WO2006101052A1 - 新規なアセチレン誘導体 - Google Patents

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WO2006101052A1
WO2006101052A1 PCT/JP2006/305410 JP2006305410W WO2006101052A1 WO 2006101052 A1 WO2006101052 A1 WO 2006101052A1 JP 2006305410 W JP2006305410 W JP 2006305410W WO 2006101052 A1 WO2006101052 A1 WO 2006101052A1
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WO
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group
substituent
general formula
acceptable salt
acetylene derivative
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Application number
PCT/JP2006/305410
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English (en)
French (fr)
Inventor
Hiroshi Kuramochi
Setsuko Niitsuma
Yousuke Kasuga
Yuh-Ichiro Ichikawa
Arihiro Tomura
Jiro Shimada
Hiroaki Fukunishi
Original Assignee
Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha
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Filing date
Publication date
Application filed by Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha filed Critical Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha
Publication of WO2006101052A1 publication Critical patent/WO2006101052A1/ja

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Definitions

  • the present invention relates to a novel acetylene derivative and an HSP 90 inhibitor containing an acetylene derivative as an active ingredient. This binds to the ATP binding site of HSP90, thereby inhibiting its function, inhibiting the binding of HSP90 and the target protein, and finally suppressing cell growth.
  • Molecular chaperone is a general term for proteins that temporarily form a complex with a target protein in order to promote functional higher-order structure formation of the protein.
  • Protein chaperones that broadly refer to proteins that have the activity of helping protein folding and association and suppress aggregation are called molecular chaperones, and are classified into several families according to their molecular weight (HSP90, HSP70, HSP60, HSP40, small HSPs).
  • HSP90 is known to interact with many molecules involved in the intracellular signal transduction system, and HSP90 is deeply involved in cell cycle control and cell cancer 'proliferation' survival signals! It is becoming clear.
  • HSP90 is a molecular chaperone that is abundant in cells (occupies 1-2% of the total soluble protein), is uniformly distributed in the cytoplasm, and exists mainly as a dimer.
  • the activity of HSP90 alone in protein folding is weakly folding and functions in cooperation with other molecular chaperones such as HSP70 and p23 (hereinafter referred to as co-chaperones).
  • HSP90 is necessary for the functional expression of the target protein that forms the complex, and its action mechanism is a biochemical property that HSP90 specifically recognizes and binds to an unstable folded protein. Based on. HSP90 relies on ATP to (re) fold proteins that are not in a denatured or folded state.
  • Non-Patent Document 1 Non-Patent Document 1
  • GM and! are initially tyrosine kinase inhibitor
  • Radidicol hereinafter referred to as RD
  • GM and RD are known to cause degradation of various key proteins (steroid receptors, Raf, Her2, etc.) involved in cancer-related signal transduction in vitro and to suppress the growth of various cancer cells.
  • HSP90 contains an ATPZADP binding site that plays an important role in the regulation of chaperone function at the N-terminus. This site is specific and well conserved for the HSP90 family and is absent from other molecular chaperones. Crystal structure analysis reveals that GM and RD directly bind to the ATPZ ADP binding site as an antagonist. (Non-Patent Documents 2 and 3) It is also known that the association of these antagonists with a co-chaperone such as P23 is inhibited by binding to the ATPZADP binding region.
  • the structure of the chaperone complex containing the target protein and HSP90 changes, and finally the target protein also dissociates from the complex and is mainly degraded by the ubiquitin 'proteasome system. Therefore, the growth inhibitory effect of cancer cells by the HSP90 antagonist is considered to be due to the decrease in the amount of HSP90 target protein and the accompanying downstream signal transduction.
  • HSP90 antagonist is folded into HSP90 and acts selectively on the target protein expressing the function, and does not affect the function and expression level of other proteins at all.
  • multiple gene abnormalities have accumulated, and in tumor cells, it has been reported that mutant proteins require more chaperone activity than normal proteins, and the expression level of HSP90 has increased in various cancers.
  • the pharmacokinetic analysis in the animal model of 17-AAG, a GM derivative, has been reported that the accumulation of 17-AAG is higher in cancerous parts than in normal tissues. From these facts, it can be expected that HSP90 antagonist acts specifically on cancer cells, not on normal cells.
  • HSP90 antagonists 17-AAG is undergoing clinical trials in the first phase, and RD derivatives are being studied (Non-patent Document 4). All have problems in terms of physical properties such as molecular weight, stability, and water solubility. There is a need for water-soluble small molecule HSP90 inhibitors that are useful as pharmaceuticals.
  • Patent Document 1 As a low molecular weight HSP90 inhibitor, PU3 which is an adenosine derivative and derivatives thereof (Patent Document 1, Non-Patent Document 5, Non-Patent Document 6, and Non-Patent Document 7) have been reported.
  • 1,3-dihydroxybenzene derivative having a 5-membered ring bonded to it has been reported as an SP90 inhibitor (Patent Document 2, Patent Document 3, Patent Document 4, Patent Document 5, Patent Document 6, and Patent Reference 7) has a weak cancer cell growth inhibitory activity in vitro.
  • Patent Document 2 Patent Document 3, Patent Document 4, Patent Document 5, Patent Document 6, and Patent Reference 7
  • Patent Document 2 As a low molecular weight HSP90 inhibitor, PU3 which is an adenosine derivative and derivatives thereof (Patent Document 1, Non-Patent Document 5, Non-Patent Document 6, and Non-Patent Document 7) have been reported.
  • 1,3-dihydroxybenzene derivative having a 5-membered ring bonded to it has been reported as
  • Patent Document 1 International Publication No. 02Z036075
  • Patent Document 2 International Publication No. 03Z055860
  • Patent Document 3 International Publication No. 04Z050087
  • Patent Document 4 International Publication No.04Z056782
  • Patent Document 5 International Publication No.04Z096212
  • Patent Document 6 International Publication No.04Z072051
  • Patent Document 7 International Publication No. 05Z000300
  • Non-patent literature 1 Hsp90 mhioitors as novel cancer chemotherapeutic age nts. Trends Mol Med. 2002; 8 (4 Suppl.): P. S55—61.
  • Non-Patent Document 2 Inhibition of heat shock protein HSP90— pp60v— src he teroprotein complex formation by benzoquinone ansamycins: essent ial role for stress proteins in oncogenic transformation. Proc Natl Acad Sci USA 1994; 91 (18): p. 8324— 8328 .
  • Non-Patent Document 3 Crystal structure of an Hsp90—geldanamycin complex: targeting of a protein chaperone by an antitumor agent. Cell 199 7 Apr 18; 89 (2): p. 239- 250.
  • Non-Patent Document 4 The clinical applications of heat shock protein inhibitor s in cancer ⁇ present and future. Curr. Cancer Drug Targets. 20 03 Oct;. 3 (5): p. 385- 390.
  • Non-Patent Document 5 A small molecule designed to bind to the adenine nuc leotide pocket of Hsp90 causes Her 2 degradation and the growth arrest and differentiation of breast cancer cells.G. Chiosis et al., Chem. Biol. 2001 Mar; 8 ( 3): p. 289—299.
  • Non-Patent Document 6 Targeting Wide— Range Oncogenic Transformation via P U24FC1, a Specific Inhibitor of Tumor Hsp90. M. Vilenchik et al., Chem. Biol., 11, p. 787-797 (2004).
  • Non-Patent Document 7 Adenine derived inhibitors of the molecular chaperone HSP90—SAR explained through multiple X—ray structures.
  • HSP90 inhibitors of HSP90 that are involved in cell proliferation are expected to show selective effects on cancer cells, and some of them are being developed.
  • an HSP90 inhibitor that can be used as a pharmaceutical.
  • the present invention provides:
  • A represents an oxygen atom, a sulfur atom, or NR 1
  • X represents a methylene group which may have a substituent
  • n represents 0-3
  • Y represents A hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted alkenyl group, an optionally substituted alkyl group, a mercapto group, a hydroxyl group, a halogen atom
  • An alkylthio group which may have a substituent, an arylthio group which may have a substituent, an alkylsulfier group which may have a substituent, an arylsulfur group which may have a substituent
  • an aryloxy group which may have a substituent, an amino group which may have a substituent, and a substituent May have an acylamine group, an ureido group which may have a substituent, a sulfo-lumino group which may have a substituent, a sulfamoylamino group which may have a substituent, and a substituent.
  • Y e may be a hydrogen atom, an alkyl group that may have a substituent, an alkyl group that may have a substituent, or a substituent.
  • An alkyl group or a strong rubermoyl group which may have a substituent is shown.
  • Z has a hydrogen atom, an alkyl group which may have a substituent, an alkyl group which may have a substituent, an alkyl group which may have a substituent, or a substituent.
  • R represents an optionally substituted silyl group;
  • R represents an optionally substituted carbocyclic aryl group; an optionally substituted heterocyclic aryl group; and optionally substituted.
  • R is an optionally substituted carbocyclic aryl group, an optionally substituted heterocyclic aryl group, or an optionally substituted alkyl.
  • an alkenyl group which may have a substituent an alkynyl group which may have a substituent, an alkylsulfonyl group which may have a substituent, an alkyl group which may have a substituent
  • R 1 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, or an alkyl group having 2 to 6 carbon atoms.
  • (5) a substituent of a methylene group that may have a substituent represented by X in the general formula (1A), (IB) ⁇ (1C), (1A-0), or (IB—O) Any one of (1) to (4), which is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkyl group having 2 to 6 carbon atoms, or an alkyl group having 2 to 6 carbon atoms.
  • Z is a hydrogen atom, a carbon atom that may have a substituent 1
  • Z is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms (1 )
  • Y or Y e is a hydrogen atom or an acyclic alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • R has a substituent! / May be a carbocyclic aryl group.
  • R is the following general formula (2)
  • R 3 may be cyclic or acyclic and may have a substituent, an alkoxyl group, an amino group that may have a substituent, an acylamino group that may have a substituent, or a substituent.
  • the sulfo-amino group which may be used is shown.
  • Y ⁇ Y b and Y el each independently represent a hydrogen atom, a methyl group or a N ethylcarbamoyl group
  • Z e each independently represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a phenol group, or a trimethylsilyl group
  • R a , R b , and R e each independently represents a methoxy group, morpholine, — 4-methylmethyl group or morpholino group.
  • An HSP90 inhibitor comprising as an active ingredient the acetylene derivative according to any one of (1) to (21), a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • An anticancer agent comprising the acetylene derivative according to any one of (1) to (21), a prodrug thereof, or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient,
  • a pharmaceutical composition comprising a compound having excellent HSP90 inhibitory activity and strong cell growth inhibitory activity or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient, particularly cancer treatment.
  • a therapeutic agent can be provided.
  • the halogen atom represents a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom.
  • the alkyl group is a chain having 1 to 20 carbon atoms, preferably 1 to 8 carbon atoms, branched, or 3 to 20 carbon atoms, preferably 3 to 3 carbon atoms.
  • 8 represents a cyclic alkyl group.
  • the chain alkyl group include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an n-butyl group, an n-pentyl group, and an n-hexyl group.
  • Examples of the branched alkyl group include isopropyl group, tert butyl group, 2,2-dimethylpropyl group and the like.
  • cyclic alkyl group examples include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, an adamantyl group, and the like.
  • the alkenyl group is a chain, branched or carbon number having 2 to 20 carbon atoms, preferably 2 to 8 carbon atoms, having a carbon-carbon double bond at any one or more power points.
  • a cyclic alkenyl group having 3 to 20 carbon atoms, preferably 3 to 8 carbon atoms is shown.
  • the chain alkenyl group for example, an alkenyl group, a 1-probe group, or a 1-alkenyl group such as a 1-butenyl group, a 2-butyl group, or a 2-alkyl group such as a 2-pentale group, etc.
  • Examples of the branched alkenyl group include an isopropyl group, a 3-methyl-1-buturyl group, and a gel group.
  • the alkynyl group refers to V, an alkynyl group having 2 to 20 carbon atoms, preferably 2 to 8 carbon atoms, having a carbon-carbon triple bond at least one force.
  • 1 alkyl group such as ethyl group, 1 propyl group, 3, 3 dimethyl-1-propyl group, 2 propyl group, 2-propyl group, 3 phenol 2 propylene
  • 2-alkyl groups such as 4,4-dimethyl-2-pentyl group and 3-trimethylsilyl-2-propyl group.
  • examples of the carbocyclic aryl group include a phenyl group and a naphthyl group.
  • examples of the heterocyclic aryl group include a pyridyl group, a pyrimidyl group, a quinolyl group, a quinazolyl group, a naphthyridinyl group, a furyl group, a pyrrolyl group, an indolyl group, and an imidazolyl group.
  • substituents include a mercapto group, a hydroxyl group, a halogen atom, a nitro group, a cyano group, an alkyl group, and an alkenyl group.
  • the substitution position on the aromatic ring may be the ortho position, the meta position, or the nora position.
  • the alkylthio group represents an alkylthio group having 1 to 8 carbon atoms, and examples thereof include a methylthio group, an isopropylthio group, and a benzylthio group.
  • the arylthio group include a furthio group, a naphthylthio group, a pyridylthio group, and the like.
  • the alkyl sulfiel group is an alkyl sulfiel group having 1 to 8 carbon atoms, and examples thereof include a methyl sulfiel group, an isopropyl sulfiel group, and a benzyl sulfyl group.
  • arylsulfyl groups include a phenylsulfyl group, a naphthylsulfuric group, a pyridylsulfuric group, and the like.
  • the alkyl sulfol group is an alkyl sulfo group having 1 to 8 carbon atoms, and examples thereof include a methyl sulfo group, an isopropyl sulfo group, a benzyl sulfo group and the like.
  • arylsulfonyl groups include a phenylsulfol group, a naphthylsulfol group, and a pyridylsulfol group.
  • the sulfamoyl group include a dimethyl sulfamoyl group and a sulfamoyl group.
  • the alkoxyl group represents an alkoxyl group having 1 to 8 carbon atoms, and examples thereof include a methoxy group, an isopropoxy group, and a benzyloxy group.
  • the aryloxy group include a phenoxy group, a naphthyloxy group, and a pyridyloxy group.
  • the acyloxy group an acyloxy group having 1 to 8 carbon atoms is exemplified. A toxyl group, a benzoyloxy group, etc. are mentioned.
  • the alkoxycarbonyloxy group represents an alkoxycarboxoxy group having 1 to 8 carbon atoms, and examples thereof include a methoxycarboxoxy group and a trifluoromethoxycarbo col group.
  • Examples of the strong ruberamoyloxy group include a dimethylcarbamoyloxy group and a phenylcarbamoyloxy group.
  • examples of the amino group include an unsubstituted amino group, a dimethylamino group, a morpholino group, a piperidyl group, a phenolamino group, and the like.
  • examples of the acylamino group include an acetylamino group and a benzoylamino group.
  • the alkoxycarboamino group represents an alkoxycarboamino group having 1 to 8 carbon atoms, and examples thereof include a methoxycarbolamino group, an ethoxycarboamino group, and a benzyloxycarboamino group.
  • Examples of the ureido group include a trimethylureido group and a 1-methyl-1-3-leuureido group.
  • Examples of the sulfo-lumino group include a methane sulfo-lumino group and a benzene sulfo-lumino group.
  • Examples of the sulfamoylamino group include a dimethylsulfamoylamino group.
  • examples of the isyl group include an acetyl group, a bivaloyl group, a benzoyl group, a pyridinecarbonyl group, and the like.
  • examples of the alkoxycarbonyl group include a methoxycarbonyl group and a benzyloxycarbonyl group.
  • Examples of the strong rubermoyl group include a dimethylcarbamoyl group, a phenylcarbamoyl group, and the like.
  • examples of the silyl group include a trimethylsilyl group, a triisopropylpropyl group, a tert butyl diphenyl silyl group, and the like.
  • examples of the substituent represented by A include an oxygen atom, a sulfur atom, or a nitrogen atom that may have a substituent.
  • an oxygen atom is preferable.
  • the substituent represented by R 1 when the substituent represented by A is NR 1 , the substituent represented by R 1 may be a hydrogen atom or a carbon number of 1 to 1 which may have a substituent. Examples thereof include an alkyl group having 6 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, and an alkyl group having 2 to 6 carbon atoms. Among them, a hydrogen atom is preferable as the substituent represented by R 1 .
  • R has a substituent! /, May be a carbocyclic aryl group, an optionally substituted heterocyclic aryl group, or a substituent.
  • alkyl group which may have a substituent an alkenyl group which may have a substituent, an alkynyl group which may have a substituent, an alkylsulfonyl group which may have a substituent, and a substituent.
  • a formyl group which may have a substituent, an acyl group which may have a substituent Examples include a boxyl group, an optionally substituted alkoxycarbonyl group, an optionally substituted rubamoyl group, and an optionally substituted silyl group.
  • a carbocyclic aryl group which may have a heterocyclic group having a substituent or a heterocyclic group is preferred. Even though it has a substituent represented by R, the carbon ring aryl group includes, for example, a phenol group, a methoxyphenol group, a bromophenol group, an aminophenol group, a methylphenol group, a dimethoxy group.
  • Phenol group the following general formula (2)
  • IT may be cyclic or non-cyclic and may have a substituent, an alkoxyl group, an amino group that may have a substituent, an acylamino group that may have a substituent, or a substituent.
  • ⁇ represents a sulfonylamino group.
  • the substituent represented by general formula (2) is particularly preferred.
  • n ′ is particularly preferably 0 or 1.
  • R 3 include an alkoxyl group, an amino group, an acylamino group, and a sulfo-lumino group.
  • the alkoxyl group include, for example, a methoxy group, an ethoxy group, an isotropic amino group, a cyclic amino group, an acyclic amino group, or an aromatic amino group, and examples of the cyclic amino group include a morpholino group and a piperidine group.
  • Aromatic amino groups include, for example, phenylamino groups.
  • acylamino group include an acetylamino group and a benzoylamino group.
  • sulfonylamino group include a methanesulfonylamino group and a benzenesulfo-amino group.
  • R 3 is particularly preferably an alkoxyl group such as methoxy group or ethoxy group, or a cyclic amino group such as morpholino group, piperidinyl group, piperazinyl group or pyrrolidinyl group.
  • a 4-methoxyphenyl group, a 4 (morpholine 4yl) phenol group, and a 4 (morpholine-4-ylmethyl) phenol group are particularly preferred. preferable.
  • the substituent represented by Z may have a hydrogen atom or a substituent.
  • Examples thereof include an acyl group which may have a group, a carboxyl group, a rubamoyl group which may have a substituent, or a silyl group which may have a substituent, and have a hydrogen atom and a substituent.
  • An alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent, or a carbocyclic aryl group or a substituent.
  • a carbamoyl group or a silyl group which may have a substituent is preferable, and a hydrogen atom, a methyl group, a tert-butyl group, a phenyl group, or a trimethylsilyl group is particularly preferable.
  • the substituent represented by Y includes a hydrogen atom, an alkyl group which may have a substituent, a substituent An alkenyl group which may have a substituent, an alkyl group which may have a substituent, a mercapto group, a hydroxyl group, a halogen atom, an alkylthio group which may have a substituent, and a substituent.
  • Good arylothio group It may have a substituent, may have an alkyl sulfier group, may have a substituent, may have an aryl sulfonyl group, may have an alkyl sulfol group, and may have a substituent.
  • the substituent represented by Y may have a hydrogen atom, a substituent, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, Or, even if it has a substituent, a strong rubermoyl group is preferred.
  • examples of the substituent represented by the following include a hydrogen atom, an alkyl group which may have a substituent, and an alkyl which may have a substituent. Examples thereof may include a group, a substituent, an alkynyl group, or a substituent, and a strong rubamoyl group.
  • examples of the substituent represented by: include a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent, or V having a substituent,
  • the substituent represented by X may have a substituent, and may include a methylene group.
  • the substituent include a hydrogen atom, Examples thereof include an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkyl group having 2 to 6 carbon atoms, and an alkyl group having 2 to 6 carbon atoms. Of these, a hydrogen atom is preferable.
  • n represents an integer of 0 to 3, and 0 and 1 are preferable.
  • the compounds of the present invention include, among others, the following general formula (1A-01), general formula (1B-01), and general formula (1C1).
  • Y ⁇ Y b and Y el each independently represent a hydrogen atom, a methyl group, or a N-ethylcarbamoyl group;
  • Z e each independently represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a phenol group, or a trimethylsilyl group, and
  • R a , R b , and R e each independently represents a methoxy group.
  • Examples of the prodrug of the present invention include, for example, the general formula (1A-L), the general formula (1B-L), and the general formula (1C L).
  • L 2 represents a substituent that readily releases a hydroxyl group due to dissociation of an O—L 1 bond or an O—L 2 bond in vivo.
  • Either L ⁇ L 2 may be a hydrogen atom.
  • X, ⁇ , ⁇ ⁇ Z, R and ⁇ are as described above. The compound represented by this is mentioned.
  • the substituent represented by ⁇ L 2 include an acyl group, a strong rubamoyl group, an alkoxycarbo yl group, a phosphoryl group, and an alkoxymethyl group.
  • the acyl group include an acetyl group, a trifluoroacetyl group, and the like, and examples of the rubamoyl group include a dimethylcarbamoyl group.
  • the acetylene derivative in the present invention may form a salt with an acid or a base, and the present invention is a compound represented by the general formula (1A), the general formula (1B), or the general formula (1C). It also contains an HSP90 inhibitor and an anti-cancer drug that contains salt as an active ingredient.
  • the salt with an acid include hydrochloride
  • inorganic acid salts such as hydrobromide and sulfate, and salts with organic acids such as trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid.
  • examples of the salt with a base include sodium salt.
  • the compound of the present invention can be produced, for example, as shown in Scheme (1).
  • R a, Y and Z a is, R a in formula (1A - Ol), represents the same meaning as Y and Z a.
  • Pro 2 represents a hydroxyl-protecting group.
  • Step A Step of synthesizing an alcohol derivative represented by the general formula (IM-2) by adding an alkynyl metal to the formyl group of the formyl-substituted resorcinol derivative represented by the general formula (IM-1) It is.
  • Alkynyl metals include, for example, alkyl lithiums such as 3,3-dimethyl-1-butyllithium, lithium phenol acetylide, lithium (trimethylsilyl) acetylide, alkyl propyls such as 1 propylmagnesium bromide, etylmagnesium bromide, etc. Rumagnesium halide or the like can be used.
  • the alkyl metal for example, lithium (trimethylsilyl) acetylide, 1-propylpyrrole magnesium bromide or the like is used, and in an ether solvent such as tetrahydrofuran or jetyl ether, 20
  • the reaction can be carried out from 15 ° C. to 50 ° C., preferably from ⁇ 10 ° C. to 20 ° C. for 15 minutes to 24 hours.
  • Step B Water at the benzyl position of the benzyl alcohol derivative represented by the general formula (IM-2) This is a step of reductively removing acid groups.
  • This step can be carried out, for example, by performing a reduction reaction in the presence of an acid catalyst using hydrosilane such as triethylsilan as a reducing agent, or by a reduction reaction using salt and stannous in the presence of a noradium catalyst.
  • This step can be preferably carried out by using triethylsilane as a reducing agent in a acetonitrile solvent and reacting at ⁇ 10 ° C. to 20 ° C. for 30 minutes to 3 hours in the presence of boron trifluoride jetyl ether complex.
  • Step C Production of an acetylene derivative represented by the general formula (1A-Ol) by deprotecting the hydroxyl-protecting group of the resorcinol derivative protected by the hydroxyl group represented by the general formula (IM-3) It is a process to do.
  • the hydroxyl protecting group is a methoxymethyl group, the reaction can be carried out under acidic conditions.
  • the acid catalyst examples include inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid, sulfonic acids such as toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, and trifluorosulfonic acid, carboxylic acids such as acetic acid and trifluoroacetic acid, and strong acids such as pyridinium paratoluenesulfonate. Any other catalyst that is known to be capable of deprotecting a methoxymethyl group, such as a weak base salt, and that does not affect other parts than the protecting group can be used.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid
  • sulfonic acids such as toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, and trifluorosulfonic acid
  • carboxylic acids such as acetic acid and trifluoroacetic acid
  • strong acids such as pyridinium paratoluenesulfonate.
  • the protecting group is a methoxymethyl group
  • 3.0-8.0N hydrochloric acid is used as the acid catalyst and the reaction is carried out in methanol at 10 ° C to 40 ° C for a reaction time of 5 hours to 3 days. Is preferred.
  • the formylresorcinol derivative represented by the general formula (IM-1), which is the starting compound of scheme (1), can be produced, for example, as shown in scheme (2).
  • R a and Y a represent the same meaning as R a and Y 3 in the general formula (1A—Ol).
  • Pro 1 and Pro 2 represent hydroxyl protecting groups.
  • Hal represents a halogen atom.
  • Step D This is the step of protecting the hydroxyl group of the resorcinol derivative represented by the general formula (IM-4).
  • the protective group Pro 1 that can be used in this step include alkoxymethyl groups such as methoxymethyl group and benzyloxymethyl group, substituted or unsubstituted benzyl group, and silyl group. Etc.
  • Pro 1 is a benzyl group, for example, in a polar aprotic solvent such as dimethylformamide, a -tolyl solvent such as acetonitrile, or a solvent such as an ether solvent, in the presence of a base such as potassium carbonate from 20 ° C. It can be carried out by reacting at 100 ° C for 30 minutes to 24 hours.
  • Step E This is a step of converting the formyl group of the resorcinol derivative represented by the general formula (IM-5) to oxime.
  • a base such as triethylamine, pyridine, potassium carbonate in an alcohol solvent such as ethanol or methanol, water, or a mixed solvent thereof.
  • hydroxylamine hydrochloride and 0 ° C to 100 ° C are used.
  • the reaction can be performed from 2 hours to 48 hours.
  • Step F A step of converting the oxime derivative represented by the general formula (IM-6) into the nitrile oxide represented by the general formula (IM-7). This step can be performed, for example, by reacting with N-chlorosuccinimide at 0 ° C. to 50 ° C. for 30 minutes to 10 hours in the presence of a base such as pyridine in a halogen-based solvent such as chloroform and dichloromethane.
  • a base such as pyridine
  • a halogen-based solvent such as chloroform and dichloromethane.
  • Step G The benzyl ketone derivative represented by the general formula (IM-8) is treated with a base to obtain an enol ether represented by the general formula (IM-8) (step G-1).
  • step G-1 The benzyl ketone derivative represented by the general formula (IM-8) is treated with a base to obtain an enol ether represented by the general formula (IM-8) (step G-1).
  • step G-1 the step of synthesizing the dihydroisoxazole derivative represented by the general formula (IM-9) by reacting with -tolyloxide represented by the general formula (IM-7)
  • the base used for the formation of the enol ether include lithium diisopropylamide, lithium bis (trimethylsilyl) amide, sodium bis (trimethylsilyl) amide, potassium bis (trimethylsilyl) amide, and botasium tert-butoxide.
  • lithium diisopropylamide is preferred.
  • the reaction solvent that can be used include ether solvents such as tetrahydrofuran and diethyl ether, hydrocarbon solvents such as benzene and toluene, and aprotic highly polar solvents such as dimethylformamide and dimethyl sulfoxide.
  • the benzyl ketone derivative represented by the general formula (IM-8) is reacted at 10 ° C. to 15 ° C. for 30 minutes to 3 hours using lithium diisopropylamide in tetrahydrofuran.
  • the reaction can be carried out at 0 ° C. to 40 ° C. for 5 hours to 48 hours with the addition of the enol ether, followed by the addition of -toluroside represented by the general formula (IM-7).
  • Step H By dehydration reaction of the dihydroisoxazole derivative represented by the general formula (IM-9) In other words, this is a reaction to convert to an aromatic isoxazole derivative represented by the general formula (IM-10).
  • This step can be carried out using an acid catalyst such as sulfuric acid, toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid and the like.
  • This step can be preferably carried out by using 1 equivalent of toluenesulfonic acid hydrate and treating in a polar solvent such as methanol or ethanol at 30 ° C. to the boiling point of the solvent for 15 minutes to 5 hours.
  • a polar solvent such as methanol or ethanol
  • Step I This is a step of removing the hydroxyl-protecting group of the resorcinol derivative in which the hydroxyl group is protected represented by the general formula (IM-10).
  • the protecting group is a benzyl group
  • it can be carried out by stirring in an alcoholic solvent such as methanol or ethanol in a hydrogen atmosphere in the presence of a catalyst such as noradium carbon.
  • the halogen atom include a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom, and among them, a bromine atom is preferable.
  • the halogen atom is a bromine atom
  • examples of the brominating agent include N bromosuccinimide, benzyltrimethylammonium tributamide, bromine, etc. Among them, benzyltrimethylammonium tributamide is preferable.
  • This step is preferably carried out at 0 ° C to 50 ° C in a halogen-based solvent using benzyltrimethyl ammonium tributamide as a halogenating agent! /.
  • Step K This is a step of protecting the hydroxyl group of the resorcinol derivative represented by the general formula (IM-12).
  • the protective group Pro 2 that can be used in this step include an alkoxymethyl group, a substituted or unsubstituted benzyl group, and a silyl group. Of these, alkoxymethyl groups such as methoxymethyl group and benzyloxymethyl group are preferable, and methoxymethyl group is particularly preferable.
  • Pro 2 is a methoxymethyl group
  • methoxymethyl chloride is used as a methoxymethylating agent
  • a halogen solvent such as dimethylformamide
  • a polar aprotic solvent such as dimethylformamide
  • a -tolyl solvent such as acetonitrile
  • a solvent such as an ether solvent
  • the reaction can be carried out in the presence of a base such as triethylamine, pyridine, diisopropylethylamine, or potassium carbonate at ⁇ 10 ° C. to 30 ° C. for 30 minutes to 24 hours.
  • Step L the halogen atom of the halogen-substituted resorcinol derivative represented by the general formula (IM-13) is exchanged with a metal atom such as lithium, and then converted into a formyl group.
  • a metal atom such as lithium
  • n-butyl trichloride in ether solvents such as tetrahydrofuran and jetyl ether.
  • ether solvents such as tetrahydrofuran and jetyl ether.
  • thium perform halogen-lithium exchange reaction at 100 ° C to 0 ° C, preferably 80 ° C to 30 ° C, then add dimethylformamide and react at 50 ° C to 50 ° C This can be done from here.
  • R b , Y b , and Z b are R b in the general formula (IB—Ol), And represent the same meaning as Z b.
  • Pro 4 represents a hydroxyl-protecting group.
  • Step A b , step B b , and step C b can be performed according to step A, step B, and step C in scheme (1).
  • Step L b can be carried out according to Step L of Scheme (2).
  • IM1 can be synthesized according to the method described in WO 2004Z072051.
  • a compound represented by the general formula (1C 1) for example, 1C 1H in which Y 01 is a hydrogen atom, can be produced, for example, as shown in Scheme (4).
  • R e and Z e has the same meaning as R e and Z e of the general formula (1C).
  • Pro 3 represents a hydroxyl-protecting group.
  • Step A e, step, step C e, the step A, step B of Scheme (1) can be carried out according to Step C.
  • Step Lc can be performed according to Step L in Scheme (2).
  • acetylene derivative of the present invention a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof is used as an anticancer agent
  • it is used alone or as a carrier, excipient, disintegrant, binder, lubricant, fluid, Powders, granules mixed with pharmaceutically acceptable additives such as mobilizing agents, coating agents, suspending agents, emulsifiers, stabilizers, preservatives, flavoring agents, flavoring agents, diluents, solubilizers, etc.
  • Preparations such as pills, tablets, caplets, capsules, injections, suppositories, ointments, orally or parenterally Safe (for example, systemic administration, local administration).
  • the content of the acetylene derivative of the present invention, a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt in the preparation varies depending on the preparation. Usually, it is preferably 0.1 to LOO% by weight.
  • the dose varies depending on the route of administration, the age of the patient, and the actual symptoms to be prevented or treated. For example, when administered orally to an adult, the active ingredient is 0.01 mg to 2000 mg daily, preferably 0.1 mg to: LOOOmg Can be administered once or several times a day.
  • the acetylene derivative, prodrug thereof, and pharmacologically acceptable salt thereof of the present invention have an HSP90 inhibitory action and are useful as cancer therapeutic agents.
  • Table 1 shows the pharmacological test results of the representative compounds of the present invention showing the effectiveness of the compounds of the present invention.
  • the LCZMS measurement conditions for the example compounds are as follows.
  • Mobile phase B Water Z Formic acid (9. 9/0. 1)
  • Mobile phase B Water Z Formic acid (9. 9/0. 1)
  • Triethylsilane (0.0133 mL, 0.03434 mmol) was calored in a solution of a crude product (34.4 mg) containing 2 butyne 1ol (IM-2-29) in acetonitrile (lmL). After cooling to ice, boron trifluoride jetyl ether complex (0.0106 mL, 0.034 34 mmol) was added and stirred for 1 hour.
  • reaction solution was cooled on ice, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was stirred for a while. Extraction was performed with ethyl acetate, and the extract was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. Sodium sulfate The solvent was removed by filtration and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a reddish brown oily substance.
  • the extract was washed with a saturated aqueous ammonium chloride solution and a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and then with a saturated saline solution.
  • the extract was dried over anhydrous sodium sulfate, the sodium sulfate was removed by filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure, and 2- (4 bromophenol) N-methoxy-N-methylacetamide (IM-30b, white)
  • IM-30b, white 2- (4 bromophenol) N-methoxy-N-methylacetamide
  • benzyltrimethylammonium tribromide (5.65 g, 14.5 mmol) was added to a suspension of 2,4 dihydroxybenzaldehyde (IM-4, 2.00 g, 14.5 mmol) in methylene chloride (200 mL). The mixture was stirred at room temperature for 1 hour and 20 minutes. The reaction solution was stirred for a while and then extracted with methylene chloride. The extract was washed with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. Sodium sulfate was removed by filtration, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a light brown solid (3.17 g) containing 5-bromo-2,4-dihydroxybenzaldehyde (IM-31b).
  • the extract was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. Sodium sulfate was removed by filtration, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a brown syrup-like substance.
  • the crude product (4.02 g) containing 5 bromo-2,4 bis-methoxymethoxybenzaldehyde (IM-32b) was obtained by rough purification by silica gel column chromatography.
  • Example 6-1 4-Morpholine synthesized in Example 6-1 under stirring in ice-cooled atmosphere under ice-cooling.
  • —Ilfferyl) propan-2-one (IM-8c, 126 mg, 0.58 mmol) in tetrahydrofuran (2.5 mL) was added to lithium diisopropylamide (1.8 M heptane Z tetrahydrofuran Z ethylbenzene solution, 0.35 mL). 0.63 mmol) was slowly added dropwise.
  • the aqueous layer was extracted again with ethyl acetate, combined with the previous organic layer, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the resulting residue was solidified by adding hexane (500 mL) and purified by suspension. The obtained solid was collected by filtration and dried under reduced pressure to give the title compound (54.21 g, 94.1%).
  • Second step 2 4-Bis benzoyloxy benzaldehyde oxime (IM-6a) production
  • Harpymycin A (472 mg, 0.82 mmol) was dissolved in black mouth form (42 mL), and hexamethylenediamine (691 mg, 11.9 mmol) was stirred at room temperature for 18 hours.
  • Water (50 mL) and black mouth form (50 mL) were added to the reaction solution and the phases were separated, and the black mouth form layer was washed with saturated brine and dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off.
  • An HSP90-binding assembly using a biomolecule-binding activity measurement device was constructed (see Adamczyk, M., Moore, JA, Yu, Z. (2000) Methods, 20, 319-328).
  • HSP90-binding Atsy system immobilized 17- (6-aminohexylamino) harpimycin A via a carboxyl group on a sensor chip (CM5, BIACORE) into which carboxymethyldextran was introduced.
  • CM5, BIACORE carboxyl group on a sensor chip
  • — X is a system that detects mass changes caused by the binding of rHSP90 and rHSP90 immobilized on the sensor chip surface as an SPR signal. The method followed the BIACORE protocol.
  • the inhibitory activity (binding inhibition rate (%)) of the acetylene derivative of the present invention for binding between rHSP90 and immobilized hapymycin A was determined.
  • the acetylene derivative of the present invention decreased the SPR signal in a concentration-dependent manner, indicating that the compound of the present invention inhibits the binding of HSP90 to immobilized ⁇ harpimycin A.
  • Table 1 shows IC50 values for binding inhibition.
  • samples of each concentration of the compound of the present invention and the compound of the comparative example were treated for 72 hours on human breast cancer cells (MCF7). I managed. The proportion of cells after drug treatment was stained by the methylene blue method, and the absorbance at 660 nm was measured with a microplate reader (BioRad).
  • Table 1 shows IC50 values of the cell growth inhibitory action of the acetylene derivatives of the present invention.
  • the HSP90 binding inhibitory activity of the compound of the present invention is slightly weaker or equivalent to that of the compound of the comparative example.
  • the cell growth inhibitory activity is stronger than that of the comparative compound.
  • the compound of the present invention and the compound of the comparative example decreased the target protein of HSP90 at a concentration similar to the cell growth inhibitory activity concentration shown in Example 9 ( From the data (not shown), it can be seen that the compound of the present invention is superior to the compound of Comparative Example in inhibiting cancer cell proliferation by inhibiting HSP90. Therefore, it was proved that the compound of the present invention is particularly useful as a therapeutic agent for cancer.

Description

明 細 書
新規なアセチレン誘導体
技術分野
[0001] 本発明は、新規なアセチレン誘導体及びアセチレン誘導体を有効成分とする HSP 90阻害剤に関する。これは、 HSP90の ATP結合部位に結合することで、その機能 を阻害し、 HSP90と標的蛋白質の結合を阻害し、最終的に細胞増殖を抑制する。 背景技術
[0002] 分子シャペロンとは、蛋白質の機能的の高次構造形成を促進するため標的蛋白質 と一時的に複合体を形成する蛋白質の総称である。蛋白質の折り畳みや会合を助け 、凝集を抑止する活性を持つ蛋白質を幅広く指して分子シャペロンと呼んでおり、そ の分子量によって幾つかのファミリーに分類される（HSP90、 HSP70、 HSP60、 H SP40、 small HSPsなど）。特に HSP90は細胞内のシグナル伝達系に関わる多数 の分子と相互作用することが知られており、 HSP90が細胞周期の制御及び細胞癌 ィ匕'増殖'生存シグナルに深く関与して!/、ることが明らかになりつつある。
[0003] HSP90は細胞内に豊富に存在する（全可溶性蛋白質の 1〜2%を占めている）分 子シャペロンであり、細胞質に一様に分布しており、おもに 2量体として存在する。蛋 白質の折り畳みにおける HSP90単独の活性は弱ぐ折り畳み活性を持つ、 HSP70 、 p23など他の分子シャペロン（以下コシャペロンという。）と共同で機能している。 H SP90は複合体を形成した標的蛋白質の機能発現に必要な場合が多ぐその作用 機体は、 HSP90が不安定な折り畳み状態にある蛋白質を特異的に認識して結合す るという生化学的特性に基づいている。 HSP90は ATPに依存して変性又は折り畳 み状態にない蛋白質の (再)折り畳みを行う。特に、癌関連のシグナル伝達に関わる 多様な key蛋白質 (ステロイドレセプター、 Rafセリンキナーゼ、チロシンキナーゼ類） の構造構築に必要とされる。最近の知見によると、ヒト腫瘍では多くの keyシグナル分 子の調節が失われており、これらは機能を維持するために HSP90を必要としている 。（非特許文献 1)
[0004] ゲルダナマイシン（Geldanamycin) (以下 GMと!、う)は当初チロシンキナーゼ阻害 剤として微生物力も見出されたアンサマイシン系天然物である力 チロシンキナーゼ に対する直接の阻害活性は弱ぐその後この薬剤が HSP90に特異的に作用するこ とが見出された。 GMとは構造の異なるマクロライド系天然物であるラデイシコール (R adicicol) (以下 RDという)もやはり HSP90に作用しその機能を阻害する。 GMや RD は in vitroで癌関連のシグナル伝達に関わる多様な key蛋白質 (ステロイドレセプタ 一や Raf、 Her2など)の分解を引き起こすこと、各種癌細胞の増殖抑制を引き起こす ことが知られている。 HSP90は N末端にシャペロン機能の調節に重要な役割を果た す ATPZADP結合部位を含んで 、る。この部位は HSP90ファミリーに特異的でよく 保存されており、他の分子シャペロンには存在しない。 GMや RDなどはこの ATPZ ADP結合部位にアンタゴニストとして直接結合することが結晶構造解析において明 らかにされている。（非特許文献 2及び 3)また、これらのアンタゴ-ストが ATPZADP 結合領域へ結合することにより、 P23などのコシャペロンとの会合が阻害されることが 知られている。その結果、標的蛋白質と HSP90を含むシャペロン複合体の構成が変 化し、最終的に標的蛋白質は複合体力も離脱して、主にュビキチン'プロテアソ―ム 系で分解される。したがって、 HSP90アンタゴニストによる癌細胞の増殖抑制作用は 、 HSP90の標的蛋白質量の減少とそれに伴う下流へのシグナル伝達の遮断による ものと考えられる。
HSP90アンタゴ-ストは HSP90中に折り畳まれ、機能を発現する標的蛋白質に対 して選択的に作用し、それ以外の蛋白質の機能及び発現量には全く影響を及ぼさな い。癌化する過程では複数の遺伝子異常が蓄積されており、腫瘍細胞では変異蛋 白質は正常蛋白質よりもシャペロン活性を必要としているという報告、 HSP90の発現 量が種々の癌で増加して 、る t\、う報告、 GM誘導体である 17— AAGの動物モデ ルにおける薬物動態の解析からは、正常組織と比較して癌部により 17— AAGの蓄 積性が高いという報告がなされている。これらのことから、 HSP90アンタゴ-ストは正 常細胞ではなく癌細胞に特異的に作用することが期待できる。また、異常な蛋白質 発現や低酸素、栄養飢餓と 、つた一種ストレス状態下にある癌細胞が HSP90に依 存して 、る度合 、が高 、ため、 HSP90アンタゴ-ストに対する癌細胞の感受性がよ り高いと考えられる。 [0006] HSP90アンタゴ-ストのうち、 17— AAGは第 ΙΖΠフェーズの臨床試験が進行中 であり、 RD誘導体の研究も行われているが（非特許文献 4)、医薬品として使用する には、何れも分子量、安定性、水溶性等の物性面で問題がある。医薬品として有用 な水溶性低分子 HSP90阻害剤が求められている。低分子の HSP90阻害剤として、 アデノシン誘導体である PU3及びその誘導体 (特許文献 1、非特許文献 5、非特許 文献 6、及び非特許文献 7)が報告されている。また、 5員環が結合した 1, 3—ジヒド ロキシベンゼン誘導体力 ¾SP90阻害剤として報告されて 、る (特許文献 2、特許文 献 3、特許文献 4、特許文献 5、特許文献 6、及び特許文献 7)が、 in vitroにおける 癌細胞増殖抑制活性も弱い。一方、本発明のアセチレン誘導体力 ¾SP90阻害活性 を有することは文献上知られて 、な 、。
[0007] 特許文献 1 :国際公開第 02Z036075号公報
特許文献 2：国際公開第 03Z055860号公報
特許文献 3：国際公開第 04Z050087号公報
特許文献 4:国際公開第 04Z056782号公報
特許文献 5 :国際公開第 04Z096212号公報
特許文献 6 :国際公開第 04Z072051号公報
特許文献 7 :国際公開第 05Z000300号公報
[0008] 非特千文献 1 :Hsp90 mhioitors as novel cancer chemotherapeutic age nts. Trends Mol Med. 2002 ; 8 (4 Suppl. )： p. S55— 61.
非特許文献 2 : Inhibition of heat shock protein HSP90— pp60v— src he teroprotein complex formation by benzoquinone ansamycins： essent ial role for stress proteins in oncogenic transformation. Proc Natl Acad Sci U. S. A. 1994 ; 91 (18)： p. 8324— 8328.
非特許文献 3 : Crystal structure of an Hsp90— geldanamycin complex： targeting of a protein chaperone by an antitumor agent. Cell 199 7 Apr 18 ; 89 (2)： p. 239- 250.
非特許文献 4: The clinical applications of heat shock protein inhibitor s in cancer ― present and future. Curr. Cancer Drug Targets. 20 03 Oct; . 3 (5)： p. 385- 390.
非特許文献 5 : A small molecule designed to bind to the adenine nuc leotide pocket of Hsp90 causes Her 2 degradation and the growth arrest and differentiation of breast cancer cells. G. Chiosis et al. , Chem. Biol. 2001 Mar ; 8 (3)： p. 289— 299.
非特許文献 6 : Targeting Wide— Range Oncogenic Transformation via P U24FC1, a Specific Inhibitor of Tumor Hsp90. M. Vilenchik et al. , Chem. Biol. , 11, p. 787- 797 (2004) .
非特許文献 7 : Adenine derived inhibitors of the molecular chaperone HSP90— SAR explained through multiple X— ray structures. B. Dym ock et al. , Bioorg. Med. Chem. Lett. , 14 (02) , p. 325— 328 (2004) . 発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0009] 細胞増殖に関与している HSP90の阻害剤は上述のように癌細胞に選択的に効果 を表すことが期待されており、開発が進められているものもあるが、医薬として求めら れる安定性や効果を十分に発揮するものは得られておらず、医薬として使用可能な HSP90阻害剤が望まれて ヽる。
課題を解決するための手段
[0010] 上記課題を解決するために、本発明者らは鋭意研究を重ねた結果、下記一般式（ 1A)、一般式（1B)、又は、一般式（1C)
[化 1]
Figure imgf000006_0001
(1Α) (1 Β) (1 C) で表されるアセチレン誘導体、そのプロドラッグ、又は、その薬理学的に許容されうる 塩力 HSP90を阻害することを見出し、本発明を完成した。
[0011] すなわち、本発明は、
(1)下記一般式（1A)、一般式（1B)、又は、一般式（1C)
[0012] [化 2]
Figure imgf000007_0001
[0013] [式中、 Aは、酸素原子、硫黄原子、又は、 NR1を示し、 Xは置換基を有してもよいメ チレン基を示し、 nは 0— 3を示し、 Yは、水素原子、置換基を有していてもよいアルキ ル基、置換基を有してもよいァルケ-ル基、置換基を有してもよいアルキ-ル基、メ ルカプト基、水酸基、ハロゲン原子、置換基を有してもよいアルキルチオ基、置換基 を有してもよいァリールチオ基、置換基を有してもよいアルキルスルフィエル基、置換 基を有してもょ 、ァリールスルフィエル基、置換基を有してもょ 、アルキルスルホ-ル 基、置換基を有してもよいァリールスルホ-ル基、置換基を有してもよいスルファモイ ル基、置換基を有してもよいアルコキシル基、置換基を有してもよいァリールォキシ 基、置換基を有してもよいアミノ基、置換基を有してもよいァシルァミノ基、置換基を 有してもよいウレイド基、置換基を有してもよいスルホ -ルァミノ基、置換基を有しても よいスルファモイルァミノ基、置換基を有してもよいホルミル基、置換基を有してもよい ァシル基、カルボキシル基、置換基を有してもよいアルコキシカルボ-ル基、置換基 を有してもよい力ルバモイル基、又は置換基を有してもよいシリル基を示し、 Yeは、水 素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有してもよいァルケ-ル基 、置換基を有してもよいアルキ-ル基、又は置換基を有してもよい力ルバモイル基を 示す。 Zは、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有してもよい ァルケ-ル基、置換基を有してもよいアルキ-ル基、置換基を有していてもよい炭素 環ァリール基、置換基を有していてもよい複素環ァリール基、ハロゲン原子、置換基 を有してもよいスルファモイル基、置換基を有してもよいホルミル基、置換基を有して もよいァシル基、カルボキシル基、置換基を有してもよい力ルバモイル基、又は置換 基を有してもよいシリル基を示し、 Rは、置換基を有していてもよい炭素環ァリール基 、置換基を有していてもよい複素環ァリール基、置換基を有していてもよいアルキル 基、置換基を有してもよいァルケ-ル基、置換基を有してもよいアルキ-ル基、置換 基を有してもょ 、アルキルスルホ-ル基、置換基を有してもょ 、ァリールスルホ-ル 基、置換基を有してもよいスルファモイル基、置換基を有してもよいアルコキシル基、 置換基を有してもよいァリールォキシ基、置換基を有してもよいアミノ基、置換基を有 してもよいァシルァミノ基、置換基を有してもよいウレイド基、置換基を有してもよいス ルホ -ルァミノ基、置換基を有してもよいスルファモイルァミノ基、置換基を有してもよ いホルミル基、置換基を有してもよいァシル基、カルボキシル基、置換基を有してもよ いアルコキシカルボ-ル基、置換基を有してもよい力ルバモイル基、又は置換基を有 してもよいシリル基を示す。ただし、 Aが NR1の時、 Rは、置換基を有していてもよい 炭素環ァリール基、置換基を有していてもよい複素環ァリール基、置換基を有してい てもよいアルキル基、置換基を有してもよいァルケ-ル基、置換基を有してもよいァ ルキニル基、置換基を有してもよいアルキルスルホ-ル基、置換基を有してもよいァリ 一ルスルホ -ル基、置換基を有してもよいスルファモイル基、置換基を有してもよいァ ルコキシル基、置換基を有してもよいァリールォキシ基、置換基を有してもよいホルミ ル基、置換基を有してもよいァシル基、カルボキシル基、置換基を有してもよいアル コキシカルボニル基、置換基を有してもよい力ルバモイル基、又は置換基を有しても よいシリル基を示す。 R1は水素原子、炭素数 1〜6のアルキル基、炭素数 2〜6のァ ルケニル基、又は炭素数 2〜6のアルキ-ル基を示す。 ]
で表されるアセチレン誘導体又はその薬理学的に許容される塩、
(2)下記一般式（1 A— O)
[化 3]
Figure imgf000009_0001
[0015] [式中、 X、 Y、 Z、 R、及び ηは、一般式（1Α)の X、 Y、 Z、 R、及び nと同じ意味を表す o ]
で表される (1)に記載のアセチレン誘導体又はその薬理学的に許容される塩、 (3)下記一般式（1B— O)
[0016] [化 4]
Figure imgf000009_0002
[0017] [式中、 X、 Y、 Z、 R、及び nは、一般式（IB)の X、 Y、 Z、 R、及び nと同じ意味を表す o ]
で表される (1)に記載のアセチレン誘導体又はその薬理学的に許容される塩、 (4)下記一般式 (1C)
[0018] [化 5]
Figure imgf000010_0001
[式中、 X、 Z、 R、 Ye及び nは、一般式（1C)の X、 Z、 R、 Ye及び nと同じ意味を表す。 で表される (1)に記載のアセチレン誘導体又はその薬理学的に許容される塩、
(5)—般式（1A)、 (IB)ゝ (1C)、（1A— 0)、又は（IB— O)において、 Xで表される 置換基を有してもよいメチレン基の置換基力 水素原子、炭素数 1〜6のアルキル基 、炭素数 2〜6のァルケ-ル基、又は炭素数 2〜6のアルキ-ル基である、（1)乃至（ 4)のいずれか 1項に記載のアセチレン誘導体又はその薬理学的に許容される塩、
(6)—般式（1A)、 (IB)ゝ (1C)、（1A— 0)、又は（IB— O)において、 Xが無置換メ チレン基である、（1)乃至（5)のいずれか 1項に記載のアセチレン誘導体又はその薬 理学的に許容される塩、
(7)—般式（1A)、 (IB)ゝ (1C)、（1Α—0)、又は（lB— O)において、 nが 1である、 (1)乃至（6)のいずれか 1項に記載のアセチレン誘導体又はその薬理学的に許容さ れる塩、
(8)—般式（1A)、 (IB)ゝ (1C)、（1Α—0)、又は（lB— O)において、 nが 0である、 (1)乃至（6)のいずれか 1項に記載のアセチレン誘導体又はその薬理学的に許容さ れる塩、
(9)一般式（1A)、 (IB)ゝ (1C)、（1A— 0)、又は（IB— O)において、 Zが、水素原 子、置換基を有していてもよい炭素数 1〜6のアルキル基、置換基を有していてもよ い炭素環ァリール基、置換基を有していてもよい複素環ァリール基、又は置換基を有 してもよいシリル基である、（1)乃至（8)のいずれか 1項に記載のアセチレン誘導体 又はその薬理学的に許容される塩、
(10)—般式（1A)、 (IB) (1C)、（1A— 0)、又は（IB— O)において、 Zが水素原 子又は炭素数 1〜4のアルキル基である、（1)乃至（9)のいずれ力 1項に記載のァセ チレン誘導体又はその薬理学的に許容される塩、
(11)一般式（1A)、 (IB) (1C)、（1Α—0)、又は（lB— O)において、 Y又は Yeが 、水素原子又は炭素数 1〜6の非環状アルキル基である、（1)乃至（10)のいずれか 1項に記載のアセチレン誘導体又はその薬理学的に許容される塩、
(12)—般式（1A)、 (IB) (1C)、（1A— 0)、又は（IB— O)において、 Y又は Yeが 力ルバモイル基である、（1)乃至（10)のいずれか 1項に記載のアセチレン誘導体又 はその薬理学的に許容される塩、
(13)—般式（1A)、 (IB) (1C)、（1A— 0)、又は（IB— O)において、 Rが置換基 を有して!/、てもよ 、炭素環ァリール基、又は置換基を有して 、てもよ 、複素環ァリー ル基である、（1)乃至（12)のいずれか 1項に記載のアセチレン誘導体又はその薬理 学的に許容される塩、
(14)一般式（1A)、 (IB) (1C)、（1A— 0)、又は（IB— O)において、 Rが下記一 般式 (2)
[化 6]
Figure imgf000011_0001
[式中、 nは 0〜3を表す。 R3は、環状でも非環状でもよく置換基を有してもよいアル コキシル基、置換基を有してもよいアミノ基、置換基を有してもよいァシルァミノ基、又 は置換基を有してもよいスルホ -ルァミノ基示す。 ] で表される、（1)乃至（13)のいずれか 1項に記載のアセチレン誘導体又はその薬理 学的に許容される塩、
( 15)一般式（2)にお 、て、 n 'が 0又は 1であり、 R3が環状アミノ基である、（ 14)に記 載のアセチレン誘導体又はその薬理学的に許容される塩、
( 16)—般式（2)において、 n' 力^)であり、 R3がアルコキシル基である、（14)に記載 のアセチレン誘導体又はその薬理学的に許容される塩、
( 17)—般式（1A)、 ( IB)ゝ ( 1C)、（1A— 0)、又は（IB— O)で表される化合物が、 下記一般式（1A— 01)、一般式（IB— 01)、又は、一般式（1C 1)
[0022] [化 7]
Figure imgf000012_0001
(1A-01) (1 B-01) (1 C-1)
[0023] [上記式中、 Y\ Yb、 Yelは、各々独立して、水素原子、メチル基又は N ェチルカル バモイル基を示し、
Figure imgf000012_0002
Zeは、各々独立して、水素原子、炭素数 1〜6のアルキル 基、フエ-ル基又はトリメチルシリル基を示し、 Ra、 Rb、 Reは、各々独立して、メトキシ 基、モルホリン— 4—ィルメチル基、又は、モルホリノ基を示す。 ]で表される（1)乃至（ 16)のいずれか一項に記載のアセチレン誘導体又はその薬理学的に許容される塩、 ( 18) 4— (ブチン一 2—ィル） 6— [4— (4—メトキシ一フエ-ル） 5—メチル一イソ キサゾ一ルー 3—ィル]—ベンゼン— 1 , 3 ジオール（1A— 01— 29)、
4— [4— (4—メトキシ一フエニル） 5—メチル イソキサゾール 3—ィル]— 6— (プロピン 2 ィル） -ベンゼン—1 , 3 ジオール（ 1 A— 01— 30)、
4— [4— (4—メトキシ一フエニル） 5—メチル イソキサゾール 3—ィル]— 6— (3 トリメチルシラ-ループ口ピン— 2—ィル）—ベンゼン— 1 , 3 ジオール（1A— 4— (4, 4—ジメチルペンチン— 2—ィル）—6— [4— (4—メトキシ—フエ-ル）—5 -メチル イソキサゾール 3 ィル] ベンゼン 1 , 3 ジオール ( lA- O l - 34 )、及び
4— [4— (4—メトキシ一フエニル） 5—メチル イソキサゾール 3—ィル]— 6— (3—フエ-ループロピン— 2—ィル）—ベンゼン— 1 , 3 ジオール（1A— Ol— 35) からなる群から選択される ( 1)に記載のアセチレン誘導体又はその薬理学的に許容 される塩、
( 19) 4— (ブチン— 2—ィル）—6— [5—メチル—4— (4 モルホリン— 4—ィルメチ ルーフエニル） イソキサゾ一ルー 3 ィル] ベンゼン 1 , 3 ジオール、又は
4— (ブチン一 2—ィル） 6— [5—メチル 4— (4 モルホリン一 4—ィル一フエ- ル） イソキサゾ一ルー 3 ィル] ベンゼン 1 , 3 ジオール
である（1)に記載のアセチレン誘導体又はその薬理学的に許容される塩、
(20) 5— [5— (ブチン一 2—ィノレ） 2, 4 ジヒドロキシ一フエ-ノレ]— 4— (4 モノレ ホリン— 4—ィルメチル—フエ-ル）—イソキサゾ一ルー 3—カルボン酸 ェチルアミド である（1)に記載のアセチレン誘導体又はその薬理学的に許容される塩、
(21) ( 1)乃至（20)記載のいずれか 1項に記載のアセチレン誘導体のプロドラッグ、 又はそのプロドラッグの薬理学的に許容される塩、
(22) ( 1)乃至（20)記載のいずれか 1項に記載のアセチレン誘導体のプロドラッグ、 又はそのプロドラッグの薬理学的に許容される塩を有効成分とする医薬、
(23) ( 1)乃至（21)のいずれか 1項に記載のアセチレン誘導体、そのプロドラッグ又 はそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分とする、 HSP90阻害剤、
(23) ( 1)乃至（21)のいずれか 1項に記載のアセチレン誘導体、そのプロドラッグ又 はそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分とする、抗癌剤、
に関する。
発明の効果
本発明により、優れた HSP90阻害活性と強い細胞増殖阻害活性を有する化合物 又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する薬剤組成物、特に癌治 療剤を提供することができる。
発明を実施するための最良の形態
[0025] 以下に本発明の詳細を述べる。
[0026] 本発明にお 、て、ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ 素原子を示す。
[0027] 本発明において、アルキル基とは、特に記載しない場合は炭素数 1〜20、好ましく は炭素数 1〜8の鎖状、分岐状、又は炭素数 3〜20、好ましくは炭素数 3〜8の環状 アルキル基を示す。鎖状アルキル基としては、例えば、メチル基、ェチル基、プロピル 基、 n ブチル基、 n ペンチル基、 n—へキシル基等が挙げられる。分岐状アルキ ル基としては、例えば、イソプロピル基、 tert ブチル基、 2, 2—ジメチルプロピル基 等が挙げられる。環状アルキル基としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル 基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、ァダマンチル基等が挙げられる。
[0028] 本発明において、アルケニル基とは、いずれか 1力所以上に炭素 炭素二重結合 を有する、炭素数 2〜20、好ましくは炭素数 2〜8の鎖状、分岐状、又は炭素数 3〜2 0、好ましくは炭素数 3〜8の環状アルケニル基を示す。鎖状アルケニル基としては、 例えば、ェテュル基、 1—プロべ-ル基、又は、 1ーブテニル基等の 1 アルケニル 基、 2—ブテュル基、又は、 2—ペンテ-ル基等の 2—ァルケ-ル基等が挙げられる。 分岐状ァルケ-ル基としては、例えば、イソプロべ-ル基、 3—メチルー 1ーブテュル 基、又は、ゲラ -ル基等が挙げられる。
[0029] 本発明にお 、て、アルキニル基とは、 V、ずれか 1力所以上に炭素 炭素三重結合 を有する、炭素数 2〜20、好ましくは炭素数 2〜8のアルキニル基を示す。例えば、ェ チュル基、 1 プロピ-ル基、 3, 3 ジメチルー 1—プチ-ル基等の 1 アルキ-ル 基、 2 プロピ-ル基、 2—プチ-ル基、 3 フエ-ルー 2 プロピ-ル基、 4, 4ージメ チル 2 ペンチ-ル基、 3 -トリメチルシリル 2 プロピ-ル基等の 2 -アルキ- ル基等が挙げられる。
[0030] 本発明において、炭素環ァリール基としては、例えば、フエ-ル基、ナフチル基等 が挙げられる。複素環ァリール基としては、例えば、ピリジル基、ピリミジ -ル基、キノリ ル基、キナゾリル基、ナフチリジニル基、フリル基、ピロリル基、インドリル基、イミダゾリ ル基、ピラゾリル基、ォキサゾリル基、イソキサゾリル基、トリァゾリル基等が挙げられる
[0031] 本発明において、置換基を有してもよい、と記載した場合の置換基としては、例え ば、メルカプト基、水酸基、ハロゲン原子、ニトロ基、シァノ基、アルキル基、ァルケ- ル基、アルキニル基、炭素環若しくは複素環ァリール基、アルキルチオ基、ァリール チォ基、アルキルスルフィエル基、ァリールスルフィ-ル基、アルキルスルホ-ル基、 ァリールスルホ-ル基、スルファモイル基、アルコキシル基、ァリールォキシ基、ァシ ルォキシ基、アルコキシカルボ-ルォキシ基、力ルバモイルォキシ基、アミノ基、ァシ ルァミノ基、アルコキシカルボ-ルァミノ基、ウレイド基、スルホ -ルァミノ基、スルファ モイルァミノ基、ホルミル基、ァシル基、カルボキシル基、アルコキシカルボ-ル基、 力ルバモイル基、又はシリル基等が挙げられる。芳香環上の置換位置は、オルト位で も、メタ位でも、ノ ラ位でもよ ヽ。
[0032] 本発明にお 、て、アルキルチオ基としては炭素数 1〜8のアルキルチオ基を示し、 例えば、メチルチオ基、イソプロピルチオ基、ベンジルチオ基等が挙げられる。ァリー ルチオ基としては、例えば、フ -ルチオ基、ナフチルチオ基、ピリジルチオ基等が 挙げられる。アルキルスルフィエル基としては炭素数 1〜8のアルキルスルフィエル基 を示し、例えば、メチルスルフィエル基、イソプロピルスルフィエル基、ベンジルスルフ ィ-ル基等が挙げられる。ァリールスルフィ-ル基としては、例えば、フエ-ルスルフィ -ル基、ナフチルスルフィエル基、ピリジルスルフィエル基等が挙げられる。アルキル スルホ-ル基としては炭素数 1〜8のアルキルスルホ -ル基を示し、例えば、メチルス ルホ-ル基、イソプロピルスルホ-ル基、ベンジルスルホ -ル基等が挙げられる。ァリ 一ルスルホ -ル基としては、例えば、フエ-ルスルホ-ル基、ナフチルスルホ-ル基、 ピリジルスルホ -ル基等が挙げられる。スルファモイル基としては、例えば、ジメチル スルファモイル基、フエ-ルスルファモイル基等が挙げられる。
[0033] 本発明にお!/、て、アルコキシル基としては炭素数 1〜8のアルコキシル基を示し、例 えば、メトキシ基、イソプロポキシ基、ベンジルォキシ基等が挙げられる。ァリールォキ シ基としては、例えば、フエノキシ基、ナフチルォキシ基、ピリジルォキシ基等が挙げ られる。ァシルォキシ基としては炭素数 1〜8のァシルォキシ基を示し、例えば、ァセ トキシル基、ベンゾィルォキシ基等が挙げられる。アルコキシカルボニルォキシ基とし ては炭素数 1〜8のアルコキシカルボ-ルォキシ基を示し、例えば、メトキシカルボ- ルォキシ基、トリフルォロメトキシカルボ-ル基等が挙げられる。力ルバモイルォキシ 基としては、例えば、ジメチルカルバモイルォキシ基、フエ-ルカルバモイルォキシ基 等が挙げられる。
[0034] 本発明にお 、て、アミノ基としては、例えば、無置換アミノ基、ジメチルァミノ基、モ ルホリノ基、ピベリジ-ル基、フエ-ルァミノ基等が挙げられる。ァシルァミノ基としては 、例えば、ァセチルァミノ基、ベンゾィルァミノ基等が挙げられる。アルコキシカルボ- ルァミノ基としては炭素数 1〜8のアルコキシカルボ-ルァミノ基を示し、例えば、メト キシカルボ-ルァミノ基、エトキシカルボ-ルァミノ基、ベンジルォキシカルボ-ルアミ ノ基等が挙げられる。ウレイド基としては、例えば、トリメチルウレイド基、 1—メチル一 3—フエ二ルーウレイド基等が挙げられる。スルホ -ルァミノ基としては、例えば、メタ ンスルホ-ルァミノ基、ベンゼンスルホ -ルァミノ基等が挙げられる。スルファモイルァ ミノ基としては、例えば、ジメチルスルファモイルァミノ基等が挙げられる。
[0035] 本発明にお 、て、ァシル基としては、例えば、ァセチル基、ビバロイル基、ベンゾィ ル基、ピリジンカルボニル基等が挙げられる。アルコキシカルボニル基としては、例え ば、メトキシカルボ-ル基、ベンジルォキシカルボ-ル基等が挙げられる。力ルバモイ ル基としては、例えば、ジメチルカルバモイル基、フエ二ルカルバモイル基等が挙げ られる。
[0036] 本発明にお 、て、シリル基としては、例えば、トリメチルシリル基、トリイソプロビルシ リル基、 tert ブチル ジフエ-ル シリル基等が挙げられる。
[0037] 本発明にお ヽて、 Aで表される置換基としては、酸素原子、硫黄原子、又は置換基 を有してもよい窒素原子が挙げられる。 Aで表される置換基としては、なかでも、酸素 原子が好ましい。
[0038] 本発明にお 、て Aで表される置換基が NR1である場合、 R1で表される置換基として は、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数 1〜6のアルキル基、炭素数 2〜6 のアルケニル基、又は炭素数 2〜6のアルキ-ル基が挙げられる。 R1で表される置換 基としては、なかでも、水素原子が好ましい。 [0039] 本発明にお 、て Rとしては、置換基を有して!/、てもよ 、炭素環ァリール基、置換基 を有していてもよい複素環ァリール基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換 基を有してもよいアルケニル基、置換基を有してもよいアルキニル基、置換基を有し てもよいアルキルスルホ-ル基、置換基を有してもよいァリールスルホ-ル基、置換 基を有してもよいスルファモイル基、置換基を有してもよいアルコキシル基、置換基を 有してもよいァリールォキシ基、置換基を有してもよいアミノ基、置換基を有してもよ ぃァシルァミノ基、置換基を有してもよいウレイド基、置換基を有してもよいスルホ二 ルァミノ基、置換基を有してもよいスルファモイルァミノ基、置換基を有してもよいホル ミル基、置換基を有してもよいァシル基、カルボキシル基、置換基を有してもよいアル コキシカルボニル基、置換基を有してもよい力ルバモイル基、又は置換基を有しても よいシリル基が挙げられ、この中では置換基を有してもよい炭素環ァリール基、置換 基を有してもょ 、複素環ァリール基が好まし 、。 Rで表される置換基を有してもょ 、炭 素環ァリール基としては、例えば、フエ-ル基、メトキシフエ-ル基、ブロモフエ-ル基 、ァミノフエ-ル基、メチルフエ-ル基、ジメトキシフエ-ル基、下記一般式（2)
[化 8]
Figure imgf000017_0001
[0040] [式中、 n は 0〜3を表す。 ITは、環状でも非環状でもよく置換基を有してもよいアル コキシル基、置換基を有してもよいアミノ基、置換基を有してもよいァシルァミノ基、又 は置換基を有してもょ ヽスルホニルアミノ基を示す。 ]で表される置換基等が好ましく 、なかでも、一般式 (2)で表される置換基が特に好ましい。
[0041] 一般式（2)で表される置換基中、 n'としては、 0又は 1が特に好ましい。 R3としては 、アルコキシル基、アミノ基、ァシルァミノ基、及びスルホ -ルァミノ基を挙げることが でき、アルコキシル基としては例えば、メトキシ基、エトキシ基等力 アミノ基としては環 状ァミノ基、非環状アミノ基、又は芳香族ァミノ基が挙げられ、環状アミノ基としては例 えばモルホリノ基、ピベリジ-ル基、ピペラジ-ル基、ピロリジ-ル基等力 非環状アミ ノ基としては例えばジメチルァミノ基、イソプロピルアミノ基、シクロへキシルァミノ基、 2 —ヒドロキシェチルァミノ基、 2—メトキシェチルァミノ基等力 芳香族ァミノ基としては 例えばフエニルァミノ基等がそれぞれ挙げられる。また、ァシルァミノ基としては例え ばァセチルァミノ基、ベンゾィルアミノ基等力 スルホニルァミノ基としてはメタンスル ホニルァミノ基、ベンゼンスルホ -ルァミノ基等がそれぞれ挙げられる。 R3としては中 でも、メトキシ基、エトキシ基等のアルコキシル基、モルホリノ基、ピペリジニル基、ピ ペラジニル基、ピロリジニル基等の環状アミノ基が特に好まし 、。
[0042] 一般式（2)で表される置換基としては、 4ーメトキシフヱ-ル基、 4 （モルホリン 4 ィル） フエ-ル基、及び、 4 （モルホリン— 4 ィルメチル） フエ-ル基が特に 好ましい。
[0043] 一般式（1A)、一般式（1B)、及び、一般式（1C)で表される化合物において、 Zで 表される置換基としては、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数 1〜6のアル キル基、置換基を有してもよい炭素数 2〜6のアルケニル基、置換基を有してもよい 炭素数 2〜6のアルキニル基、置換基を有していてもよい炭素環ァリール基、置換基 を有していてもよい複素環ァリール基、ハロゲン原子、置換基を有してもよいスルファ モイル基、置換基を有してもよいホルミル基、置換基を有してもよいァシル基、カルボ キシル基、置換基を有してもよい力ルバモイル基、又は置換基を有してもよいシリル 基を挙げることができ、水素原子、置換基を有してもよい炭素数 1〜6のアルキル基、 置換基を有して ヽてもよ ヽ炭素環ァリール基、置換基を有してもょ ヽカルバモイル基 又は置換基を有してもよいシリル基が好ましぐなかでも、水素原子、メチル基、 tert —ブチル基、フエニル基、又はトリメチルシリル基が特に好ましい。
[0044] 一般式（1A)、及び、一般式（1B)で表される化合物において、 Yで表される置換基 としては、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有してもよいァ ルケニル基、置換基を有してもよいアルキ-ル基、メルカプト基、水酸基、ハロゲン原 子、置換基を有してもよいアルキルチオ基、置換基を有してもよいァリールチオ基、 置換基を有してもょ 、アルキルスルフィエル基、置換基を有してもょ 、ァリールスルフ ィ-ル基、置換基を有してもよいアルキルスルホ-ル基、置換基を有してもよいァリー ルスルホ -ル基、置換基を有してもよいスルファモイル基、置換基を有してもよいアル コキシル基、置換基を有してもよいァリールォキシ基、置換基を有してもよいアミノ基 、置換基を有してもよいァシルァミノ基、置換基を有してもよいウレイド基、置換基を 有してもよいスルホ -ルァミノ基、置換基を有してもよいスルファモイルァミノ基、置換 基を有してもよいホルミル基、置換基を有してもよいァシル基、カルボキシル基、置換 基を有してもょ 、アルコキシカルボ-ル基、置換基を有してもょ 、力ルバモイル基、 又は置換基を有してもょ 、シリル基を挙げることができる。一般式（ 1 A)及び一般式（ 1B)で表される化合物において、 Yで表される置換基としては、水素原子、置換基を 有してもょ 、炭素数 1〜6のアルキル基、又は置換基を有してもょ 、力ルバモイル基 が好ましい。
[0045] 一般式（1C)で表される化合物において、 で表される置換基としては、水素原子 、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有してもよいァルケ-ル基、置換 基を有してもょ 、アルキニル基、又は置換基を有してもょ 、力ルバモイル基を挙げる ことができる。一般式（1C)で表される化合物において、 で表される置換基としては 、水素原子、置換基を有してもよい炭素数 1〜6のアルキル基、又は置換基を有して V、てもよ 、力ルバモイル基が好まし!/、。
[0046] 本発明にお 、て Xで表される置換基としては、置換基を有してもょ 、メチレン基をあ げることができるが、この置換基としては、例えば、水素原子、炭素数 1〜6のアルキ ル基、炭素数 2〜6のァルケ-ル基、又は炭素数 2〜6のアルキ-ル基が挙げられる 。なかでも水素原子が好ましい。
[0047] 一般式（1A)、一般式（1B)、及び、一般式（1C)で表される化合物において、 nは 0 乃至 3のいずれかの整数を表し、 0及び 1が好ましい。
[0048] 本発明の化合物としては、なかでも、下記一般式（1A— 01)、一般式（1B— 01)、 及び、一般式（1C 1)
[0049] [化 9]
Figure imgf000020_0001
(1A-01) (1 B-01) (1 C-1)
[0050] [上記式中、 Y\ Yb、 Yelは、各々独立して、水素原子、メチル基、又は N ェチルカ ルバモイル基を示し、
Figure imgf000020_0002
Zeは、各々独立して、水素原子、炭素数 1〜6のアルキ ル基、フエ-ル基、又はトリメチルシリル基を示し、 Ra、 Rb、 Reは、各々独立して、メト キシ基、モルホリンー4ーィルメチル基、又はモルホリノ基を示す。 ]で表される化合物 が好ましい。
[0051] 一般式（1A— 01)、一般式（1B— 01)、及び一般式（1C 1)で表される化合物 中、 Zeで表される置換基としては、水素原子、メチル基が特に好ましい。一般 式（1A— 01)、一般式（1B— 01)、及び、一般式（1C 1)で表される化合物中、 Ra 、 Rb、 Reで表される置換基としては、メトキシ基、モルホリン一 4—ィルメチル基が特に 好ましい。
[0052] 一般式（1)若しくは一般式（1A— 01)、一般式（1B— 01)、及び一般式（1C 1) で示される化合物の具体例は以下の通りである。
[0053] 4— (ブチン一 2—ィル） 6— [4— (4—メトキシ一フエ-ル） 5—メチル一イソキ サゾールー 3 ィル] ベンゼン—1, 3 ジオール（ 1 A— 01— 29)、
4— [4— (4—メトキシ一フエニル） 5—メチル イソキサゾール 3—ィル]— 6— (プロピン 2 ィル） -ベンゼン—1, 3 ジオール（ 1 A— 01— 30)、
4— [4— (4—メトキシ一フエニル） 5—メチル イソキサゾール 3—ィル]— 6— (3 トリメチルシラ-ループ口ピン— 2—ィル）—ベンゼン— 1, 3 ジオール（1A— 01— 33)、
4— (4, 4 ジメチルペンチン— 2—ィル）—6— [4— (4—メトキシ—フエ-ル）—5 -メチル イソキサゾール 3 ィル] ベンゼン 1, 3 ジオール (lA-Ol - 34 )、
4— [4— (4—メトキシ一フエニル） 5—メチル イソキサゾール 3—ィル]— 6— (3—フエ-ループロピン— 2—ィル）—ベンゼン— 1, 3 ジオール（1A— Ol— 35)
4— (ブチン— 2—ィル）—6— [5—メチル—4— (4 モルホリン— 4—ィルメチル— フエ-ル）—イソキサゾ一ルー 3—ィル]—ベンゼン— 1, 3 ジオール、
4— (ブチン一 2—ィル） 6— [5—メチル 4— (4 モルホリン一 4—ィル一フエ- ル） イソキサゾ一ルー 3 ィル] ベンゼン 1, 3 ジオール、及び
5— [5— (ブチン一 2—ィノレ） 2, 4 ジヒドロキシ一フエ二ノレ]— 4— (4 モノレホリ ンー 4ーィルメチルーフエ-ル） イソキサゾ一ルー 3一力ルボン酸 ェチルアミド。
4— (ブチン一 2—ィル） 6— [4— (3—メトキシ一フエ-ル） 5—メチル一イソキ サゾール 3 ィル] ベンゼン—1, 3 ジオール。
4— (ブチン— 2—ィル）—6— —メチル—4— [4— (4—メチルーピペリジン— 1 —ィルメチル）—フエ-ル]—イソキサゾ一ルー 3—ィル }—ベンゼン— 1, 3 ジォー ル。
4 （ブチンー2 ィル）ー6—（4 イソプロピルー5—メチルーイソキサゾ一ルー 3 ィル） ベンゼン—1, 3—ジオール。
4— (ブチン一 2—ィル） 6— [4— (2—メトキシ一ェチル） 5—メチル一イソキサ ゾール 3 ィル] ベンゼン—1, 3 ジオール。
4— (ブチン— 2—ィル）—6— [5—メチル—4— (3—モルホリン— 4—ィル—プロピ ル） イソキサゾ一ルー 3 ィル] ベンゼン 1, 3 ジオール。
[0054] 本発明のプロドラッグとしては、例えば一般式（1A— L)、一般式（1B— L)、及び、 一般式（1C L)
[0055] [化 10]
Figure imgf000022_0001
[0056] [上記式中、
Figure imgf000022_0002
L2は、生体内で O— L1結合若しくは O— L2結合が解離して水酸基 を遊離し易い置換基を示す。 L\ L2の何れか一方は水素原子でも良い。 X、 Υ、 Υ\ Z、 R及び ηは前記した通り。 ]で表される化合物が挙げられる。 ΐΛ L2で表される置換 基としては、ァシル基、力ルバモイル基、アルコキシカルボ-ル基、フォスフォリル基、 又はアルコキシメチル基等が挙げられる。ァシル基としては例えば、ァセチル基、トリ フロロァセチル基等力 S、力ルバモイル基としては例えばジメチルカルバモイル基等が
、アルコキシカルボ-ル基としては例えばメトキシカルボ-ル基等力 フォスフォリル 基としては（MeO) P ( = 0)—等が、アルコキシメチル基としてはメトキシメチル基等
2
が挙げられる。
[0057] 本発明におけるアセチレン誘導体は、酸又は塩基と塩を形成する場合もあり、本発 明は一般式（1A)、一般式（1B)、又は一般式（1C)で表される化合物の塩を有効成 分とする HSP90阻害剤及び癌治療薬も含有する。酸との塩としては、例えば塩酸塩
、臭化水素酸塩、硫酸塩等の無機酸塩や、トリフルォロ酢酸、メタンスルホン酸、 p— トルエンスルホン酸等の有機酸との塩を挙げることができる。塩基との塩としては、例 えばナトリウム塩等を挙げることができる。これらの塩は、定法によって製造することが できる。
[0058] 本発明の化合物は、例えば、スキーム（1)のようにして製造することができる。
[0059] [化 11] スキーム（1 )
Figure imgf000023_0001
IM-3 (1A-01 )
[0060] スキーム（1)中、 Ra、 Y 及び Zaは、一般式（1A— Ol)の Ra、 Y 及び Zaと同じ意 味を表す。 Pro2は、水酸基の保護基を表す。以下に各工程を説明する。
[0061] 工程 A：一般式（IM— 1)で表されるホルミル置換レゾルシノール誘導体のホルミル 基にアルキニル金属を付加させることにより、一般式 (IM— 2)で表されるアルコール 誘導体を合成する工程である。アルキニル金属としては、例えば、 3, 3—ジメチル— 1 プチ-ルリチウム、リチウムフエ-ルァセチリド、リチウム（トリメチルシリル）ァセチリ ド等のアルキ-ルリチウム、 1 プロピ-ルマグネシウムブロミド、ェチュルマグネシゥ ムブロミド等のアルキ-ルマグネシウムハライド等を用いることができる。本工程は、好 ましくは、アルキ-ル金属として、例えばリチウム（トリメチルシリル)ァセチリド、 1—プ 口ピ-ルマグネシウムブロミド等を用い、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル等のェ 一テル系溶媒中、 20°Cから 50°C、好ましくは— 10°Cから 20°Cで 15分〜 24時間 反応させること〖こより実施できる。
[0062] 工程 B：一般式（IM— 2)で表されるベンジルアルコール誘導体のベンジル位の水 酸基を還元的に除去する工程である。本工程は、例えば還元剤としてトリェチルシラ ン等のハイドロシランを用い酸触媒の存在下還元反応を行うか、又は、ノラジウム触 媒存在下塩ィ匕第一錫を用いる還元反応等により実施できる。本工程は、好ましくは、 ァセトニトリル溶媒中、還元剤としてトリェチルシランを用い、三フッ化ホウ素ジェチル エーテル錯体存在下、 - 10°Cから 20°Cで 30分〜 3時間反応させることにより実施で きる。
[0063] 工程 C：一般式 (IM— 3)で表される水酸基が保護されたレゾルシノール誘導体の、 水酸基の保護基を脱保護し、一般式（1A— Ol)で表されるアセチレン誘導体を製造 する工程である。水酸基の保護基がメトキシメチル基の場合、酸性条件下実施するこ とができる。酸触媒としては、塩酸、硫酸等の無機酸、トルエンスルホン酸、メタンスル ホン酸、トリフロロスルホン酸等のスルホン酸、酢酸、トリフロロ酢酸等のカルボン酸、 ピリジ-ゥムパラトルエンスルホネート等の強酸一弱塩基塩等、その他、メトキシメチ ル基を脱保護できることが知られて 、る触媒で保護基以外の部分に影響を与えな ヽ 触媒であれば、何でも使用できる。保護基がメトキシメチル基の場合、例えば、酸触 媒として 3. 0—8. 0規定塩酸を用い、メタノール中、 10°Cから 40°Cで、 5時間から 3 日間の反応時間で実施するのが好ましい。
[0064] スキーム（1)の原料化合物である、一般式（IM— 1)で表されるホルミルレゾルシノ ール誘導体は、例えば、スキーム（2)のようにして製造することができる。スキーム（2) 中、 Ra及び Yaは、一般式（1A— Ol)の Ra及び Y3と同じ意味を表す。 Pro1及び Pro2 は、水酸基の保護基を表す。 Halはハロゲン原子を示す。以下に各工程を説明する
[0065] [化 12] スキーム（2) 工程 E
Figure imgf000025_0001
IM-4 IM-5
工程 G-2
Figure imgf000025_0002
Figure imgf000025_0003
1 -9 IM-10
Figure imgf000025_0004
工程 D:—般式 (IM— 4)で表されるレゾルシノール誘導体の水酸基を保護するェ 程である。本工程で使用できる保護基 Pro1としては、例えば、メトキシメチル基、ベン ジルォキシメチル基等のアルコキシメチル基、置換又は無置換べンジル基、シリル基 等が挙げられる。 Pro1がべンジル基の場合、例えば、ジメチルホルムアミド等の極性 非プロトン溶媒、ァセトニトリル等の-トリル系溶媒、又は、エーテル系溶媒等の溶媒 中、炭酸カリウム等の塩基共存下、 20°Cから 100°Cで 30分〜 24時間反応させること により実施できる。
[0067] 工程 E：一般式（IM— 5)で表されるレゾルシノール誘導体のホルミル基をォキシム に変換する工程である。本工程は、例えば、エタノール、メタノール等のアルコール 系溶媒、水、又はこれらの混合溶媒中、トリェチルァミン、ピリジン、炭酸カリウム等の 塩基存在下、ヒドロキシルァミン塩酸塩と、 0°Cから 100°Cで 2時間〜 48時間反応さ せること〖こより実施できる。
[0068] 工程 F：一般式 (IM— 6)で表されるォキシム誘導体を、一般式 (IM— 7)で表される 二トリルォキシドに変換する工程である。本工程は、例えば、クロロフオルム、ジクロロ メタン等のハロゲン系溶媒中、ピリジン等の塩基共存下、 N—クロロスクシンイミドと 0 °Cから 50°Cで 30分〜 10時間反応させることにより実施できる。
[0069] 工程 G：一般式 (IM— 8)で表されるベンジルケトン誘導体を塩基処理することによ り一般式 (IM— 8，）で表されるェノールエーテルとし（工程 G— 1 )、次!、で一般式 (I M— 7)で表される-トリルォキシドと反応させる（工程 G— 2)ことにより、一般式 (IM - 9)で表されるジヒドロイソキサゾール誘導体を合成する工程である。ェノールエー テルの生成に用いられる塩基としては、例えば、リチウムジイソプロピルアミド、リチウ ムビス（トリメチルシリル）アミド、ソジゥムビス（トリメチルシリル）アミド、ポタシゥムビス（ト リメチルシリル)アミド、ボタシゥム tert—ブトキシド等が挙げられる。なかでも、リチウム ジイソプロピルアミドが好ましい。反応溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジェ チルエーテル等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒、ジメ チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性高極性溶媒等が使用できる 。本工程は、例えば、一般式 (IM— 8)で表されるベンジルケトン誘導体を、テトラヒド 口フラン中、リチウムジイソプロピルアミドを用いて— 10°Cから 15°Cで、 30分〜 3時間 反応させてェノールエーテルとし、次いで、一般式 (IM— 7)で表される-トリルォキ シドをカ卩えて、 0°Cから 40°Cで、 5時間〜 48時間反応させて実施することができる。
[0070] 工程 H：一般式 (IM— 9)で表されるジヒドロイソキサゾール誘導体の脱水反応によ り、一般式 (IM— 10)で表される芳香族イソキサゾール誘導体へ変換する反応であ る。本工程は、例えば、硫酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等の酸触媒を用 い、実施できる。本工程は、好ましくは、トルエンスルホン酸水和物を 1当量用い、メタ ノール、エタノール等の極性溶媒中、 30°C〜溶媒沸点で、 15分〜 5時間処理するこ とにより実施できる。
[0071] 工程 I：一般式 (IM— 10)で表される水酸基が保護されたレゾルシノール誘導体の 、水酸基の保護基を除去する工程である。例えば保護基がベンジル基の場合、水素 雰囲気中、ノラジウム 炭素等の触媒の存在下、メタノール、エタノール等のアルコ ール性溶媒中撹拌すること等により、実施できる。
[0072] ェ @J：一般式 (IM— 11)で表されるレゾルシノール誘導体をハロゲン化する工程 である。ハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子が挙げられ、 中でも、臭素原子が好ましい。ハロゲン原子が臭素原子の場合、臭素化剤としては、 N ブロモスクシンイミド、ベンジルトリメチルアンモ-ゥムトリブ口ミド、臭素等が挙げ られ、中でも、ベンジルトリメチルアンモ-ゥムトリブ口ミドが好ましい。本工程は、ハロ ゲン化剤としてべンジルトリメチルアンモ-ゥムトリブ口ミドを用い、ハロゲン系溶媒中、 0°Cから 50°Cで実施するのが好まし!/、。
[0073] 工程 K:一般式 (IM— 12)で表されるレゾルシノール誘導体の水酸基を保護するェ 程である。本工程で使用できる保護基 Pro2としては、例えば、アルコキシメチル基、 置換又は無置換べンジル基、シリル基等が挙げられる。なかでも、メトキシメチル基、 ベンジルォキシメチル基等のアルコキシメチル基が好ましく、メトキシメチル基が特に 好ましい。 Pro2がメトキシメチル基の場合、例えば、メトキシメチル化剤としてメトキシメ チルクロリドを用い、ハロゲン系溶媒、ジメチルホルムアミド等の極性非プロトン溶媒、 ァセトニトリル等の-トリル系溶媒、又は、エーテル系溶媒等の溶媒中、トリェチルアミ ン、ピリジン、ジイソプロピルェチルァミン、又は、炭酸カリウム等の塩基共存下、—10 °Cから 30°Cで 30分〜 24時間反応させることにより実施できる。
[0074] 工程 L：一般式（IM— 13)で表されるハロゲン置換レゾルシノール誘導体のハロゲ ン原子をリチウム等の金属原子と交換し、次 、でホルミル基に変換する工程である。 例えば、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル等のエーテル系溶媒中、 n—ブチルリ チウムを用い、 100°Cから 0°C、好ましくは 80°Cから 30°Cででハロゲンーリチ ゥム交換反応を行い、次いでジメチルホルムアミドをカ卩え、 50°Cから 50°Cで反応さ せること〖こより実施できる。
[0075] 一般式（1B— Ol)で表される化合物は、例えば、スキーム（3)のようにして製造す ることがでさる。
[0076] [化 13]
Figure imgf000028_0001
[0077] スキーム（3)中、 Rb、 Yb、及び Zbは、一般式（IB— Ol)の Rb、
Figure imgf000028_0002
及び Zbと同じ意 味を表す。 Pro4は、水酸基の保護基を表す。
[0078] 工程 Ab、工程 Bb、工程 Cbは、スキーム（1)の工程 A、工程 B、工程 Cに準じて実施 できる。工程 Lbは、スキーム（2)の工程 Lに準じて実施できる。原料ィ匕合物 IB— Ol
— IM1は、 WO 2004Z072051に記載の方法に準じて合成できる。
[0079] 一般式（1C 1)で表される化合物、例えば Y01が水素原子である 1C 1Hは、例 えば、スキーム (4)のようにして製造することができる。
[0080] [化 14] スキーム (4)
Pro30.
Figure imgf000029_0001
Pro30 COOPro3
1C-IM1 1C-IM2 1 C-IM3
Figure imgf000029_0002
[0081] スキーム（4)中、 Re及び Zeは、一般式（1C)の Re及び Zeと同じ意味を表す。スキー ム (4)中、 Pro3は、水酸基の保護基を表す。
[0082] 工程 Ae、工程 、工程 Ceは、スキーム（1)の工程 A、工程 B、工程 Cに準じて実施 できる。工程 Lcは、スキーム（2)の工程 Lに準じて実施できる。
[0083] 本発明のアセチレン誘導体、そのプロドラッグ、又はその製薬上許容し得る塩を制 癌剤として使用する場合は、単独又は担体、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、流 動化剤、コーティング剤、懸濁化剤、乳化剤、安定化剤、保存剤、矯味剤、着香剤、 希釈剤、溶解補助剤等の製薬上許容し得る添加剤と混合して粉剤、顆粒剤、錠剤、 カブレット剤、カプセル剤、注射剤、座剤、軟膏剤等の製剤形態で、経口又は非経口 的 (全身投与、局所投与等）に安全に投与される。製剤中の本発明のアセチレン誘 導体、そのプロドラッグ、又は製薬上許容し得る塩の含量は、製剤により種々異なる 力 通常 0. 1〜： LOO重量％であることが好ましい。投与量は投与経路、患者の年齢 並びに予防又は治療すべき実際の症状等により異なるが、例えば成人に経口投与 する場合、有効成分として 1日 0. 01mg〜2000mg、好ましくは 0. lmg〜： LOOOmg とすることができ、 1日 1回又は数回に分けて投与できる。
[0084] 本発明のアセチレン誘導体、そのプロドラッグ、及びその薬理学的に許容される塩 は、 HSP90阻害作用を有し、癌治療剤として有用である。
実施例
[0085] 次に本発明を実施例により更に具体的に説明する力 本発明はこれらの例によつ て何ら制限されるものではない。また、本発明の化合物の有効性を示す本発明の代 表的な化合物の薬理試験結果を、表 1に示す。
実施例化合物の LCZMS測定条件は次のとおりである。
1)
機種：島津 LCMS— QP8000アルファ
カラム： Inertsil ODS—III、 2. lmm i. d. x 100mm,
移動相 A:ァセトニトリル Zギ酸 （99. 9/0. 1)
移動相 B :水 Zギ酸 （99. 9/0. 1)
グラジェン卜：時間（分） 0. 0 5. 5 5. 51 10. 0
A濃度 a 100 a a
流速： 0. 3mLZ分
測定条件 l) a = 20 ; 測定条件 2) a = 60
2)
機種：島津 LCMS— 2010A
カラム： Inertsil ODS—III、 2. lmm i. d. x 100mm,
移動相 A:ァセトニトリル Zギ酸 （99. 9/0. 1)
移動相 B :水 Zギ酸 （99. 9/0. 1)
グラジェン卜：時間（分） 0. 0 5. 5 6. 5 6. 51 10. 0 A濃度 a 90 90 a a
流速： 0. 3mLZ分
測定条件 3) a = 20 ; 測定条件 4) a = 60
[0086] (1A— Ol— 29)及び（1A— Ol— 30)の製造
(lA—Ol— 29)及び（1A—O1— 30)を以下のスキーム（5)に従って合成した。
[0087] [化 15]
Figure imgf000031_0001
IM-3-29 (Za = Me) 1A-01-29 (Za = e)
I -3-30 (Za = H) 1A-01 -30 (Za = H)
[0088] 実施例 1
4— (ブチン一 2—ィル） 6— [4— (4—メトキシ一フエ-ル） 5—メチル一イソキサ ゾール 3 ィル] ベンゼン—1, 3 ジオール（lA—Ol 29)の製造
[0089] 第一工程
1— {2, 4 ビス一メトキシメトキシ一 5— [4— (4—メトキシ一フエ-ル）一 5—メチル —イソキサゾール - 3 ィル] -フエ-ル} - 2-ブチン 1 オール（IM— 2— 29) アルゴン雰囲気中、氷冷撹拌下、 1 プロピ-ルマグネシウムブロミド（0. 5Mテトラ ヒドロフラン溶液 0. 6mL)に、 2, 4 ビス一メトキシメトキシ一 5— [4— (4—メトキシ一 フエ-ル） 5—メチルーイソキサゾ一ルー 3—ィル]一べンズアルデヒド（IM—la、 4 9. 6mg、 0. 12mmol)のテトラヒドロフラン（lmL)溶液をカ卩え、 1時間 15分攪拌した 。氷冷攪拌下、反応溶液に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液及び飽和食塩水を加え、ジ ェチルエーテルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去、減圧下溶媒を留去し、 1 - {2, 4 ビス—メトキシメ トキシ一 5— [4— (4—メトキシ一フエ-ル） 5—メチル一イソキサゾ一ルー 3—ィル] フエ-ル} 2 ブチン 1 オール（IM— 2— 29)を含む黄色油状物質（57. lm g)を得た。
[0090] 第二工程
3- {5 - (ブチン一 2—ィノレ） - 2, 4 ビス一メトキシメトキシ一フエ-ノレ }— 4— (4— メトキシ一フエ-ル） 5 メチル一イソキサゾール（IM— 3— 29)
ァノレゴン雰囲気中、室温攪拌下、前工程で得られた 1— {2, 4 ビス一メトキシメト キシ一 5— [4— (4—メトキシ一フエ-ル） 5—メチル一イソキサゾ一ルー 3—ィル] —フエ-ル } 2 ブチン 1 オール（IM— 2— 29)を含む粗生成物（ 34. 4mg)の ァセトニトリル（lmL)溶液中にトリェチルシラン（0. 0133mL、 0. 0834mmol)をカロ えた。氷冷下とした後、三フッ化ホウ素ジェチルエーテル錯体（0. 0106mL、 0. 08 34mmol)を加え、 1時間攪拌した。反応溶液に炭酸カリウムを加え 5分ほど攪拌後、 水を加え攪拌した。酢酸ェチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸 ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去、減圧下溶媒を留去し、 3- {5- (ブチン 2—ィノレ） - 2, 4 ビスーメトキシメトキシ一フエ二ノレ 4 （4ーメトキシ一フエ二ノレ )一 5—メチルーイソキサゾール（IM— 3— 29)を含む褐色油状物質（32. 8mg)を得 た。
[0091] 第三工程
4— (ブチン一 2—ィル） 6— [4— (4—メトキシ一フエ-ル） 5—メチル一イソキサ ゾール 3 ィル] -ベンゼン—1, 3 ジオール (lA-Ol - 29)
室温攪拌下、前工程で得られた 3— （ブチンー2 ィル） - 2, 4 ビスーメトキ シメトキシ一フエ二ル}— 4— (4—メトキシ一フエ-ル） 5—メチル一イソキサゾ一ル（ IM— 3— 29)を含む粗生成物（32. 8mg)のメタノール（2. 5mL)溶液中に、 5N塩 酸 (0. 5mL、 2. 5mmol)を加え、 3日間攪拌した。反応溶液を氷冷下とした後、飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液を加えしばらく攪拌した。酢酸ェチルで抽出し、抽出液を 飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去、減圧 下溶媒を留去し、黒褐色油状物質を得た。分取用薄相クロマトグラフィー (シリカゲル
、へキサン—酢酸ェチル）で精製し、 4— (ブチン— 2—ィル）—6— [4— (4—メトキシ フエ-ル）ー5—メチルーイソキサゾ一ルー 3 ィル] ベンゼン 1, 3 ジオール (1A— 01— 29、白色固体、 13.2mg、0.038mmol)を得た。
LCZMS (測定条件 3) :mZz(ESI、 POS) :350[M+H]+。；保持時間： 6.77分
'H-NMR (400MHz, CDC1、TMS)ppm:0.97(t, J = 2.5Hz, 3H), 2.36 (s
3
, 3H), 3.18(q, J = 2.5Hz, 2H) , 3.88 (s, 3H) , 5.79 (s, 1H), 6.53 (s, 1H ), 6.91 (s, 1H), 6.99(d, J = 8.8Hz, 2H), 7.19(d, J = 8.8Hz, 2H), 9.76 (S, 1H).
[0092] 実施例 2
4— [4— (4—メトキシ—フエ-ル）—5—メチル一イソキサゾール一 3—ィル]—6— ( プロピン— 2 ィル）—ベンゼン— 1 , 3 ジオール（1A— Ol— 30)の製造
実施例 1と同様にして、標題化合物を合成した。
収率 44.7% (3工程）
LCZMS (測定条件 3):mZz(ESI, POS) :336[M+H] + ;保持時間： 6.50分。 'H-NMR (400MHz, CDC1
3、TMS)ppm:l.87(t, J = 2.8Hz, 1H), 2.35 (s
, 3H), 3.27(d, J = 2.8Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 5.31 (s, 1H), 6.47 (s, 1H ), 6.98(d, J = 8.6Hz, 2H), 7.10(s, 1H), 7.19(d, J = 8.6Hz, 2H), 9.86 (s, 1H).
[0093] (lA-Ol-33), (lA—Ol— 34)、及び、（lA—Ol— 35)の製造
lA-Ol-33), (1Α—01— 34)、及び、（lA—Ol— 35)を以下のスキーム（6) に従って合成した。
[0094] [化 16] スキーム (6)
Figure imgf000034_0001
IM-2-33 (Za = TMS)
Figure imgf000034_0002
I -3-33 (Za = 1A-01-33 (Za = TMS)
[0095] 実施例 3
4— [4— (4—メトキシ一フエニル）一 5—メチル一イソキサゾール一 3—ィル]— 6— ( 3—フエニル一プロピン一 2—ィル）一ベンゼン一 1 , 3—ジオール（1A— Ol— 35)の 製造
[0096] 第一工程
1— {2， 4—ビス一メトキシメトキシ一 5— [4— (4—メトキシ一フエ-ル）一 5—メチル -イソキサゾール一 3—ィル]―フエ-ル }— 3—フエニル一 2—プロピン一 1—オール (IM— 2— 35)
アルゴン雰囲気中、一 78。Cで撹拌下、ェチュルベンゼン（0. 026mL、 0. 24mmo 1)のテトラヒドロフラン（0. 5mL)溶液中に、ノルマルブチルリチウム（1. 59Mノルマ ルへキサン溶液 0. 15mL、0. 24mmol)をゆっくり加えた。 20分攪拌後、反応溶液 に 2， 4—ビス一メトキシメトキシ一 5— [4— (4—メトキシ一フエ-ル）一 5—メチル一ィ ソキサゾール—3—ィル]一べンズアルデヒド（IM— laゝ 39. 5mg、 0. 096mmol)の テトラヒドロフラン（ImL)溶液を加えた。氷冷下とした後、 1時間攪拌した。反応溶液 に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液及び飽和食塩水をカ卩え、酢酸ェチルで抽出した。抽 出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去、 減圧下溶媒を留去し、 1 - {2, 4 ビス一メトキシメトキシ一 5— [4— (4—メトキシ一フ ェニル）― 5 メチル—イソキサゾール— 3 ィル]—フエ-ル} - 3 フエ-ル— 2— プロピン 1 オール (IM 2— 35)を含む淡黄色油状物質（57. lmg)を得た。
[0097] 第二工程
3— [2, 4 ビス一メトキシメトキシ一 5— (3 フエ-ル一プロピン一 2—ィル）—フエ二 ル]— 4— (4—メトキシ一フエ-ル） 5—メチル一イソキサゾール（IM— 3— 35) ァノレゴン雰囲気中、室温攪拌下、前工程で得られた 1— {2, 4 ビス一メトキシメト キシ一 5— [4— (4—メトキシ一フエ-ル） 5—メチル一イソキサゾ一ルー 3—ィル] —フエ-ル } - 3—フエ-ル 2 プロピン一 1 オール（IM— 2— 35)を含む粗生成 物（54. 4mg)のァセトニトリル（lmL)溶液中にトリェチルシラン（0. 0185mL、 0. 1 16mmol)を加えた。氷冷下とした後、三フッ化ホウ素ジェチルエーテル錯体 (0. 01 47mL、 0. 116mmol)を加え、 1時間半攪拌した。反応溶液に炭酸カリウムをカロえ 5 分ほど攪拌後、水を加え攪拌した。酢酸ェチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗 浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去、減圧下溶媒を留去し、
3- [2, 4 ビス一メトキシメトキシ一 5— (3 フエ-ル一プロピン一 2—ィル）—フエ二 ル]— 4— (4—メトキシ—フエ-ル） 5—メチル—イソキサゾール（IM— 3— 35)を含 む褐色油状物質（51. 2mg)を得た。
[0098] 第三工程
4— [4— (4—メトキシ一フエ-ル） 5—メチル一イソキサゾール一 3—ィル]—6— ( 3 フエ-ル—プロピン— 2—ィル）—ベンゼン— 1, 3 ジオール（1A— Ol— 35) 室温攪拌下、前工程で得られた 3— [2, 4 ビス—メトキシメトキシ— 5— (3 フエ -ル一プロピン一 2—ィル）一フエ-ル]— 4— (4—メトキシ一フエ-ル） 5—メチル イソキサゾール（IM— 3— 35)を含む粗生成物（51. 2mg)のメタノール（2. OmL) 溶液中に、 8N塩酸 (0. 3mL、 2. 4mmol)を加え、 3日間攪拌した。反応溶液を氷冷 下とした後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えしばらく攪拌した。酢酸ェチルで 抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリ ゥムを濾去、減圧下溶媒を留去し、赤褐色油状物質を得た。分取用薄相クロマトダラ フィー（シリカゲル、へキサン—酢酸ェチル）で精製し、 4— [4— (4—メトキシ—フエ- ル）—5—メチル—イソキサゾ一ルー 3—ィル]—6— (3—フエ-ループロピン— 2—ィ ル;)—ベンゼン— 1, 3 ジオール（1A— 01— 35、赤色固体、 23.4mg、 0.057m mol、 3工程 59.4%)を得た。
LCZMS (測定条件 3) :m/z(ESI, POS) :412[M+H] + ;保持時間： 7.44分。 'H-NMR (400MHz, CDC1、TMS)ppm:2.35 (s, 3H), 3.47 (s, 2H), 3.7
3
3(s, 3H), 5.63 (s, IH), 6.54 (s, IH), 6.85(d, J = 8.8Hz, 2H), 7.02(s, IH), 7.16(d, J = 8.8Hz, 2H), 7.27— 7.33 (m, 5H), 9.72 (s, IH) .
[0099] 実施例 4
4— [4— (4—メトキシ—フエ-ル）—5—メチル一イソキサゾール一 3—ィル]—6— ( 3 トリメチルシラ-ループ口ピン— 2—ィル）—ベンゼン— 1, 3 ジオール（1A— O 1 33)の製造
実施例 3と同様にして、標題化合物を合成した。
収率 58.6% (3工程）
LCZMS (測定条件 3) :mZz(ESI、 POS) :408[M+H] + ;保持時間： 7.61分。 'H-NMR (400MHz, CDC1、TMS)ppm:0.14(s, 9H), 2.36 (s, 3H), 3.2
3
2(s, 2H), 3.88 (s, 3H), 6.14 (s, IH), 6.57(s, IH), 6.76 (s, IH), 6.97 (d, J = 8.3Hz, 2H), 7.17(d, J = 8.3Hz, 2H), 9.69(s, IH) .
[0100] 実施例 5
4- (4, 4 ジメチルペンチン一 2—ィル） 6— [4— (4—メトキシ一フエ-ル） 5— メチル イソキサゾール 3 ィル] ベンゼン—1, 3 ジオール（ 1 A— 01— 34) の製造
実施例 3と同様にして、標題化合物を合成した。
収率 46.3% (3工程）
LCZMS (測定条件 3) :m/z(ESI, POS) :392[M+H] + ;保持時間： 7.47分。 'H-NMR (400MHz, CDC1、TMS)ppm:l.17(s, 9H), 2.36 (s, 3H), 3. 1
3
5(s, 2H), 3.88 (s, 3H), 6.41 (s, IH), 6, 57(s, IH), 6, 74 (s, IH), 6.97 (d, J = 8. 3Hz, 2H) , 7. 17 (d, J = 8. 3Hz, 2H) , 9. 68 (s, 1H) .
[0101] 実施例 6
4ーブチンー2—ィルー 6— [5—メチルー 4— (4 モルホリンー4ーィルフエ-ル） イソキサゾール - 3 ィル] -ベンゼン—1, 3 ジオール（ 1 A— 01 48)の製造 [0102] 実施例 6— 1
1一（4 モルホリン 4 ィルフエ-ル）プロパン 2 オン（IM— 8c)の製造
1— (4 モルホリン— 4 ィルフエ-ル）プロパン— 2 -オン（IM - 8c)を以下のス キーム（7)に従って合成した。
第一工程
2- (4 ブロモフエ-ル） N—メトキシ一 N—メチルァセトアミド（IM 30b) [0103] [化 17]
スキーム (7)
Figure imgf000038_0001
[0104] 室温下、 4 ブロモフエ-ル酢酸（3. 00g、 14. Ommol)、 N, O ジメチルヒドロキ シルァミン一塩酸塩（1. 43g、 14. 7mmol)、 1 [3 （ジメチルァミノ）プロピル] 3 —ェチルカルボジイミド塩酸塩（EPCI、 2. 94g、 15. 4mmol)、 1—ハイドロキシベン ゾトリアゾール n水和物（HOBt、 2. 37g)のテトラヒドロフラン（lOOmL)溶液に、トリ ェチルァミン（2. 15mL、 15. 4mmol)を加え、 2時間 20分撹拌した。反応溶液に水 を加えた後、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和塩化アンモ-ゥム水溶液、飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、飽和食塩水で洗浄した。抽出液を無水硫 酸ナトリウムで乾燥後、硫酸ナトリウムを濾去、減圧下溶媒を留去し、 2- (4 ブロモ フエ-ル） N—メトキシ— N—メチルァセトアミド（IM— 30b、白色固体）を含む粗生 成物（3. 39g)を得た。
LCZMS (測定条件 3) :mZz(ESI、 POS) : 258, 260[M+H] + ;保持時間： 5. 7 3分。
[0105] 第二工程
1一（4 ブロモフエ-ル） プロパン 2 オン（IM— 8b)
ァノレゴン雰囲気中、氷冷撹拌下、前工程で得られた 2—（4 ブロモフエニル） N —メトキシ— N—メチルァセトアミド (IM 30b)を含む粗生成物（3. 39g)のテトラヒド 口フラン（60mL)溶液に、メチルマグネシウムブロミド（0. 93Mテトラヒドロフラン溶液 、 15. 6mL、 14. 5mmol)を滴下した。 2時間半撹拌後、反応溶液に飽和塩ィ匕アン モ -ゥム水溶液と飽和食塩水を加えしばらく撹拌した。反応液を酢酸ェチルで抽出 し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、硫酸ナトリウムを 濾去、減圧下溶媒を留去し、淡褐色シロップ状物質を得た。シリカゲルカラムクロマト (へキサン、酢酸ェチル）で精製し、 1一 （4一ブロモフエ-ル）一プロパン一 2 オン（I M— 8b、淡黄色シロップ、 1. 82g、 64% (2工程 61%) )を得た。
LCZMS (測定条件 3) :mZz(ESI、 POS) : 213, 215 [M+H] + ;保持時間： 5. 9 7分。
'HNMR (400MHz, CDC1 ) δ 2. 17 (s, 3Η) , 3. 66 (s, 2H) , 7. 08 (d, J = 8.
3
5Hz, 2H) , 7. 46 (d, J = 8. 5Hz, 2H) .
[0106] 第三工程 1— (4 モルホリン 4 ィルフエ-ル）プロパン— 2 オン（IM— 8c) アルゴン雰囲気室温中、量り取ったパラジウム触媒（IM— 40 ;Org. Lett. ,2003, 14, 2413- 2415.に従!/、合成した。 69. 2mg、 0. 15mmol)とナトリウム tert—ブト キシド（1. 08g、 11. 2mmol)に、 1— (4 ブロモフエ-ノレ）一プロパン一 2—オン（I M— 8b、 1. 59g、 7. 46mmol)とモルホリン（0. 78mL、 8. 96mmol)のトルエン（1 5mL)溶液をカ卩えた。 80°Cで 2時間加熱撹拌した後、室温に戻し、反応液にジェチ ルエーテルを加えた。ろ過で不溶物を取り除いた。ろ液をジェチルエーテルで抽出 し、抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、硫酸ナト リウムを濾去、減圧下溶媒を留去し、粗生成物を得た。分取 HPLC (へキサン、酢酸 ェチル）で精製し、 1— (4 モルホリン— 4—ィルフエ-ル）プロパン— 2—オン（IM — 8c、 126. Omg、 8%)を得た。
LCZMS (測定条件 3)： mZz (ESI、 POS) : 220[M+H] + ;保持時間： 4. 12分。 'HNMR (400MHz, CDC1 ) δ 2. 14 (s, 3Η) , 3. 15 (t, J=4. 8Hz, 4H) , 3.
3
61 (s, 2H) , 3. 86 (t, J=4. 8Hz, 4H) , 6. 88 (d, J = 8. 7Hz, 2H) , 7. 11 (d, J =8. 7Hz, 2H) .
[0107] 実施例 6— 2
5 ブロモ 2, 4 ビス一メトキシメトキシベンゾニトリル N—ォキシド（IM 34b)の 合成
5 ブロモ 2, 4 ビス一メトキシメトキシベンゾ-トリル N—ォキシド（IM 34b) を以下のスキーム（8)に従って合成した。
[0108] [化 18]
スキーム (8)
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000041_0002
I M - 33b l -34b
[0109] 第一工程
5 -ブロモ 2, 4 ジヒドロキシベンズアルデヒド（IM— 3 lb)
室温撹拌下、 2, 4 ジヒドロキシベンズアルデヒド（IM— 4、 2. 00g、 14. 5mmol) の塩化メチレン（200mL)懸濁溶液にベンジルトリメチルアンモ-ゥムトリブロミド（5. 65g、 14. 5mmol)をカ卩え、室温で 1時間 20分攪拌した。反応溶液に水をカ卩えしばら く攪拌後、塩化メチレンで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去、減圧下溶媒を留去し、 5—ブロモ—2, 4—ジ ヒドロキシベンズアルデヒド (IM— 31b)を含む淡褐色固体（3. 17g)を得た。
LCZMS (測定条件 3) :mZz(ESI、 POS) : 217, 219 [M+H] + ;保持時間： 4. 8 2分。
[0110] 第二工程
5 -ブロモ 2, 4 ビス一メトキシメトキシベンズアルデヒド（IM - 32b)
氷冷撹拌下、前工程で得られた 5 ブロモー 2, 4 ジヒドロキシベンズアルデヒド（I M— 31b)を含む粗生成物（3. 14g)のジメチルホルムアミド（75mL)溶液に、ジイソ プロピルェチルァミン（12. 5mL、 71. 8mmol)をカ卩えしばらく攪拌後、メトキシメチル クロリド（5. 5mL、 72. 4mmol)を加え氷冷下 2時間攪拌した。氷冷撹拌下、反応液 に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液及び飽和食塩水をカ卩え、酢酸ェチルで抽出した。抽 出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去、 減圧下溶媒を留去し、褐色シロップ状物質を得た。シリカゲルカラムクロマトで粗く精 製し、 5 ブロモ—2, 4 ビス—メトキシメトキシベンズアルデヒド（IM— 32b)を含む 粗生成物 (4. 02g)を得た。
LCZMS (測定条件 3) :mZz(ESI、 POS) : 305, 307[M+H] + ;保持時間： 6. 2 4分。
[0111] 第三工程
5 ブロモ 2, 4 ビス一メトキシメトキシベンズアルデヒド ォキシム（IM— 33b) 氷冷撹拌下、前工程で得られた 5 ブロモー 2, 4 ビスーメトキシメトキシベンズァ ルデヒド（IM— 32b)を含む粗生成物（2. Og)とヒドロキシルァミン塩酸塩（911mg、 1 3. lmmol)のメタノール（40mL)溶液にピリジン（1. 05mL、 13. lmmol)を加えた 。 60°Cで終夜加熱撹拌し、反応終了後、減圧下溶媒を留去した。得られたものに水 を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄後、飽和塩化アンモ-ゥム水溶 液及び飽和食塩水で洗浄した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、硫酸ナトリウ ムを濾去、減圧下溶媒を留去し、淡黄色油状物質を得た。シリカゲルカラムクロマト（ へキサン、酢酸ェチル）で精製し、 5—ブロモ—2, 4—ビス—メトキシメトキシベンズァ ルデヒド ォキシム（IM— 33b、白色固体、 1. 59g)を得た。
LCZMS (測定条件 3) :mZz(ESI、 POS) : 320, 322[M+H] + ;保持時間： 5. 6 5分。
[0112] 第四工程
5 ブロモ 2, 4 ビス一メトキシメトキシベンゾニトリル N—ォキシド（IM 34b) ァノレゴン雰囲気中、氷冷撹拌下、 5 ブロモー 2, 4 ビスーメトキシメトキシベンズ アルデヒド ォキシム（IM— 33b、 2. 06g、 6. 45mmol)のクロ口ホルム（30mL)溶 液中に、ピリジン（0. 31mL、 3. 87mmol)をカ卩えしばらく攪拌した。 N クロロスクシ ンイミド（861mg、 6. 45mmol)を少量ずつ加え、その後、室温で 4時間撹拌した。反 応液に水をカ卩ぇ反応をとめた後、クロ口ホルムで抽出し、抽出液を水及び飽和食塩 水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、硫酸ナトリウムを濾去、減圧下溶媒を留 去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマト（クロ口ホルム)で精製し、 5—ブ ロモ— 2, 4 ビス—メトキシメトキシベンゾ-トリル N—ォキシド（IM— 34b、淡黄色 固体、 1. 23g、 60%)を得た。
LCZMS (測定条件 3) :mZz(ESI、 POS) : 318, 320[M+H] + ;保持時間： 6. 5 8分。
[0113] 実施例 6— 3
4ーブチンー2—ィルー 6— [5—メチルー 4 （4 モルホリンー4ーィルフエ-ル） イソキサゾール - 3 ィル] -ベンゼン—1, 3 ジオール（ 1 A— 01— 48)の合成 4 ブチン— 2—ィル— 6— [5—メチル—4— (4 モルホリン— 4—ィルフエ-ル） イソキサゾ一ルー 3 ィル] ベンゼン 1, 3 ジオール（lA—01—48)を以下 のスキーム（9)に従って合成した。
[0114] [化 19]
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000044_0002
Figure imgf000044_0003
1M-3-48 1A-01-48
第一工程
3- (5 ブロモ 2, 4 ビス一メトキシメトキシフエ-ル） 5—メチル 4— (4 モ ルホリンー4ーィルフエ-ル）—4, 5—ジヒドロイソキサゾ一ルー 5—オール（IM— 35 b)
ァノレゴン雰囲気中、氷冷撹拌下、実施例 6—1で合成した 1— (4—モルホリン一 4 —ィルフエ-ル）プロパン一 2—オン（IM— 8c、 126mg、0. 58mmol)のテトラヒドロ フラン（2. 5mL)溶液に、リチウムジイソプロピルアミド（1. 8Mヘプタン Zテトラヒドロ フラン Zェチルベンゼン溶液、 0. 35mL、 0. 63mmol)をゆっくり滴下した。 1時間 撹拌後、実施例 6— 2で合成した 5 ブロモ 2, 4 ビス一メトキシメトキシベンゾ-ト リル N—ォキシド（IM— 34b、 183mg、0. 58mmol)のテトラヒドロフラン（2. 5mL) 溶液を加え、室温にて終夜攪拌した。飽和塩ィ匕アンモニゥム水溶液で反応を停止後 、反応液を酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫 酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去、減圧下溶媒を留去し、 3— (5—プロ モ一 2, 4 ビス一メトキシメトキシフエ-ル） 5—メチル 4— (4 モルホリン一 4— ィルフエ-ル）—4, 5—ジヒドロイソキサゾ一ルー 5—オール（IM— 35b)を含む粗生 成物（336mg)を得た。
LCZMS (測定条件 3) :mZz (ESI、 POS) : 537, 539 [M+H] + ;保持時間： 5. 8 6分。
第二工程
4— {4— [3— (5 ブロモ 2, 4 ビス一メトキシメトキシフエ-ル） 5—メチルイソ キサゾール 4 ィル] フエニル } -モルホリン（IM— 36b)
室温下、前工程で得られた 3—（5 ブロモー 2, 4 ビスーメトキシメトキシフエ-ル )—5—メチル 4— (4—モルホリン一 4—ィルフエ-ル） 4, 5—ジヒドロイソキサゾ ール 5 オール（IM— 35b)を含む粗生成物（ 313mg)のメタノール（ 5mL)溶液 にパラトルエンスルホン酸一水和物（11 lmg、 0. 58mmol)を加え、 60°Cで 1時間攪 拌した。室温とした後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチ ルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸 ナトリウムを濾去、減圧下溶媒を留去し、粗生成物（271mg)を得た。アルゴン雰囲 気中、氷冷撹拌下、得られた粗生成物（271mg)のジメチルホルムアミド（3mL)溶液 中にジイソプロピルェチルァミン（0. 5mL、 2. 87mmol)をカ卩えしばらく攪拌した。メ トキシメチルクロリド (0. 22mL、 2. 91mmol)を力卩ぇ氷冷下 1時間ほど攪拌した。氷 冷撹拌下、反応液に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液及び飽和食塩水を加え、酢酸ェ チルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫 酸ナトリウムを濾去、減圧下溶媒を留去し、褐色油状物質を得た。分取 HPLC (へキ サン、酢酸ェチル）で精製し、 4- {4- [3- (5 ブロモー 2, 4 ビスーメトキシメトキ シフエ-ル）—5—メチルイソキサゾ一ルー 4—ィル]—フエ-ル}—モルホリン（IM— 36b、淡黄色油状物質、 110mg、 36% (2工程)）を得た。
LCZMS (測定条件 3) :mZz(ESI、 POS) : 519, 521 [M+H] + ;保持時間： 7. 2 5分。
[0117] 第三工程
2, 4 ビス—メトキシメトキシ— 5— [メチルー 4— (4 モルホリン— 4—ィルフエ-ル） —イソキサゾール— 3—ィル]―ベンズアルデヒド（IM— lb)
アルゴン雰囲気中、ー78°〇撹拌下、4 {4 [3—（5—ブロモー2, 4 ビスーメト キシメトキシフエ-ル）—5—メチルイソキサゾ一ルー 4—ィル]—フエ-ル}—モルホリ ン（IM— 36b、 110mg、 0. 21mmol)のジェチルエーテル（2mL)溶液中に、ノルマ ルブチルリチウム（1. 58Mノルマルへキサン溶液 0. 18mL、0. 29mmol)をゆっくり 加えた。 3時間攪拌後、ジメチルホルムアミドを加え 30分攪拌した。さらに室温下、 1 時間半攪拌した。反応液に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液及び飽和食塩水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥 した。硫酸ナトリウムを濾去、減圧下溶媒を留去し、黄色油状物質を得た。分取 HPL C (へキサン、酢酸ェチル）で精製し、 2, 4 ビス—メトキシメトキシ— 5— [メチル— 4 一（4 モルホリン 4ーィルフエ-ル） イソキサゾ一ルー 3—ィル]一べンズアルデ ヒド（IM— lb、 28. 9mg、 29%)を得た。
LCZMS (測定条件 3)： mZz(ESI、 POS) :469 [M+H] + ;保持時間： 6. 34分。
[0118] 第四工程
1— {2, 4 ビス一メトキシメトキシ一 5— [5—メチノレ一 4— (4 モノレホリン一 4—ィノレ フエ-ル） イソキサゾール 3 ィル] フエニル } 2 ブチン 1 オール（IM—
2- 48)
アルゴン雰囲気中、氷冷撹拌下、プロピ-ルマグネシウムブロミド（0. 5Mテトラヒド 口フラン溶液 0. 31mL、0. 16mmol)に、 4— {4— [3— (5 ブロモ 2, 4 ビス一 メトキシメトキシフエ-ル）—5—メチルイソキサゾ一ルー 4—ィル]—フエ-ル}—モル ホリン（IM— lb、 28. 9mg、 0. 066mmol)のテトラヒドロフラン（lmL)溶液を加え、 1時間攪拌した。反応溶液に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液及び飽和食塩水を加え、 ジェチルエーテルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム で乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去、減圧下溶媒を留去し、 1 - {2, 4 ビス—メトキシ メトキシ一 5— [5—メチル 4— (4—モルホリン一 4—ィルフエ-ル）一イソキサゾ一 ルー 3 ィル] フエ-ル } 2 ブチン 1 オール（IM— 2— 48)を含む黄色油状 物質（34. 7mg)を得た。
LCZMS (測定条件 3)： mZz (ESI、 POS) :491 [M+H— H 0] + ;保持時間： 6.
2
07分。
[0119] 第五工程
4— {4— [3— (5 ブチン一 2—ィル一 2, 4 ビス一メトキシメトキシフエ-ル）一 5— メチルイソキサゾール 4 ィル] -フエ-ル} -モルホリン（IM— 3— 48)
ァノレゴン雰囲気中、室温攪拌下、前工程で得られた 1— {2, 4 ビス一メトキシメト キシ一 5— [5—メチル 4— (4—モルホリン 4—ィルフエ-ル）一イソキサゾール一 3 ィル] フエ-ル} 2 ブチン 1 オール (F48 24)を含む黄色油状物質（3 4. 7mg)のァセトニトリル（lmL)溶液中にトリェチルシラン（0. 011mL、0. 068mm ol)をカ卩えた。氷冷下とした後、三フッ化ホウ素ジェチルエーテル錯体 (0. 0086mL 、 0. 068mmol)を加え、 1時間攪拌した。反応溶液に炭酸カリウムを加え 5分ほど攪 拌後、水を加え攪拌した。酢酸ェチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無 水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去、減圧下溶媒を留去し、 4 {4 [3— (5 ブチン一 2—ィル一 2, 4 ビス一メトキシメトキシフエ-ル） 5—メチルイソ キサゾール 4 ィル] フエ-ル } モルホリン（IM— 3— 48)を含む赤色ァメ状物 質（36mg)を得た。
LCZMS (測定条件 3)： mZz (ESI、 POS) :493 [M+H] + ;保持時間： 7. 26分。
[0120] 第六工程
4ーブチンー2—ィルー 6— [5—メチルー 4 （4 モルホリンー4ーィルフエ-ル） イソキサゾール - 3 ィル] -ベンゼン 1, 3 ジオール（ 1 A— 01— 48)
室温攪拌下、前工程で得られた 4 {4 [3—（5 ブチンー2—ィルー 2, 4 ビス —メトキシメトキシフエ-ル） 5—メチルイソキサゾ一ルー 4—ィル]—フエ-ル}—モ ルホリン（IM— 3—48)を含む粗生成物（36mg)のメタノール（ lmL)溶液中に、 5N 塩酸 (0.5mL、 2.5mmol)を加え、 4日間攪拌した。反応溶液を氷冷下とした後、飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えしばらく攪拌した。酢酸ェチルで抽出し、抽出液 を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去、減圧 下溶媒を留去し、褐色固体を得た。酢酸ェチルージェチルエーテルで懸濁精製し、 4ーブチンー2—ィルー 6— [5—メチルー 4 （4 モルホリンー4ーィルフエ-ル） イソキサゾ一ルー 3 ィル] ベンゼン 1, 3 ジオール（1A— 01—48、淡紅色固 体、 4. lmg、 16% (3工程)）を得た。
LCZMS (測定条件 3)： mZz(ESI、 POS) :405[M+H] + ;保持時間： 6.51分。 'HNMR (400MHz, CDC1 ) δ 1.73(t, J = 2.6Hz, 3H), 2.36 (s, 3H), 3.
3
17(q, J = 2.6Hz, 2H) , 3.23(t, J=4.8Hz, 4H) , 3.90(t, J=4.8Hz, 4H) , 5.87(s, 1H), 6.53(s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.96(d, J = 8.8Hz, 2H), 7. 16(d, J = 8.8Hz, 2H)9.75 (s, 1H) .
[0121] 実施例 7
2, 4 ビスーメトキシメトキシ 5— [4—（4ーメトキシ一フエ-ノレ）ー5—メチノレーイソ キサゾ一ルー 3—ィル]一べンズアルデヒド（IM— la)の製造
2, 4 ビス一メトキシメトキシ一 5— [4— (4—メトキシ一フエ-ル） 5—メチル一ィ ソキサゾールー 3 ィル]一べンズアルデヒド（IM— la)を以下のスキーム（10)に従 つて合成した。
[0122] [化 20]
スキーム (10)
Figure imgf000049_0001
I -10a IM-11a
Figure imgf000049_0002
IM-1a [0123] 第一工程 2, 4—ビス一べンジルォキシ一べンズアルデヒド（IM— 5a)の製造
500mLのナス型フラスコに、 2, 4—ジヒドロキシ一ベンズアルデヒド（IM— 4、 24g 、 181mmol)、炭酸カリウム（100. lg、 724mmol)、ァセトニトリル（250mL)を入れ 、反応液を 0°Cまで冷却し、そこにベンジルブロミド (47. 4mL)をゆっくり加えた。滴 下終了後、 1. 5時間加熱還流した。反応終了後、炭酸カリウムをろ別し、酢酸ェチル (350mL)をカ卩え、有機層を飽和食塩水で 2回洗浄した。水層を再度、酢酸ェチルで 抽出し、先ほどの有機層と合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られ た残渣にへキサン（500mL)をカ卩えることで固化させ、懸濁精製した。得られた固体 をろ取、減圧乾燥することで標題ィ匕合物（54. 21g、 94. 1%)を得た。
LCZMS (測定条件 2) :mZz(ESI, POS) : 319 [M+H] + ;保持時間： 5. 53分； 1H—NMR (200MHz, CDC1 , TMS) ppm: 10. 4 (1Η, s) , 7. 84 (1Η, d, J = 8
3
. 5Hz) , 7. 36- 7. 45 (10H, m)、 6. 58— 6. 68 (2H, m) , 5. 14 (2H, s) , 5. 1 1 (2H, s)。
[0124] 第二工程 2, 4—ビス一べンジルォキシ一べンズアルデヒドォキシム（IM— 6a)の製 造
500mLのナス型フラスコに、 2, 4—ビス一ベンジルォキシ一ベンズアルデヒド（IM - 5a, 54. 21g、 170mmol)、ヒドロキシルァミン塩酸塩（23. 7g、 340mmol)、エタ ノール（300mL)を加え、反応液を 0°Cに冷却し、トリェチルァミン（47. 7mL)をゆつ くり加えた。滴下終了後、液温を 75°Cにし、 3. 5時間撹拌した。
反応終了後、酢酸ェチルを用い抽出操作を行い、有機層を減圧濃縮し、得られた固 体をへキサンで懸濁精製した。得られた固体をろ取、減圧乾燥することで標題化合 物（56. 5g、 99. 5%)を得た。
LCZMS (測定条件 4) :mZz(ESI, POS) : 334[M+H] + ;保持時間： 4. 23分；1 H-NMR (200MHz, CDC1 , TMS) ppm: 8. 50 (1H, s) , 7. 69 (1H, d, J = 9.
3
3Hz) , 7. 28- 7. 47 (10H, m) , 7. 34— 7. 43 (2H, m) , 5. 06 (4H, s)。
[0125] 第三工程
2, 4—ビス一ベンジルォキシ一ベンゾ-トリル N—ォキシド（IM— 7a)
アルゴン雰囲気中、氷冷撹拌下、 2, 4—ビス一ベンジルォキシ一ベンズアルデヒド ォキシム（IM— 6a、 25g、 75. Ommol)のクロ口ホルム（250mL)溶液中に、ピリジン (3. 62mL、 45. Ommol)をカ卩えしばらく攪拌した。 N クロロスクシンイミド（10. Og 、 74. 9mmol)を少量ずつ加え、その後、室温で 4時間撹拌した。反応液に水を加え 反応をとめた後、塩化メチレンで抽出し、抽出液を水で 4回洗浄後、飽和食塩水で洗 浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、硫酸ナトリウムを濾去、減圧下溶媒を留去し、 褐色シロップを得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し得られた淡黄色シロ ップにへキサンを加え結晶化し、濾別後、へキサンで洗浄した。得られた固体を減圧 乾燥し、 2, 4 ビス—ベンジルォキシベンゾ-トリル N ォキシド（IM— 7a、淡黄色 固体、 20. 7g、 83%)を得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 、 TMS) ppm: 5. 04 (s, 2H) , 5. 11 (s, 2H) , 6. 5
3
5-6. 58 (m, 2H) , 7. 34— 7. 41 (m, 11H) .
第四工程
3- (2, 4 ビス一ベンジルォキシフエ-ル） 4— (4—メトキシ一フエ-ル） 5—メ チル 4, 5—ジヒドローイソキサゾール 5—オール（IM— 9a)
ァノレゴン雰囲気中、氷冷撹拌下、リチウムジイソプロピルアミド（1. 8Mヘプタン Zテ トラヒドロフラン Zェチルベンゼン溶液、 44. 3mL、 79. 7mmol)のテトラヒドロフラン（ 240mL)溶液中に、 4—メトキシフエ-ルアセトン（11. lmL、 72. 3mmol)のテトラヒ ドロフラン（240mL)溶液をゆっくり加え、 1時間攪拌した。 2, 4 ビス一ベンジルォ キシベンゾ-トリノレ N—ォキシド（IM— 7a、 24. Og、 72. 4mmol)のテトラヒドロフラ ン（200mL)溶液を加えた後、室温にて終夜攪拌した。飽和塩化アンモ-ゥム水溶 液で反応を停止後、減圧下溶媒を留去し濃縮した。酢酸ェチルで抽出し、抽出液を 水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去 、減圧下溶媒を留去し、得られた粗生成物をジェチルエーテルで懸濁精製した。得 られた固体をジェチルエーテルで洗浄し、 3—（2, 4 ビス一べンジルォキシフエ- ル） 4— (4—メトキシ一フエ-ル） 5—メチルー 4, 5—ジヒドロ一イソキサゾ一ルー 5—オール（IM— 9a、白色固体、 17. 9g、 36. lmmol、 49. 9%)を得た。
LCZMS (測定条件 4) :mZz (ESI, POS) :496 [M+H] +, 518 [M+Na] + ;保 持時間 :4. 76分。 Ή-NMR (400MHz, CDC1 , TMS)ppm:l.18, 1.65 (s, total 3H), 2.40
3
, 2.82(s, total 1H), 3.74, 3.75 (s, total 3H), 4.66—4.77 (m, 1H), 4 .90-5.06 (m, 2H), 6.40, 6.46(d, J = 2.4Hz, total 1H), 6.54, 6.61 ( dd, J = 2.4, 8.8Hz, total 1H), 6.74, 6.75(d, J = 8.8Hz, total 2H), 6. 79, 6.81(d, J = 8.8Hz, total 2H), 7.16— 7.20 (m, 1H), 7.28— 7.38 ( m, 9H), 7.69, 7.78(d, J = 8.8Hz, total 1H) .
[0127] 第五工程
3- (2, 4 ビス一ベンジルォキシフエ-ル） 4— (4—メトキシ一フエ-ル） 5—メ チルーイソキサゾール（IM— 10a)
3— (2, 4 ビス一ベンジルォキシフエ-ル） 4— (4—メトキシ一フエ-ル） 5— メチルー 4, 5 ジヒドロ一イソキサゾ一ルー 5—オール（IM— 9a、 17.5g、 35.3m mol)のメタノール (400mL)溶液にパラトルエンスルホン酸一水和物（6.72g、 35. 3mmol)を加え、 60°Cで 50分攪拌した。室温下、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄後、無 水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去、減圧下溶媒を留去し、白色固体 を得た。得られた白色固体を懸濁精製 (へキサン、ジェチルエーテル)し、 3— (2, 4 —ビス一ベンジルォキシフエ-ル） 4— (4—メトキシ一フエ-ル） 5—メチル一イソ キサゾール（IM— 10a、白色固体、 16. lg、 33.7mmol、 95.5%)を得た。
LCZMS (測定条件 4):mZz(ESI, POS) :478[M+H]+, 500[M+Na]+。 ； 保持時間 :6.67分。
'H-NMR (200MHz, CDC1 , TMS)ppm:2.47(s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.6
3
8(s, 2H), 5.01 (s, 2H), 6.45(d, J = 2.3Hz, 1H), 6.63(dd, J = 2.3, 8.4 Hz, 1H), 6.77(d, J = 9.0Hz, 2H), 6.90— 6.97 (m, 2H), 6.95(d, J = 9. 0Hz, 2H), 7.21-7.24 (m, 3H), 7.32— 7.41 (m, 6H) .
[0128] 第六工程
4— [4— (4—メトキシ—フエ-ル）—5—メチル一イソキサゾ一ルー 3—ィル]—ベン ゼン—1, 3 ジオール（IM— 11a)
室温下、反応容器に 3— (2, 4 ビス一べンジルォキシフエ-ル）ー4一（4ーメトキ シ一フエ-ル）一 5—メチル一イソキサゾール（IM— 10a、 8.02g、 16.8mmol)とメ タノール (400mL)をカ卩えた。窒素置換後、パラジウムカーボン（10%パラジウム、 0. 8g)を加えた。水素置換後、室温で 6時間攪拌した。再び窒素置換した後、パラジゥ ムカーボンを濾去した。減圧下溶媒を留去し、暗緑色油状物質を得た。シリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（へキサン、酢酸ェチル)で精製し、 4— [4— (4—メトキシ一フ ェニル）ー5—メチルーイソキサゾ一ルー 3 ィル] ベンゼン 1, 3 ジオール（IM -11a,淡黄色固体、 4.52g、 15.2mmol、 90.5%)を得た。
LCZMS (測定条件 4) :m/z(ESI, POS) :298[M+H] + ;保持時間： 2.42分。 'H-NMR (400MHz, CDC1 , TMS)ppm:2.35 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.8
3
9(s, 1H), 6. 14(dd, J = 2.5, 8.6Hz, 1H), 6.51(d, J = 2.5Hz, 1H), 6.9 0(d, J = 8.6Hz, 1H), 6.98(d, J = 8.8Hz, 2H), 7.17(d, J = 8.8Hz, 2H), 9.88 (s, 1H).
第七工程
4 -ブロモ 6— [4— (4—メトキシ フエ-ノレ） - 5—メチノレ一イソキサゾ一ノレ 3— ィル] ベンゼン 1, 3 ジオール（IM— 12a)
アルゴン雰囲気中、氷冷撹拌下、 4— [4— (4—メトキシ一フエ-ル） 5—メチル一 イソキサゾ一ルー 3 ィル] ベンゼン 1, 3 ジオール（IM—lla、 3.81g、 12. 8mmol)の塩化メチレン（150mL)溶液にベンジルトリメチルアンモ-ゥムトリブロミド（ 5.0g、 12.8mmol)をカ卩え、室温で 1時間 15分攪拌した。反応溶液に水を加えてし ばらく攪拌後、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水 硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去、減圧下溶媒を留去し、赤色タール 状物質を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム、ジェチルエーテル） で精製し、 4—ブロモ 6— [4— (4—メトキシ一フエ-ル） 5—メチル一イソキサゾ 一ルー 3—ィル]—ベンゼン— 1, 3 ジオール（IM— 12a、淡紅色固体、 4.73g、 1 2.6mmol、 98.1%)を得た。
LCZMS (測定条件 3) :mZz(ESI, POS) :376, 378[M+H] + ;保持時間： 6. 48分。
'H-NMR (400MHz, CDC1、TMS)ppm:2.37(s, 3H), 3.89 (s, 3H), 5.5 2(s, 1H), 6.71 (s, 1H), 7.01(d, J = 8.8Hz, 2H), 7.09 (s, 1H), 7.17(d , J = 8.8Hz, 2H), 9.87(s, 1H) .
[0130] 第八工程
3- (5 ブロモ 2, 4 ビス一メトキシメトキシ一フエ-ル） 4— (4—メトキシ一フエ -ル）ー5—メチルーイソキサゾール（IM— 13a)
アルゴン雰囲気中、氷冷撹拌下、 4—ブロモ 6— [4— (4—メトキシ一フエ-ル） 5—メチルーイソキサゾ一ルー 3 ィル] ベンゼン 1, 3 ジオール（IM—12a、 4 .66g、 12.4mmol)のジメチルホルムアミド（25mL)溶液中にジイソプロピルェチル ァミン（10.6mL、 60.9mmol)をカ卩ぇ 5分攪拌後、メトキシメチルクロリド（4.7mL、 61.9mmol)を加え氷冷下 1時間 20分攪拌した。氷冷撹拌下、反応液に飽和塩ィ匕 アンモ-ゥム水溶液及び飽和食塩水をカ卩え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水及 び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去、減 圧下溶媒を留去し、淡黄色油状物質を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ 口ホルム）で精製し、 3— (5—ブロモ—2, 4 ビス—メトキシメトキシ—フエ-ル）— 4 — (4—メトキシ一フエ-ル）一 5—メチル一イソキサゾール（IM— 13a、白色固体、 5. 58g、 12. Ommol、 96.8%)を得た。
LCZMS (測定条件 1) :m/z(ESI, POS) :464, 466[M+H] +；保持時間： 7. 73分。
'H-NMR (400MHz, CDC1 , TMS)ppm:2.49 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 3.5
3
2(s, 3H), 3.79 (s, 3H), 4.57(s, 2H), 5.24 (s, 2H), 6.84(d, J = 9.0Hz, 2H), 6.98 (s, 1H), 7.03(d, J = 9.0Hz, 2H), 7.64 (s, 1H) .
[0131] 第九工程
2, 4一ビスーメトキシメトキシー5— [4一（4ーメトキシ一フエ-ノレ）ー5—メチノレーイソ キサゾ一ルー 3—ィル]一べンズアルデヒド（IM— la)
ァノレゴン雰囲気中、 78°Cで撹拌下、 3— (5 ブロモ 2, 4 ビス一メトキシメトキ シ一フエ-ル） 4— (4—メトキシ一フエ-ル） 5—メチル一イソキサゾール（IM— 1 3a、 1.00g、 2.15mmol)のジェチルエーテル（20mL)溶液中に、ノルマルブチル リチウム（1.59Mノルマルへキサン溶液 1.75mL、 2.78mmol)をゆっくり加えた。 2 時間攪拌後、ジメチルホルムアミド (0. 5mL、 6. 50mmol)を加え 30分攪拌した。さ らに室温下、 2時間攪拌した。氷冷攪拌下、反応液に飽和塩化アンモ-ゥム水溶液 及び飽和食塩水を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗 浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去、減圧下溶媒を留去し、 粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン、酢酸ェチル)で精製 し、 2, 4 ビス一メトキシメトキシ一 5— [4— (4—メトキシ一フエ-ノレ）一 5—メチノレ一 イソキサゾ一ルー 3 ィル]一べンズアルデヒド（IM—la、黄色固体、 0. 75g、 1. 81 mmol、 84. 4%)を得た。
LCZMS (測定条件 3) :mZz(ESI, POS) :414[M+H] + ;保持時間： 6. 57分。 'H-NMR (200MHz, CDC1 , TMS) ppm: 2. 50 (s, 3H) , 3. 08 (s, 3H) , 3. 5
3
4 (s, 3H) , 3. 78 (s, 3H) , 4. 75 (s, 2H) , 5. 30 (s, 2H) , 6. 83 (d, J = 8. 9Hz, 2H) , 6. 95 (s, 1H) , 7. 02 (d, J = 8. 9Hz, 2H) , 7. 99 (s, 1H) , 10. 37 (s, 1H ) .
参考例 1
4—クロ口一 6— [4— (4—メトキシ一フエ-ル）一 5—メチル一イソキサゾール一 3—ィ ル] ベンゼン 1, 3 ジオール（18E970)の合成
アルゴン雰囲気中、氷冷撹拌下、 4— [4— (4—メトキシ一フエ-ル） 5—メチル一 イソキサゾ一ルー 3 ィル] ベンゼン 1, 3—ジォール（スキーム10 :^^—11&、 1 . 50g、 5. 05mmol)の四塩化炭素（200mL)溶液に N—クロロスクシンイミド（674m g、 5. 05mmol)をカ卩え、その後 4日間加熱還流した。室温に戻した後、ろ過を行った 。ろ液をクロ口ホルムで抽出し、抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナト リウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後、減圧下溶媒を留去し、淡黄色油状物質 を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム、ジェチルエーテル)で精製 し、 4—クロ口一 6— [4— (4—メトキシ フエニル） - 5—メチル一イソキサゾール 3 —ィル]—ベンゼン— 1, 3 ジオール（18E970、白色固体、 806. 4mg、 2. 43mm ol、 48. 1%)を得た。
LCZMS (測定条件 3) :mZz(ESI、 POS) : 332[M+H] +。；保持時間： 6. 38分 Ή-NMR (200MHz, CDCl、TMS)ppm:2.37(s, 3H), 3.89 (s, 3H), 5.5
3
8(s, IH), 6.71 (s, IH), 6.97(s, IH), 7.01(d, J = 8.9Hz, 2H), 7.18 (d , J = 8.9Hz, 2H), 9.87(s, IH) .
[0133] 参考例 2
4—ェチル—6— [4— (4—メトキシ—フエ-ル）—5—メチル—イソキサゾ一ルー 3— ィル] ベンゼン—1, 3 ジオール ( 18E490)の合成
4ーェチルー 6— [4一（4ーメトキシーフエ-ル） 5—メチルーイソキサゾ一ルー 3 —ィル]—ベンゼン一 1, 3 ジォーノレ（18E490)を以下のスキーム（11)に従って合 成した。
[0134] [化 21]
(v lo Ώ _Η¾Ηοι
駕T ΐϊ οε S
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Figure imgf000057_0001
[0135] LCZMS (測定条件 l):mZz(ESI POS):326[M + H]+。；保持時間： 7.16分 [0136] 合成例 1
蛍光標識した 17—（6 ァミノへキシルァミノ) ビマイシン Aの製造
蛍光標識した 17—（6 ァミノへキシルァミノ) ピマイシン A (17(A))を以下の スキーム（12)に従って合成した。
[0137] [化 22]
Figure imgf000058_0001
Figure imgf000058_0002
ハーピマイシン A(472mg、 0. 82mmol)をクロ口ホルム（42mL)に溶かし、これに へキサメチレンジァミン（691mg、 11. 9mmol)をカ卩ぇ室温にて 18時間、撹拌した。 反応液に水（50mL)とクロ口ホルム (50mL)を加え分液し、クロ口ホルム層を飽和食 塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー（ 150mL、クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =30:6:1)を行 、粗ィ匕合 物（80mg)を得た。さらに、 NH—シリカゲルカラムクロマトグラフィー（40mL、クロ口 ホルム、富士シリシァ化学株式会社)を行い 17— (6—ァミノへキシルァミノ)ハービマ イシン A(17(A)) (48mg、収率 8.5%)を得た。
[0139] LC/MS(ESI, POS) :689[M+H] +
'H-NMR (200MHz, CDC1 )ppm:9.52 (1H, br), 7.70(1H, br), 7.00(1
3
H, s, H-19), 7.00(1H, d, J=ll.3Hz), 651 (1H, t、J=10.9Hz, H— 4), 5.84(1H, dd、J=10.9and7.3Hz, H— 5), 5.4— 5.6(2H, br, H— 7andH9 ), 4.75 (2H, br, CONH2) , 4.71 (1H, s, H— 15), 4.48 (1H, d、J = 7.3Hz , H-6), 3.68 (2H, m), 3.52 (3H, OMe), 3.35 (3H, OMe), 3.33 (3H, O Me), 3.32 (3H, OMe), 2.00 (3H, s) , 1.95— 1.22(11H, m), 1.68 (3H, s, Me), 1.07 (3H, d, J = 6.8Hz), 0.96 (3H, d, J = 6.5Hz)
[0140] 実施例 8
本発明の化合物が HSP90に結合することを確認するため、 BIACORE (表面プラ ズモン共鳴（Surface Plasmon Resonance = SPR)を応用して、生体分子の結 合をセンサーチップ上で再現し、リアルタイムに測定する生体分子結合活性測定装 置）を用いた HSP90結合アツセィ系を構築した (Adamczyk, M. , Moore, J. A. , Yu, Z. (2000) Methods, 20, 319— 328参照）。
[0141] HSP90結合アツセィ系はカルボキシメチルデキストランが導入してあるセンサーチ ップ（CM5, BIACORE)上のカルボキシル基を介して、 17— (6-ァミノへキシルアミ ノ）ハーピマイシン Aを固定化し、 BIACORE— Xにより、センサーチップ表面に固定 されたハーピマイシン Aと rHSP90の結合により生じる質量変化を SPRシグナルとし て検出する系であり、方法は BIACOREのプロトコールに従った。
[0142] ハーピマイシン Aを固定化したセンサーチップ表面に 50 μ gZmLの rHSP90 (Str essgen Biotechnologies Corp. , Victoria, BC Canada)を、 10秒間添カロし、 S PRシグナル湘互作用を数値ィ匕した値を検出した。その結果、 SPRシグナル上昇が 認められ、 rHSP90とセンサーチップ上の固定化ハーピマイシン Aとの結合が確認で [0143] rHSP90蛋白質（5 X 10 M (50 gZmL))を、本発明のアセチレン誘導体と混 合後、ハーピマイシン Aを固定ィ匕したセンサーチップ表面に 10秒間添カ卩し、 BIACO
RE—Xにより SPRシグナルを測定した。
[0144] 次いで下記の式（1)を用いて、本発明のアセチレン誘導体の rHSP90と固定化ハ 一ピマイシン Aとの結合に対する阻害活性 (結合阻害率 (％) )を求めた。
[0145] 式 ( 1)：結合阻害率 (％) = ( (b-s) /s) X 100
(上記式において、 b：本発明化合物非添加サンプルの SPRシグナル; s：本発明化 合物添カ卩サンプルの SPRシグナル。 )
[0146] 本発明のアセチレン誘導体の濃度と阻害活性から、 HSP90蛋白質と固定ィ匕ハー ピマイシン Aとの結合を 50%阻害する濃度を求め、 IC50値とした。
[0147] 本発明のアセチレン誘導体は濃度依存的に SPRシグナルを低下させ、本発明の 化合物が HSP90と固定ィ匕ハーピマイシン Aとの結合を阻害することが示された。表 1 に結合阻害の IC50値を示す。
[0148] 比較例 1
it較 ί列として以下に示す 18E540、 18E490, 18E970, 18F210につ!/ヽても本発 明のアセチレン誘導体と同様に rHSP90と固定ィ匕ハーピマイシン Aとの結合に対す る阻害活性 (結合阻害率 (％) )を求めた。表 2に結合阻害の IC50値を示す。なお、 1 8E970, 18E490の合成は、各々、参考例 1、参考例 2に示した。 18E540 (IM— 1 la)、 18F210 (IM—12a)の合成は、実施例 7に示した。
[0149] [化 23]
Figure imgf000060_0001
[0150] 実施例 9
本実施例は、本発明の化合物が細胞増殖に与える影響を確認するため、ヒト乳癌 細胞 (MCF7)に本発明化合物及び比較例の化合物の各濃度サンプルを 72時間処 理した。薬剤処理後の細胞の割合はメチレンブルー法による染色を行い、 660nmの 吸光度をマイクロプレートリーダー（BioRad)にて測定した。
[0151] 96ゥエルプレートに細胞を 2千個 Zwell散布し、 24時間後に薬剤処理した。さらに
72時間後、培地を除去し、 50 Lのメタノールを添加して室温で 2分間放置し、細胞 を固定した。メタノールを除去後、 100 Lの染色液を添加し、 30分間染色した。 20
0 μ Lの蒸留水で 3回洗浄を行い 3%HC1溶液を添カ卩し、メチレンブルーの 660nmの 吸光度をマイクロプレートリーダー（BioRad)にて測定した。
[0152] 次 、で下記の式（2)を用いて細胞増殖阻害率（％)を求めた。
式 (2)：細胞増殖阻害率 (％) = ( (B-A) /B) X 100
(上記式にお!、て、 B：本発明化合物非添加サンプルの 660nmの吸光度; A:本発 明化合物添カ卩サンプルの 660nmの吸光度。 )
[0153] 本発明のアセチレン誘導体の濃度と細胞増殖阻害率から、コントロールと比較して 細胞増殖を 50%阻害する濃度を上記の式を用いて求め、 IC50値とした。
[0154] 本発明のアセチレン誘導体の細胞増殖阻害作用の IC50値を表 1に示す。
[0155] 比較例 2
上記 18E540、 18E490、 18E970、 18F210【こつ!/、ても本発明のアセチレン誘導 体と同様に細胞増殖阻害率 (％)を求めた。表 2に細胞増殖阻害の IC50値を示す。
[0156] 以上の結果より、本発明のアセチレン誘導体は MCF7細胞に対する増殖阻害効果 を有し、その増殖阻害効果は比較例の化合物に比べて優れていることが明らかとな つた o
[0157] 実施例 8からわかるように、本発明の化合物の HSP90結合阻害活性は比較例の 化合物に比較してやや弱いか同等である。一方、実施例 9からわ力るように、細胞増 殖阻害活性は比較例の化合物に比較して強力である。一見、これらの結果は矛盾し ているように思われる力 本発明の化合物並びに比較例の化合物は実施例 9に示す 細胞増殖阻害活性濃度と同程度の濃度で HSP90の標的蛋白質を減少せしめた（ データ未記載)ことから、本発明の化合物は、 HSP90阻害による癌細胞増殖阻害に おいて比較例の化合物よりも優れていることがわかる。よって、本発明の化合物は特 に癌の治療薬として有用であることがわ力つた。
ll7S0C/900Zdf/X3d 09 ZS0T0l/900Z OAV 表 1 . HSP90阻害活性および細胞増殖抑制活性
Figure imgf000063_0001
[表 2]
表 2. HSP90阻害活性および細胞増殖抑制活性
Figure imgf000064_0001

Claims

請求の範囲
下記一般式（1 A)、一般式（IB)、又は、一般式（1C)
Figure imgf000065_0001
[式中、 Aは、酸素原子、硫黄原子、又は、 NR1を示し、 Xは置換基を有してもよいメ チレン基を示し、 nは 0〜3を示し、 Yは、水素原子、置換基を有していてもよいアルキ ル基、置換基を有してもよいァルケ-ル基、置換基を有してもよいアルキ-ル基、メ ルカプト基、水酸基、ハロゲン原子、置換基を有してもよいアルキルチオ基、置換基 を有してもよいァリールチオ基、置換基を有してもよいアルキルスルフィエル基、置換 基を有してもょ 、ァリールスルフィエル基、置換基を有してもょ 、アルキルスルホ-ル 基、置換基を有してもよいァリールスルホ-ル基、置換基を有してもよいスルファモイ ル基、置換基を有してもよいアルコキシル基、置換基を有してもよいァリールォキシ 基、置換基を有してもよいアミノ基、置換基を有してもよいァシルァミノ基、置換基を 有してもよいウレイド基、置換基を有してもよいスルホ -ルァミノ基、置換基を有しても よいスルファモイルァミノ基、置換基を有してもよいホルミル基、置換基を有してもよい ァシル基、カルボキシル基、置換基を有してもよいアルコキシカルボ-ル基、置換基 を有してもよい力ルバモイル基、又は置換基を有してもよいシリル基を示し、 Yeは、水 素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有してもよいァルケ-ル基 、置換基を有してもよいアルキ-ル基、又は置換基を有してもよい力ルバモイル基を 示す。 Zは、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有してもよい ァルケ-ル基、置換基を有してもよいアルキ-ル基、置換基を有していてもよい炭素 環ァリール基、置換基を有していてもよい複素環ァリール基、ハロゲン原子、置換基 を有してもよいスルファモイル基、置換基を有してもよいホルミル基、置換基を有して もよいァシル基、カルボキシル基、置換基を有してもよい力ルバモイル基、又は置換 基を有してもよいシリル基を示し、 Rは、置換基を有していてもよい炭素環ァリール基 、置換基を有していてもよい複素環ァリール基、置換基を有していてもよいアルキル 基、置換基を有してもよいァルケ-ル基、置換基を有してもよいアルキ-ル基、置換 基を有してもょ 、アルキルスルホ-ル基、置換基を有してもょ 、ァリールスルホ-ル 基、置換基を有してもよいスルファモイル基、置換基を有してもよいアルコキシル基、 置換基を有してもよいァリールォキシ基、置換基を有してもよいアミノ基、置換基を有 してもよいァシルァミノ基、置換基を有してもよいウレイド基、置換基を有してもよいス ルホ -ルァミノ基、置換基を有してもよいスルファモイルァミノ基、置換基を有してもよ いホルミル基、置換基を有してもよいァシル基、カルボキシル基、置換基を有してもよ いアルコキシカルボ-ル基、置換基を有してもよい力ルバモイル基、又は置換基を有 してもよいシリル基を示す。ただし、 Aが NR1の時、 Rは、置換基を有していてもよい 炭素環ァリール基、置換基を有していてもよい複素環ァリール基、置換基を有してい てもよいアルキル基、置換基を有してもよいァルケ-ル基、置換基を有してもよいァ ルキニル基、置換基を有してもよいアルキルスルホ-ル基、置換基を有してもよいァリ 一ルスルホ -ル基、置換基を有してもよいスルファモイル基、置換基を有してもよいァ ルコキシル基、置換基を有してもよいァリールォキシ基、置換基を有してもよいホルミ ル基、置換基を有してもよいァシル基、カルボキシル基、置換基を有してもよいアル コキシカルボニル基、置換基を有してもよい力ルバモイル基、又は置換基を有しても よいシリル基を示す。 R1は水素原子、炭素数 1〜6のアルキル基、炭素数 2〜6のァ ルケニル基、又は炭素数 2〜6のアルキ-ル基を示す。 ]
で表されるアセチレン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
下記一般式（1 A— O)
[化 2]
Figure imgf000067_0001
[式中、 X、 Y、 Z、 R、及び ηは、一般式（1Α)の X、 Y、 Z、 R、及び nと同じ意味を表す
。 ]
で表される請求項 1に記載のアセチレン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。 下記一般式（1B— O)
[化 3]
Figure imgf000067_0002
[式中、 X、 Y、 Z、 R、及び nは、一般式（IB)の X、 Y、 Z、 R、及び nと同じ意味を表す
。 ]
で表される請求項 1に記載のアセチレン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。 下記一般式 (1C)
[化 4]
Figure imgf000068_0001
[式中、 X、 Z、 R、 Ye及び nは、一般式（1C)の X、 Z、 R、 Ye及び nと同じ意味を表す。 ]
で表される請求項 1に記載のアセチレン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
[5] 一般式（1A)、 (IB) , (1C)、（1A— 0)、又は（IB— O)において、 Xで表される置 換基を有してもよいメチレン基の置換基力 水素原子、炭素数 1〜6のアルキル基、 炭素数 2〜6のァルケ-ル基、又は炭素数 2〜6のアルキ-ル基である、請求項 1乃 至請求項 4のいずれか 1項に記載のアセチレン誘導体又はその薬理学的に許容さ れる塩。
[6] 一般式（1A)、 (IB) , (1C)、（1A— 0)、又は（IB— O)において、 Xが無置換メチ レン基である、請求項 1乃至請求項 5のいずれ力 1項に記載のアセチレン誘導体又 はその薬理学的に許容される塩。
[7] 一般式（1A)、 (IB) , (1C)、（1A— 0)、又は（IB— O)において、 nが 1である、請 求項 1乃至請求項 6のいずれか 1項に記載のアセチレン誘導体又はその薬理学的に 許容される塩。
[8] 一般式（1A)、 (IB) , (1C)、（1A— 0)、又は（IB— O)において、 nカ^である、請 求項 1乃至請求項 6のいずれか 1項に記載のアセチレン誘導体又はその薬理学的に 許容される塩。
[9] 一般式（1A)、 (IB)ゝ (1C)、（1A— 0)、又は（IB— O)において、 Z力 水素原子 、置換基を有していてもよい炭素数 1〜6のアルキル基、置換基を有していてもよい 炭素環ァリール基、置換基を有していてもよい複素環ァリール基、又は置換基を有し てもよぃシリル基である、請求項 1乃至請求項 8のいずれか 1項に記載のアセチレン 誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
[10] 一般式（1A)、 (IB) , (1C)、（1A— 0)、又は（IB— O)において、 Zが水素原子又 は炭素数 1〜4のアルキル基である、請求項 1乃至請求項 9のいずれか 1項に記載の アセチレン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
[11] 一般式（1A)、 (IB)ゝ (1C)、（1A— 0)、又は（IB— O)において、 Y又は Ye力 水 素原子又は炭素数 1〜6の非環状アルキル基である、請求項 1乃至請求項 10のいず れカ 1項に記載のアセチレン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
[12] 一般式（1A)、 (IB) , (1C)、（1A— 0)、又は（IB— O)において、 Y又は Yeが力 ルバモイル基である、請求項 1乃至請求項 10のいずれ力 1項に記載のアセチレン誘 導体又はその薬理学的に許容される塩。
[13] 一般式（1A)、 (IB) , (1C)、（1A— 0)、又は（IB— O)において、 Rが置換基を有 して 、てもよ 、炭素環ァリール基、又は置換基を有して 、てもよ 、複素環ァリール基 である、請求項 1乃至請求項 12のいずれか 1項に記載のアセチレン誘導体又はその 薬理学的に許容される塩。
[14] 一般式（1A)、 (IB) , (1C)、（1A— 0)、又は（IB— O)において、 Rが下記一般 式 (2)
[化 5]
Figure imgf000069_0001
[式中、 nは 0〜3を表す。 R3は、環状でも非環状でもよく置換基を有してもよいアル コキシル基、置換基を有してもよいアミノ基、置換基を有してもよいァシルァミノ基、又 は置換基を有してもよいスルホ -ルァミノ基を示す。 ] で表される、請求項 1乃至請求項 13のいずれか 1項に記載のアセチレン誘導体又は その薬理学的に許容される塩。
[15] 一般式（2)において、 n'が 0又は 1であり、 R3が環状アミノ基である、請求項 14に記 載のアセチレン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
[16] 一般式（2)において、 n' 力^)であり、 R3がアルコキシル基である、請求項 14に記載 のアセチレン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
[17] 一般式（1A)、 (IB) , (1C)、（1A— 0)、又は（IB— O)で表される化合物が、下記 一般式（1A— 01)、一般式（IB— 01)、又は、一般式（1C 1)
[化 6]
Figure imgf000070_0001
(1A-01) (1B-01) (1C-1)
[上記式中、
Figure imgf000070_0002
Yelは、各々独立して、水素原子、メチル基又は N ェチルカル バモイル基を示し、
Figure imgf000070_0003
Zeは、各々独立して、水素原子、炭素数 1〜6のアルキル 基、フエ-ル基又はトリメチルシリル基を示し、 Ra、 Rb、 Reは、各々独立して、メトキシ 基、モルホリン 4ーィルメチル基、又は、モルホリノ基を示す。 ]で表される請求項 1 乃至請求項 16のいずれか一項に記載のアセチレン誘導体又はその薬理学的に許 容される塩。
4— (ブチン一 2—ィル） 6— [4— (4—メトキシ一フエ-ル） 5—メチル一イソキ サゾールー 3 ィル] ベンゼン—1, 3 ジオール（ 1 A— 01— 29)、
4— [4— (4—メトキシ一フエニル） 5—メチル イソキサゾール 3—ィル]— 6— (プロピン 2 ィル） -ベンゼン—1, 3 ジオール（ 1 A— 01— 30)、
4— [4— (4—メトキシ一フエニル） 5—メチル イソキサゾール 3—ィル]— 6— (3 トリメチルシラ-ループ口ピン— 2—ィル）—ベンゼン— 1, 3 ジオール（1A— 01 - 33) ,
4— (4, 4—ジメチルペンチン— 2—ィル）—6— [4— (4—メトキシ—フエ-ル）—5 -メチル イソキサゾール 3 ィル] ベンゼン 1 , 3 ジオール ( lA- O l - 34 )、及び
4— [4— (4—メトキシ一フエニル） 5—メチル イソキサゾール 3—ィル]— 6— (3 フエ-ル—プロピン— 2—ィル）—ベンゼン— 1 , 3 ジオール（1A— Ol— 35) からなる群から選択される請求項 1に記載のアセチレン誘導体又はその薬理学的 に許容される塩。
[19] 4— (ブチン— 2—ィル）—6— [5—メチル—4— (4 モルホリン— 4—ィルメチル— フエ-ル） イソキサゾ一ルー 3 ィル] ベンゼン 1 , 3 ジオール、又は
4— (ブチン一 2—ィル） 6— [5—メチル 4— (4 モルホリン一 4—ィル一フエ- ル） イソキサゾ一ルー 3 ィル] ベンゼン 1 , 3 ジオール
である請求項 1に記載のアセチレン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
[20] 5— [5— (ブチン一 2—ィノレ） 2, 4 ジヒドロキシ一フエ-ノレ]— 4— (4 モノレホリ ンー 4ーィルメチルーフエ-ル） イソキサゾ一ルー 3一力ルボン酸 ェチルアミド である請求項 1に記載のアセチレン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
[21] 請求項 1乃至請求項 20記載のいずれか 1項に記載のアセチレン誘導体のプロドラ ッグ、又はそのプロドラッグの薬理学的に許容される塩。
[22] 請求項 1乃至請求項 20記載のいずれか 1項に記載のアセチレン誘導体のプロドラ ッグ、又はそのプロドラッグの薬理学的に許容される塩を有効成分とする医薬。
[23] 請求項 1乃至請求項 21のいずれか 1項に記載のアセチレン誘導体、そのプロドラッ グ又はそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分とする、 HSP90阻害剤。
[24] 請求項 1乃至請求項 21のいずれか 1項に記載のアセチレン誘導体、そのプロドラッ グ又はそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分とする、抗癌剤。
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