍形成及び
腎毒性を含む副作用のために制約される。NSAID’sに対
する別の方法はコルチコステロイドの使用である；然し
ながら、長期の治療は、また重度の副作用に帰着する。

【０００３】イヌ及びネコにおけるNSAID’sの使用は、
ヒトよりも更に制約されていて、例えば、米国内でイヌ
に使用するこのようなNSAID’sの3種類、即ち、ETOGESI
C（登録商標）（エトドラック（etodolac））、ARQUEL
（登録商標）（メクロフェナミン酸（meclofenamic ac
id））及びRIMADYL（登録商標）（カルプロフェン（car
profen））のみが、食品医薬品局、獣医学委員会（FDA
／CVM）から許可されている。従って、イヌについてのN
SAID’sの使用に関する安全なそして効果的な方法につ
いて獣医学上のわずかな経験及び知識しかない。例えば
獣医学において、NSAID’sに対する最も一般的な適応
は、各種の発育障害、例えば臀部形成異常及び骨軟骨
症、並びに関節の外傷性損傷からイヌがしばしばかか
る、変性関節症（DJD）の治療である。慢性の疼痛及び
炎症の治療以外に、NSAID’sは、イヌに対して手術後の
急性の疼痛、並びに骨関節症に伴なう臨床的兆候の治療
に対してもまた有用である。

【０００４】COXの二つの形態、構成的イソフォーム（C
OX−1）及び炎症部位で発現がアップレギュレートされ
る誘導的イソフォーム（COX−2）が知られている（Van
e，J．R．；Mitchell，J．A．；Appleton，I．；Tomlin
son，A．；Bishop−Bailey，D．；Croxtoll，J．；Will
oughby，D．A．，Proc．Natl．Acad．Sci．USA，1994，
91，2046）。COX−1は、生理学的役割を演じており、そ
して胃腸及び腎臓の保護に責任があると考えられてい
る。他方、COX−2は、病理学的役割を演じているように
見受けられ、そして炎症状態に存在する支配的なイソフ
ォームであると信じられている。プロスタグランジンの
病理学的な役割は、慢性関節リウマチ及び骨関節症、発
熱、喘息、骨吸収、心臓血管病、月経困難症、早産、腎
炎、ネフローゼ、アテローマ性動脈硬化症、低血圧、シ
ョック、疼痛、癌、及びアルツハイマー病を含む、ヒト
の疾病状態の多くに関係している。誘導性のCOX−2酵素
の誘導期に介入することによって、及び／又はアラキド
ン酸に対するCOX−2酵素の活性に介入することによっ
て、プロスタグランジンの生合成を選択的に阻害する化
合物が、このような化合物が、COX−1阻害に伴なう逆の
副作用無しに抗炎症効果を発揮することにおいて、NSAI
D’s又はコルチコステロイドの使用に対する、別の治療
方法を提供すると信じられている。

【０００５】COXを阻害する各種のスルホニルベンゼン
化合物が、特許刊行物に開示されている（国際特許出願
公開WO97／16435、WO97／14691、WO96／19469、WO96／3
6623、WO96／03392、WO96／03387、WO97／727181、WO96
／936617、WO96／19469、WO96／08482、WO95／00501、W
O95／15315、WO95／15316、WO95／15317、WO95／1531
8、WO97／13755、欧州特許出願公開EP0799523、EP41884
5、及びEP554829）。特に重要なことは、国際特許出願
公開第WO97／11704であり、これは所望により置換され
たアリ−ルで置換されたピラゾール化合物を開示してい
る。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明は以下の式：

【０００７】

【化２】 ［式中：nは、1又は2であり；Xは、CR⁷又はNであり；Y
は、CR⁸又はNであり；R¹は、（C₁〜C₆）アルキル又は−
NH₂であり；R²は、水素、ハロ（更に好ましくは塩素又
はフッ素、最も好ましくはフッ素）、（C₁〜C₆）アルキ
ル、（C₂〜C₆）アルケニル、（C₂〜C₆）アルキニル、
（C₁〜C₆）アルコキシ、（C₁〜C₆）アルキルカルボニ
ル、ホルミル、ホルムアミジル、シアノ、ニトロ、−CO
₂H、（C₁〜C₆）アルコキシカルボニル、アミノカルボニ
ル、N−（C₁〜C₆）アルキルアミノカルボニル、N，N−
［（C₁〜C₆）アルキル］₂アミノカルボニル、N−（C₆〜
C₁₀）アリールアミノカルボニル、N，N−［（C₆〜C_{1 0}）
アリール］₂アミノカルボニル、N−（C₁〜C₆）アルキル
−N−（C₆〜C₁₀）アリールアミノカルボニル、（C₆〜C
₁₀）アリール、（C₆〜C₁₀）アリールオキシ、（C₂〜
C₉）ヘテロアリール、（C₂〜C₉）ヘテロアリールオキ
シ、モルホリノ−カルボニル、（C₁〜C₆）アルコキシカ
ルボニルアミノ又は（C₁〜C₆）アルキル−カルボニルア
ミノであり；このとき、前記R²の（C₁〜C₆）アルキル基
は、ハロ、ヒドロキシ、（C₁〜C₆）アルコキシ、シア
ノ、ニトロ、−CO₂H、（C₁〜C₆）アルコキシカルボニ
ル、アミノカルボニル、N−（C₁〜C₆）アルキルアミノ
カルボニル、N，N−［（C₁〜C₆）アルキル］₂アミノカ
ルボニル、N−（C₆〜C₁₀）アリールアミノカルボニル、
N，N−［（C₆〜C₁₀）アリール］₂アミノカルボニル、N
−（C₁〜C₆）アルキル−N−（C₆〜C₁₀）アリールアミノ
カルボニル、（C₆〜C₁₀）アリール、（C₆〜C₁₀）アリー
ルオキシ、（C₂〜C₉）ヘテロアリール、（C₂〜C₉）ヘテ
ロアリールオキシ、モルホリノ−カルボニル、（C₁〜
C₆）アルコキシカルボニルアミノ又は（C₁〜C₆）アルキ
ル−カルボニルアミノから独立に選択される1〜3個の置
換基で、所望により置換されていてもよく；R³は、水
素、ハロ（更に好ましくは塩素又はフッ素、最も好まし
くはフッ素）、（C₁〜C₆）アルキル、（C₂〜C₆）アルケ
ニル、（C₁〜C₆）アルコキシ、（C₁〜C₆）アルキルカル
ボニル、ホルミル、ホルムアミジル、シアノ、ニトロ、
−CO₂H、（C₁〜C₆）アルコキシカルボニル、アミノカル
ボニル、N−（C₁〜C₆）アルキルアミノカルボニル、N，
N−［（C₁〜C₆）アルキル］₂アミノカルボニル、N−（C
₆〜C₁₀）アリールアミノカルボニル、N，N−［（C₆〜C
₁₀）アリール］₂アミノカルボニル、N−（C₁〜C₆）アル
キル−N−（C₆〜C₁₀）アリールアミノカルボニル、（C₆
〜C₁₀）アリール、（C₆〜C₁₀）アリールオキシ、（C₂〜
C₉）ヘテロアリール、（C₂〜C₉）ヘテロアリールオキ
シ、モルホリノ−カルボニル、（C₁〜C₆）アルコキシカ
ルボニルアミノ又は（C₁〜C₆）アルキル−カルボニルア
ミノであり；このとき、前記R³の（C₁〜C₆）アルキル基
は、ハロ、ヒドロキシ、（C₁〜C₆）アルコキシ、シア
ノ、ニトロ、−CO₂H、（C₁〜C₆）アルコキシカルボニ
ル、アミノカルボニル、N−（C₁〜C₆）アルキルアミノ
カルボニル、N，N−［（C₁〜C₆）アルキル］₂アミノカ
ルボニル、N−（C₆〜C₁₀）アリールアミノカルボニル、
N，N−［（C₆〜C₁₀）アリール］₂アミノカルボニル、N
−（C₁〜C₆）アルキル−N−（C₆〜C₁₀）アリールアミノ
カルボニル、（C₆〜C₁₀）アリール、（C₆〜C₁₀）アリー
ルオキシ、（C₂〜C₉）ヘテロアリール、（C₂〜C₉）ヘテ
ロアリールオキシ、モルホリノ−カルボニル、（C₁〜
C₆）アルコキシカルボニルアミノ又は（C₁〜C₆）アルキ
ル−カルボニルアミノから独立に選択される1〜3個の置
換基で、所望により置換されていてもよく；R⁴は、水
素、（C₁〜C₆）アルキル、−（CH₂）_m−（C₆〜C₁₀）ア
リール、−（CH₂）_m−（C₂〜C₉）ヘテロアリールであ
り、ここでmは、0〜4の整数であり；このとき、前記−
（CH₂）_m−（C₆〜C₁₀）アリール、−（CH₂）_m−（C₂〜C
₉）ヘテロアリールは、ハロ（好ましくはフッ素又は塩
素）；ヒドロキシ；メルカプト；（C₁〜C₆）アルキル；
1〜3個のハロゲン原子（好ましくはフッ素）で所望によ
り置換されている（C₁〜C₆）アルコキシ；（C₂〜C₆）ア
ルケニル；（C₂〜C₆）アルキニル；シアノ；ホルミル；
（C₁〜C₆）アルキルカルボニル；（C₁〜C₆）アルキル−
（C＝O）−O−；（C₁〜C₆）アルコキシ−（C＝O）−；
アミノカルボニル；N−（C₁〜C₆）アルキルアミノカル
ボニル；N，N−［（C₁〜C₆）アルキル］₂アミノカルボ
ニル；ニトロ；アミノ；（C₁〜C₆）アルキルアミノ；
［（C₁〜C₆）アルキル］₂アミノ；又は（C₁〜C₆）アル
キル−S−から独立に選択される1〜3個の置換基で、所
望により置換されていてもよく；このとき、前記R⁴の
（C₁〜C₆）アルキル基は、ハロ、ヒドロキシ、（C₁〜
C₆）アルコキシ、シアノ、ニトロ、（C₁〜C₆）アルコキ
シカルボニル、アミノカルボニル、N−（C₁〜C₆）アル
キルアミノカルボニル、N，N−［（C₁〜C₆）アルキル］
₂アミノカルボニル、N−（C₆〜C₁₀）アリールアミノカ
ルボニル、N，N−［（C ₆〜C₁₀）アリール］₂アミノカル
ボニル、N−（C₁〜C₆）アルキル−N−（C₆〜C₁₀）アリ
ールアミノカルボニル、（C₆〜C₁₀）アリール、（C₆〜C
₁₀）アリールオキシ、（C₂〜C₉）ヘテロアリール、（C₂
〜C₉）ヘテロアリールオキシ、モルホリノ−カルボニ
ル、（C₁〜C₆）アルコキシカルボニルアミノ、（C₁〜
C₆）アルキル−カルボニルアミノ又は（C₁〜C₆）シクロ
アルキルアミノから独立に選択される1〜3個の置換基
で、所望により置換されていてもよく；R⁵は、水素、ハ
ロ（更に好ましくは塩素又はフッ素、最も好ましくはフ
ッ素）、（C₁〜C₆）アルキル、（C₂〜C₆）アルケニル、
（C₂〜C₆）アルキニル、（C₁〜C₆）アルコキシ、（C₁〜
C₆）アルキルカルボニル、ホルミル、ホルムアミジル、
シアノ、ニトロ、−CO₂H、（C₁〜C₆）アルコキシカルボ
ニル、アミノカルボニル、N−（C₁〜C₆）アルキルアミ
ノカルボニル、N，N−［（C₁〜C₆）アルキル］₂アミノ
カルボニル、N−（C₆〜C₁₀）アリールアミノカルボニ
ル、N，N−［（C₆〜C_{1 0}）アリール］₂アミノカルボニ
ル、N−（C₁〜C₆）アルキル−N−（C₆〜C₁₀）アリ−ル
アミノカルボニル、（C₆〜C₁₀）アリール、（C₆〜C₁₀）
アリールオキシ、（C₂〜C₉）ヘテロアリール、（C₂〜
C₉）ヘテロアリールオキシ、モルホリノ−カルボニル、
（C₁〜C₆）アルコキシカルボニルアミノ又は（C₁〜C₆）
アルキルカルボニルアミノであり；このとき、前記R⁵の
（C₁〜C₆）アルキル基は、ハロ、ヒドロキシ、（C₁〜
C₆）アルコキシ、シアノ、ニトロ、−CO₂H、（C₁〜C₆）
アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、N−（C₁〜C
₆）アルキルアミノカルボニル、N，N−［（C₁〜C₆）ア
ルキル］₂アミノカルボニル、N−（C₆〜C₁₀）アリール
アミノカルボニル、N，N−［（C₆〜C₁₀）アリール］₂ア
ミノカルボニル、N−（C₁〜C₆）アルキル−N−（C₆〜C
₁₀）アリールアミノカルボニル、（C₆〜C₁₀）アリー
ル、（C₆〜C₁₀）アリールオキシ、（C₂〜C₉）ヘテロア
リール、（C₂〜C₉）ヘテロアリールオキシ、モルホリノ
−カルボニル、（C₁〜C₆）アルコキシカルボニルアミノ
又は（C₁〜C₆）アルキル−カルボニルアミノから独立に
選択される1〜3個の置換基で、所望により置換されてい
てもよく；R⁶は、水素、ハロ（更に好ましくは塩素又は
フッ素、最も好ましくはフッ素）、（C₁〜C₆）アルキ
ル、（C₂〜C₆）アルケニル、（C₂〜C₆）アルキニル、
（C₁〜C₆）アルコキシ、（C₁〜C₆）アルキルカルボニ
ル、ホルミル、ホルムアミジル、シアノ、ニトロ、−CO
₂H、（C₁〜C₆）アルコキシカルボニル、アミノカルボニ
ル、N−（C₁〜C₆）アルキルアミノカルボニル、N，N−
［（C₁〜C₆）アルキル］₂アミノカルボニル、N−（C₆〜
C₁₀）アリールアミノカルボニル、N，N−［（C₆〜C_{1 0}）
アリール］₂アミノカルボニル、N−（C₁〜C₆）アルキル
−N−（C₆〜C₁₀）アリールアミノカルボニル、（C₆〜C
₁₀）アリール、（C₆〜C₁₀）アリールオキシ、（C₂〜
C₉）ヘテロアリール、（C₂〜C₉）ヘテロアリールオキ
シ、モルホリノ−カルボニル、（C₁〜C₆）アルコキシカ
ルボニルアミノ又は（C₁〜C₆）アルキルカルボニルアミ
ノであり；このとき、前記R⁶の（C₁〜C₆）アルキル基
は、ハロ、ヒドロキシ、（C₁〜C₆）アルコキシ、シア
ノ、ニトロ、−CO₂H、（C₁〜C₆）アルコキシカルボニ
ル、アミノカルボニル、N−（C₁〜C₆）アルキルアミノ
カルボニル、N，N−［（C₁〜C₆）アルキル］₂アミノカ
ルボニル、N−（C₆〜C₁₀）アリールアミノカルボニル、
N，N−［（C₆〜C₁₀）アリール］₂アミノカルボニル、N
−（C₁〜C₆）アルキル−N−（C₆〜C₁₀）アリールアミノ
カルボニル、（C₆〜C₁₀）アリール、（C₆〜C₁₀）アリー
ルオキシ、（C₂〜C₉）ヘテロアリール、（C₂〜C₉）ヘテ
ロアリールオキシ、モルホリノ−カルボニル、（C₁〜
C₆）アルコキシカルボニルアミノ又は（C₁〜C₆）アルキ
ル−カルボニルアミノから独立に選択される1〜3個の置
換基で、所望により置換されていてもよく；R⁷は、水
素；ハロ（好ましくはフッ素又は塩素）；ヒドロキシ；
メルカプト；（C₁〜C₆）アルキル；1〜3個のハロゲン原
子（好ましくはフッ素）で所望により置換されている
（C₁〜C₆）アルコキシ；（C₂〜C₆）アルケニル；（C₂〜
C₆）アルキニル；シアノ；ホルミル；（C₁〜C₆）アルキ
ルカルボニル；（C₁〜C₆）アルキル−（C＝O）−O−；
−CO₂H；（C₁〜C₆）アルコキシカルボニル；アミノカル
ボニル；N−（C₁〜C₆）アルキルアミノカルボニル；N，
N−［（C₁〜C₆）アルキル］₂アミノカルボニル；ニト
ロ；アミノ；（C₁〜C₆）アルキルアミノ；［（C₁〜C ₆）
アルキル］₂アミノ又は（C₁〜C₆）アルキル−S−であ
り；このとき、前記R⁷の（C₁〜C₆）アルキル基は、ハ
ロ、ヒドロキシ、（C₁〜C₆）アルコキシ、シアノ、ニト
ロ、−CO₂H、（C₁〜C₆）アルコキシカルボニル、アミノ
カルボニル、N−（C₁〜C₆）アルキルアミノカルボニ
ル、N，N−［（C₁〜C₆）アルキル］₂アミノカルボニ
ル、N−（C₆〜C₁₀）アリールアミノカルボニル、N，N−
［（C₆〜C₁₀）アリール］₂アミノカルボニル、N−（C₁
〜C₆）アルキル−N−（C₆〜C₁₀）アリールアミノカルボ
ニル、（C₆〜C₁₀）アリール、（C₆〜C₁₀）アリールオキ
シ、（C₂〜C₉）ヘテロアリール、（C₂〜C₉）ヘテロアリ
ールオキシ、モルホリノ−カルボニル、（C₁〜C₆）アル
コキシカルボニルアミノ又は（C₁〜C₆）アルキル−カル
ボニルアミノから独立に選択される1〜3個の置換基で、
所望により置換されていてもよく；R⁸は、水素；ハロ
（好ましくはフッ素又は塩素）；ヒドロキシ；メルカプ
ト；（C₁〜C₆）アルキル；1〜3個のハロゲン原子（好ま
しくはフッ素）で所望により置換されている（C₁〜C₆）
アルコキシ；（C₂〜C₆）アルケニル；（C₂〜C₆）アルキ
ニル；シアノ；ホルミル；（C₁〜C₆）アルキルカルボニ
ル；（C₁〜C₆）アルキル−（C＝O）−O−；−CO₂H；（C
₁〜C₆）アルコキシカルボニル；アミノカルボニル；N−
（C₁〜C₆）アルキルアミノカルボニル；N，N−［（C₁〜
C₆）アルキル］₂アミノカルボニル；ニトロ；アミノ；
（C₁〜C₆）アルキルアミノ；［（C₁〜C ₆）アルキル］₂
アミノ；又は（C₁〜C₆）アルキル−S−であり；このと
き、前記R⁸の（C₁〜C₆）アルキル基は、ハロ、ヒドロキ
シ、（C₁〜C₆）アルコキシ、シアノ、ニトロ、−CO₂H、
（C₁〜C₆）アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、
N−（C₁〜C₆）アルキルアミノカルボニル、N，N−［（C
₁〜C₆）アルキル］₂アミノカルボニル、N−（C₆〜C₁₀）
アリールアミノカルボニル、N，N−［（C₆〜C₁₀）アリ
ール］₂アミノカルボニル、N−（C₁〜C₆）アルキル−N
−（C₆〜C₁₀）アリールアミノカルボニル、（C₆〜C₁₀）
アリール、（C₆〜C₁₀）アリールオキシ、（C₂〜C₉）ヘ
テロアリール、（C₂〜C₉）ヘテロアリールオキシ、モル
ホリノ−カルボニル、（C₁〜C₆）アルコキシカルボニル
アミノ又は（C₁〜C₆）アルキル−カルボニルアミノから
独立に選択される1〜3個の置換基で、所望により置換さ
れていてもよい；］の化合物及び医薬として受容できる
このような化合物の塩に関する。

【０００８】本発明は、更に式Iの化合物の医薬として
受容できる酸付加塩に関する。先に記載した本発明の塩
基化合物の、医薬として受容できる酸付加塩の調製に使
用される酸は、非毒性酸付加塩を形成するものであり、
即ち、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸
塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸リン酸化物塩、酢
酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸クエン酸化物塩、酒石酸
塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸
塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホ
ン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、
p−トルエンスルホン酸塩及びパモアート［即ち、1，
1’−メチレン−ビス−（2−ヒドロキシ−3−ナフトエ
酸）］塩のような薬理学的に受容可能なアニオンを含む
塩である。

【０００９】本発明は、更にに式Iの塩基付加塩にも関
する。本質的に酸性である式Iの化合物の医薬として受
容できる塩基性塩を調製するための試薬として使用して
もよい化学塩基は、このような化合物と非毒性塩基性塩
を形成するものである。このような非毒性塩は、制約さ
れるものではないが、アルカリ金属カチオン（例えば、
カリウム及びナトリウム）及びアルカリ土類金属カチオ
ン（例えば、カルシウム及びマグネシウム）のような薬
理学的に受容可能なカチオンから誘導された塩、N−メ
チルグルカミン−（メグルミン）のようなアンモニウム
又は水溶性アミン付加塩、並びに医薬として受容できる
有機アミンの低級アルカノールアミン及び他の塩基性塩
を含む。

【００１０】本発明の化合物は、式Iの化合物の全ての
立体異性体（例えば、cis及びtrans異性体）及び全ての
光学異性体（例えば、R及びS鏡像異性体）並びにラセミ
体、ジアステレオ異性体及びこのような異性体の他の混
合物を含む。

【００１１】本発明の化合物は、更に異なった互変異性
体の形でも存在する。本発明は、式Iの全ての互変異性
体に関する。本発明の化合物は、オレフィン様の二重結
合を含んでいてもよい。このような結合が存在する場
合、本発明の化合物はcis及びtrans配置で及びこれらの
混合物として存在する。

【００１２】他に明記しない限り、本明細書中で指すア
ルキル、並びに本明細書中で指す他の基（例えば、アル
コキシ）のアルキル部分は、直鎖又は分枝鎖（メチル、
エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソ
−ブチル、第2−ブチル、第3−ブチルのような）であっ
てもよく、そして更に環（例えば、シクロプロピル、又
はシクロブチル）であってもよく；所望によりフッ素、
塩素、トリフルオロメチル、（C₁〜C₆）アルコキシ、
（C₆〜C₁₀）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、
ジフルオロメトキシ又は（C₁〜C₆）アルキルのような、
1〜3個の以下に定義される適当な置換基で置換されてい
る。本明細書中で使用される“それぞれの前記アルキ
ル”の語句は、先行するアルコキシ、アルケニル又はア
ルキルアミノのような基のアルキル部分のいずれをも指
す。好ましいアルキルは、（C₁〜C₄）アルキルを含み、
特に好ましくはメチルである。

【００１３】他に明記しない限り、ハロゲンは、フッ
素、塩素、臭素、又はヨウ素、或いはフッ化物、塩化
物、臭化物又はヨウ化物を含む。本明細書中で使用され
る“ハロ置換アルキル”の用語は、一つ又はそれ以上の
ハロゲンで置換された先に記載したようなアルキルラジ
カルを指し、制約されるものではないが、クロロメチ
ル、ジクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチ
ル、トリフルオロメチル、2，2，2−トリクロロエチ
ル、等を含み；所望によりフッ素、塩素、トリフルオロ
メチル、（C₁〜C₆）アルコキシ、（C₆〜C₁₀）アリール
オキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ又
は（C₁〜C₆）アルキルのような、1〜3個の以下に定義さ
れる適当な置換基で置換されている。

【００１４】本明細書中で使用される“アルケニル”の
用語は、2〜6炭素原子の直鎖又は分枝鎖の不飽和ラジカ
ルを意味し、制約されるものではないが、エテニル、1
−プロペニル、2−プロペニル（アリル）、イソ−プロ
ペニル、2−メチル−1−プロペニル、1−ブテニル、2−
ブテニル、等を含み；所望によりフッ素、塩素、トリフ
ルオロメチル、（C₁〜C₆）アルコキシ、（C₆〜C₁₀）ア
リールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメト
キシ又は（C₁〜C₆）アルキルのような、1〜3個の以下に
定義される適当な置換基で置換されている。

【００１５】本明細書中で使用される“（C₂〜C₆）アル
キニル”の用語は、本明細書中で、一つの三重結合を有
する、直鎖又は側鎖の炭化水素ラジカルを意味するもの
として使用され、制約されるものではないが、エチニ
ル、プロピニル、ブチニル、等を含み；所望によりフッ
素、塩素、トリフルオロメチル、（C₁〜C₆）アルコキ
シ、（C₆〜C₁₀）アリールオキシ、トリフルオロメトキ
シ、ジフルオロメトキシ又は（C₁〜C₆）アルキルのよう
な、1〜3個の以下に定義される適当な置換基で置換され
ている。

【００１６】本明細書中で使用される“カルボニル”
（アルキルカルボニル又はアルコキシカルボニルのよう
な語句に使用されているような）の用語は、＞C＝O分子
のアルキル又はアミノのような第2の分子との結合を指
す（即ち、アミド基）。アルコキシカルボニルアミノ
は、アルキルカルバミン酸基を指す。カルボニル基は、
本明細書中で更に（C＝O）と同意義に定義される。アル
キルカルボニルアミノは、アセトアミドのような基を指
す。

【００１７】本明細書中で使用される“アリール”の用
語は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、イ
ンダニル、等のような芳香族ラジカルを意味し；所望に
よりフッ素、塩素、トリフルオロメチル、（C₁〜C₆）ア
ルコキシ、（C₆〜C₁₀）アリールオキシ、トリフルオロ
メトキシ、ジフルオロメトキシ又は（C₁〜C₆）アルキル
のような、1〜3個の以下に定義される適当な置換基で置
換されている。

【００１８】本明細書中で使用される“ヘテロアリー
ル”の用語は、通常環中にO、S及びNから選択される一
つの異種原子を持つ芳香族複素環基を指す。前記異種原
子に加えて、芳香族基は所望により環中に4個までの窒
素原子を有していてもよい。例えば、ヘテロアリール基
は、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニ
ル、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピロリル、オキ
サゾリル（例えば、1，3−オキサゾリル、1，2−オキサ
ゾリル）、チアゾリル（例えば、1，2−チアゾリル、
1，3−チアゾリル）、ピラゾリル、テトラゾリル、トリ
アゾリル（例えば、1，2，3−トリアゾリル、1，2，4−
トリアゾリル）、オキサジアゾリル（例えば、1，2，3
−オキサジアゾリル）、チアジアゾリル（例えば、1，
3，4−チアジアゾリル）、テトラゾール、キノリル、イ
ソキノリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、インドリ
ル、等を含み；所望によりフッ素、塩素、トリフルオロ
メチル、（C₁〜C₆）アルコキシ、（C₆〜C₁₀）アリール
オキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ又
は（C₁〜C₆）アルキルのような、1〜3個の以下に定義さ
れる適当な置換基で置換されている。特に好ましいヘテ
ロアリール基は、ピリジル、チエニル、フリル、チアゾ
リル及びピラゾリルを含む（これらのヘテロアリール
は、R⁴ヘテロアリールとして最も好ましいものであ
る）。

【００１９】“適当な置換基”は、化学的に及び医薬と
して受容できる反応基、即ち、本発明の化合物の阻害活
性を無効にしない分子を意味することを意図している。
このような適当な置換基は、当業者によって慣例的に選
択されてもよい。適当な置換基の説明的な例は、制約さ
れるものではないが、ハロ基、ペルフルオロアルキル
基、ペルフルオロアルコキシ基、アルキル基、ヒドロキ
シ基、オキソ基、メルカプト基、アルキルチオ基、アル
コキシ基、アリール又はヘテロアリール基、アリールオ
キシ又はヘテロアリールオキシ基、アラルキル又はヘテ
ロアラルキル基、アラルコキシ又はヘテロアラルコキシ
基、−CO₂H基、アミノ基、アルキル−及びジアルキルア
ミノ基、カルバモイル基、アルキルカルボニル基、アル
コキシカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ジ
アルキルアミノカルボニル基、アリールカルボニル基、
アリールオキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、
アリールスルホニル基、等を含む。

【００２０】本発明の態様は、X及びYの両者が炭素であ
る、化合物のアリールスルホニルグループとして参照さ
れる式Iの化合物を含む。本発明のもう一つの態様は、Y
が窒素であり、そしてXが炭素である、化合物のピリジ
ン−2−イル−スルホニルグループとして参照される式I
の化合物を含む。本発明のもう一つの態様は、Xが窒素
であり、そしてYが炭素である、化合物のピリジン−3−
イル−スルホニルグループとして参照される式Iの化合
物を含む。本発明のもう一つの態様は、X及びYの両者が
窒素である、化合物のピリダジン−2−イル−スルホニ
ルグループとして参照される式Iの化合物を含む。

【００２１】本発明のもう一つの態様は、R⁴が水素であ
る、化合物のアセチレングループとして参照される式I
の化合物を含む。本発明のもう一つの態様は、R⁴が（C₁
〜C₆）アルキルである、化合物のアルキルアセチレング
ループとして参照される式Iの化合物を含む。本発明の
もう一つの態様は、R⁴が−（CH₂）_m−（C₆〜C₁₀）アリ
ールである、化合物のアリールアセチレングループとし
て参照される式Iの化合物を含む。本発明のもう一つの
態様は、R⁴が−（CH₂）_m−（C₂〜C₉）ヘテロアリールで
ある、化合物のヘテロアリールアセチレングループとし
て参照される式Iの化合物を含む。

【００２２】化合物のアリールスルホニルグループの本
発明の亜属の態様は、本発明に明白に含まれる。化合物
のアリールスルホニルグループ中のこのような亜属の態
様は、それぞれのR⁴基との組み合わせにおけるアリール
スルホニルグループ（即ち、アセチレン−アリールスル
ホニルグループ、アルキルアセチレン−アリールスルホ
ニルグループ、アリールアセチレン−アリールスルホニ
ルグループ及びヘテロアリールアセチレン−アリールス
ルホニルグループ）を含む。

【００２３】化合物のピリジン−2−イル−スルホニル
グループの本発明の亜属の態様は、本発明に明白に含ま
れる。化合物のピリジン−2−イル−スルホニルグルー
プ中のこのような亜属の態様は、それぞれのR⁴基との組
み合わせにおけるピリジン−2−イル−スルホニルグル
ープ（即ち、アセチレン−ピリジン−2−イル−スルホ
ニルグループ、アルキルアセチレン−ピリジン−2−イ
ル−スルホニルグループ、アリールアセチレン−ピリジ
ン−2−イル−スルホニルグループ及びヘテロアリール
アセチレン−ピリジン−2−イル−スルホニルグルー
プ）を含む。

【００２４】化合物のピリジン−3−イル−スルホニル
グループの本発明の亜属の態様は、本発明に明白に含ま
れる。化合物のピリジン−3−イル−スルホニルグルー
プ中のこのような亜属の態様は、それぞれのR⁴基との組
み合わせにおけるピリジン−3−イル−スルホニルグル
ープ（即ち、アセチレン−ピリジン−3−イル−スルホ
ニルグループ、アルキルアセチレン−ピリジン−3−イ
ル−スルホニルグループ、アリールアセチレン−ピリジ
ン−3−イル−スルホニルグループ及びヘテロアリール
アセチレン−ピリジン−3−イル−スルホニルグルー
プ）を含む。

【００２５】化合物のピリダジン−2−イル−スルホニ
ルグループの本発明の亜属の態様は、本発明に明白に含
まれる。化合物のピリダジン−2−イル−スルホニルグ
ループ中のこのような亜属の態様は、それぞれのR⁴基と
の組み合わせにおけるピリダジン−2−イル−スルホニ
ルグループ（即ち、アセチレン−ピリダジン−2−イル
−スルホニルグループ、アルキルアセチレン−ピリダジ
ン−2−イル−スルホニルグループ、アリールアセチレ
ン−ピリダジン−2−イル−スルホニルグループ及びヘ
テロアリールアセチレン−ピリダジン−2−イル−スル
ホニルグループ）を含む。

【００２６】本発明の好ましい化合物は、XがCR⁷であ
り、Yが窒素である式（I）の化合物である。本発明の他
の好ましい化合物は、Xが窒素であり、YがCR⁸である式
（I）の化合物である。

【００２７】本発明の他の好ましい化合物は、XがCR⁷で
あり、YがCR⁸であり、更に好ましくはここでR⁷及びR
⁸が、水素、（C₁〜C₄）アルキル及びハロゲン、更に好
ましくは水素及びメタンから、それぞれ独立に選択され
る式（I）の化合物である。

【００２８】本発明の他の好ましい化合物は、R¹が（C₁
〜C₆）アルキル（好ましくはメチル）又は−NH₂である
式（I）の化合物である。本発明の他の好ましい化合物
は、R⁴が水素又は所望により置換された（C₁〜C₆）アル
キル、−（CH₂）_m−（C₆〜C₁₀）アリール若しくは−（C
H₂）_m−（C₂〜C₉）ヘテロアリールである式（I）の化合
物である。更に好ましい化合物は、R⁴−アセチレン基が
パラ又はメタ位にある化合物であり、さらに好ましくは
R⁴−アセチレン基はパラ位にある。最も好ましいR⁴基
は、水素及び（C₁〜C₆）アルキルである。

【００２９】好ましい所望により置換された−（CH₂）_m
−（C₆〜C₁₀）アリール、−（CH₂） _m−（C₂〜C₉）ヘテ
ロアリールは、ハロ（好ましくはフッ素又は塩素）；ヒ
ドロキシ；メルカプト；（C₁〜C₆）アルキル；1〜3個の
ハロゲン原子（好ましくはフッ素）で所望により置換さ
れた（C₁〜C₆）アルコキシ；（C₂〜C₆）アルケニル；
（C₂〜C₆）アルキニル；シアノ；ホルミル；（C₁〜C₆）
アルキルカルボニル；（C₁〜C₆）アルキル−（C＝O）−
O−及び（C₁〜C₆）アルコキシカルボニルから；更に好
ましくはハロ（好ましくはフッ素又は塩素）；ヒドロキ
シ；（C₁〜C₆）アルキル及び1〜3個のハロゲン原子（好
ましくはフッ素）で所望により置換された（C₁〜C₆）ア
ルコキシ；最も好ましくはハロ、（C₁〜C₆）アルキル及
び（C₁〜C₆）アルコキシから選択されるゼロ又は一つの
置換基で所望により置換されたものである。

【００３０】好ましい所望により置換された（C₁〜C₆）
アルキルは、ハロ、ヒドロキシ、（C₁〜C₆）アルコキ
シ、シアノ、ニトロ、−CO₂H、（C₁〜C₆）アルコキシカ
ルボニル、（C₆〜C₁₀）アリール、（C₆〜C₁₀）アリール
オキシ、（C₂〜C₉）ヘテロアリール及び（C₂〜C₉）ヘテ
ロアリールオキシ、更に好ましくはハロ、ヒドロキシ、
（C₁〜C₆）アルコキシ及び（C₆〜C₁₀）アリールオキ
シ、最も好ましくはハロ及び（C₁〜C₆）アルコキシから
独立に選択される、1〜3個の置換基（好ましくは一つの
置換基）で所望により置換されたものである。

【００３１】本発明の他の好ましい化合物は、R⁵がH又
はメチルである式（I）の化合物である。本発明の他の
好ましい化合物は、R⁶がCF₃又はCF₂Hである式（I）の化
合物である。

【００３２】本発明の他の好ましい化合物は、R³が、水
素、ハロ（更に好ましくは塩素又はフッ素、最も好まし
くはフッ素）、（C₁〜C₆）アルキル、（C₂〜C₆）アルケ
ニル、（C₂〜C₆）アルキニル、（C₁〜C₆）アルコキシ、
（C₁〜C₆）アルキルカルボニル、ホルミル、ホルムアミ
ジル、シアノ、ニトロ、−CO₂H、（C₁〜C₆）アルコキシ
カルボニル、アミノカルボニル、N−（C₁〜C₆）アルキ
ルアミノカルボニル、N，N−［（C₁〜C₆）アルキル］₂
アミノカルボニル、N−（C₆〜C₁₀）アリールアミノカル
ボニル、N，N−［（C₆〜C₁₀）アリール］₂アミノカルボ
ニル、N−（C₁〜C ₆）アルキル−N−（C₆〜C₁₀）アリー
ルアミノカルボニル、（C₆〜C₁₀）アリール、（C₆〜
C₁₀）アリールオキシ、（C₂〜C₉）ヘテロアリール、（C
₂〜C₉）ヘテロアリールオキシ、モルホリノ−カルボニ
ル、（C₁〜C₆）アルコキシアミノカルボニル又は（C₁〜
C₆）アルキル−カルボニルアミノである式（I）の化合
物である。

【００３３】式Iの特定の好ましい化合物の例は、以下
のものである：4−［5−（4−エチニル−フェニル）−3
−トリフルオロメチル−ピラゾール−1−イル］−ベン
ゼンスルホンアミド、4−［5−（3−エチニル−フェニ
ル）−3−トリフルオロメチル−ピラゾール−1−イル］
−ベンゼンスルホンアミド、4−［5−（4−エチニル−
フェニル）−3−トリフルオロメチル−ピラゾール−1−
イル］−2−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、2−ア
ミノスルホニル−5−［5−（4−エチニル−フェニル）
−3−トリフルオロメチル−ピラゾール−1−イル］−ピ
リジン、2−アミノスルホニル−5−［5−（3−エチニル
−フェニル）−3−トリフルオロメチル−ピラゾール−1
−イル］−ピリジン、

【００３４】2−メチルスルホニル−5−［5−（4−エチ
ニル−フェニル）−3−トリフルオロメチル−ピラゾー
ル−1−イル］−ピリジン、5−メチルスルホニル−2−
［5−（4−エチニル−フェニル）−3−トリフルオロメ
チル−ピラゾール−1−イル］−ピリジン、2−アミノス
ルホニル−5−［5−（3−エチニル−4−メトキシ−フェ
ニル）−3−トリフルオロメチル−ピラゾール−1−イ
ル］−ピリジン、5−メチルスルホニル−2−［5−（4−
エチニル−フェニル）−3−ジフルオロメチル−ピラゾ
ール−1−イル］−ピリジン、4−［5−（3−エチニル−
4−メトキシ−フェニル）−3−ジフルオロメチル−ピラ
ゾール−1−イル］−ベンゼンスルホンアミド、

【００３５】5−（4−エチニル−フェニル）−3−トリ
フルオロメチル−1−（4−メチルスルホニルフェニル）
−ピラゾール及び4−［5−（3−エチニル−4−メトキシ
−フェニル）−3−トリフルオロメチル−ピラゾール−1
−イル］−2−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド。

【００３６】式Iの他の化合物は、以下のものを含む：4
−［5−（3−メチル−4−エチニル−フェニル）−3−ト
リフルオロメチル−ピラゾール−1−イル］−ベンゼン
スルホンアミド、4−［5−（3−フルオロ−4−エチニル
−フェニル）−3−トリフルオロメチル−ピラゾール−1
−イル］−ベンゼンスルホンアミド、4−［5−（3−ク
ロロ−4−エチニル−フェニル）−3−トリフルオロメチ
ル−ピラゾール−1−イル］−ベンゼンスルホンアミ
ド、5−（3−メチル−4−エチニル−フェニル）−1−
（4−メチルスルホニルフェニル）−3−トリフルオロメ
チル−ピラゾール、5−（3−フルオロ−4−エチニル−
フェニル）−1−（4−メチルスルホニルフェニル）−3
−トリフルオロメチル−ピラゾール、

【００３７】5−（3−クロロ−4−エチニル−フェニ
ル）−1−（4−メチルスルホニルフェニル）−3−トリ
フルオロメチル−ピラゾール、5−メチルスルホニル−2
−［5−（3−メチル−4−エチニル−フェニル）−3−ト
リフルオロメチル−ピラゾール−1−イル］−ピリジ
ン、5−メチルスルホニル−2−［5−（3−フルオロ−4
−エチニル−フェニル）−3−トリフルオロメチル−ピ
ラゾール−1−イル］−ピリジン、5−メチルスルホニル
−2−［5−（3−クロロ−4−エチニル−フェニル）−3
−トリフルオロメチル−ピラゾール−1−イル］−ピリ
ジン、2−メチルスルホニル−5−［5−（3−メチル−4
−エチニル−フェニル）−3−トリフルオロメチル−ピ
ラゾール−1−イル］−ピリジン、

【００３８】2−メチルスルホニル−5−［5−（3−クロ
ロ−4−エチニル−フェニル）−3−トリフルオロメチル
−ピラゾール−1−イル］−ピリジン、2−メチルスルホ
ニル−5−［5−（3−フルオロ−4−エチニル−フェニ
ル）−3−トリフルオロメチル−ピラゾール−1−イル］
−ピリジン、2−アミノスルホニル−5−［5−（3−メチ
ル−4−エチニル−フェニル）−3−トリフルオロメチル
−ピラゾール−1−イル］−ピリジン、2−アミノスルホ
ニル−5−［5−（3−フルオロ−4−エチニル−フェニ
ル）−3−トリフルオロメチル−ピラゾール−1−イル］
−ピリジン、2−アミノスルホニル−5−［5−（3−クロ
ロ−4−エチニル−フェニル）−3−トリフルオロメチル
−ピラゾール−1−イル］−ピリジン、

【００３９】5−アミノスルホニル−2−［5−（3−メチ
ル−4−エチニル−フェニル）−3−トリフルオロメチル
−ピラゾール−1−イル］−ピリジン、5−アミノスルホ
ニル−2−［5−（3−フルオロ−4−エチニル−フェニ
ル）−3−トリフルオロメチル−ピラゾール−1−イル］
−ピリジン、5−アミノスルホニル−2−［5−（3−クロ
ロ−4−エチニル−フェニル）−3−トリフルオロメチル
−ピラゾール−1−イル］−ピリジン、5−アミノスルホ
ニル−2−［5−（4−エチニル−フェニル）−3−トリフ
ルオロメチル−ピラゾール−1−イル］−ピリジン、4−
［5−（3−メチル−4−エチニル−フェニル）−3−トリ
フルオロメチル−ピラゾール−1−イル］−2−フルオロ
−ベンゼンスルホンアミド、

【００４０】4−［5−（3−クロロ−4−エチニル−フェ
ニル）−3−トリフルオロメチル−ピラゾール−1−イ
ル］−2−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド、4−［5
−（3−フルオロ−4−エチニル−フェニル）−3−トリ
フルオロメチル−ピラゾール−1−イル］−2−フルオロ
−ベンゼンスルホンアミド、5−［3−エチニル−4−
（1，3−チアゾール−4−イル）−フェニル］−3−トリ
フルオロメチル−1−（4−メチルスルホニルフェニル）
−ピラゾール、5−［3−エチニル−4−（フラン−2−イ
ル）−フェニル］−3−トリフルオロメチル−1−（4−
メチルスルホニルフェニル）−ピラゾール、5−［3−エ
チニル−4−（1，3−チアゾール−4−イル）−フェニ
ル］−3−トリフルオロメチル−1−（4−アミノスルホ
ニルフェニル）−ピラゾール、

【００４１】5−［3−エチニル−4−（フラン−2−イ
ル）−フェニル］−3−トリフルオロメチル−1−（4−
アミノスルホニルフェニル）−ピラゾール、5−［3−エ
チニル−4−（1，3−チアゾール−4−イル）−フェニ
ル］−3−トリフルオロメチル−1−［2−（5−メチルス
ルホニル）−ピリジル］−ピラゾール、5−［3−エチニ
ル−4−（1，3−チアゾール−4−イル）−フェニル］−
3−トリフルオロメチル−1−［5−（2−メチルスルホニ
ル）−ピリジル］−ピラゾール、5−［3−エチニル−4
−（フラン−2−イル）−フェニル］−3−トリフルオロ
メチル−1−［2−（5−メチルスルホニル）−ピリジ
ル］−ピラゾール、5−［3−エチニル−4−（フラン−2
−イル）−フェニル］−3−トリフルオロメチル−1−
［5−（2−メチルスルホニル）−ピリジル］−ピラゾー
ル、

【００４２】5−［3−エチニル−4−（1，3−チアゾー
ル−4−イル）−フェニル］−3−トリフルオロメチル−
1−［2−（5−アミノスルホニル）−ピリジル］−ピラ
ゾール、5−［3−エチニル−4−（1，3−チアゾール−4
−イル）−フェニル］−3−トリフルオロメチル−1−
［5−（2−アミノスルホニル）−ピリジル］−ピラゾー
ル、5−［3−エチニル−4−（フラン−2−イル）−フェ
ニル］−3−トリフルオロメチル−1−［2−（5−アミノ
スルホニル）−ピリジル］−ピラゾール、5−［3−エチ
ニル−4−（フラン−2−イル）−フェニル］−3−トリ
フルオロメチル−1−［5−（2−アミノスルホニル）−
ピリジル］−ピラゾール、5−［3−エチニル−4−（フ
ラン−2−イル）−フェニル］−3−トリフルオロメチル
−ピラゾール−1−イル］−2−フルオロ−ベンゼンスル
ホンアミド、及び5−［3−エチニル−4−（1，3−チア
ゾール−4−イル）−フェニル］−3−トリフルオロメチ
ル−ピラゾール−1−イル］−2−フルオロ−ベンゼンス
ルホンアミド。

【００４３】本発明は、更に、哺乳動物、好ましくはヒ
ト、ネコ、家畜又はイヌの、関節炎（骨関節症、変性関
節症、脊椎関節炎、痛風性関節炎、全身性紅斑性狼瘡、
若年性関節炎及び慢性関節リウマチを含む）、発熱（リ
ウマチ熱、並びにインフルエンザ及び他のウイルス性感
染に伴なう発熱）、感冒、月経困難症、月経痙攣、炎症
性腸疾患、クローン病、気腫、急性呼吸困難症候群、喘
息、気管支炎、慢性肺動脈閉鎖症、アルツハイマー病、
臓器移植中毒、悪液質、アレルギー性反応、アレルギー
性接触過敏症、癌（大腸癌、乳癌、肺癌及び前立腺癌；
白血病及びリンパ腫を含む造血系悪性腫瘍；ホジキン
病；再生不良性貧血、皮膚癌、及びよく知られた腺腫性
ポリープ症を含む充実性腫瘍性癌のような）、組織潰瘍
化、消化性潰瘍、胃炎、限局性回腸炎、潰瘍性大腸炎、
憩室炎、回帰性胃腸病変、消化管出血、凝固、貧血、滑
膜炎、痛風、強直性脊椎炎、再狭窄、歯周病、表皮水泡
症、骨粗鬆症、移植人口関節の緩み、アテローマ性動脈
硬化症（アテローマ性動脈硬化性プラーク破裂を含
む）、大動脈瘤（腹大動脈瘤及び脳大動脈瘤を含む）、
結節性動脈周囲炎、鬱血性心不全、心筋梗塞、発作、脳
虚血、頭部外傷、脊髄損傷、神経痛、神経変性疾患（急
性及び慢性）、自己免疫性疾患、ハンチントン病、パー
キンソン病、偏頭痛、鬱病、末梢神経障害、疼痛（下背
部及び頸部疼痛、頭痛及び歯痛）、歯肉炎、アミロイド
性脳血管障害、ノートロピック（nootropic）又は認識
力高揚、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、眼脈管形
成、角膜損傷、黄斑変性、結膜炎、創傷回復異常、筋肉
又は関節の捻挫若しくは挫傷、腱炎、皮膚疾患（疥癬、
湿疹、強皮症及び皮膚炎のような）、重症筋無力症、多
発性筋炎、筋炎、滑膜包炎、熱症、糖尿病（タイプI及
びII糖尿病、糖尿病性網膜症、末梢神経障害及び腎症を
含む）、腫瘍の侵入、腫瘍の成長、腫瘍の転移、角膜の
瘢痕、強膜炎、免疫不全症（ヒトのAIDS及びネコのFL
V、FIVのような）、敗血症、早産、低プロトロンビン血
症、血友病、甲状腺炎、サルコイドーシス、ベーチェッ
ト症候群、過敏症、腎臓病、リケッチア感染症（ライム
病、エルリキオシス（Erlichiosis）のような）、原虫
感染症（マラリア、ジアルディア、カタカイガラムシの
ような）、生殖障害（好ましくは家畜の）及び敗血症シ
ョック、からなる群から選択される状態の治療のため
の、そのような治療に有効な量の式Iの化合物又は医薬
として受容できるその塩、及び医薬として受容できる担
体を含む、医薬組成物に関する。

【００４４】本発明は、更に哺乳動物、好ましくはヒ
ト、ネコ、家畜又はイヌのCOX−2を選択的に阻害するこ
とによって治療することができる、疾患又は状態の治療
のための、COX−2を選択的に阻害するために効果的な量
の式Iの化合物又は医薬として受容できるその塩及び医
薬として受容できる担体を含む、医薬組成物にも関す
る。

【００４５】本発明は、更に哺乳動物、好ましくはヒ
ト、ネコ、家畜又はイヌの、関節炎（骨関節症、変性関
節症、脊椎関節炎、痛風性関節炎、全身性紅斑性狼瘡、
若年性関節炎及び慢性関節リウマチを含む）、発熱（リ
ウマチ熱、並びにインフルエンザ及び他のウイルス性感
染に伴なう発熱）、感冒、月経困難症、月経痙攣、炎症
性腸疾患、クローン病、気腫、急性呼吸困難症候群、喘
息、気管支炎、慢性肺動脈閉鎖症、アルツハイマー病、
臓器移植中毒、悪液質、アレルギー性反応、アレルギー
性接触過敏症、癌（大腸癌、乳癌、肺癌及び前立腺癌；
白血病及びリンパ腫を含む造血系悪性腫瘍；ホジキン
病；再生不良性貧血、皮膚癌、及びよく知られた腺腫性
ポリープ症を含む充実性腫瘍性癌のような）、組織潰瘍
化、消化性潰瘍、胃炎、限局性回腸炎、潰瘍性大腸炎、
憩室炎、回帰性胃腸病変、消化管出血、凝固、貧血、滑
膜炎、痛風、強直性脊椎炎、再狭窄、歯周病、表皮水泡
症、骨粗鬆症、移植人口関節の緩み、アテローマ性動脈
硬化症（アテローマ性動脈硬化性プラーク破裂を含
む）、大動脈瘤（腹大動脈瘤及び脳大動脈瘤を含む）、
結節性動脈周囲炎、鬱血性心不全、心筋梗塞、発作、脳
虚血、頭部外傷、脊髄損傷、神経痛、神経変性疾患（急
性及び慢性）、自己免疫性疾患、ハンチントン病、パー
キンソン病、偏頭痛、鬱病、末梢神経障害、疼痛（下背
部及び頸部疼痛、頭痛及び歯痛）、歯肉炎、アミロイド
性脳血管障害、ノートロピック又は認識力高揚、筋萎縮
性側索硬化症、多発性硬化症、眼脈管形成、角膜損傷、
黄斑変性、結膜炎、創傷回復異常、筋肉又は関節の捻挫
若しくは挫傷、腱炎、皮膚疾患（疥癬、湿疹、強皮症及
び皮膚炎のような）、重症筋無力症、多発性筋炎、筋
炎、滑膜包炎、熱症、糖尿病（タイプI及びII糖尿病、
糖尿病性網膜症、末梢神経障害及び腎症を含む）、腫瘍
の侵入、腫瘍の成長、腫瘍の転移、角膜の瘢痕、強膜
炎、免疫不全症（ヒトのAIDS及びネコのFLV、FIVのよう
な）、敗血症、早産、低プロトロンビン血症、血友病、
甲状腺炎、サルコイドーシス、ベーチェット症候群、過
敏症、腎臓病、リケッチア感染症（ライム病、エルリキ
オシスのような）、原虫感染症（マラリア、ジアルディ
ア、カタカイガラムシのような）、生殖障害（好ましく
は家畜の）及び敗血症ショック、からなる群から選択さ
れる状態の治療のための、前記哺乳動物に、そのような
状態の治療に効果的な量の式Iの化合物又は医薬として
受容できるその塩を投与することを含む方法にも関す
る。

【００４６】本発明は、更に哺乳動物、好ましくはヒ
ト、ネコ、家畜又はイヌのCOX−2を選択的に阻害するこ
とによって治療又は予防することができる疾患又は状態
を、そのような治療を必要とする哺乳動物に、COX−2を
選択的に阻害するために効果的な量の式Iの化合物又は
医薬として受容できるその塩を投与することを含む、治
療方法にも関する。

【００４７】本発明は、更に本発明の式Iの化合物又は
その塩をヒト、ネコ、家畜及びイヌ哺乳動物に投与する
ことを含む、炎症性作用及び疾患を治療するための方法
又は医薬組成物にも関し、このとき、前記炎症性作用及
び疾患は、先に定義した通りであり、そして前記阻害性
化合物は、一つ又はそれ以上の他の治療上活性な薬剤と
の組み合わせで、以下の条件下で使用される：

【００４８】A．）関節が重度に炎症を起こし、同様に
同時に細菌、真菌、原虫及び／又はウイルスに感染した
場合、前記阻害性化合物は、一つ又はそれ以上の抗細
菌、抗真菌、抗原虫及び／又は抗ウイルス性治療剤との
組み合わせで投与され；

【００４９】B．）疼痛及び炎症の複数の治療が所望さ
れる場合、前記阻害性化合物は、本質的に以下のものか
らなる群から独立に選択される一つ又はそれ以上のもの
を含む、炎症の他の媒介物質の阻害剤との組み合わせで
投与され： （1）NSAID’s； （2）H₁−受容体アンタゴニスト； （3）キニン−B₁−及びB₂−受容体アンタゴニスト； （4）PGD−、PGF−、PGI₂−、及びPGE−受容体アンタゴ
ニストからなる群から選択されるプロスタグランジン阻
害剤； （5）トロンボキサンA₂（TXA₂−）阻害剤； （6）5−、12−及び15−リポキシゲナーゼ阻害剤； （7）ロイコトリエンLTC₄−、LTD₄／LTE₄−、及びLTB₄
−阻害剤； （8）PAF−受容体アンタゴニスト； （9）一つ又はそれ以上の親水性基といっしょの、オー
ロチオ基の形の金； （10）シクロスポリン、アザチオプリン、及びメトトレ
キセートからなる群から選択される免疫抑制剤； （11）抗炎症グルココルチコイド； （12）ペニシラミン； （13）ヒドロキシクロロキン； （14）コルヒチンを含む抗痛風剤；アロプリナールを含
むキサンチンオキシダーゼ阻害剤；及びプロベネシッ
ド、スルフィンピラゾン、及びベンズブロマロン（benz
bromarone）から選択される尿酸排泄促進（uricosuri
c）剤；

【００５０】C．）老齢の哺乳動物が、老人病の哺乳動
物に見出される疾患状態、症候群及び症状のために治療
される場合、前記阻害性化合物は、本質的に以下のもの
からなる群から独立に選択される一つ又はそれ以上のも
のとの組み合わせで投与される： （1）記憶喪失又は障害を妨げる認識治療剤； （2）アテローマ性動脈硬化症、高血圧、心筋虚血症、
アンギナ、鬱血性心不全、及び心筋梗塞の結果を相殺す
ることを意図する以下のものからなる群から選択される
抗高血圧及び他の心臓動脈剤： a．利尿剤； b．血管拡張剤； c．β−アドレナリン受容体アンタゴニスト； d．単独で又は所望により中性エンドペプチターゼ阻害
剤と共に、アンギオテンシン−II変換酵素阻害剤（ACE
−阻害剤）； e．アンギオテスチン−II受容体アンタゴニスト； f．レニン阻害剤； g．カルシウムチャンネル遮断剤； h．交感神経遮断薬； i．α₂−アドレナリンアゴニスト； j．α−アドレナリン受容体アンタゴニスト；及び k．HMG−CoA−レダクターゼ阻害剤（抗高コレステロー
ル血症）； （3）以下のものから選択される抗腫瘍剤： a．以下のものから選択される細胞分裂阻害剤： i．以下のものから選択されるビンカアルカロイド： ［1］ビンカブラスチン、及び ［2］ビンクリスチン； （4）成長ホルモン分泌促進薬； （5）強力な鎮痛剤； （6）局所及び全身麻酔剤； （7）H₂−受容体アンタゴニスト、プロトンポンプ阻害
剤、及び他の胃腸保護剤。

【００５１】本明細書中で使用される“治療”の用語
は、この用語が適用される疾患又は状態、或いはこのよ
うな疾患又は状態の一つ又はそれ以上の症状の進行を逆
転し、緩和し、阻害し、又は予防することを指す。本明
細書中で使用される“治療する”の用語は、直ぐ上で定
義した“治療”ような治療の行動を指す。

【００５２】本明細書中で使用される“家畜動物”の用
語は、食肉及び各種の副産物のために飼養された動物、
例えば、牛及びBos属の他の仲間を含むウシ科の動物、
飼養された豚及びSus属の他の仲間を含むブタ科の動
物、羊及びOvis属の他の仲間を含むヒツジ科の動物、飼
養された山羊及びCapra属の他の仲間を含む、家畜化さ
れた四肢動物；役畜として使用するような特殊な仕事の
ために飼養された家畜化された四肢動物、例えば、飼養
された馬及びEquidae科、Equus属の他の仲間を含むウマ
科の動物、又は探査及び見張りの仕事のため、例えば、
飼養された犬及びCanis属の他の仲間を含むイヌ科の動
物；及び主としてレクリエーション目的に飼養された、
家畜化された四肢動物、例えば、Equus及びCanisの仲
間、並びに飼養された猫及びFelidae科、Felis属の他の
仲間を含むネコ科の動物を指す。

【００５３】本明細書中で使用する“コンパニオン動
物”は、ネコ及びイヌを指す。本明細書中で使用する
“イヌ”の用語は、Canis familiaris種のいずれの仲
間をも示し、これには多数の異なった品種がある。研究
室の生物学的活性の測定は、特定の品種を使用して行っ
たかもしれないが、本発明の阻害性の化合物は、これら
多数の品種のいずれもの疼痛及び炎症の治療に、有用で
あることが見出されるであろうことは予期されている。
イヌは、骨関節炎、及び各種の発育障害、例えば臀部形
成異常及び骨軟骨症、並びに関節の外傷性損傷からイヌ
がしばしばかかる、関節変性症のような慢性の炎症性作
用に非常に敏感であることが公知であることにおいて、
特に好ましい患者の群を代表する。慣用的なNSAID’s
は、イヌに使用した場合、胃腸の重度な逆反応、並びに
腎臓及び肝臓毒性を含む他の逆反応の可能性を有する。
食道、胃、十二指腸、小腸及び大腸の穿孔及び出血を含
む単一又は複数の潰瘍のような胃腸の影響は、一般的に
衰弱させるが、しかししばしば重度に又は致命的になり
得る。

【００５４】本明細書中で使用する“生殖障害（好まし
くは家畜の）の治療”の用語は、哺乳動物、好ましくは
家畜動物（ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、又はウマ）に、
黄体の溶解のための子宮の信号、即ちF群のプロスタグ
ランジンを遮断し、次いで発情の開始を所望する場合に
阻害を除去することによって、発情サイクル中の発情の
開始の時期を調節するために、本発明のCOX−2阻害剤を
使用することを指す。発情の時期の調節及び同期化が有
用な場合、特に人工授精又は胚移植が行われる場合の調
節がある。このような用法は、更に妊娠した家畜動物の
胚の残存率を高めることを含む。F群のプロスタグラン
ジンの放出を遮断することは、子宮の収縮を減少し、子
宮胎盤の血流を高め、妊娠の認識を補助し、そして発情
が起こった時に動物が妊娠していなかった時（妊娠の約
21日目）に、黄体の溶解を遅延することを含むいくつか
の利益のある作用を持ち得る。このような治療は、更に
生殖におけるストレスの影響、例えば、熱、輸送、混
在、接触、感染等のようなストレスに誘導される流産と
同様に、過度の熱、負のエネルギー収支及びCOX−2が媒
介する要素を有する他のストレスによる出産率の低下を
排除する。このような治療は、更に黄体の溶解に導くF
群のプロスタグランジンの放出が伴なう、分娩の時期を
調節するために有用である。COX−2の阻害は、家畜動物
の早産の開始を阻止し、子共に誕生前に成熟する時間を
与える。更に分娩の時期の調節が、妊娠している動物の
管理に有用な手段である場合の調節がある。

【００５５】本発明は、更に式Iに引用した化合物と同
一であるが、しかし一つ又はそれ以上の原子が、通常天
然に見出される原子価又は質量数と異なる原子価又は質
量数を有する原子で置換されたという事実による、同位
元素標識化合物を含む。本発明の化合物に組み込むこと
ができる同位元素の例は、それぞれ、²H、³H、¹³C、
^{1 4}C、¹⁵N、¹⁸O、¹⁷O、³¹P、³²P、³⁵S、¹⁸F、及び³⁶Clの
ような水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素
の同位体を含む。上記の同位元素及び／又は他の元素の
他の同位体を含む本発明の化合物、そのプロドラッグ、
及び医薬として受容できる前記化合物又は前記プロドラ
ッグの塩は、本発明の範囲内である。本発明のある種の
同位元素標識化合物、例えば³H又は¹⁴Cのような放射性
同位元素が組み込まれた化合物は、薬剤及び／又は基質
組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化、
即ち³H及び炭素−14、即ち¹⁴C同位体は、調製及び検出
の容易さから特に好ましい。更にジューテリウム、即ち
²Hのような、より重い同位体による置換は、より大きい
代謝安定性、例えば増大したin vivoの半減期又は減少
した投与必要量から得られるある種の治療及び診断に利
益を与え、そして従ってある状況下では好まれるかもし
れない。本発明の式Iの同位体標識化合物及びそのプロ
ドラッグは、容易に入手可能な同位体標識試薬で非同位
体標識試薬を置き換えることによって、一般的に以下の
スキーム（SCHEME）及び／又は実施例並びに調製例に開
示されている方法を行うことによって、調製することが
できる。

【００５６】本発明は、更に式Iの化合物のプロドラッ
グを含む医薬組成物をも包含する。本発明は、更に式I
の化合物のプロドラッグを投与することを含む、COX−2
の選択的阻害によって治療又は予防することができる、
疾患の治療又は予防の方法を包含する。遊離アミノ、ア
ミド、ヒドロキシ、カルボン酸エステル、スルホンアミ
ド又はカルボキシル基（特にアルキル−S−及びアルキ
ル−（S＝O）−）を有する式Iの化合物は、プロドラッ
グに転換することができる。プロドラッグは、アミノ酸
残基、又は式Iの化合物の遊離アミノ、ヒドロキシ又は
カルボン酸基に、ペプチド結合を経由して共有結合して
いる、二つ又はそれ以上（例えば、二つ、三つ又は四
つ）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖を含む。アミノ酸
残基は、通常3文字記号で表記される20種の天然に存在
するアミノ酸を含み、そして更に4−ヒドロキシプロリ
ン、ヒドロキシリシン、デモシン（demosine）、イソデ
モシン、3−メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ−
アラニン、ガンマ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシス
テイン、ホモセリン、オルニチン及びメチオニンスルホ
ンを含む。プロドラッグは、更に炭酸塩、カルバミン酸
塩、アミド及びアルキルエステルが、プロドラッグ側鎖
のカルボニル炭素を経由して、式Iの上記置換基に共有
結合している化合物を含む。プロドラッグは、更にエー
テル、酢酸、メルカプタン及びスルホキシドのような代
謝に不安定な基を含む。

【００５７】当業者は、本発明の化合物が各種の疾患の
治療に有用であることを、認識するであろう。当業者
は、本発明の化合物を特定の疾患に使用する場合、本発
明の化合物をその疾患に使用される各種の従来の治療剤
と混合してもよいことを、更に認識するであろう。

【００５８】慢性関節リウマチの治療に対して、本発明
の化合物は、抗TNFモノクローナル抗体及びTNF受容体免
疫グロブリン分子（Enbrel（登録商標）のような）のよ
うなTNF−α阻害剤、低投与量メトトレキセート、レフ
ニミド（lefunimide）、ヒドロキシクロロキン、d−ペ
ニシラミン、オーラノフィン又は非経口若しくは経口の
金のような薬剤と混合しても良い。

【００５９】本発明の化合物は、更に骨関節炎の治療に
従来の治療剤との組み合わせで使用することもできる。
組み合わせで使用される適当な薬剤は、ピロキシカン
（piroxicam）、ジクロフェナック（diclofenac）のよ
うな標準的な非ステロイド系抗炎症剤（以後NSAID’
s）、ナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロ
フェン（fenoprofen）、ケトプロフェン及びイブプロフ
ェン（ibuprofen）のようなプロピオン酸、メフェナム
酸、インドメタシン、スリンダク、アパゾンのようなフ
ェナム酸塩（fenamate）、フェニルブタゾンのようなピ
ラゾロン、アスピリンのようなサリチル酸塩、セレコキ
シブ（celecoxib）及びロフェコキシブ（rofecoxib）の
ようなCOX−2阻害剤、コルチコステロイドのような無痛
及び関節内治療、並びにヒアルガン（hyalgan）及びシ
ンビスク（synvisc）のようなヒアルロン酸を含む。

【００６０】本発明の活性成分は、本質的にそのような
阻害剤の群からなるグループから選択され、そしてマト
リックスメタロプロテアーゼ阻害剤、アグレカナーゼ
（aggrecanase）阻害剤、TACE阻害剤、ロイコトリエン
受容体アンタゴニスト、IL−1加工及び放出阻害剤、IL
−1ra、H₁−受容体アンタゴニスト；キニン−B₁−及びB
₂−受容体アンタゴニスト；PGD−、PGF−、PGI₂−、及
びPGE−受容体アンタゴニストのようなプロスタグラン
ジン阻害剤；トロンボキサンA₂（TXA2−）阻害剤；5−
及び12−リポキシゲナーゼ阻害剤；ロイコトリエンLTC₄
−、LTD₄／LTE₄−、及びLTB₄−阻害剤；PAF−受容体ア
ンタゴニスト；各種の親水性基といっしょのオーロチオ
基の形の金；免疫抑制剤、例えばシクロスポリン、アザ
チオプリン、及びメトトレキセート；抗炎症グルココル
チコイド；ペニシラミン；ヒドロキシクロロキン；抗痛
風剤、例えばコルヒチン、キサンチンオキシダーゼ阻害
剤、例えばアロプリノール、及び尿酸排泄促進剤例えば
プロベネシッド、スルフィンピラゾン、及びベンズブロ
マロンを含む、その例から選択される一つ又はそれ以上
の薬剤を含む炎症の他の媒介体の阻害剤との組み合わせ
で投与してもよい。

【００６１】本発明の化合物は、更にエンドスタチン及
びアンギオスタチン（angiostatin）のような抗癌剤、
又はアドリアマイシン、ダウノマイシン（daunomyci
n）、cis−白金、エトポシド、タキソル、タキソテレ
（taxotere）及びビンクリスチンのようなアルカロイド
のような細胞毒剤、並びにメトトレキセートのような抗
代謝剤、との組み合わせで使用してもよい。

【００６２】本発明の化合物は、更に高血圧を含むアテ
ローマ性動脈硬化症、アンギナを含む心筋虚血症、鬱血
性心不全、及び心筋梗塞の結果を相殺することを意図す
る、ヒドララジンのような血管拡張剤、プロプラノロー
ルのようなβ−アドレナリン受容体アンタゴニスト、ネ
フェジピンのようなカルシウムチャンネル遮断剤、クロ
ニジンのようなα₂−アドレナリンアゴニスト、プラゾ
シンのようなα−アドレナリン受容体アンタゴニスト、
ロバスタチン又はアトルバスタチンのようなHMG−CoA−
レダクターゼ阻害剤（抗高コレステロール血症）、から
選択される、抗高血圧及び他の心臓血管剤との組み合わ
せで使用してもよい。

【００６３】本発明の活性成分は、更に一つ又はそれ以
上の抗細菌剤、抗真菌剤、抗原虫剤、抗ウイルス剤又は
同様な治療剤との組み合わせで投与してもよい。本発明
の化合物は、更に抗鬱薬（セルトラリン（sertralin
e））のようなCNS剤、抗パーキンソン病剤（L−ドー
パ、レキップ（requip）、ミラペックス（mirapex）、
セレギン（selegine）及びラサギリン（rasagiline）の
ようなMAOB阻害剤、TasmarのようなcomP阻害剤、A−2阻
害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、NMDAアンタゴニス
ト、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニスト及びニ
ューロン性酸化窒素シンターゼの阻害剤）、及びドネペ
ジル（donepezil）、タクリン（tacrine）、COX−2阻害
剤、プロペントフィリン（propentofylline）又はメト
リホナートのような抗アルツハイマー病剤との組み合わ
せで使用してもよい。

【００６４】本発明の化合物は、更にロロキシフェン
（roloxifene）、ラソホキシフェン（lasofoxifene）、
ドロロキシフェン（droloxifene）のような骨粗鬆症
剤、又はFK−506及びラパマイシン（rapamycin）のよう
なホソマックス（fosomax）及び免疫抑制剤との組み合
わせで使用してもよい。

【００６５】本発明は、更に単独の、或いは一つ又はそ
れ以上の他の治療剤との、比較的均一な投与を達成する
異なった放出時間を持つ前記薬剤の制御放出型を作るこ
とによって、前記の異なった薬剤が異なる半減期を有す
ることを含む所望の組み合わせを形成する、本発明の活
性剤の処方；或いは、患者がヒト以外の場合、組み合わ
せで使用される前記薬剤が、食餌組成物との混合物とし
ていっしょに存在する、薬剤を混入した食餌投与型にも
関する。本発明によれば、薬剤の組み合わせが、組み合
わせで与えられる前記薬剤の同時投与によって達成され
る共同投与；異なった投与の形態及び投与の経路による
共同投与を含み；前記組み合わせを構成する個々の薬剤
が患者に同時に投与されないにもかかわらず、それによ
って治療される前記患者の、所望する血漿中の関係する
前記薬剤濃度を維持する、異なった、しかし規則的なそ
して連続した投与予定に従った組み合わせの使用が、更
に提供される。

【００６６】

【発明の実施の形態】式Iの化合物は、以下の反応スキ
ーム及び説明によって調製してもよい。他に明記しない
限り、以下の反応スキーム及び説明中のR¹〜R⁸、X及びn
は、上記で定義したとおりである。

【００６７】

【化３】

【００６８】

【化４】 スキーム1は、式Iの化合物を合成する方法を例示する。
スキーム1において、式Iの化合物は、L¹が臭素又はヨウ
素である式IIの化合物から、触媒、塩基及び溶剤の存在
中で、以下の式：

【００６９】

【化５】 のアセチル化トリメチルシリルから調製される。パラジ
ウムが好ましい触媒（例えば、（（C₆H₅）₃P）₄Pd又はP
d₂（dba）₃、ここでdbaはジベンジリデンアセトンを指
す）である。触媒量のCuIが、一般的に反応に使用され
る。適当な塩基は、トリエチルアミンのようなアルキル
アミンを含む。上記の反応の適当な溶剤は、純アセトニ
トリル、純ジメチルホルムアミド、純N−メチル−2−ピ
ロリジノンを含み、好ましくはジメチルホルムアミドで
ある。この反応は、都合よくは約20℃〜約160℃で、好
ましくは約60℃〜約130℃で行われる。

【００７０】式IIの化合物は、式IIIの化合物の、以下
の式：

【００７１】

【化６】 の化合物（スキーム2の方法によって調製された又は商
業的に入手若しくは当業者に既知の方法で調製された）
との、酸性、中性、又は塩基性の条件下で、好ましくは
酸又は適当な溶剤中の式VIの化合物の酸との塩の存在中
の反応によって調製される。適当な溶剤は、エタノー
ル、メタノール、プロパノール、イソプロパノール、ト
リフルオロエタノール又はブタノールのようなアルコー
ル；ジメチルスルホキシド（DMSO）、N，N−ジメチルホ
ルムアミド（DMF）、N，N−ジメチルアセトアミド（DM
A）又はN−メチル−2−ピロリジノン（NMP）を含み、好
ましくはアルコール、最も好ましくはエタノール、トリ
フルオロエタノール、又はイソプロパノールである。適
当な酸は、塩酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、及び硫酸を
含む。この反応は、一般的に約0℃〜約140℃の温度で、
好ましくは概略極性溶剤の還流温度で行われる。

【００７２】式IIIの化合物は、式IVの化合物から、Lが
脱離基である以下の式：

【００７３】

【化７】 の化合物との、塩基及び溶剤の存在中の反応によって調
製される。式Vの化合物の例は、エステル、又はアシル
イミダゾール、ジアルキルアミド及びジアセタールのよ
うなエステル均等物を含み、好ましくはエステル及びア
シルイミダゾールである。適当な塩基は、炭酸カリウム
（K₂CO₃）、炭酸ナトリウム（Na₂CO₃）、水素化ナトリ
ウム（NaH）、ナトリウムメトキシド、カリウム−tert
−ブトキシド、リチウムジイソプロピルアミド、ピロリ
ジン及びピペリジンを含み、好ましくはナトリウムメト
キシドである。これらの反応は、ジ（アルキル）エーテ
ル（好ましくはジメチルエーテル）、テトラヒドロフラ
ン（THF）、メタノール、ジクロロメタン、メチル−ter
t−ブチルエーテル、ジメチルホルムアミド（DMF）、ジ
メチルアセトアミド（DMA）又はDMSO、好ましくはジメ
トキシエタン（DME）のような溶剤中で行うことができ
る。反応温度は、約0℃〜約150℃の範囲であり得て、好
ましくは約20℃〜約25℃である。

【００７４】式IVの化合物は、商業的に入手可能である
か、又は当業者に公知の方法によって調製することがで
きる。式IIIの化合物は、Aust．J．Chem．，1977，30，
229及びHeterocycles，1990，31，1951に記載されてい
る方法によって調製することができ、そしてこれらは本
明細書中に参考文献として援用される。位置異性的ピラ
ゾール（Ia’）もまた対応する1，3−ジケトン及びヘテ
ロアリールヒドラジンから当技術で公知の他の方法によ
って調製することができる。

【００７５】スキーム2は、スキーム1で使用される式VI
の化合物の調製を示す。スキーム2において、式VIの化
合物は、式VIIの化合物から、極性溶剤の存在中でヒド
ラジンとの反応によって調製される。適当な溶剤は、エ
タノール、メタノール、プロパノール又はブタノールの
ようなアルコール；ジメチルスルホキシド（DMSO）、
N，N−ジメチルホルムアミド（DMF）、N，N−ジメチル
アセトアミド（DMA）又はN−メチル−2−ピロリジノン
（NMP）を含み、好ましくはアルコール、最も好ましく
はエタノールである。この反応は一般的に約0℃〜約140
℃の温度で、好ましくは概略極性溶剤の還流温度で行わ
れる。好ましくは、産物は塩酸塩のような塩として単離
される。

【００７６】式VIIの化合物は、式VIIIの化合物から、
溶剤の存在中で酸化試薬との反応によって調製される。
適当な酸化剤は、メタ−クロロ過安息香酸、過酸化水
素、過ホウ化ナトリウム、又はOxone（登録商標）を含
む（Oxone（登録商標）が好ましい）。適当な溶剤又は
溶剤混合物は、メタノール−水、ジオキサン−水、テト
ラヒドドフラン−水、塩化メチレン、又はクロロホルム
を含み、好ましくはメタノール−水である。前記の反応
の適当な温度は、約0℃〜約60℃の範囲であり、好まし
くは温度は約20℃〜約25℃の範囲（即ち、室温）であっ
てもよい。反応は約0．5時間〜約24時間内で、好ましく
は約16時間で完結する。

【００７７】式VIIIの化合物は、式IXの化合物から、極
性溶剤中の塩基の存在又は存在なしで、ジスルフィド又
はLがアルキルチオ若しくはメチルスルホン酸である式R
¹S−Lのアルキルチオスルホン酸メチルとの反応によっ
て調製される。適当な塩基は、n−ブチルリチウムのよ
うなアルキルリチウムを含み、そして適当な溶剤は、エ
ーテル、ベンゼン及びTHFを含む。この反応は一般的に
約−78℃〜0℃の温度で、約1〜8時間行われる。

【００７８】特に明示しない限り、上記それぞれの反応
の圧力は重要ではない。一般的に反応は、約1〜約3気圧
の圧力で、好ましくは周囲圧力（約1気圧）で行われる
であろう。

【００７９】本質的に塩基性である式Iの化合物は、各
種の無機及び有機の酸と幅広い異なった塩を形成するこ
とが可能である。このような塩は、動物に投与するため
に、医薬的に受容可能でなければならないが、反応混合
物から最初に式Iの化合物を医薬的に受容不可能な塩と
して単離し、そして次いでアルカリ性試薬で処理するこ
とによって、後者を単純に遊離の塩基化合物に転換し、
そしてその後遊離塩基を医薬として受容できる酸付加塩
に転換することが、実際上しばしば望ましい。本発明の
塩基化合物の酸付加塩は、塩基化合物を実質的に当量の
選択された無機又は有機酸と、水性溶剤媒体又はメタノ
ール若しくはエタノールのような適当な有機溶剤中で処
理することによって、容易に調製される。溶剤を注意深
く蒸発することによって、所望する固体の塩が得られ
る。

【００８０】本発明の塩基化合物の医薬として受容でき
る酸付加塩を調製するために使用される酸は、非毒性酸
付加塩を形成する酸であり、即ち、塩酸塩、臭化水素酸
塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩又は重硫酸塩、リ
ン酸塩又は酸リン酸化物塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸
塩又は酸クエン酸化物塩、酒石酸塩又は重酒石酸塩、コ
ハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、
糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、及びパモア
ート［即ち、1，1’−メチレン−ビス−（2−ヒドロキ
シ−3−ナフトエ酸）］塩のような薬理学的に受容可能
なアニオンを含む塩である。

【００８１】更に本質的に酸性である式Iの化合物、例
えば、R²、R⁴、R⁵又はR⁶が、−COOH、テトラゾール又は
他の酸性分子を含む化合物は、各種の薬理学的に受容可
能なカチオンと塩基性塩を形成することが可能である。
このような塩の例は、アルカリ金属又はアルカリ土類金
属塩を含み、そして特にナトリウム及びカリウム塩であ
る。これらの塩は、全て慣用的な技術によって調製され
る。本発明の医薬として受容できる塩基性塩を調製する
ための試薬として使用される化学塩基は、本明細書中に
記載した式Iの酸性化合物と非毒性塩基性塩を形成する
塩基である。これらの非毒性塩基性塩は、ナトリウム、
カリウム、カルシウム及びマグネシウム等のような薬理
学的に受容可能なカチオンから誘導される塩を含む。こ
れらの塩は、対応する酸性化合物を所望する薬理学的に
受容可能なカチオンを含む水溶液で処理し、そして次い
で得られた溶液を乾燥するために、好ましくは減圧下で
蒸発することによって、容易に調製することができる。
別の方法として、これらは、また酸性化合物及び所望の
アルカリ金属アルコキシドの低級アルカノール溶液を共
に混合し、そして次いで前記と同様な方法で、得られた
溶液を乾燥するために蒸発することによって調製しても
よい。いずれの場合も、反応の完全さ及び最高の産物の
収率を確保するために、好ましくは化学量論的な量の試
薬を使用する。

【００８２】生物学的活性の評価方法 本発明の式（I）の化合物の活性を、以下のアッセイに
よって証明した。ヒトin vitroアッセイ ヒト細胞に基づくCOX−1アッセイ 健康な志願者から得たヒト末梢血を、3．8％クエン酸ナ
トリウム溶液で1／10体積に希釈した。直ちに得られた
血小板に富む血漿を、12mMのTris−HCl（pH7．4）及び
1．2mMのEDTAを含む0．14M塩化ナトリウムで洗浄した。
次いで血小板を血小板緩衝液（0．2％のBSA及び20mMのH
epesを含むHanks緩衝液（Caを含まない））で洗浄し
た。最後にヒト洗浄済み血小板（HWP）を、2．85×10⁸
細胞／mlの濃度で、血小板緩衝液に懸濁し、そして使用
するまで室温で保存した。HWP懸濁物（70μlアリコー
ト、最終2．0×10⁷細胞／ml）を、96穴U字型底のプレー
トに入れ、そして10μlアリコートの12．6mMの塩化カル
シウムを加えた。血小板を、A23187（最終10μl、Sigm
a）と、DMSO（最終濃度；0．01％未満）に溶解した試験
化合物（0．1〜100μM）と、37℃で15分間インキュベー
トした。反応をEDTA（最終7．7mM）の添加により終結
し、そして上清中のTxB2をラジオイムノアッセイキット
（Amersham）を使用して製造業者の方法によって定量し
た。

【００８３】ヒト細胞に基づくCOX−2アッセイ ヒト細胞に基づくCOX−2アッセイを、先に記載されてい
るように（Moore等、Inflam．Res．，45，54，1996）行
った。96穴平底プレート中の融合性ヒト臍帯静脈内皮細
胞（HUVECs、Morinaga）を、2％のFBSを含む、80mlのRP
MI1640で洗浄し、そしてhIL−1β（最終濃度300U／ml、
R＆D Systems）と37℃で24時間インキュベートした。
洗浄後、活性化したHUVECsを、DMSO（最終濃度；0．01
％未満）に溶解した試験化合物（最終濃度；0．1nM〜1
μM）と37℃で20分間インキュベートし、そして0．2％
のBSA、20mMのHepesを含むHanks緩衝液中のA23187（最
終濃度30mM）で、37℃で15分間賦活した。上清中のPGI2
の安定な代謝物である6−ケト−PGF₁αを、ラジオイム
ノアッセイ法（抗体；Preseptive Diagnostics，SPA；
Amersham）を使用して定量した。

【００８４】イヌin vitroアッセイ 以下のイヌ細胞に基づいたCOX1及びCOX2アッセイは、Ri
cketts等の、カルプロフェン及び他の非ステロイド系抗
炎症剤によるイヌシクロオキシゲナーゼ1及び2の選択的
阻害の評価（Evaluation of Selective Inhibition
of Canine Cyclooxygenase 1 and 2 by Carpro
fen and Other Nonsteroidal Anti−inflammatory
Drugs），American Journal of Veterinary Rese
arch，59（11），1441〜1446に報告されている。

【００８５】イヌCOX−1活性の評価のプロトコル 試験薬剤化合物を、アッセイが行われる前日に、0．1mL
のDMSO／9．9mLのHankの平衡塩溶液（HBSS）に溶解しそ
して希釈し、そして一晩4℃で保存した。アッセイの行
われる日に、クエン酸を添加した血液を提供者のイヌか
ら採取し、190×gで25分間室温で遠心し、そして次いで
得られた血小板に富む血漿を、次の工程のために新しい
試験管に移した。血小板を1500×gで10分間室温で遠心
することによって洗浄した。血小板を、0．2％のウシ血
清アルブミン（BSA）及び20mMのHEPESを含むHankの緩衝
液（Caを含まない）を含む血小板緩衝液で洗浄した。次
いで血小板試料を1．5×10⁷／mLに調節し、その後50μl
のカルシウムイオノフォア（A23187）を塩化カルシウム
溶液と共にプレート中の50μlの試験薬剤化合物の希釈
物に加えて、1．7μMのA23187及び1．26mMのCaの濃度に
した。次いで、100μlのイヌ洗浄済み血小板を加え、そ
して試料を37℃で15分間インキュベートし、その後反応
を20μlの77mMのEDTAを加えることによって終結した。
次いでプレートを2000×gで10分間4℃で遠心し、その後
50μlの上清をエンザイムイムノアッセイ（EIA）でトロ
ンボキサンB₂（TXB₂）に対して分析した。TXB₂のpg／mL
をそれぞれのプレートに含まれている標準線から計算
し、それから試験薬剤化合物のCOX−1の阻害パーセント
及びIC₅₀値を計算することが可能であった。

【００８６】イヌCOX−2活性の評価のプロトコル DH82と規定された、アメリカンタイプカルチュアコレク
ションからのイヌ組織球腫（マクロファージ様）細胞系
を、各種の試験薬剤化合物のCOX−2の阻害活性の評価の
プロトコルを設定に使用した。この細胞の入ったフラス
コに10μg／mLのLPSを加え、その後フラスコの培養物を
一晩インキュベートした。COX−1プロトコルのために先
に記載したような同じ試験薬剤化合物の希釈物を、COX
−2アッセイに使用し、そしてアッセイを行う前日に調
製した。細胞を培養フラスコから掻きとって回収し、そ
して次いで1％のウシ胎児血清と混合したEagleの最小必
須媒地（MEM）で洗浄し、1500rpmで2分間遠心し、そし
て濃度を3．2×10⁵細胞／mLに調節した。50μlの試験薬
剤の希釈物に、MEM中の50μlのアラキドン酸を加えて、
10μMの最終濃度を得て、そして同様100μlの細胞懸濁
物を加えて、1．6×105細胞／mLの最終濃度を得た。試
験試料の懸濁物を1時間インキュベートし、そして次い
で1000rpmで10分間4℃で遠心し、その後それぞれの試験
薬剤試料の50μlアリコートを、EIAプレートに移した。
EIAを、プロスタグランジンE₂（PGE₂）に対して行い、
そしてPGE₂のpg／mL濃度をそれぞれのプレートに含まれ
ている標準線から計算した。このデータから試験薬剤化
合物のCOX−2の阻害パーセント及びIC₅₀値を計算するこ
とが可能であった。COX−1及びCOX−2阻害の研究は数ヶ
月にわたって繰り返し行われた。結果を平均し、そして
一つのCOX−1：COX−2比を計算した。

【００８７】COX−1及びCOX−2のための全血の分析は、
C．Brideau等の、シクロオキシゲナーゼ阻害剤の生物学
的効力の臨床的評価のためのヒト全血分析（A Human
Whole Blood Assey for Clinical Evaluation of
Biochemical Efficacy o f Cyclooxygenase Inhib
itor）、Inflammation Research，Vol．45，pp．68〜7
4（1996）に記載されているように当技術で既知であ
る。これらの方法は、ネコ，イヌ又はヒトの血液に必要
に応じて適用しても良い。

【００８８】In vivoアッセイ ラットのカラゲエナン誘導足部浮腫 オスのSprague−Dawleyラット（生後5週間、Charles R
iver Japan）を、一晩絶食させた。マーカーを使用し
て右の後足のくるぶしの上に線を引き、そして足の体積
（V0）を体積計（Muromachi）を使用して水置換によっ
て測定した。ラットに経口でベヒクル（0．1％メチルセ
ルロース又は5％Tween80）又は試験化合物（体重100g当
たり2．5ml）のいずれかを与えた。1時間後、次いでラ
ットにγ−カラゲエナン（生理食塩水中の1w／v％懸濁
物の0．1ml、Zushikagaku）を右後足に皮内注射し（Win
ter等、Proc．Soc．Exp．Biol．Med．，111，544，196
2；Lombardino等、Arzneim．Forsch．，25，1629，197
5）、そして3時間後、足の体積（V3）を測定し、そして
体積の増加（V3−V0）を計算した。標準的なNSAID’sの
得られる最大の阻害が60〜70％であるので、ED₃₀値を計
算した。

【００８９】ラットの胃の潰瘍化 試験化合物の潰瘍誘発性を、慣用的な方法の改変によっ
て評価した（Ezer等、J．Pharm．Pharmacol．，28，65
5，1976；Cashin等、J．Pharm．Pharmacol．，29，330
〜336，1977）。一晩絶食させた、オスのSprague−Dawl
eyラット（生後5週間、Charles River Japan）に、経
口でベヒクル（0．1％メチルセルロース又は5％Tween8
0）又は試験化合物（体重100g当たり1ml）のいずれかを
与えた。6時間後、ラットを頸部脱臼により犠牲にし
た。胃を取り出し、そして1％ホルマリン溶液（10ml）
で膨らませた。胃を大弯に沿って切開することによって
開いた。少なくとも一つの胃潰瘍又は出血性糜爛（斑状
出血を含む）を示したラットの数から、潰瘍化の出現率
を計算した。ラットは実験中食餌又は水のいずれにも接
近させなかった。

【００９０】COX−1及びCOX−2活性阻害のイヌ全血のex
vivo測定 試験化合物のCOX−1及びCOX−2活性に対するin vivo阻
害効力は、イヌ全血のex vivoの方法を使用して評価し
てもよい。3匹のイヌに経口摂食による投与で、0．5％
メチルセルロースベヒクル中の5mg／kgの試験化合物を
投与し、そして3匹のイヌは処置を受けなかった。投与
前の、ゼロ時間血液試料を実験中の全てのイヌから採取
し、引き続き投与後2時間及び8時間に血液試料を採取し
た。2μLの（A）COX−1活性測定のためのトロンボキサ
ンンB₂（TXB₂）の生産を賦活する、50μMの最終濃度と
なるカルシウムイオノフォアA23187；又は（B）COX−2
活性測定のためのプロスタグランジンE₂（PGE₂）の生産
を賦活する、10μg／mLの最終濃度となるリポ多糖（LP
S）のいずれかを含む試験管を準備した。賦活されてい
ないベヒクルを含む試験管を、対照として使用した。50
0μLの血液試料を上記の試験管のそれぞれに加え、その
後カルシウムイオノフォアを含む試験管の場合は1時
間、そしてLPSを含む試験管の場合は一晩、37℃でイン
キュベートした。インキュベーション後、10μLのEDTA
を加えて、最終濃度0．3％として、冷凍血漿を解凍した
後で時々起こる血漿の凝固を防いだ。インキュベートし
た試料を4℃で遠心し、そして得られた約200μLの血漿
の試料を採取し、そしてポリプロピレンの96穴プレート
で−20℃で保存した。この実験の終点を決定するため
に、Caymanから入手可能なエンザイムイミノアッセイ
（EIA）キットを使用して、トレーサーの抗体に対する
競合結合の原理及び比色法による終点の測定を使用し
て、TXB₂及びPGE₂の生産を測定した。血漿試料は、診断
又は実験用具キットで提供される標準値の範囲に近づけ
るように、即ち、TXB₂では1／500そしてPGE₂では1／750
に希釈した。

【００９１】以下の表に示したデータは、COX−1及びCO
X−2活性の阻害パーセントが、ゼロ時間値に基づいてど
のように計算されたかを示すものである。データは、試
料あたり生産されたTXB₂及びPGE₂のpg／mlで、処理グル
ープの平均として示されている。血漿の希釈率は前記デ
ータの要因ではない。

【００９２】表のデータは、この例示においては、5mg
／kgの投与量において、両方の時点において有意なCOX
−2阻害があることを示している。表のデータは、更に5
mg／kgの投与量において、関係する時点において有意な
COX−1阻害がないことを示している。従って、表のデー
タは、5mg／kgの投与量濃度において、この化合物は良
好なCOX−2選択性を保有することを明白に証明してい
る。

【００９３】

【表１】 COX阻害は、測定された阻害パーセントが、処置されな
い対照で測定された値より大きい場合に認められる。上
記表の阻害パーセントは、以下の等式に従って簡単に計
算される： 阻害%(2時間) = [(t=0のPGE₂) - (t=2のPGE₂)] / (t=0
のPGE₂)

【００９４】データ分析 マッキントッシュ用の統計用プログラムパッケージ、SY
STAT（SYSTAT，INC．）及びStat−View（Abacus Cence
pts，Inc．）を使用した。試験化合物で処置したグルー
プ及び対照グループ間の差を、ANOVAを使用して試験し
た。IC₅₀（ED_{3 0}）値を、濃度（投与量）対阻害パーセン
トの対数−直線近似線の等式から計算した。

【００９５】本明細書中で以下に記載するような実験実
施例中で調製した殆んどの化合物は、上記した方法の少
なくとも一つで試験され、そしてイヌ又はヒトのアッセ
イのいずれにおいてもCOX−2の阻害について0．001μM
〜3μMのIC₅₀値を示した。

【００９６】COX−2選択性は、COX−1阻害とCOX−2阻害
のIC₅₀値の比によって決定することができる。一般的
に、5より大きいCOX−2／COX−1阻害比を示す化合物
は、良好な選択性を有すると言うことができる。

【００９７】本発明の式（I）の化合物は、経口、非経
口、肛門、口内又は局所経由の経路で、哺乳動物（ヒ
ト、イヌ、ネコ、ウマ及び家畜を含む）に投与すること
ができる。

【００９８】一般的に、これらの化合物は、最も好まし
くは一日当たり体重kg当たり0．01mg〜100mgの範囲の投
与量でヒトに投与されるが、しかし、体重、性別及び治
療を受ける対象の状態、治療される病状及び投与に選択
された特定の経路によって、変更は必然的に起こるであ
ろう。然しながら、ヒトの先に記載した疾患の治療に対
する、一回で又は分割して投与する、一日当たり体重kg
当たり0．1mg〜10mgの範囲の投与量が、最も好ましく使
用される。

【００９９】これらの化合物は、最も好ましくは前記ヒ
ト以外の哺乳動物、例えばイヌ、ネコ、ウマ又は家畜
に、約0．01mg／kg〜約20．0mg／kg／日、好ましくは約
0．1mg／kg〜約12．0mg／kg／日、更に好ましくは約0．
5mg／kg〜約10．0mg／kg／日、そして最も好ましくは約
0．5mg／kg〜8．0mg／kg／日の範囲で、一日当たり前記
動物の体重kg当たりのmgで表される量で投与される。

【０１００】本発明の化合物は、単独で又は医薬として
受容できる担体又は希釈剤との組み合わせで、先に示し
た経路のいずれによって投与してもよく、そしてこのよ
うな投与は、一回で又は複数回の投与で行うことができ
る。更に特に、本発明の新規な治療剤は広範囲の異なっ
た投与形態で投与することができ、即ち、これらは、錠
剤、カプセル、ロゼンジ、トローチ、ハードキャンデ
ー、粉末、噴霧剤、クリーム、膏薬、座薬、ジェリー、
ゲル、ペースト、ローション、軟膏、水性懸濁液、注射
用溶液、エリキシル、シロップ、等の形態の各種の医薬
として受容できる不活性担体と組み合わせてもよい。こ
のような担体は、固体希釈剤又は増量剤、滅菌水性媒体
及び各種の非毒性有機溶剤等を含む。更に、経口医薬組
成物は、適当に甘味及び／又は芳香をつけることができ
る。一般的に本発明の治療上効果的な化合物は、このよ
うな投与形態中に5％〜70重量％、好ましくは10％〜50
重量％の範囲の濃度で存在する。

【０１０１】経口投与に対して、微結晶セルロース、ク
エン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カリウム
及びグリシンのような各種の賦形剤を含む錠剤は、デン
プン、そして好ましくはトウモロコシ、ジャガイモ又は
タピオカデンプンのような各種の崩壊剤、アルギン酸及
びある種の複合ケイ素化合物と共に、ポリビニルピロリ
ドン、スクロース、ゼラチン及びアカシアのような粒状
化結合剤といっしょに使用してもよい。更に、ステアリ
ン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルク
のような滑剤は、錠剤化の目的にしばしば非常に有用で
ある。同様な形の固体組成物はまたゼラチンカプセルの
充填剤として使用してもよく；これに関する好ましい物
質は、更にラクトース又は乳糖、並びに高分子量ポリエ
チレングリコールを含む。経口投与に水性懸濁物及び／
又はエリキシルを所望する場合、活性成分は、各種の甘
味料又は香料、着色料又は染料、そして所望する場合
は、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリ
ン及びこれらの各種の組み合わせのような希釈剤と共に
乳化剤及び／又は懸濁剤とも混合してもよい。

【０１０２】イヌに対する好ましい組成物は、溶液、懸
濁液、乳剤、逆乳剤、エリキシル、エキス、チンキ、及
び所望により治療されるイヌの飲み水に加えられる濃縮
物からなる群から選択される、摂取可能な液体経口投与
の形態を含む。これらの液体投与形態のいずれもは、当
技術で公知の方法によって処方された場合、治療される
イヌに直接又は治療されるイヌの飲み水に加えてもよい
いずれかによって投与することができる。一方濃縮液体
の形態は、最初に一定量の水に加え、そこからイヌに直
接投与するために、又はイヌの飲み水に加えるために部
分的に取り出してもよい。

【０１０３】好ましい組成物は、前記抗炎症選択的COX
−2阻害剤の遅延−、継続−及び／又は制御−放出を提
供する。このような好ましい組成物は、COX−2アイソザ
イム活性の80％以上の阻害を生じ、そしてCOX−2のIC₅₀
の少なくとも3倍の血漿中の前記阻害剤濃度を、少なく
とも4時間；好ましくは少なくとも8時間；更に好ましく
は少なくとも12時間；更になお好ましくは少なくとも16
時間；なお更になお好ましくは少なくとも20時間；そし
て最も好ましくは少なくとも24時間得られる、全ての投
与形態を含む。好ましくは、上記の投与形態に、COX−2
アイソザイム活性の80％以上の阻害を生じ、そしてCOX
−2のIC₅₀の少なくとも5倍の血漿中の前記阻害剤濃度
を、少なくとも4時間、好ましくは少なくとも8時間、更
に好ましくは少なくとも12時間、なお更に好ましくは少
なくとも20時間、そして最も好ましくは少なくとも24時
間得られるものを含む。更に好ましくは、COX−2アイソ
ザイム活性の90％以上の阻害を生じ、そしてCOX−2のIC
₅₀の少なくとも5倍の血漿中の前記阻害剤濃度を、少な
くとも4時間、好ましくは少なくとも8時間、更に好まし
くは少なくとも12時間、なお更に好ましくは少なくとも
20時間、そして最も好ましくは少なくとも24時間得られ
る、上記の投与形態を含む。

【０１０４】非経口投与に対して、ゴマ油又はピーナツ
油中のいずれか、或いは水性プロピレングリコール中の
本発明の化合物の溶液を使用してもよい。水溶液は、必
要な場合適当に緩衝（好ましくは8より大きいpH）しな
ければならず、そして液体希釈剤はまず等張にしなけれ
ばならない。これらの水溶液は静脈注射の目的に適して
いる。油性溶液は、関節内、筋肉及び皮下注射の目的に
適している。滅菌状態下のこれら全ての溶液の調製は、
当業者に公知の標準的な医薬的技術によって容易に達成
される。更に、皮膚の炎症状態を治療する場合、本発明
の化合物を局所的に投与することも可能であり、そして
好ましくはこれはクリーム、ジェリー、ゲル、ペース
ト、軟膏、等によって、標準的医薬的な経験に従って行
ってもよい。

【０１０５】式（I）の化合物は、活性剤の直腸又は膣
から投与する座薬の形で投与してもよい。これらの組成
物は、活性成分を、室温（例えば、10℃〜32℃）では固
体であるが、しかし直腸の温度では液体であり、そして
直腸又は膣で溶解して、活性成分を放出する、適当な非
刺激性な賦形剤と混合することによって調製することが
できる。このような物質は、ポリエチレングリコール、
ココアバター、座薬及び蝋である。

【０１０６】口内投与に対して、組成物は、慣用的な方
法で処方された錠剤又はロゼンジの形をとってもよい。
経皮投与に対して、公知の薬剤放出技術によって調製さ
れる経皮貼布は、調製し、そして治療される哺乳動物、
好ましくはヒト又はイヌの皮膚に適用してもよく、その
後活性剤は、その処方された溶解度特性のために、表皮
を通して、そして皮膚の真皮の層に拡散し、そこで全身
の循環の一部として取り込まれ、最終的に活性成分の全
身分布を所望の長期間にわたって提供する。更に、皮膚
の表皮層の下に、即ち、治療される患者の皮膚の表皮と
真皮の間に入れられるインプラントが含まれる。このよ
うなインプラント剤は、公知の原理及びこの放出技術で
通常使用される物質によって処方されるであろうし、そ
して患者の全身循環に、活性成分が制御放出、持続放
出、及び／又は遅延放出を提供するような方法で調製し
てもよい。このような表皮下（皮下）インプラントは、
経皮貼布と同様な設置の容易さ及び放出効率を提供する
が、しかし患者の皮膚の最上層においてさらされる結果
として、減衰、損傷又は事故的な除去が起こるという制
約がない。

【０１０７】

【実施例】以下の実施例は、式（I）の化合物の調製方
法の詳細な記載を含む。これらの詳細な記載は、本発明
の範囲内であり、そして本発明の一部をなす上記の一般
的な合成方法を例示するために用いられるものである。
これらの詳細な記載は、例示的な目的のみで提供される
ものであり、そして本発明の範囲を制約するものではな
い。

【０１０８】本発明は、以下の非制約的実施例により例
示されるが、これらにおいて他に明示されない限り；全
ての操作は、室温又は周囲温度、即ち18〜25℃の範囲で
行われ；溶剤の蒸発は減圧下の回転式蒸発器を使用して
60℃までの浴で行われ；反応は薄層クロマトグラフィー
（tlc）でモニターされ、そして反応時間は例示のみの
ために示され；示された融点（m．p．）は補正されてお
らず（多形が異なった融点を与えるかもしれない）；単
離された全ての化合物の構造及び純度は、少なくとも一
つの以下の技術で確認された：tlc（Merckシリカゲル60
F−254プレコートプレート）、質量分析、核磁気共鳴
（NMR）又は赤外分光分析（IR）。IRデータは、FTIR820
0（SHIMAZU分光計）により得られた。収率は例示目的の
みで示す。フラッシュクロマトグラフィーは、Merckシ
リカゲル60（230〜400メッシュASTM）を使用して行っ
た。低解像度質量分析のデータ（EI）は、Automass120
（JEOL）質量分析器で得られた。液体クロマトグラフィ
ーのデータは、Hewlette Packard 1100液体クロマト
グラフィー／質量選択検出器（LC／MSD）で収集した。
分析は3．0×150mmの寸法のLuna C−18カラムで行っ
た。流量は、50％の0．1％ギ酸水溶液及び50％のアセト
ニトリルから100％のアセトニトリルまで15分間で行う
勾配溶出で、0．425ml／分であった。質量分析計の質量
検出のイオン化型は50ボルトのフラグメンター電圧の陽
イオンモード中の常圧電子スプレーであった。NMRデー
タは、他に明示しない限り、ジューテリウム化クロロホ
ルム（99．8％D）、メタノール（99．8％D）、又はヂメ
チルスルホキシド（99．9％D）を溶剤として使用して、
270MHz（JEOL JNM−LA270分光計）で、内部標準として
のテトラメチルシラン（TMS）に対するパーツパーミリ
オン（ppm）で測定した；使用した慣用的な略語は：s＝
単一線、d＝二重線、t＝三重線、q＝四重線、m＝多重
線、b＝広幅線等である。

【０１０９】以下の略語を使用する： THF： テトラヒドロフラン CH₂Cl₂： ジクロロメタン NaHCO₃： 重炭酸ナトリウム HCl： 塩化水素 MgSO₄： 硫酸マグネシウム Na₂SO₄： 硫酸ナトリウム DME： ジメトキシエタン n−BuLi： n−ブチルリチウム DMF： ジメチルホルムアミド。

【０１１０】実施例1 5−メチルスルホニル−2−［5−（4−アセチレニルフェ
ニル）−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−1−
イル］ピリジン 工程1：5−メチルスルホニル−2−［5−（4−ブロモフ
ェニル）−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−1
−イル］ピリジン 4，4，4−トリフルオロ−1−（4−ブロモフェニル）1，
3−ブタンジオン（600mg）（Thomas D．Penning、等；
J．Med．Chem．，1997，40，1347〜1365の方法によって
調製）及び2−ヒドラジノン−5−（メチルスルホニル）
ピリジン塩酸塩（420mg）を、エタノール（40mL）中で
混合し、そして得られた溶液を3日間還流した。冷却に
よって、白色の沈殿物が出現した。白色の沈殿物を濾過
により収集し、そしてフラッシュクロマトグラフィー
で、70：30の塩化メチレン及びヘキサンを使用して精製
して、表題化合物（450mg）を得た。

【０１１１】工程2：5−メチルスルホニル−2−［5−
（4−アセチレニル−フェニル）−3−トリフルオロメチ
ル−1H−ピラゾール−1−イル］ピリジン 5−メチルスルホニル−2−［5−（4−ブロモフェニル）
−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−1−イル］
ピリジン（230mg）、CuI（5mg）、Pd（PPh₃） ₄（30mg）
を、トリエチルアミン（2．5mL）中で混合し、引き続い
てトリメチルシリルアセチレン（0．182mL）を加え、そ
して反応混合物を80℃で2時間加熱した。1：1の酢酸エ
チル／ヘキサン中のTLCは、出発物質の産物への完全な
転換を示した。溶剤を真空中で除去して、粗産物を得
た。次いでこの粗物質をメタノール（2．5mL）中に溶解
し、引き続き炭酸カルシウム（20mg）を加えた。反応混
合物を室温で30分間撹拌した。濾過後、溶剤を真空中で
除去して、粗産物を得て、これをフラッシュクロマトグ
ラフィーで、70：30の塩化メチレン／ヘキサンを使用し
て精製して、表題化合物（41mg）を得た。

【０１１２】以下の実施例は、明示した以外は、実施例
1と類似の方法で調製した。

【０１１３】

【化８】

【０１１４】

【化９】

【０１１５】

【化１０】 実施例14 5−（4−エチルニルフェニル）−1−［4−（メチルスル
ホニル）フェニル］−3−（トリフルオロメチル）−1H
−ピラゾール 工程1：5−（4−ブロモフェニル）−1−［4−（メチル
スルホニル）フェニル］−3−（トリフルオロメチル）
−1H−ピラゾール 1−（4−ブロモフェニル）−4，4，4−トリフルオロ−
1，3−ブタンジオン（890mg、3．0mmol、Jones，John
R．等、J．Chem．Soc．，Perkin Trans．2，11，1231
（1975））及び4−メチルスルホニルヒドラジン塩酸塩
（735mg、3．3mmol、S．Akio等、Eur．J．Med．Chem．C
him．Ther．，223，（1984））の、メタノール（15mL）
中の混合物を、還流温度で5時間加熱した。混合物を濃
縮し、そして酢酸エチル（50ml）を加え、そして全体を
水、食塩水で洗浄し、そして乾燥（MgSO₄）し、そして
真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ
ーで、酢酸エチル−ヘキサン（1：4）で溶出して精製し
て、表題化合物（1．3g、定量的）を得た。

【０１１６】

【数１】 工程2：1−［4−（メチルスルホニル）フェニル］−3−
（トリフルオロメチル）−5−［4−［（トリメチルシリ
ル）エチル］フェニル］−1H−ピラゾール 5−（4−ブロモフェニル）−1−［4−（メチルスルホニ
ル）フェニル］−3−（トリフルオロメチル）−1H−ピ
ラゾール（670mg、1．5mmol、工程1から）、トリエチル
アミン（10mL）及びジメチルホルムアミド（2mL）の混
合物に、ヨウ化銅（I）（15mg、0．08mmol）、塩化ビス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（105m
g、0．15mmol）及び（トリメチルシリル）アセチレン
（221mg、2．25mmol）を室温で加えた。混合物を4時間
室温で撹拌し、そして濃縮した。濃縮物を水（30mL）で
希釈し、そして酢酸エチル（20mL×3）で抽出し、乾燥
（MgSO₄）し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュク
ロマトグラフィーで、酢酸エチル−ヘキサン（1：4）で
溶出して精製して、表題化合物（353mg、52％）を得
た。

【０１１７】

【数２】 工程3：5−（4−エチルニルフェニル）−1−［4−（メ
チルスルホニル）フェニル］−3−（トリフルオロメチ
ル）−1H−ピラゾール 1−［4−（メチルスルホニル）フェニル］−3−（トリ
フルオロメチル）−5−［4−［（トリメチルシリル）エ
チル］フェニル］−1H−ピラゾール（345mg、0．77mmo
l、工程3から）及び炭酸カリウム（530mg、3．8mmol）
の、メタノール（10mL）中の混合物を、4時間室温で撹
拌した。混合物を濃縮し、そして水（30mL）を加え、そ
してエーテル（20mL×3）で抽出し、乾燥（MgSO₄）し、
そして真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグ
ラフィーで、酢酸エチル−ヘキサン（1：3）で溶出して
精製して、白色の固体を得た。固体をヘキサンで洗浄し
て、表題化合物（216mg、72％）を得た。

【０１１８】

【数３】 以下の化合物は、HSS技術を使用して調製した。

【０１１９】実施例15 1−［4−（メチルスルホニル）フェニル］−5−［4−
（フェニルエチニル）フェニル］−3−トリフルオロメ
チル−1H−ピラゾール 1−［4−（メチルスルホニル）フェニル］−5−（4−ブ
ロモフェニル）−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾ
ール（445mg；1mmol）及びフェニルアセチレン（102m
g；1mmol）の、ピロリジン（2mL）中の撹拌された溶液
に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（35mg）を窒素雰囲気下で加え、そして混合物を80℃で
1時間加熱した。冷却後、揮発性物質を蒸発により除去
した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（SiO₂）
で、酢酸エチル−ヘキサン（1：3）で溶出して精製し
て、表題化合物（0．4g、収率86％）を得た。

【０１２０】融点：170〜172℃、MS（EI）：466
（M⁺）。実施例16 5−［4−（1−ヘキシン−1−イル）フェニル］−1−［4
−（メチルスルホニル）フェニル］−3−トリフルオロ
メチル−1H−ピラゾール 表題化合物を、実施例15の方法によって、フェニルアセ
チレンの代わりに1−ヘキシレンを使用して調製した。

【０１２１】融点：96〜98℃、MS（EI）：446（M⁺）。実施例17 5−［4−（5−ヒドロキシ−1−ペンチン−1−イル）フ
ェニル］−1−［4−（メチルスルホニル）フェニル］−
3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール 表題化合物を、実施例1の方法によって、フェニルアセ
チレンの代わりに4−ペンチン−1−オールを使用して調
製した。

【０１２２】融点：87〜90℃、MS（EI）：448（M⁺）。実施例18 5−［4−（3−ヒドロキシ−1−プロピン−1−イル）フ
ェニル］−1−［4−（メチルスルホニル）フェニル］−
3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール 表題化合物を、実施例1の方法によって、フェニルアセ
チレンの代わりにプロパルギルアルコールを使用して調
製した。

【０１２３】MS（EI）：420（M⁺）。実施例19 5−［4−（3−メトキシ−1−プロピン−1−イル）フェ
ニル］−1−［4−（メチルスルホニル）フェニル］−3
−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール 表題化合物を、
実施例1の方法によって、フェニルアセチレンの代わり
にメチルプロパルギルエーテルを使用して調製した。

【０１２４】MS（EI）：434（M⁺）。実施例20 5−［4−（3−（ピロリジン−1−イル）−1−プロピン
−1−イル）フェニル］−1−［4−（メチルスルホニ
ル）フェニル］−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾ
ール 表題化合物を、実施例1の方法によって、フェニルアセ
チレンの代わりに臭化プロパルギルを使用して調製し
た。

【０１２５】

【数４】 実施例21 5−［4−（2−（2−ピリジル）エチン−1−イル）フェ
ニル］−1−［4−（メチルスルホニル）フェニル］−3
−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール 表題化合物を、実施例1の方法によって、フェニルアセ
チレンの代わりに2−ピリジルアセチレンを使用して調
製した。

【０１２６】MS（EI）：467（M⁺）。調製例1 3−ピリジルヒドラジンの調製 工程1：3−ニトロ−6−（メチルチオ）ピリジン 2−メルカプト−5−ニトロピリジン（20．0mg、128mmo
l）を、水／エタノール（43mL／13mL）中に懸濁した。
炭酸ナトリウム一水塩（17．49g、141mmol、86mLの水に
溶解）を、上記スラリーに滴下で加えた。ヨウ化メチル
（20．0g、141mmol）を上記混合物に加え、そして混合
物を室温で1時間撹拌した。固体を濾過し、そして水及
びエタノールで洗浄して、表題化合物を定量的収率で得
た。

【０１２７】工程2：3−ニトロ−6−（メチルスルホニ
ル）ピリジン 3−ニトロ−6−（メチルチオ）ピリジン（22．0g、12
9．3mmol）を、アセトン（140mL）に溶解した。次いで
硫酸（2N、230mL）を上記スラリー状の溶液に滴下によ
り加えた。過マンガン酸カリウム（KMnO₄）（26．5g、1
68．1mmol、500mLのH₂Oに溶解）を、上記混合物に滴下
により加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。
固体を濾過し、そして温エタノール／メタノール（10／
1）混合物と撹拌した。不溶性の塩を濾過し、濾液を濃
縮して、薄黄色の固体を得た。粗産物をエタノールから
再結晶化して、表題化合物（17．8g、70％）を得た。

【０１２８】工程3：3−アミノ−6−（メチルスルホニ
ル）ピリジン 3−ニトロ−6−（メチルスルホニル）ピリジン（10g、4
9．5mmol）を、水（200mL）に懸濁した。鉄の粉末（5．
0g、89．3mmol）及び酢酸（0．5mL）を、上記混合物に
加えた。得られた混合物を還流で2時間加熱した。反応
を薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、1
／1）でモニターした。次いで反応混合物を室温まで冷
却し、そして重炭酸ナトリウム（NaHCO₃）の飽和溶液
（100mL）を混合物に加えた。酢酸エチル（200mL）を上
記混合物に加え、得られた混合物を室温で30分間撹拌し
た。混合物をCelite（登録商標）を通して濾過し、そし
て有機層を収集した。水層を酢酸エチル（200mL×3）で
抽出した。有機抽出物を混合し、そして硫酸ナトリウム
で乾燥した。溶剤を減圧下で除去して、3−アミノ−6−
（メチルスルホニル）ピリジン（6g、70．5％）を得
た。

【０１２９】工程4：5−ヒドラジノ−2−（メチルスル
ホニル）ピリジン 3−アミノ−6−（メチルスルホニル）ピリジン（3．72
g、21．6mmol）の、濃塩酸（30mL）中の溶液に、水（20
mL）中の亜硝酸ナトリウム（1．78g、25．7mmol）を、
−10℃〜−15℃で滴下により加え、そして混合物を2時
間−10℃〜−5℃で撹拌した（注記：反応は全ての出発
物質が消費されたことを確認するため、薄層クロマトグ
ラフィーでモニターされた）。濃塩酸（30mL）中の、塩
化スズ（II）二水塩（20g、88．6mmol）を−5℃で滴下
により加えた。混合物を1時間−5℃で撹拌し、そして次
いで一晩放置した。混合物を氷冷しながら水酸化ナトリ
ウム水溶液（pH＝9）で塩基性化し、そしてテトラヒド
ロフラン（200mL）を加え、そして30分間撹拌した。混
合物をCelite（登録商標）により濾過し、そして濾液を
テトラヒドロフラン（200mL×3）で抽出した。有機抽出
物を混合し、そして硫酸マグネシウムで乾燥し、そして
減圧下で濃縮して、表題化合物（3．2g、78．8％）を得
た。

【０１３０】5−ヒドラジノ−2−（メチルスルホニル）
ピリジンを、HCl−メタノール（10％、30mL）中に溶解
し、そして揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をエタ
ノールで洗浄し、そして更に精製せずに直接次の工程で
使用した。

【０１３１】

【数５】 調製例2 2−ピリジルヒドラジンの調製 2−ヒドラジノ−5−（メチルスルホニル）ピリジン塩酸
塩 5−メチルチオ−2−ブロモピリジン （工程1） 2，5−ジブロモピリジン（23．4g、0．099mol）の、エ
ーテル（500ml）中の溶液に、n−BuLi（n−ヘキサン中
1．52M、68mL、0．10mmol）を−78℃で滴下により加
え、そして混合物をその温度で1時間撹拌した。二硫化
ジメチル（9．8mL、0．11mol）を−78℃でゆっくりと加
え、そして混合物をその温度で1時間、そして0℃で更に
1時間撹拌した。混合物を1NのHCl水溶液（200mL）でク
エンチし、そしてエーテル（100mL×2）で抽出し、硫酸
マグネシウム（MgSO₄）で乾燥し、そして真空中で濃縮
して、表題化合物（18．9g、94％）を得た。

【０１３２】

【数６】 5−メチルスルホニル−2−ブロモピリジン（工程2） 工程1からの5−メチルチオ−2−ブロモピリジン（18．9
g、0．093mol）の、塩化メチレン（600mL）中の溶液
に、m−クロロ過安息香酸（48g、0．19mol）を0℃で滴
下により加え、そして混合物を2時間室温で撹拌した。
飽和Na₂SO₃水溶液（200mL）を加え、そして15分間撹拌
し、そして有機相を分離し、そして飽和重炭酸ナトリウ
ム（NaHCO₃）水溶液（200mL）で洗浄し、硫酸マグネシ
ウム（MgSO₄）で乾燥し、そして真空中で濃縮して、表
題化合物（20．9g、96％）を得た。

【０１３３】

【数７】 2−ヒドラジノ−5−（メチルスルホニル）ピリジン塩酸
塩（工程3） 工程2からの5−メチルスルホニル−2−ブロモピリジン
（20．9g、0．088mol）及び無水のヒドラジン（5．6m
L、0．18mol）の、エタノール（200mL）中の混合物を、
4時間還流した。室温に冷却した後、混合物を濃縮し
た。残渣の固体を、飽和NaHCO₃水溶液（100mL）及び水
（100mL）で洗浄し、そして濾過により収集して、薄黄
色の固体（9．6g）を得た。この固体を10％のメタノー
ル性HCl（80mL）で処理し、そして沈殿物を濾過により
収集して、表題化合物（9．8g、50％）を得た。

【０１３４】

【数８】 調製例3 2−フルオロ−4−ヒドラジノ−ベンゼンスルホンアミド N−（3−フルオロ−4−スルファモイル−フェニル）ア
セトアミド （工程1） クロロスルホン酸（200mL、3mol）を、1リットルの三つ
首フラスコに入れ、続いてN−（3−フルオロ−フェニ
ル）−アセトアミド（91．8g、600mmol）を、氷水浴中
で分割して加えた。次いで反応混合物を70℃で5時間加
熱し、そして次いで室温まで冷却した。反応混合物を塩
化メチレン（300ml）で希釈し、そして得られた混合物
を1リットルの砕氷に注いだ。水層を塩化メチレン（2×
400ml）で抽出し、そして混合した有機層を真空中で約3
00mlに濃縮した。残留物を氷水浴で冷却し、そして28％
アンモニア（120ml）を1時間にわたってゆっくりと加
え、そして反応フラスコ内の温度を0℃〜10℃間に維持
した。白色の沈殿物が形成し、これを濾過により収集し
高真空下で乾燥した（71．0g、51％）。

【０１３５】4−アミノ−2−フルオロ−ベンゼンスルホ
ンアミド（工程2） 水酸化ナトリウム（120g、3mol）の、水（500ml）中の
撹拌された溶液に、N−（3−フルオロ−4−スルファモ
イル−フェニル）アセトアミド（69．7g、300mmol）を
加えた。反応混合物を還流温度で3時間撹拌した。次い
で溶液を室温まで冷却し、そしてpHを5NのHCl溶液の添
加により6に調節した。殆んどの溶剤を真空中で除去
し、そして産物が沈殿した。産物を濾過により収集し、
そして60℃で真空下で乾燥した（32g、56％）。

【０１３６】2−フルオロ−4−ヒドラジノ−ベンゼンス
ルホンアミド塩酸塩（工程3） 4−アミノ−2−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（1
5．2g、80mmol）の、濃塩酸溶液（180ml）中の撹拌され
た懸濁液に、水（180ml）中のNaNO₂（5．8g、84mmol）
をゆっくりと加え、この間ドライアイス／アセトニトリ
ル浴で、内部温度を−15℃〜−20℃間に維持した。反応
混合物を−20℃で30分間撹拌した後、塩化スズ（SnC
l₂）水和物（90．3g、400mmol）の、濃塩酸溶液（100m
l）中の溶液を、滴下により加え、そして反応混合物の
温度を、氷／メタノール浴で−5℃〜−10℃間に維持し
た。撹拌を−10℃で1時間そして次いで室温で4時間継続
した。溶液のpHを、5NのNaOHの0℃での添加により8に調
節し、そして沈殿物をセライトを通した濾過により除去
した。水層をTHF（3×600ml）で抽出し、そして混合し
た有機層を食塩水で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、そして真
空中で濃縮した。残渣を10％のメタノール性HCl溶液に
溶解し、続いて室温で1時間撹拌した。表題化合物を濾
過により収集した（12．5g、65％）。

【０１３７】調製例4 2−スルファミル−5−ヒドラジノ−ピリジン塩酸塩 2−スルファミル−5−アミノ−ピリジン （工程1） N−（6−メルカプト−ピリジン−3−イル）アセトアミ
ド（30g、17．3mmol）を、冷濃塩酸溶液（225ml）に溶
解し、続いて氷冷水（50ml）を加えた。塩素を溶液に泡
状で通し、そして温度を0℃より低く保った。溶液は最
初暗褐色になり、そして塩素化は、3時間後、温度上昇
がなくなり溶液の色が明るくなった時に完了した。反応
物を氷及び水（1．2kg）で希釈し、その間温度を10℃よ
り低く保った。産物である塩化5−アセチルアミノ−ピ
リジン−2−スルホニルを濾過により収集し、そして空
気で乾燥した。次いでこれをクロロホルム（CHCl₃）（2
00mL）中に懸濁し、続いて30％アンモニア溶液（100m
l）を加え、そして得られた反応混合物を2時間撹拌し
た。溶剤を真空中で除去して、黒色の固体の2−スルフ
ァミル−5−アセチルアミノ−ピリジンを得た。2−スル
ファミル−5−アセチルアミノ−ピリジンを、0．85NのN
aOH溶液（500ml）に溶解し、そして得られた溶液を還流
温度で3．5時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物
を、3：1のCHCl₃／MeOH溶液（3×200ml）で抽出した。
水層をpH7に中和し、そして水を真空中で除去して、粗
産物を得て、それを水から再結晶化して、表題化合物
（21．6g、70％）を得た。

【０１３８】2−スルファミル−5−ヒドラジノ−ピリジ
ン塩酸塩 2−スルファミル−5−アミノ−ピリジン（3g）の、濃塩
酸溶液（23ml）中の撹拌した溶液に、水（23ml）中のNa
NO₂（1．4g、20mmol）を、温度を−5℃〜0℃間に維持し
ながら加えた。反応混合物を0℃で1．5時間撹拌した
後、濃塩酸溶液（25ml）中のSnCl₂（19g）を加え、そし
て得られた反応混合物を0℃で1時間、次いで室温で一晩
撹拌した。反応溶液のpHを水（30ml）中のNaOH（24g）
の添加によって8に調節し、引き続いてTHF（200ml）を
加えた。室温で30分間撹拌後、反応混合物をCelite（登
録商標）を通して濾過した。水層をTHF（3×200ml）及
び酢酸エチル（2×200ml）で抽出した。混合した有機層
を硫酸ナトリウム（Na₂SO₄）で乾燥し、そして真空中で
濃縮した。産物をメタノール（50ml）中の10％HClに溶
解し、そして溶剤を真空中で除去して、表題化合物
（2．5g）を得た。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 3/10 Ａ６１Ｐ 3/10 7/00 7/00 7/02 7/02 7/06 7/06 9/02 9/02 9/04 9/04 9/10 9/10 １０１ １０１ 11/06 11/06 13/12 13/12 17/00 17/00 19/02 19/02 19/08 19/08 19/10 19/10 21/00 21/00 21/02 21/02 21/04 21/04 25/02 25/02 25/04 25/04 25/06 25/06 25/14 25/14 25/16 25/16 25/24 25/24 25/28 25/28 27/02 27/02 35/00 35/00 37/00 37/00 37/08 37/08 43/00 43/00 Ｃ０７Ｄ 401/04 Ｃ０７Ｄ 401/04 (72)発明者 河合 昭好 愛知県知多郡武豊町五号地２番地 ファイ ザー・セントラル・リサーチ・アンド・デ ィベロプメント

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下式 【化１】 ［式中：nは、1又は2であり；Xは、CR⁷又はNであり；Y
   は、CR⁸又はNであり；R¹は、（C₁〜C₆）アルキル又は−
   NH₂であり；R²は、水素、ハロ、（C₁〜C₆）アルキル、
   （C₂〜C₆）アルケニル、（C₂〜C₆）アルキニル、（C₁〜
   C₆）アルコキシ、（C₁〜C₆）アルキルカルボニル、ホル
   ミル、ホルムアミジル、シアノ、ニトロ、−CO₂H、（C₁
   〜C₆）アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、N−
   （C₁〜C₆）アルキルアミノカルボニル、N，N−［（C₁〜
   C₆）アルキル］₂アミノカルボニル、N−（C₆〜C₁₀）ア
   リールアミノカルボニル、N，N−［（C₆〜C₁₀）アリー
   ル］₂アミノカルボニル、N−（C₁〜C₆）アルキル−N−
   （C₆〜C₁₀）アリールアミノカルボニル、（C₆〜C₁₀）ア
   リール、（C₆〜C ₁₀）アリールオキシ、（C₂〜C₉）ヘテ
   ロアリール、（C₂〜C₉）ヘテロアリールオキシ、モルホ
   リノ−カルボニル、（C₁〜C₆）アルコキシカルボニルア
   ミノ又は（C₁〜C₆）アルキル−カルボニルアミノであ
   り；このとき、前記R²の（C₁〜C₆）アルキル基は、ハ
   ロ、ヒドロキシ、（C₁〜C₆）アルコキシ、シアノ、ニト
   ロ、−CO₂H、（C₁〜C₆）アルコキシカルボニル、アミノ
   カルボニル、N−（C₁〜C₆）アルキルアミノカルボニ
   ル、N，N−［（C₁〜C₆）アルキル］₂アミノカルボニ
   ル、N−（C₆〜C₁₀）アリールアミノカルボニル、N，N−
   ［（C₆〜C₁₀）アリール］₂アミノカルボニル、N−（C₁
   〜C₆）アルキル−N−（C₆〜C₁₀）アリールアミノカルボ
   ニル、（C₆〜C₁₀）アリール、（C₆〜C₁₀）アリールオキ
   シ、（C₂〜C₉）ヘテロアリール、（C₂〜C₉）ヘテロアリ
   ールオキシ、モルホリノ−カルボニル、（C₁〜C₆）アル
   コキシカルボニルアミノ又は（C₁〜C₆）アルキル−カル
   ボニルアミノから独立に選択される1〜3個の置換基で置
   換されていてもよく；R³は、水素、ハロ、（C₁〜C₆）ア
   ルキル、（C₂〜C₆）アルケニル、（C₂〜C₆）アルキニ
   ル、（C₁〜C₆）アルコキシ、（C₁〜C₆）アルキルカルボ
   ニル、ホルミル、ホルムアミジル、シアノ、ニトロ、−
   CO₂H、（C₁〜C₆）アルコキシカルボニル、アミノカルボ
   ニル、N−（C₁〜C₆）アルキルアミノカルボニル、N，N
   −［（C₁〜C₆）アルキル］₂アミノカルボニル、N−（C₆
   〜C₁₀）アリールアミノカルボニル、N，N−［（C₆〜
   C₁₀）アリール］₂アミノカルボニル、N−（C₁〜C₆）ア
   ルキル−N−（C₆〜C₁₀）アリールアミノカルボニル、
   （C₆〜C₁₀）アリール、（C₆〜C ₁₀）アリールオキシ、
   （C₂〜C₉）ヘテロアリール、（C₂〜C₉）ヘテロアリール
   オキシ、モルホリノ−カルボニル、（C₁〜C₆）アルコキ
   シカルボニルアミノ又は（C₁〜C₆）アルキル−カルボニ
   ルアミノであり；このとき、前記R³の（C₁〜C₆）アルキ
   ル基は、ハロ、ヒドロキシ、（C₁〜C₆）アルコキシ、シ
   アノ、ニトロ、−CO₂H、（C₁〜C₆）アルコキシカルボニ
   ル、アミノカルボニル、N−（C₁〜C₆）アルキルアミノ
   カルボニル、N，N−［（C₁〜C₆）アルキル］₂アミノカ
   ルボニル、N−（C₆〜C₁₀）アリールアミノカルボニル、
   N，N−［（C₆〜C₁₀）アリール］₂アミノカルボニル、N
   −（C₁〜C₆）アルキル−N−（C₆〜C₁₀）アリールアミノ
   カルボニル、（C₆〜C₁₀）アリール、（C₆〜C₁₀）アリー
   ルオキシ、（C₂〜C₉）ヘテロアリール、（C₂〜C₉）ヘテ
   ロアリールオキシ、モルホリノ−カルボニル、（C₁〜
   C₆）アルコキシカルボニルアミノ又は（C₁〜C₆）アルキ
   ル−カルボニルアミノから独立に選択される1〜3個の置
   換基で置換されていてもよく；R⁴は、水素、−（CH₂）_m
   −（C₆〜C₁₀）アリール、−（CH₂）_m−（C₂〜C₉）ヘテ
   ロアリールであり、ここでmは、0〜4の整数であり；こ
   のとき、前記−（CH₂）_m−（C₆〜C₁₀）アリール、−（C
   H₂）_m−（C₂〜C₉）ヘテロアリールは、ハロ；ヒドロキ
   シ；メルカプト；（C₁〜C₆）アルキル；1〜3個のハロゲ
   ン原子で置換されていてもよい（C₁〜C₆）アルコキシ；
   （C₂〜C₆）アルケニル；（C₂〜C₆）アルキニル；シア
   ノ；ホルミル；（C₁〜C₆）アルキルカルボニル；（C₁〜
   C₆）アルキル−（C＝O）−O−；（C₁〜C₆）アルコキシ
   カルボニル；アミノカルボニル；N−（C₁〜C₆）アルキ
   ルアミノカルボニル；N，N−［（C ₁〜C₆）アルキル］₂
   アミノカルボニル；ニトロ；アミノ；（C₁〜C₆）アルキ
   ルアミノ；［（C₁〜C₆）アルキル］₂アミノ；又は（C₁
   〜C₆）アルキル−S−から独立に選択される1〜3個の置
   換基で置換されていてもよく；このとき、前記R⁴の（C₁
   〜C₆）アルキル基は、ハロ、ヒドロキシ、（C₁〜C₆）ア
   ルコキシ、シアノ、ニトロ、（C₁〜C₆）アルコキシカル
   ボニル、アミノカルボニル、N−（C₁〜C₆）アルキルア
   ミノカルボニル、N，N−［（C₁〜C₆）アルキル］₂アミ
   ノカルボニル、N−（C₆〜C₁₀）アリールアミノカルボニ
   ル、N，N−［（C ₆〜C₁₀）アリール］₂アミノカルボニ
   ル、N−（C₁〜C₆）アルキル−N−（C₆〜C₁₀）アリール
   アミノカルボニル、（C₆〜C₁₀）アリール、（C₆〜C₁₀）
   アリールオキシ、（C₂〜C₉）ヘテロアリール、（C₂〜
   C₉）ヘテロアリールオキシ、モルホリノ−カルボニル、
   （C₁〜C₆）アルコキシカルボニルアミノ、（C₁〜C₆）ア
   ルキル−カルボニルアミノ又は（C₁〜C₆）シクロアルキ
   ルアミノから独立に選択される1〜3個の置換基で置換さ
   れていてもよく；R⁵は、水素、ハロ、（C₁〜C₆）アルキ
   ル、（C₂〜C₆）アルケニル、（C₂〜C₆）アルキニル、
   （C₁〜C₆）アルコキシ、（C₁〜C₆）アルキル−（C＝O）
   −、ホルミル、ホルムアミジル、シアノ、ニトロ、−CO
   ₂H、（C₁〜C₆）アルコキシカルボニル、アミノカルボニ
   ル、N−（C₁〜C₆）アルキルアミノカルボニル、N，N−
   ［（C ₁〜C₆）アルキル］₂アミノカルボニル、N−（C₆〜
   C₁₀）アリールアミノカルボニル、N，N−［（C₆〜C₁₀）
   アリール］₂アミノカルボニル、N−（C₁〜C₆）アルキル
   −N−（C₆〜C₁₀）アリ−ルアミノカルボニル、（C₆〜C
   ₁₀）アリール、（C₆〜C ₁₀）アリールオキシ、（C₂〜
   C₉）ヘテロアリール、（C₂〜C₉）ヘテロアリールオキ
   シ、モルホリノ−カルボニル、（C₁〜C₆）アルコキシカ
   ルボニルアミノ又は（C₁〜C₆）アルキル−カルボニルア
   ミノであり；このとき、前記R⁵の（C₁〜C₆）アルキル基
   は、ハロ、ヒドロキシ、（C₁〜C₆）アルコキシ、シア
   ノ、ニトロ、−CO₂H、（C₁〜C₆）アルコキシカルボニ
   ル、アミノカルボニル、N−（C₁〜C₆）アルキルアミノ
   カルボニル、N，N−［（C₁〜C₆）アルキル］₂アミノカ
   ルボニル、N−（C₆〜C₁₀）アリールアミノカルボニル、
   N，N−［（C₆〜C₁₀）アリール］₂アミノカルボニル、N
   −（C₁〜C₆）アルキル−N−（C₆〜C₁₀）アリールアミノ
   カルボニル、（C₆〜C₁₀）アリール、（C₆〜C₁₀）アリー
   ルオキシ、（C₂〜C₉）ヘテロアリール、（C₂〜C₉）ヘテ
   ロアリールオキシ、モルホリノ−カルボニル、（C₁〜
   C₆）アルコキシカルボニルアミノ又は（C₁〜C₆）アルキ
   ル−カルボニルアミノから独立に選択される1〜3個の置
   換基で置換されていてもよく；R⁶は、水素、ハロ、（C₁
   〜C₆）アルキル、（C₂〜C₆）アルケニル、（C₂〜C₆）ア
   ルキニル、（C₁〜C₆）アルコキシ、（C₁〜C₆）アルキル
   カルボニル、ホルミル、ホルムアミジル、シアノ、ニト
   ロ、−CO₂H、（C₁〜C₆）アルコキシカルボニル、アミノ
   カルボニル、N−（C₁〜C₆）アルキルアミノカルボニ
   ル、N，N−［（C₁〜C₆）アルキル］₂アミノカルボニ
   ル、N−（C₆〜C₁₀）アリールアミノカルボニル、N，N−
   ［（C₆〜C₁₀）アリール］₂アミノカルボニル、N−（C₁
   〜C₆）アルキル−N−（C₆〜C₁₀）アリールアミノカルボ
   ニル、（C₆〜C₁₀）アリール、（C₆〜C ₁₀）アリールオキ
   シ、（C₂〜C₉）ヘテロアリール、（C₂〜C₉）ヘテロアリ
   ールオキシ、モルホリノ−カルボニル、（C₁〜C₆）アル
   コキシカルボニルアミノ又は（C₁〜C₆）アルキル−カル
   ボニルアミノであり；このとき、前記R⁶の（C₁〜C₆）ア
   ルキル基は、ハロ、ヒドロキシ、（C₁〜C₆）アルコキ
   シ、シアノ、ニトロ、−CO₂H、（C₁〜C₆）アルコキシカ
   ルボニル、アミノカルボニル、N−（C₁〜C₆）アルキル
   アミノカルボニル、N，N−［（C₁〜C₆）アルキル］₂ア
   ミノカルボニル、N−（C₆〜C₁₀）アリールアミノカルボ
   ニル、N，N−［（C₆〜C₁₀）アリール］₂アミノカルボニ
   ル、N−（C₁〜C₆）アルキル−N−（C₆〜C₁₀）アリール
   アミノカルボニル、（C₆〜C₁₀）アリール、（C₆〜C₁₀）
   アリールオキシ、（C₂〜C₉）ヘテロアリール、（C₂〜
   C₉）ヘテロアリールオキシ、モルホリノ−カルボニル、
   （C₁〜C₆）アルコキシカルボニルアミノ又は（C₁〜C₆）
   アルキル−カルボニルアミノから独立に選択される1〜3
   個の置換基で置換されていてもよく；R⁷は、水素；ハ
   ロ；ヒドロキシ；メルカプト；（C₁〜C₆）アルキル；1
   〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい（C₁〜
   C₆）アルコキシ；（C₂〜C₆）アルケニル；（C₂〜C₆）ア
   ルキニル；シアノ；ホルミル；（C₁〜C₆）アルキルカル
   ボニル；（C₁〜C₆）アルキル−（C＝O）−O−；−CO
   ₂H；（C₁〜C₆）アルコキシカルボニル；アミノカルボニ
   ル；N−（C₁〜C₆）アルキルアミノカルボニル；N，N−
   ［（C₁〜C₆）アルキル］₂アミノカルボニル；ニトロ；
   アミノ；（C₁〜C₆）アルキルアミノ；［（C₁〜C₆）アル
   キル］₂アミノ又は（C₁〜C₆）アルキル−S−であり；こ
   のとき、前記R⁷の（C₁〜C₆）アルキル基は、ハロ、ヒド
   ロキシ、（C₁〜C₆）アルコキシ、シアノ、ニトロ、−CO
   ₂H、（C₁〜C₆）アルコキシカルボニル、アミノカルボニ
   ル、N−（C₁〜C₆）アルキルアミノカルボニル、N，N−
   ［（C₁〜C₆）アルキル］₂アミノカルボニル、N−（C₆〜
   C₁₀）アリールアミノカルボニル、N，N−［（C₆〜C₁₀）
   アリール］₂アミノカルボニル、N−（C₁〜C₆）アルキル
   −N−（C₆〜C₁₀）アリールアミノカルボニル、（C₆〜C
   ₁₀）アリール、（C₆〜C₁₀）アリールオキシ、（C₂〜
   C₉）ヘテロアリール、（C₂〜C₉）ヘテロアリールオキ
   シ、モルホリノ−カルボニル、（C₁〜C₆）アルコキシカ
   ルボニルアミノ又は（C₁〜C₆）アルキル−カルボニルア
   ミノから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されて
   いてもよく；R⁸は、水素；ハロ；ヒドロキシ；メルカプ
   ト；（C₁〜C₆）アルキル；1〜3個のハロゲン原子で置換
   されていてもよい（C₁〜C₆）アルコキシ；（C₂〜C₆）ア
   ルケニル；（C₂〜C₆）アルキニル；シアノ；ホルミル；
   （C₁〜C₆）アルキルカルボニル；（C₁〜C₆）アルキル−
   （C＝O）−O−；−CO₂H；（C₁〜C₆）アルコキシカルボ
   ニル；アミノカルボニル；N−（C₁〜C₆）アルキルアミ
   ノカルボニル；N，N−［（C₁〜C₆）アルキル］₂アミノ
   カルボニル；ニトロ；アミノ；（C₁〜C₆）アルキルアミ
   ノ；［（C₁〜C₆）アルキル］₂アミノ；又は（C₁〜C₆）
   アルキル−S−であり；このとき、前記R⁸の（C₁〜C₆）
   アルキル基は、ハロ、ヒドロキシ、（C₁〜C₆）アルコキ
   シ、シアノ、ニトロ、−CO₂H、（C₁〜C₆）アルコキシカ
   ルボニル、アミノカルボニル、N−（C₁〜C₆）アルキル
   アミノカルボニル、N，N−［（C₁〜C₆）アルキル］₂ア
   ミノカルボニル、N−（C₆〜C₁₀）アリールアミノカルボ
   ニル、N，N−［（C₆〜C₁₀）アリール］₂アミノカルボニ
   ル、N−（C₁〜C₆）アルキル−N−（C₆〜C₁₀）アリール
   アミノカルボニル、（C₆〜C₁₀）アリール、（C₆〜C₁₀）
   アリールオキシ、（C₂〜C₉）ヘテロアリール、（C₂〜
   C₉）ヘテロアリールオキシ、モルホリノ−カルボニル、
   （C₁〜C₆）アルコキシカルボニルアミノ又は（C₁〜C₆）
   アルキル−カルボニルアミノから独立に選択される1〜3
   個の置換基で置換されていてもよい］の化合物又はその
   医薬として受容できる塩。
2. 【請求項２】 XがCR⁷であり、そしてYが窒素である、
   請求項1に記載の化合物。
3. 【請求項３】 Xが窒素であり、そしてYがCR⁸である、
   請求項1に記載の化合物。
4. 【請求項４】 XがCR⁷であり、そしてYがCR⁸である、請
   求項1に記載の化合物。
5. 【請求項５】 R⁴−アセチレンが、メタ又はパラ位にあ
   り、そしてR⁴が水素である、請求項1に記載の化合物。
6. 【請求項６】 R⁵がH又はメチルであり、そしてR⁶がCF₃
   又はCF₂Hである、請求項1に記載の化合物。
7. 【請求項７】 R³が、水素、ハロ、（C₁〜C₆）アルキ
   ル、（C₂〜C₆）アルケニル、（C₂〜C₆）アルキニル、
   （C₁〜C₆）アルコキシ、（C₁〜C₆）アルキルカルボニ
   ル、ホルミル、ホルムアミジル、シアノ、ニトロ、−CO
   ₂H、（C₁〜C₆）アルコキシカルボニル、アミノカルボニ
   ル、N−（C₁〜C₆）アルキルアミノカルボニル、N，N−
   ［（C₁〜C₆）アルキル］₂アミノカルボニル、N−（C₆〜
   C₁₀）アリールアミノカルボニル、N，N−［（C₆〜C₁₀）
   アリール］₂アミノカルボニル、N−（C₁〜C₆）アルキル
   −N−（C₆〜C₁₀）アリールアミノカルボニル、（C₆〜C
   ₁₀）アリール、（C₆〜C₁₀）アリールオキシ、（C₂〜
   C₉）ヘテロアリール、（C₂〜C₉）ヘテロアリールオキ
   シ、モルホリノ−カルボニル、（C₁〜C₆）アルコキシア
   ミノカルボニル又は（C₁〜C₆）アルキル−カルボニルア
   ミノである、請求項1に記載の化合物。
8. 【請求項８】 化合物が以下からなる群から選択され
   る、請求項1に記載の化合物： 4−［5−（4−エチニル−フェニル）−3−トリフルオロ
   メチル−ピラゾール−1−イル］−ベンゼンスルホンア
   ミド、 4−［5−（3−エチニル−フェニル）−3−トリフルオロ
   メチル−ピラゾール−1−イル］−ベンゼンスルホンア
   ミド、 4−［5−（4−エチニル−フェニル）−3−トリフルオロ
   メチル−ピラゾール−1−イル］−2−フルオロ−ベンゼ
   ンスルホンアミド、 2−アミノスルホニル−5−［5−（4−エチニル−フェニ
   ル）−3−トリフルオロメチル−ピラゾール−1−イル］
   −ピリジン、 2−アミノスルホニル−5−［5−（3−エチニル−フェニ
   ル）−3−トリフルオロメチル−ピラゾール−1−イル］
   −ピリジン、 2−メチルスルホニル−5−［5−（4−エチニル−フェニ
   ル）−3−トリフルオロメチル−ピラゾール−1−イル］
   −ピリジン、 5−メチルスルホニル−2−［5−（4−エチニル−フェニ
   ル）−3−トリフルオロメチル−ピラゾール−1−イル］
   −ピリジン、 2−アミノスルホニル−5−［5−（3−エチニル−4−メ
   トキシ−フェニル）−3−トリフルオロメチル−ピラゾ
   ール−1−イル］−ピリジン、 5−メチルスルホニル−2−［5−（4−エチニル−フェニ
   ル）−3−ジフルオロメチル−ピラゾール−1−イル］−
   ピリジン、 4−［5−（3−エチニル−4−メトキシ−フェニル）−3
   −ジフルオロメチル−ピラゾール−1−イル］−ベンゼ
   ンスルホンアミド、 5−（4−エチニル−フェニル）−3−トリフルオロメチ
   ル−1−（4−メチルスルホニルフェニル）−ピラゾー
   ル、及び 4−［5−（3−エチニル−4−メトキシ−フェニル）−3
   −トリフルオロメチル−ピラゾール−1−イル］−2−フ
   ルオロ−ベンゼンスルホンアミド。
9. 【請求項９】 哺乳動物の関節炎、発熱、感冒、月経困
   難症、月経痙攣、炎症性腸疾患、クローン病、気腫、急
   性呼吸困難症候群、喘息、気管支炎、慢性肺動脈閉鎖
   症、アルツハイマー病、臓器移植中毒、悪液質、アレル
   ギー性反応、アレルギー性接触過敏症、癌、組織潰瘍
   化、消化性潰瘍、胃炎、限局性回腸炎、潰瘍性大腸炎、
   憩室炎、回帰性胃腸病変、消化管出血、凝固、貧血、滑
   膜炎、痛風、強直性脊椎炎、再狭窄、歯周病、表皮水泡
   症、骨粗鬆症、移植人口関節の緩み、アテローマ性動脈
   硬化症、大動脈瘤、結節性動脈周囲炎、鬱血性心不全、
   心筋梗塞、発作、脳虚血、頭部外傷、脊髄損傷、神経
   痛、神経変性疾患、自己免疫性疾患、ハンチントン病、
   パーキンソン病、偏頭痛、鬱病、末梢神経障害、疼痛、
   歯肉炎、アミロイド性脳血管障害、ノートロピック又は
   認識力高揚、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、眼脈
   管形成、角膜損傷、黄斑変性、結膜炎、創傷回復異常、
   筋肉又は関節の捻挫若しくは挫傷、腱炎、皮膚疾患、重
   症筋無力症、多発性筋炎、筋炎、滑膜包炎、熱症、糖尿
   病、腫瘍の侵入、腫瘍の成長、腫瘍の転移、角膜の瘢
   痕、強膜炎、免疫不全症、敗血症、早産、低プロトロン
   ビン血症、血友病、甲状腺炎、サルコイドーシス、ベー
   チェット症候群、過敏症、腎臓病、リケッチア感染症、
   原虫感染症、生殖障害及び敗血症ショック、からなる群
   から選択される状態の治療のための、そのような治療に
   有効な量の請求項1の化合物又はその医薬として受容で
   きる塩、及び医薬として受容できる担体を含む、医薬組
   成物。
10. 【請求項１０】 哺乳動物の、関節炎、発熱、感冒、月
    経困難症、月経痙攣、炎症性腸疾患、クローン病、気
    腫、急性呼吸困難症候群、喘息、気管支炎、慢性肺動脈
    閉鎖症、アルツハイマー病、臓器移植中毒、悪液質、ア
    レルギー性反応、アレルギー性接触過敏症、癌、組織潰
    瘍化、消化性潰瘍、胃炎、限局性回腸炎、潰瘍性大腸
    炎、憩室炎、回帰性胃腸病変、消化管出血、凝固、貧
    血、滑膜炎、痛風、強直性脊椎炎、再狭窄、歯周病、表
    皮水泡症、骨粗鬆症、移植人口関節の緩み、アテローマ
    性動脈硬化症、大動脈瘤、結節性動脈周囲炎、鬱血性心
    不全、心筋梗塞、発作、脳虚血、頭部外傷、脊髄損傷、
    神経痛、神経変性疾患、自己免疫性疾患、ハンチントン
    病、パーキンソン病、偏頭痛、鬱病、末梢神経障害、疼
    痛、歯肉炎、アミロイド性脳血管障害、ノートロピック
    又は認識力高揚、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、
    眼脈管形成、角膜損傷、黄斑変性、結膜炎、創傷回復異
    常、筋肉又は関節の捻挫若しくは挫傷、腱炎、皮膚疾
    患、重症筋無力症、多発性筋炎、筋炎、滑膜包炎、熱
    症、糖尿病、腫瘍の侵入、腫瘍の成長、腫瘍の転移、角
    膜の瘢痕、強膜炎、免疫不全症、敗血症、早産、低プロ
    トロンビン血症、血友病、甲状腺炎、サルコイドーシ
    ス、ベーチェット症候群、過敏症、腎臓病、リケッチア
    感染症、原虫感染症、生殖障害及び敗血症ショック、か
    らなる群から選択される状態の治療のための、そのよう
    な状態の治療に有効な量の請求項1の化合物又はその医
    薬として受容できるその塩、及び医薬として受容できる
    担体を前記哺乳動物に投与することを含む、前記方法。