JP2008526825A - 複素環式芳香族キノリン化合物およびpde10阻害剤としてのその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
R1 は各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1〜C8 アルキル、C2〜C8 アルケニル、C2〜C8 アルキニル、C1〜C8 アルコキシ、C1〜C8 ハロアルキル、C3〜C8 シクロアルキル、C3〜C8 シクロアルキル−C1〜C8 アルキル、4〜7員のヘテロシクロアルキル、C1〜C8 アルキルチオ、−NR3R3、−O−CF3、−S(O)n−R3、C(O)−NR3R3、およびヘテロ原子で置換されたC1〜C8 アルキルからなる群より選択され、ここで該ヘテロ原子は窒素、酸素および硫黄からなる群より選択され、そしてここで該ヘテロ原子はさらに水素、C1〜C8 アルキル、C3〜C8 シクロアルキル、C2〜C8 アルケニル、C2〜C8 アルキニル、およびC1〜C8 ハロアルキルからなる群より選択される置換基で置換されてよく;
各々R3は独立して水素、C1〜C8 アルキル、C2〜C8 アルケニル、C2〜C8 アルキニル、C1〜C8 ハロアルキル、C3〜C8 シクロアルキルからなる群より選択され;
R2は水素、C1〜C8 アルキル、C3〜C8 シクロアルキル−C1〜C8 アルキル、C2〜C8 アルケニル、C2〜C8 アルキニル、C1〜C8 ハロアルキルおよびC3〜C8 シクロアルキルからなる群より選択され;
HET1は単環式ヘテロアリールおよび二環式ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで該単環式および二環式ヘテロアリールは場合により少なくとも1つのR4で置換されてよく;そして
R4はハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1〜C8 アルキル、C2〜C8 アルケニル、C2〜C8
アルキニル、C1〜C8 アルコキシ、C3〜C8 シクロアルキル、C3〜C8 シクロアルキル−C1〜C8 アルキル、C1〜C8 アルキルチオ、ならびに−OR8、−NR8R8、および−SR8からなる群より選択される置換基で置換されたC1〜C8 アルキルからなる群より選択され、ここでR8は独立して水素およびC1〜C8 アルキルからなる群より選択され、
HET2は単環式または二環式ヘテロアリールであり、ここで該単環式および二環式ヘテロアリールは場合により少なくとも1つのR5で置換され、ただしHET2はテトラゾールでなく;
R5は独立してハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1〜C8 アルキル、C2〜C8 アルケニル、C2〜C8 アルキニル、C1〜C8 アルコキシ、C3〜C8 シクロアルキル、C3〜C8 シクロアルキル−C1〜C8 アルキル、C1〜C8 アルキルチオ、−NR7R7およびC1〜C8 ハロアルキルからなる群より選択され;
B1およびB2は、炭素および窒素からなる群より独立して選択されるHet1 中の隣接原子であり;
結合jはZとB2との間の共有結合であり;
結合kはB1とB2との間のHet1 中の共有結合であり;
XおよびX1は各々独立して酸素、硫黄、C(R2)2およびNR2からなる群より選択され;ただし、XまたはX1の少なくとも1つは炭素であり;
Yは炭素および窒素からなる群より選択され、ただし、Yが炭素である場合、それはR6で置換され;
ここで各々R6は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1〜C8 アルキル、C2〜C8 アルケニル、C2〜C8 アルキニル、C1〜C8 アルコキシ、C1〜C8 シクロアルキル、C3〜C8 シクロアルキル−C1〜C8 アルキル、C1〜C8 アルキルチオ、C1〜C8 ハロアルキル、−NR7R7、−O−CF3、−S(O)m− R7、およびC(O)−NR7R7、ヘテロ原子で置換されたC1〜C8 アルキルからなる群より選択され、ここで該ヘテロ原子は窒素、酸素および硫黄からなる群より選択され、そしてここで該ヘテロ原子はさらに水素、C1〜C8 アルキル、C3〜C8 シクロアルキル、C2〜C8 アルケニル、C2〜C8 アルキニル、およびC1〜C8 ハロアルキルからなる群より選択される置換基で置換されてよく;
ここで各々R7は独立して水素およびC1−C8 アルキルからなる群より選択され;pは1、2または3であり;nは0、1または2であり;そしてmは0、1または2である。
R1 は各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1〜C8 アルキル、C2〜C8
アルケニル、C2〜C8 アルキニル、C1〜C8 アルコキシ、C1〜C8 ハロアルキル、C3〜C8 シクロアルキル、C3〜C8 シクロアルキル−C1〜C8 アルキル、4〜7員のヘテロシクロアルキル、C1〜C8 アルキルチオ、−NR3R3、−O−CF3、−S(O)n−R3、C(O)−NR3R3、およびヘテロ原子で置換されたC1〜C8 アルキルからなる群より選択され、ここで該ヘテロ原子は窒素、酸素および硫黄からなる群より選択され、そしてここで該ヘテロ原子はさらに水素、C1〜C8 アルキル、C3〜C8 シクロアルキル、C2〜C8 アルケニル、C2〜C8 アルキニ
ル、およびC1〜C8 ハロアルキルからなる群より選択される置換基で置換されてよく;
各々R3は独立して水素、C1〜C8 アルキル、C2〜C8 アルケニル、C2〜C8 アルキニル、C1〜C8 ハロアルキル、C3〜C8 シクロアルキルからなる群より選択され;
R2は水素、C1〜C8 アルキル、C3〜C8 シクロアルキル−C1〜C8 アルキル、C2〜C8 アルケニル、C2〜C8 アルキニルC2〜C8 アルケニル、C1〜C8 ハロアルキルおよびC3〜C8 シクロアルキルからなる群より選択され;
HET1は単環式ヘテロアリールおよび二環式ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで該単環式および二環式ヘテロアリールは場合により少なくとも1つのR4で置換されてよく;
R4はC1〜C8 ハロアルキルからなる群より選択され;
HET2は単環式または二環式ヘテロアリールであり、ここで該単環式および二環式ヘテロアリールは少なくとも1つのR5で置換されてよく;
R5は独立してハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1〜C8 アルキル、C2〜C8 アルケニル、C2〜C8 アルキニル、C1〜C8 アルコキシ、C3〜C8 シクロアルキル、C3〜C8 シクロアルキル−C1〜C8 アルキル、C1〜C8 アルキルチオ、−NR7R7、およびC1〜C8 ハロアルキルからなる群より選択され;
B1およびB2は、炭素および窒素からなる群より独立して選択されるHet1 中の隣接原子であり;
結合jはZとB2との間の共有結合であり;
結合kはB1とB2との間のHet1 中の共有結合であり;
XおよびX1は各々独立して酸素、硫黄、C(R2)2およびNR2からなる群より選択され、ただし、XまたはX1の少なくとも1つは炭素であり;
Yは炭素および窒素からなる群より選択され、ただし、Yが炭素である場合、それはR6で置換され;
ここで各々R6は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1〜C8 アルキル、C2〜C8 アルケニル、C2〜C8 アルキニル、C1〜C8 アルコキシ、C1〜C8 シクロアルキル、C3〜C8 シクロアルキル−C1〜C8 アルキル、C1〜C8 アルキルチオ、C1〜C8 ハロアルキル、NR7R7 −O−CF3、−S(O)m− R7、およびC(O)−NR7R7、ヘテロ原子で置換されたC1〜C8 アルキルからなる群より選択され、ここで該ヘテロ原子は窒素、酸素および硫黄からなる群より選択され、そしてここで該ヘテロ原子はさらに水素、C1〜C8 アルキル、C3〜C8 シクロアルキル、C2〜C8 アルケニル、C2〜C8 アルキニル、およびC1〜C8 ハロアルキルからなる群より選択される置換基で置換されてよく;
ここで各々R7は独立して水素およびC1−C8 アルキルからなる群より選択され;pは1、2または3であり;nは0、1または2であり、そしてmは0、1または2である。
(i) 式Iの化合物を所望の酸または塩基と反応させる;
(ii) 式Iの化合物の適当な前駆体から酸または塩基に不安定な保護基を除去するか、または所望の酸または塩基を使用して適当な環状前駆体、例えばラクトンまたはラクタムを開環する;または
(iii) 式Iの化合物の塩を適当な酸または塩基と反応させることにより、あるいは適当なイオン交換カラムにより別の塩に変換する。
(i) 式Iの化合物がカルボン酸官能基(−COOH)を含む場合、そのエステル、例えば式Iの化合物のカルボン酸官能基の水素が(C1−C8)アルキルにより置換される化合物;
(ii) 式Iの化合物がアルコール官能基(−OH)を含む場合、そのエーテル、例えば式Iの化合物のアルコール官能基の水素が−(C1−C6)アルカノイルオキシメチルにより置換された化合物;および
(iii) 式Iの化合物が第一級または第二級アミノ官能基(−NH2または−NHR、ここでRはHではない)を含む場合、そのアミド、例えば、場合によっては、式Iの化合物のアミノ官能基の一つまたは両方の水素が(C1−C10)アルカノイルにより置換されている化合物。
(i) 式Iの化合物がメチル基を含む場合、そのヒドロキシメチル誘導体 (−CH3 → −CH2OH):
(ii) 式Iの化合物がアルコキシ基を含む場合、そのヒドロキシ誘導体(−OR → −OH);
(iii) 式Iの化合物が第三級アミノ基を含む場合、その第二級アミノ誘導体 (−NR1R2 → −NHR1または−NHR2);
(iv) 式Iの化合物が第二級アミノ基を含む場合、その第一級誘導体 (−NHR1 → −NH2);
(v) 式Iの化合物がフェニル部分を含む場合、そのフェノール誘導体(−Ph → −PhOH);および
(vi) 式Iの化合物がアミド基を含む場合、そのカルボン酸誘導体(−CONH2 → COOH);
(vii) 化合物が芳香族窒素原子または第三級脂肪族アミン官能基を含む場合、そのN−オキサイド誘導体。
1個またはそれ以上の不斉炭素原子を含む式Iの化合物は2個またはそれ以上の立体異性体として存在することができる。式Iの化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含む場合、シス/トランス(またはZ/E)幾何異性体が可能である。構造異性体が低エネルギーの境界により相互に交換可能である場合、互変異性(tautomerism)が起こりうる。これは例えばイミノ、ケトもしくはオキシム基を含む式Iの化合物ではプロトン互変異性の形態、または芳香族部分を含む化合物ではいわゆる原子価互変異性の形態を取りうる。したがって、単一の化合物でも複数のタイプの異性を示すことがある。
体、例えば18F、ヨウ素の同位体、例えば123Iおよび125I、窒素の同位体、例えば13Nおよび15N、酸素の同位体、例えば15O、17Oおよび18O、リンの同位体、例えば32P、ならびに硫黄の同位体、例えば35Sを含むが、これらに限定されない。
スキーム1は、本発明の化合物のピラゾール類の製造を示す。2−メチルクロロキノリンの置換フェノールのアルキル化により、所望のエーテルを得た。エステルの加水分解および塩化チオニルの処理により、所望の酸塩化物を得た。O,N−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリドの添加により、カップリングのWeinrebアミドを得た (Weinreb他, Tet Lett., 1981, 22(39) 3815)。4−ピコリンおよびLDAによるアニオン生成、引き続きWeinreb アミドの添加によりケトンを得た。次いで、ケトンをジメトキシメチル−ジメチルアミンを用いて還流で処理し、エナミノン中間体を得た。種々のヒドラジンによる処理により、ピラゾール類似体を得た。種々の比の2つの異性体を得た。これらの異性体を結晶化、Biotage MPLC、分取TLCまたは分取HPLCにより分離した。この反応スキームは、種々の出発置換フェノール、置換キノリンおよび置換ヒドラジンについて一般的である。
は変換、引き続き還元的アミノ化によりできる。これらの変換の全てが有機化学の当業者により実施し得る。
特記されない限り、有機溶液を、硫酸マグネシウムまたは硫酸ナトリウムで乾燥する。室温はRTとして略記する。HPLC−MS系1は、ダイオードアレイおよび質量検出器を備えたHewlett−Packard 1100 HPLC系を用いて、Zorbax Bonus−RPTM 4.6×150mmカラム、1.0mL/分、溶媒A=MeCN、溶媒B=0.1% 水性ギ酸、10分にわたる1:9 A:B〜95:5 A:Bの線形勾配からなる。HPLC系2は、15分かける3:7 A:B〜95/5 A:Bの線形勾配を用いた。RP−HPLCによる精製を示す場合、Shimadzu 分取HPLCの器具は、X−TerraTM 50×50mmカラムを備え、溶媒A=アセトニトリル、溶媒B=水であり、各々が0.1% トリフルオロ酢酸(「酸性条件」)または0.1%濃水酸化アンモニウム (「塩基性条件」)のいずれかを含み、10分にわたる25%−85% A:Bの線形勾配である。
製造例1
4−(キノリン−2−イルメトキシ)−安息香酸メチルエステル
アセトン(47ml, 0.2M)中の2−クロロメチルキノリン (2g, 9.3mmole)の溶液に、4−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル(1.42g, 1.0当量)および炭酸カリウム (3.86g, 3当量)を添加した。この反応混合物を60℃で、16時間、N2雰囲気下、加熱し、周囲温度に冷やし、そして1N 水酸化ナトリウム (50ml)/ 酢酸エチル(100ml)に注いだ。この層を分離し、そして有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。Biotage MPLCを40Mカラムにおいて、5−30% 酢酸エチル/ヘキサン勾配を用いて行い、白色固体として表題化合物を得た (1.66g, 61%)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ8.18 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.07 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.95 (M, 2H), 7.82 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.74 (dt, J = 7.1, 1.7 Hz, 1 H), 7.62 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.55 (dt, J = 7.9, 1.2 Hz, 1 H), 7.03 (d, J=9.1, 2 H), 5.41 (s, 2 H), 3.84 (s, 3 H); MS: (M+H m/z = 294.2).
4−(キノリン−2−イルメトキシ)−安息香酸
テトラヒドロフラン (8.5mL)およびメタノール(3ml)中の4−(キノリン−2−イルメトキシ)−安息香酸メチルエステル(500mg, 1.7mmole)の溶液に、1N NaOH (3.4ml, 2当量)を添加した。この反応混合物を周囲温度で、16時間撹拌した。この反応混合物に、ブライン50mlを添加し、そしてpHを1N HClで3に調整し、白色沈殿物を得て、これをろ過し、そして乾燥させ、白色固体として表題化合物を得た(463mg, 98%)。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ8.39 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.99 (m, 2 H), 7.81 (M, 2H), 7.76 (dt, J=8.3, 1.7 Hz, 1 H), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.60 (dt, J=7.9, 1.3 Hz, 1 H), 7.12 (M, 2 H), 5.41 (s, 2 H); MS: (M+H m/z = 280.2).
N−メトキシ−N−メチル−4−(キノリン−2−イルメトキシ)−ベンズアミド
4−(キノリン−2−イルメトキシ)−安息香酸(25.98g, 93mmole)の溶液に、N2下、塩化チオニル250mlを添加した。反応混合物を3時間攪拌し、そして過剰の塩化チオニルを真空除去した。この酸塩化物をテトラヒドロフラン (450ml)中に溶解し、そしてトリエチルアミン (50ml, 4当量)をゆっくり添加した。O,N−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド (27g, 3当量)を添加し、そして反応物を18時間攪拌した。反応混合物をロトバップ(rotovap)に入れ、溶媒を除去し、1N NaOHと塩化メチレンとの間に分配し、分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗製生成物を30−70% 酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカゲルにより濾過し、褐色油状物として表題化合物を得た (26.26g, 87%); 1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ8.17 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.06 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.81 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.67 (m, 3 H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.52 (m, 1 H), 7.01 (M, 2 H), 5.39 (s, 2 H), 3.52 (s, 3 H) 3.31 (s, 2H); MS: (M+H m/z = 323.2).
2−ピリジン−4−イル−1−[4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル]−エタノン
テトラヒドロフラン中のリチウムジイソプロピルアミド(1.0M)の溶液に、0℃でN2下、4−ピコリンを滴下した (7.55ml, 5当量)。30分後、このアニオンを−78℃に冷却した。セパレート丸底フラスコにおいて、N−メトキシ−N−メチル−4−(キノリン−2−イルメトキシ)−ベンズアミド(5.0, 15.5mmole)をテトラヒドロフラン (77ml, 0.2M)中に溶解し、そしてN2下、−78℃に冷やした。1.2当量の4−ピコリンアニオンをアミド溶液に滴下した。45分後、1当量より多めの4−ピコリンアニオンを添加した。さらに30分後、酢酸(40ml)を滴下し、そして反応物をゆっくり周囲温度に温めた。この固体生成物(酢酸塩)をろ過し、そして飽和重炭酸ナトリウムとジクロロメタンとの間に分配した。この層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮し、褐色固体として表題化合物を得た (4.41g, 80%)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 8.52 (d, J=5.8 Hz, 2 H), 8.19 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.07 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.93 (m,2 H), 7.82 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.75 (m, 1 H), 7.61 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.54 (dt, J=7.9, 1.0 Hz, 1 H), 7.23 (m, 2 H) 7.07 (m, 2H), 5.42 (s, 2H), 4.19 (s, 2H); MS: (M+H m/z = 355.2).
3−ジメチルアミノ−2−ピリジン−4−イル−1−[4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル}−プロペノン
2−ピリジン−4−イル−1−[4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル]−エタノン (4.0g, 11.3mmole)に、ジメトキシメチル−ジメチルアミン (10mL)を添加し、そしてこの反応混合物を1時間還流加熱した。濃縮し、量的収率の表題化合物を得て、これを次工程にそのまま用いた。LC/MS: RT=1.4分, MS: (M+H m/z = 410.2).
2−[−4−(4−ピリジン−4−イル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン
メタノール中の3−ジメチルアミノ−2−ピリジン−4−イル−1−[4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル}−プロペノン (9.57g, 27mmole)の溶液に、水和ヒドラジン(3.33g, 40.5mmole) を添加し、そしてこの反応混合物を1時間還流加熱した。溶媒を蒸発させ、白色固体を得た。この固体を水およびエチルエーテルで洗浄した。この固体を熱いエタノール/酢酸エチル(10ml/g)から再結晶化し、表題化合物(82%)8.34gを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ8.41 (m, 3 H), 8.16 (s, 1 H), 7.97 (m, 2H), 7.86 (s, 1 H), 7.75 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.68 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.60 (t, J=7.5 Hz, 1 H), 7.33 (m, 2 H), 7.18 (m, 2 H) 7.15 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.06 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H); MS: (M+H m/z = 379.2).
2−[4−(2−メチル−4−ピリジン−4−イル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン
エタノール(20ml)中の2−[−4−(4−ピリジン−4−イル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル}−キノリン (1.72g)の溶液に、メチルヒドラジン (3.5ml, 1.5当量)および濃硫酸(0.1ml)を添加した。この反応混合物を1時間、周囲温度で撹拌し、そして溶媒を蒸発させた。反応混合物を塩化メチレンと飽和重炭酸ナトリウムとの間に分配した。この層を分離し、そして有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。分取HPLC クロマトグラフィーにより、白色固体として表題化合物(少量の異性体)を得た(0.30g, 17%)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ8.31 (d, J=5.4 Hz, 2 H), 8.21 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.80 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.77 (s, 1 H), 7.66 (m, 3 H), 7.53 (m, 1H), 7.19 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.11 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.01 (d, J=6.2 Hz, 2H) 5.40 (s, 2H), 3.69 (s, 3H); MS: (M+H m/z = 393.3).
2−[4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン
エタノール(20ml)中の2−[−4−(4−ピリジン−4−イル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル}−キノリン (1.72g)の溶液に、メチルヒドラジン (3.5ml, 1.5当量)
および濃硫酸(0.1ml)を添加した。この反応混合物を1時間、周囲温度で撹拌し、そして溶媒を蒸発させた。反応混合物を塩化メチレンと飽和重炭酸ナトリウムとの間に分配した。この層を分離し、そして有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。分取HPLCクロマトグラフィーにより、透明油状物として表題化合物 (主要な異性体)を得た(0.97g, 56%)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ8.44 (d, J=5.0 Hz, 2 H), 8.17 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.05 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.81 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.70 (m, 1 H), 7.66 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.37 (d, J=8.7 Hz, 2H) 7.15 (d, J=5.0, 2H), 7.00 (d, J=8.7Hz, 2H), 5.38 (s, 2H), 3.93 (s, 3H); MS: (M+H m/z = 393.3).
2−[4−(2−エチル−4−ピリジン−4−イル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン
2−[4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリンの製造手順に従うが、エチルヒドラジンを代用し、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ8.35 (bs, 2H), 8.23 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.08 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.85 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.83 (s, 1 H), 7.74 (m, 2 H), 7.57 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.21 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.14 (d, J=9.1 Hz, 2 H), 7.04 (m, 2H) 5.42 (s, 2H), 4.03 (q, J=7.5 Hz, 2H), 1.36 (t, J=7.5 Hz, 3H); MS: (M+H m/z = 407.3).
2−[4−(1−エチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン
2−[4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリンの製造手順に従うが、エチルヒドラジンを代用し、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ8.35 (bs, 2H), 8.19 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.07 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 7.82 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.73 (t, J=8.3 Hz, 1H), 7.67 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.62 (s, 1H), 7.55 (t, J=7.9 Hz, 1 H), 7.37 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.21 (bs, 2 H), 7.01 (d, J=8.7Hz, 2H) 5.39 (s, 2H), 4.24 (q, J=7.5 Hz, 2H), 1.56 (t, J=7.5 Hz, 3H); MS: (M+H m/z = 407.3).
ジメチル−(2−{4−ピリジン−4−イル−3−[4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル]−ピラゾール−1−イル}−エチル)−アミン
2−[4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリンの製造手順に従うが、(2−ヒドラジノ−エチル)−ジメチル−アミンを代用し、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ8.44 (dd, J=4.6, 1.7, Hz, 2 H), 8.18 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.06 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.82 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.71 (m 2H), 7.55 (t, J=7.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.15 (d, J=6.2 Hz, 2H) 7.00 (d, J=8.7 Hz, 2H), 5.38 (s, 2H), 4.25 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.82 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.28 (s, 6H); MS: (M+H m/z = 450.4).
ジメチル−(2−{4−ピリジン−4−イル−5−[4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル]−ピラゾール−1−イル}−エチル)−アミン
2−[4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリンの製造手順に従うが、(2−ヒドラジノ−エチル)−ジメチル−アミンを代用し、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ8.35 (d, J=6.2 Hz, 2 H), 8.22 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.08 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.85 (m, 2 H), 7.73 (m 2H), 7.57 (t, J=7.1 Hz, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.17 (d, J=9.1 Hz, 2H) 7.00 (d, J=6.2 Hz, 2H), 5.42 (s, 2H), 4.05 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.66 (t, J=7.1 Hz, 2H), 2.10 (s, 6H); MS: (M+H m/z = 450.4).
2−{4−[−ピリジン−4−イル−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−2H−ピラゾール−3−イル]−フェノキシメチル}−キノリン
2−[4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリンの製造手順に従うが、(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ヒドラジンを代用し、表題化合物を得た。MS: (M+H m/z = 461.2).
2−{4−[−ピリジン−4−イル−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−フェノキシメチル}−キノリン
ジメチルホルムアミド(140mL)中の2−[−4−(4−ピリジン−4−イル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル}−キノリン (26.5g)の溶液に、1,1,1−トリフルオロ−2−ヨード−エタン (21mL, 2.0当量)および炭酸セシウム (68.3g, 3当量)を添加し、そして反応混合物を60℃で、24時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、3×塩化メチレンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。5% メタノール/70% 酢酸エチル/ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、8:1 位置異性体混合物として表題化合物20.85gを得た。キラルパックADカラムにおいて、流速430ml/分、アセトニトリル/メタノール(98:2)で溶出する分取HPLCにより、遊離塩基13.4gとして純粋な表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ8.45 (m, 2 H), 8.16 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.04 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.79 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.69 (m, 1 H), 7.64 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.50 (m, 1H), 7.36 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.14 (d, J=6.2 Hz, 2H), 6.98 (d, J=9.1 Hz, 2 H), 5.35 (s, 2H), 4.75 (q, J=8.3 Hz, 2 H); MS: (M+H m/z = 427.1).MS: (M+H m/z = 461.2).
1−{4−ピリジン−4−イル−3−[4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル]−ピラゾール−1−イル}−プロパン−2−オール
2−[4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリンの製造手順に従うが、1−ヒドラジノ−プロパン−2−オールを代用し、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ8.44 (bs, 2 H), 8.20 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.08 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.75 (m 2H), 7.67 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.56 (t, J=8.3 Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.7 Hz, 2H) 7.30 (m, 2H), 7.03 (d, J=9.1 Hz, 2 H), 5.40 (s, 2H), 4.29 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.28 (d, J=6.2 Hz, 3H); MS: (M+H m/z = 437.2).
1−{4−ピリジン−4−イル−5−[4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル]−ピラゾール−1−イル}−プロパン−2−オール
2−[4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリンの製造手順に従うが、1−ヒドラジノ−プロパン−2−オールを代用し、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ8.37 (d, J=6.2 Hz, 2 H), 8.23 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.08 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.84 (m, 2 H), 7.75 (m 2H), 7.57 (t, J=6.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.13 (d, J=8.7 Hz, 2H) 7.00 (dd, J=6.2, 1.7 Hz, 2H), 5.42 (s, 2H), 4.17 (m, 1H), 3.94 (m, 2H), 3.86 (m, 1H), 1.12 (d, J=6.6 Hz, 3H); MS: (M+H m/z = 437.3).
2−[4−(2−イソプロピル−4−ピリジン−4−イル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェノ
キシメチル]−キノリン
2−[4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリンの製造手順に従うが、イソプロピルヒドラジンを代用し、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ8.33 (bs, 2 H), 8.24 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.08 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H) 7.83 (m, 1 H), 7.72 (m 2H), 7.58 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.15 (d, J=9.1 Hz, 2H) 7.04 (m, 2H), 5.43 (s, 2H), 4.31 (m, 1H), 1.43 (d, J=6.6 Hz, 6H); MS: (M+H m/z = 421.2).
2−[4−(4−ピリジン−4イル−イソオキサゾール−5−イル)−フェノキシメチル]−キノリン
2−ピリジン−4−イル−1−[4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル]−エタノン (200mg, 0.56mmole)をジメトキシメチル−ジメチルアミン (1ml)中、1時間還流加熱し、そして濃縮した。粗製生成物をメタノール/水 (3:1, 4mL)中に溶解し、そしてヒドロキシルアミンヒドロクロリド (43mg, 1.1当量)を添加した。1時間後、酢酸(0.016mL)を添加し、そして反応物を1時間還流加熱した。周囲温度に冷やし、飽和重炭酸ナトリウムに注ぎ、塩化メチレンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。Biotage MPLCを、ヘキサン中の3%メタノール/1%水酸化アンモニウム/酢酸エチル50%で溶出する25Sカラムで行い、褐色固体として表題化合物を得た (94mg, 45%)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ8.59(dd, J=6.2, 1.7 Hz, 2 H), 8.36 (s, 1H), 8.20 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.07 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.82 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 7.73 (dt, J=7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.54 (m, 3H), 7.28 (d, J=4.2 Hz, 2H) 7.05 (d, J=9.1, 2H), 5.40 (s, 2H); MS: (M+H m/z = 380.2).
2−[4−(5−ピリジン−4−イル−ピリミジン−4−イル)−フェノキシメチル]−キノリン
2−ピリジン−4−イル−1−[4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル]−エタノン (200mg)をジメトキシメチル−ジメチルアミン(1ml)中、1時間還流加熱し、そして濃縮した。この粗製反応混合物をエタノール(3mL)中に溶解し、そしてホルムアミジンヒドロクロリド (90mg, 2当量)を添加した。セパレートフラスコにおいて、ナトリウム(40mg)をエタノール3mlに添加し、そして10分間攪拌した。このナトリウム・エトキシド溶液を反応混合物に添加し、そして1時間還流加熱した。反応混合物を濃縮し、そして40−100% 酢酸エチル/ヘキサンで溶出する25SカラムのBiotage MPLC クロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た (83mg, 38%)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ8.53(m, 3 H), 8.14 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.03 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.79 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.70 (m, 1 H), 7.58 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.33 (d, J=9.1 Hz, 2H) 7.10 (d, J=6.2, 2H), 6.91(d, J=9.1 Hz, 2H), 5.34 (s, 2H) 2.77 (s, 3H); MS: (M+H m/z = 391.2).
2−[4−(2−メチル−5−ピリジン−4−イル−ピリミジン−4−イル)−フェノキシメチル]−キノリン
2−[4−(5−ピリジン−4−イル−ピリミジン−4−イル)−フェノキシメチル]−キノリンの製造手順に従うが、アセトアミジンヒドロクロリドを代用し、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ9.21 (s, 1H), 8.63 (S, 1H), 8.58(m, 2 H), 8.17 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.04 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.81 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.70 (m, 1 H), 7.60 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.37 (m, 2H) 7.15 (d, J=6.2, 2H), 6.93 (d, J=9.1 Hz, 2H), 5.35 (s, 2H); MS: (M+H m/z = 405.2).
2−[4−(2−メチル−6−ピリジン−4−イル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)−フェノキシメチル]−キノリン
エタノール(3ml)中の3−ジメチルアミノ−2−ピリジン−4−イル−1−[4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル}−プロペノン (229mg, 0.56mmole)の溶液に、ピペリジン (2当量)および5−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミン (108mg, 2当量)を添加し、そしてこの反応混合物を3時間還流加熱した。この反応混合物をRTに冷却し、濾過し、そして生成物をエタノールおよびヘキサンで洗浄し、表題化合物を得た (96mg, 39%)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ8.51 (d, J=7.9 Hz, 2H), 8.46 (S, 1H), 8.30(m, 1 H), 8.18 (m, 1H), 7.89 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.78 (m, 1 H), 7.71 (m, 1 H), 7.60 (m, 1H), 7.41 (d, J=8.7, 2H), 7.21 (m, 2H) 7.07 (d, J=8.7, 2H), 6.60 (s, 1H), 5.50 (s, 2H) 2.48 (s, 3H); MS: (M+H m/z = 444.2).
2−[4−(2−メチル−6−ピリジン−4−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1.5−a]ピリミジン−7−イル)−フェノキシメチル]−キノリン
2−[4−(2−メチル−6−ピリジン−4−イル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)−フェノキシメチル]−キノリンの製造手順に従うが、5−メチル−2H−[1,2,4]−トリアゾール−3イルアミンを代用し、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ8.75 (s, 1H), 8.55 (m, 2H), 8.21(d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.06 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.84 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.73 (m, 1 H), 7.64 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.55 (m, 1H), 7.42 (d, J=8.7, 2H), 7.08 (m, 4H), 5.39 (s, 2H) 2.60 (s, 3H); MS: (M+H m/z = 445.2).
2−ピリダジン−4−イル−1−[4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル]−エタノン
2−ピリジン−4−イル−1−[4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル]−エタノンの製造手順に従うが、4−メチルピリダジンを4−ピコリンの代用にし、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ9.12 (d, J=5.4 Hz, 1 H), 9.08 (d, J=8.7 Hz, 2.1 H), 8.20 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.07 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.96 (m, 2 H), 7.83 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.76 (m, 1 H), 7.62 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.55 (m, 1 H) 7.38 (dd, J=5.4, 2.5 Hz, 1H), 7.09 (m, 2H), 5.44 (s, 2H) 4.23 (s, 2H); MS: (M+H m/z = 356.2).
3−ジメチルアミノ−2−ピリダジン−4−イル−1−[4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロペノン
3−ジメチルアミノ−2−ピリジン−4−イル−1−[4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル}−プロペノンの製造手順に従うが、2−ピリダジン−4−イル−1−[4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル]−エタノンを代用し、表題化合物を得た。LC/MS: RT=1.8分, MS: (M+H m/z = 411.2).
2−[4−(4−ピリダジン−4−イル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン
2−[−4−(4−ピリジン−4−イル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル}−キノリンの製造手順に従うが、3−ジメチルアミノ−2−ピリダジン−4−イル−1−[4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロペノンを代用し、白色固体として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ9.11 (s, 1H), 9.01 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.34(d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.25 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.89 (m 2H), 7.81 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.79 (m, 2 H), 7.61 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.31 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.05 (d, J=8.7, 2H), 5.49 (s, 2H); MS: (M+H m/z = 380.2).
2−[4−(1−メチル−4−ピリダジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン
2−[4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリンの製造手順に従うが、3−ジメチルアミノ−2−ピリダジン−4−イル−1−[4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロペノンを代用し、白色固体として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ9.11 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.96 (d, J=5.4 Hz, 1H), 8.19(d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.06 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.82 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.73 (t, J=7.1 Hz, 1 H), 7.67 (m, 2H), 7.55 (t, J=7.1 Hz, 1H), 7.34 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.02 (d, J=6.6 Hz, 2H), 5.39 (s, 2H) 3.97 (s, 3H); MS: (M+H m/z = 394.2).
2−[4−(2−メチル−4−ピリダジン−4−イル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン
2−[4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリンの製造手順に従うが、3−ジメチルアミノ−2−ピリダジン−4−イル−1−[4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロペノンを代用し、白色固体として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ8.99 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.90 (d, J=5.4 Hz, 1H), 8.24(d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.08 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.85 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.75 (t, J=7. 1Hz, 1 H), 7.70 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.57 (t, J=7.1 Hz, 1H), 7.21 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.15 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.11 (m, 1 H), 5.43 (s, 2H) 3.73 (s, 3H); MS: (M+H m/z = 394.2).
2−[−4−(4−ピリミジン−4イル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン
2−[−4−(4−ピリジン−4−イル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル}−キノリンの製造手順に従うが、そして必要な化学的置換をして、白色固体として表題化合物を得た。LC/MS: RT=1.8分, MS: (M+H m/z = 380.2).
2−[4−(4−ピリダジン−3−イル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン
2−[−4−(4−ピリジン−4−イル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル}−キノリンの製造手順に従うが、そして必要な化学的置換をして、白色固体として表題化合物を得た。LC/MS: RT=1.7分, MS: (M+H m/z = 380.2).
2−(3−メチル−イソオキサゾール−5−イル)−1−[4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル]−エタノン
2−ピリジン−4−イル−1−[4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル]−エタノンの製造手順に従うが、3,5−ジメチルイソキサゾールを4−ピコリンの代用にし、表題化合物を得た。LC/MS: RT=2.3分, MS: (M+H m/z = 359.2).
3−ジメチルアミノ−2−(3−メチル−イソオキサゾール−5−イル)−1−[4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロペノン
3−ジメチルアミノ−2−ピリジン−4−イル−1−[4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル}−プロペノンの製造手順に従うが、2−(3−メチル−イソオキサゾール−5−イル)−1−[4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル]−エタノンを代用し、表題化合物を得た。LC/MS: RT=2.1分, MS: (M+H m/z = 414.2).
2−{4−[4−(3−メチル−イソオキサゾール−5−イル)−2H−ピラゾール−3−イル]−フェノキシメチル}−キノリン
2−[−4−(4−ピリジン−4−イル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル}−キノリンの製造手順に従うが、3−ジメチルアミノ−2−(3−メチル−イソオキサゾール−5−イル)−1−[4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロペノンを代用し、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ8.23 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.12 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.94(s, 1 H), 7.84 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.69 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.57 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 7.46 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.08 (d, J=8.7 Hz, 2H), 5.88 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 2.23 (s, 3H); MS: (M+H m/z = 383.2).
2−{4−[2−メチル−4−(3−メチル−イソオキサゾール−5−イル)−2H−ピラゾール−3−イル]−フェノキシメチル}−キノリン
2−[4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリンの製造手順に従うが、3−ジメチルアミノ−2−(3−メチル−イソオキサゾール−5−イル)−1−[4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロペノンを代用し、白色固体として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ8.25 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.12 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.89(s, 1 H), 7.85 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.57 (t, J=7.1 Hz, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 7.26 (d, J=10.4 Hz, 2H), 7.16 (d, J=8.7 Hz, 2H), 5.45 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.16 (s, 3H); MS: (M+H m/z = 397.2).
2−{4−[1−メチル−4−(3−メチル−イソオキサゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−フェノキシメチル}−キノリン
2−[4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリンの製造手順に従うが、3−ジメチルアミノ−2−(3−メチル−イソオキサゾール−5−イル)−1−[4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロペノンを代用し、白色固体として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ8.18 (d, J=8.3
Hz, 1H), 8.07 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.81(d, J=7.1 Hz, 1 H), 7.77 (s, 1H), 7.74 (t,
J=7.1 Hz, 1H), 7.67 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.54 (t, J=7.1 Hz, 1H), 7.48 (d, 8.7 Hz, 2 H), 7.07 (d, J=8.7 Hz, 2H), 5.81 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.20 (s, 3H); MS: (M+H m/z = 397.2).
2−{4−[2−メチル−5−(3−メチル−イソオキサゾール−5−イル)−ピリミジン−4−イル]−フェノキシメチル}−キノリン
2−[4−(5−ピリジン−4−イル−ピリミジン−4−イル)−フェノキシメチル]−キノリンの製造手順に従うが、アセトアミジンヒドロクロリドおよび3−ジメチルアミノ−2−(3−メチル−イソオキサゾール−5−イル)−1−[4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロペノンを代用し、塩酸塩として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ8.87 (s, 1H), 8.18 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.06 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.82(d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.72 (t, J=7.1 Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.53 t, J=6.6 Hz, 1 H), 7.45 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.05 (d, J=9.1 Hz, 2H), 5.79 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.23 (s, 3H); MS: (M+H m/z = 409.2).
1−[4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル]−エタノン
アセトン(47ml)中の2−クロロメチルキノリン (2.5g, 14mmole)の溶液に、4−ヒドロキシアセトフェノン (1.92g, 1.0当量)および炭酸カリウム (2.5g, 2当量) を添加した。この反応混合物を60℃で、16時間、N2雰囲気下加熱し、周囲温度に冷やし、そして1N 水酸化ナトリウム (50ml)/ 酢酸エチル(100ml)に注いだ。この層を分離し、そして有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。Biotage MPLCを40Mカラムにおいて、5−40% 酢酸エチル/ヘキサン勾配を用いて行い、白色固体として表題化合物を得た (2.75g, 71%)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ8.19 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.07
(d, J=8.7, 1H), 7.91 (m, 2H), 7.82 (dd, J=8.3, 1.3 1H), 7.73 (t, J=7.1 Hz, 1 H), 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.54 (t, J=7.1 Hz, 1 H), 7.06 (m, 2H), 5.42 (s, 2 H), 2.51 (s, 3 H); MS: (M+H m/z = 278.3).
3−ジメチルアミノ−1−[4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロペノン
1−[4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル]−エタノン (1.0g, 3.61mmole)をジメトキシメチル−ジメチルアミン (5mL)中で撹拌し、そして18時間還流加熱した。この反応混合物をRTに冷却し、そして褐色沈殿物を生成した。これを濾過し、そしてエチルエーテルで洗浄し、表題化合物を得た(840mg, 71%)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ8.39 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.97 (m, 2H), 7.91 (m, 2H), 7.84 (m, 2H), 7.75 (t, J=6.6 Hz, 1 H), 7.62 (m, 3H), 7.05 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 5.77 (d, J= 12.0, 1H), 5.40 (s, 2 H), 3.07 (bs, 3 H), 2.84 (bs, 3H); MS: (M+H m/z = 333.3).
2−[4−(2−ピリジン−4−イル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン
エタノール(0.7ml)中の3−ジメチルアミノ−1−[4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロペノン (46mg)の溶液に、水 (0.7ml)、酢酸(0.05mL)および4−ピリジルヒドラジン (25mg, 1eq.)を添加した。この反応混合物を100℃で、3時間加熱し、RTに冷やし、1N NaOHに注ぎ、クロロホルムで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。20−80% 酢酸エチル/ヘキサンで溶出する25SカラムにおいてBiotage MPLCを行い、褐色固体として表題化合物を得た (31mg, 61%)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ8.51 (bs, 2H), 8.24 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.11 (d, J=8.7, 2H), 7.84 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.69 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.58 (t, J=7.1, 1H), 7.32 (bs, 2H), 7.19 (d, J=6.6 Hz, 2 H), 7.04 (d, J= 6.6, 2H), 5.40 (s, 2 H), 6.45 (s, 1H), 5.42 (s, 2H); MS: (M+H m/z = 379.2).
2−[4−(3−メチル−5−ピリジン−4−イル[1,2,4]トリアゾール−4−イル)−フェノキシメチル]−キノリン
アセトニトリル(30ml)中のイソニコチン酸ヒドラジド (1.04g, 1.12当量)の溶液に、N,N−ジメチルアセトアミドジメチルアセタール(1.1当量)を添加し、そしてこの反応混合物を50℃で、3時間加熱した。この反応混合物を周囲温度に冷却し、そして濃縮した。4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニルアミン (1.70g)を酢酸(30mL)と一緒に添加し、そしてこの反応混合物を3時間還流加熱し、そして周囲温度に冷やした。反応混合物をロトバップにおいて濃縮し、そしてコンビフラッシュMPLCにより精製し、褐色固体として表題化合物を得た(56%)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ8.51 (d, J=6.2 Hz, 2H), 8.24 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.08 (d, J=8.7, 1H), 7.85 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.76 (t, J=8.3 Hz, 1H), 7.67 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.58 (t, J=7.1, 1H), 7.29 (d, J=6.2 Hz, 2 H), 7.17 (d, J= 9.1 Hz, 2H), 7.12 (d, J=9.1 Hz, 2 H), 5.43 (s, 2 H), 2.31 (s, 3H); MS: (M+H m/z = 394.3).
4−ベンジルオキシ−N−メトキシ−N−メチル−ベンズアミド
N−メトキシ−N−メチル−4−(キノリン−2−イルメトキシ)−ベンズアミドの製造手順に従うが、4−ベンジルオキシ安息香酸を代用し、ろう状固体として表題化合物を得た。MS: (M+H m/z = 272.3).
1−(4−ベンジルオキシ−フェニル)−2−ピリジン−4−イル−エタノン
2−ピリジン−4−イル−1−[4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル]−エタノンの製造手順に従うが、4−ベンジルオキシ−N−メトキシ−N−メチル−ベンズアミドを代用し、表題化合物を得た。MS: (M+H m/z = 304.2).
4−[3−(4−ベンジルオキシ−フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリジン
2−[4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリンの製造手順に従うが、1−(4−ベンジルオキシ−フェニル)−2−ピリジン−4−イル−エタノンを代用し、表題化合物を得た。MS: (M+H m/z = 342.2).
4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノール
パーボトルにおいて、エタノール(50ml)/酢酸エチル(50ml)中の4−[3−(4−ベンジルオキシ−フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリジン (1.28g)の溶液に、水酸化パラジウム (500mg)を添加した。パーボトルをシェーカーで40 psiに6時間充填した。反応混合物をろ過し、そして濃縮した。メタノール(1−7%)/クロロホルムで溶出するMPLC biotageクロマトグラフィーにより表題化合物を得た(860mg, 91%)。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ9.53 (s, 1H), 8.39 (d, J=5.8 Hz, 2 H), 7.15 (m, 4H), 6.72 (d, J=8.7 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H); MS: (M+H m/z = 252.2).
2−[4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノキサリン
ジオキサン(2ml)中の4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノール(50mg)の溶液に、トリフェニルホスフィン (84mg)、キノキサリン−2−イル−メタノール(48mg)およびジ−t−ブチル−アザ−ジカルボキシレート (73mg)を添加し、そしてこの反応混合物を60℃で、18時間加熱した。反応混合物を1N NaOHに注ぎ、3×塩化メチレンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。MPLC
biotageクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を得た(54mg, 67%)。1H NMR
(400 MHz、CDCl3) δ9.09 (s, 1H), 8.45 (d, J=6.2 Hz, 2H), 8.10 (m, 2 H), 7.77 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.37 (d, J=9.1Hz, 2H), 7.10 (d, J=6.9 Hz, 2 H), 7.01 (d, J=8.7, 2H), 5.41 (s, 2 H), 3.94 (s, 3H); MS: (M+H m/z = 394.4).
7−クロロ−2−[4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン水素クロライド
4−(キノリン−2−イルメトキシ)−安息香酸メチルエステルの製造手順に従うが、4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノールおよび 7−クロロ−2−クロロメチル−キノリンを代用し、表題化合物を得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ8.66 (d, J=6.6 Hz, 2H), 8.54 (s, 1 H), 8.47 (d, J=8.3, 2H), 8.04 (m, 2H), 7.70 (m, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.36 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.12 (d, J=8.7, 2H), 5.38 (s, 2H), 3.90 (s, 3 H); MS: (M+H m/z = 427.1).
6−フルオロ−2−[4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン水素クロライド
7−クロロ−2−[4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン水素クロライドの製造手順に従うが、2−クロロメチル−6−フルオロ−キノリンを代用し、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ8.67 (d, J=6.6 Hz, 2H), 8.55 (s, 1 H), 8.42 (d, J=8.3, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.71 (m, 4H), 7.36 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.12 (d, J=8.7, 2H), 5.37 (s, 2H), 3.91 (s, 3 H); MS: (M+H m/z = 411.2).
3−フルオロ−4−(キノリン−2−イルメトキシ)−安息香酸キノリン−2−イルメチルエステル
4−(キノリン−2−イルメトキシ)−安息香酸メチルエステルの製造手順に従うが、3−フルオロ−4−ヒドロキシ−安息香酸を代用し、表題化合物を得た。MS: (M+H m/z = 439.0).
3−フルオロ−4−(キノリン−2−イルメトキシ)−安息香酸
4−(キノリン−2−イルメトキシ)−安息香酸の製造手順に従うが、3−フルオロ−4−(キノリン−2−イルメトキシ)−安息香酸キノリン−2−イルメチルエステルを代用し、表題化合物を得た。MS: (M+H m/z = 298.2).
3−フルオロ−N−メトキシル−N−メチル−4−(キノリン−2−イルメトキシ)−ベンズアミド
N−メトキシ−N−メチル−4−(キノリン−2−イルメトキシ)−ベンズアミドの製造手順に従うが、3−フルオロ−4−(キノリン−2−イルメトキシ)−安息香酸を代用し、表題化合物を得た。MS: (M+H m/z = 341.2).
1−[3−フルオロ−4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル]−2−ピリジン−4−イル−エタノン
2−ピリジン−4−イル−1−[4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル]−エタノンの製造手順に従うが、3−フルオロ−N−メトキシル−N−メチル−4−(キノリン−2−イルメトキシ)−ベンズアミドを代用し、表題化合物を得た。MS: (M+H m/z = 373.1).
2−[2−フルオロ−4−(4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン
2−[−4−(4−ピリジン−4−イル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル}−キノリンの製造手順に従うが、1−[3−フルオロ−4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル]−2−ピリジン−4−イル−エタノンを代用し、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ8.47 (bs, 2H), 8.19 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.05 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.71 (m, 4H), 7.54 (t, J=7.1 Hz, 1H), 7.18 (m, 3H), 7.07 (m, 2 H), 5.42 (s, 2 H); MS: (M+H m/z = 397.0).
2−[2−フルオロ−4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン
2−[4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリンの製造手順に従うが、1−[3−フルオロ−4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル]−2−ピリジン−4−イル−エタノンを代用し、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ8.47 (d, J=6.2 Hz, 2H), 8.21 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.05 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.83 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.72 (m, 2H), 7.55 (m, 2H), 7.16 (m, 2 H), 7.07 (m, 1H), 6.99 (m, 2H), 5.45 (s, 2 H), 3.95 (s, 3H); MS: (M+H m/z = 411.0).
2,3−ジフルオロ−4−(キノリン−2−イルメトキシ)−安息香酸キノリン−2−イルメチルエステル
4−(キノリン−2−イルメトキシ)−安息香酸メチルエステルの製造手順に従うが、2,3−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−安息香酸を代用し、表題化合物を得た。MS: (M+H m/z = 457.1).
2,3−ジフルオロ−4−(キノリン−2−イルメトキシ)−安息香酸
4−(キノリン−2−イルメトキシ)−安息香酸の製造手順に従うが、2,3−ジフルオロ−4−(キノリン−2−イルメトキシ)−安息香酸キノリン−2−イルメチルエステルを代用し、表題化合物を得た。MS: (M+H m/z = 316.1).
2,3−ジフルオロ−N−メトキシ−N−メチル−4−(キノリン−2−イルメトキシ)−ベンズアミド
N−メトキシ−N−メチル−4−(キノリン−2−イルメトキシ)−ベンズアミドの製造手順に従うが、2,3−ジフルオロ−4−(キノリン−2−イルメトキシ)−安息香酸を代用し、表題化合物を得た。MS: (M+H m/z = 359.1).
1−[2,3−ジフルオロ−4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル]−2−ピリジン−4−イル−エタノン
2−ピリジン−4−イル−1−[4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル]−エタノンの製造手順に従うが、2,3−ジフルオロ−N−メトキシ−N−メチル−4−(キノリン−2−イルメトキシ)−ベンズアミドを代用し、表題化合物を得た。MS: (M+H m/z = 391.1).
2−[2,3−ジフルオロ−4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン
2−[4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリンの製造手順に従うが、1−[2,3−ジフルオロ−4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル]−2−ピリジン−4−イル−エタノンを代用し、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ8.44 (bs, 2H), 8.22 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.06 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.84 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.70 (m, 2 H), 7.66 (s, 1H), 7.56 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.08 (m, 3H), 6.88 (m, 1H), 5.48 (s, 2 H); MS: (M+H m/z = 429.1).
2−フルオロ−4−(キノリン−2−イルメトキシ)−安息香酸キノリン−2−イルメチルエステル
4−(キノリン−2−イルメトキシ)−安息香酸メチルエステルの製造手順に従うが、2−フルオロ−4−ヒドロキシ−安息香酸を代用し、表題化合物を得た。MS: (M+H m/z = 439.0).
2−フルオロ−4−(キノリン−2−イルメトキシル)−安息香酸
4−(キノリン−2−イルメトキシ)−安息香酸の製造手順に従うが、2−フルオロ−4−(キノリン−2−イルメトキシ)−安息香酸キノリン−2−イルメチルエステルを代用し、表題化合物を得た。MS: (M+H m/z = 298.2).
2−フルオロ−n−メトキシ−N−メチル−4−(キノリン−2−イルメトキシ)−ベンズアミド
N−メトキシ−N−メチル−4−(キノリン−2−イルメトキシ)−ベンズアミドの製造手順に従うが、2−フルオロ−4−(キノリン−2−イルメトキシル)−安息香酸を代用し、表題化合物を得た。MS: (M+H m/z = 341.2).
1−{2−フルオロ−4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル}−2−ピリジン−4−イル−エタノン
2−ピリジン−4−イル−1−[4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル]−エタノンの製造手順に従うが、2−フルオロ−n−メトキシ−N−メチル−4−(キノリン−2−イルメトキシ)−ベンズアミドを代用し、表題化合物を得た。MS: (M+H m/z = 373.0).
2−[3−フルオロ−4−(4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン
2−[−4−(4−ピリジン−4−イル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル}−キノリンの製造手順に従うが、1−{2−フルオロ−4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル}−2−ピリジン−4−イル−エタノンを代用し、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ8.47 (d, J=6.5 Hz, 2H), 8.22 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.08 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.84 (s, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.65 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.55 (m, 1 H), 7.25 (m, 1 H), 7.18 (d, J=6.2 Hz, 2H), 6.85 (d, J=10.9, 2 H), 5.38 (s, 2 H); MS: (M+H m/z = 397.2).
4−(キノリン−2−イルメトキシ)−ベンズアルデヒド
4−(キノリン−2−イルメトキシ)−安息香酸メチルエステルの製造手順に従うが、4−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドを代用し、表題化合物を得た。 MS: (M+H m/z = 264.2).
1−ピリジン−4−イル−2−[4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル]−エタノン
2−プロパノール(50ml)中の4−ピリジンカルボキシアルデヒド (10.8g)の溶液に、アニリン (9.3g)を添加した。15分後、フェニル−ピリジン−4−イルメチレン−アミン生成物(68%)をろ過し、そして粗製物を用いた。エタノール(35ml)中のイミンの溶液に、ジフェニルホスフィット (13.1mL)を添加し、そして1時間攪拌した。エチルエーテル(200mL)を添加し、そして (フェニルアミノ−ピリジン−4−イル−メチル−ホスホン酸ジフェニルエステル(5.06g)を濾過した。THF (25ml)中のホスホン酸エステル(0.98g)を−40℃、N2下、撹拌した。KOH/メタノール(0.146g/10%)の溶液を添加し、引き続き4−(キノリン−2−イルメトキシ)−ベンズアルデヒド (0.62g) を添加した。粗製反応混合物を周囲温度に1時間温め、そして濃縮した。粗製生成物をアセトニトリル(1mL)/1ml 濃HClにおいて、1時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウムでクエンチし、クロロホルムで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。MPLC コンビフラッシュによる精製により、表題化合物を得た。MS: (M+H m/z = 355.1).
2−[4−(5−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−フェノキシメチル]−キノリン
1−ピリジン−4−イル−2−[4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル]−エタノン (168mg)をジエトキシメチル−ジメチルアミン (1ml)中、2時間還流加熱した。反応混合物を濃縮し、そしてメタノール(1mL)中に溶解し、そして水和ヒドラジン(0.023ml)を添加し、そして反応混合物を65℃で、1時間加熱した。反応混合物を濃縮し、そしてコンビフラッシュMPLC クロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た (90%)。 1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ8.37 (bs, 2H), 8.18 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.99 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.78 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.66 (m, 2 H), 7.54 (s, 1 H), 7.48 (m, 1 H), 7.36 (m, 2 H), 7.11 (d, J=7.1 Hz, 2H), 6.94 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.29 (s, 2H); MS: (M+H m/z = 379.2).
2−[4−(1−メチル−5−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−フェノキシメチル]−キノリン
2−[4−(5−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−フェノキシメチル]−キノリンの製造手順に従うが、メチルヒドラジンを代用し、表題化合物および2−[4−(1−メチル−3−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−フェノキシメチル]−キノリンを得た。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ8.66 (bs, 2 H), 8.17 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.05 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.81 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.70 (m, 1 H), 7.63 (m, 2 H), 7.53 (t, J=7.1 Hz, 1 H), 7.21 (m, 2 H), 7.03 (d, J=9.1 Hz, 2H), 6.89 (d, J=8.7 Hz, 2H), 5.32 (s, 2H), 3.80 (s, 3H); MS: (M+H m/z = 393.2).
2−[4−(1−メチル−3−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−フェノキシメチル]−キノリン
2−[4−(5−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−フェノキシメチル]−キノリンの製造手順に従うが、メチルヒドラジンを代用し、表題化合物および2−[4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−フェノキシメチル]−キノリンを得た。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ8.49 (bs, 2 H), 8.20 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.07 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.83 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.74 (m, 2 H), 7.55 (t, J=7.1 Hz, 1 H), 7.42 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.17 (d, J=8.7 Hz, 2H) 7.00 (d, J=8.7Hz, 2H), 5.38 (s, 2H), 3.95 (s, 3H); MS: (M+H m/z = 393.2).
2−メチル−1−{4−ピリジン−4−イル−3−[4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル]−ピラゾール−1−イル}−プロパン−2−オール
2−[4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリンの製造手順に従うが、1−ヒドラジノ−2−メチル−プロパン−2−オールを代用し、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ8.47 (d, J=6.2 Hz, 2 H),
8.19 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.07 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.82 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.74 (t, J=8.3 Hz, 1H), 7.68 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.62 (s, 1H), 7.55 (t, J=7.1 Hz, 1 H), 7.39 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.17 (m, 2H), 7.01 (d, J=8.7 Hz, 2H), 5.39 (s, 2H) 4.09 (s, 2H), 1.23 (s, 2H); MS: (M+H m/z = 451.2).
2−メチル−1−{4−ピリジン−4−イル−5−[4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル]−ピラゾール−1−イル}−プロパン−2−オール
2−[4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリンの製造手順に従うが、1−ヒドラジノ−2−メチル−プロパン−2−オールを代用し、表題化合物を得た。 1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ8.37 (d, J=5.8 Hz, 2 H), 8.24 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.09 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 7.87 (s, 1H), 7.85 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.76 (m, 1 H), 7.72 (m, 1H), 7.17 (m, 4 H), 7.00 (d, J=6.2 Hz, 2H), 5.42 (s, 2H) 3.89 (s, 2H), 1.04 (s, 6H); MS: (M+H m/z = 451.2).
(R)−1−{4−ピリジン−4−イル−3−[4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル]−ピラゾール−1−イル}−プロパン−2−オール
2−[4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリンの製造手順に従うが、(R)−1−ヒドラジノ−プロパン−2−オールを代用し、表題化合物を得た。 1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ8.42 (m, 2 H), 8.18 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.06 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.81 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.66 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.61 (s, 1 H), 7.54 (m, 1H), 7.36 (d, J=9.1 Hz, 2 H), 7.12 (m, 2H), 6.99 (d, J=8.7 Hz, 2H) 5.37 (s, 2H), 4.30 (m, 1H), 4.21 (dd, J=13.6, 2.5 Hz, 1H), 4.03 (dd, J=13.6, 7.9 Hz, 1H), 1.26 (d, J=6.2 Hz, 3H) ; MS: (M+H m/z = 437.2).
(S)−1−{4−ピリジン−4−イル−3−[4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル]−ピラゾール−1−イル}−プロパン−2−オール
2−[4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリンの製造手順に従うが、(S)−1−ヒドラジノ−プロパン−2−オールを代用し、表題化合物を得た。 1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ8.42 (m, 2 H), 8.18 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.06 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.81 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.66 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.61 (s, 1 H), 7.54 (m, 1H), 7.36 (d, J=9.1 Hz, 2 H), 7.12 (m, 2H), 6.99 (d, J=8.7 Hz, 2H) 5.37 (s, 2H), 4.30 (m, 1H), 4.21 (dd, J=13.6, 2.5 Hz, 1H), 4.03 (dd, J=13.6, 7.9 Hz, 1H), 1.26 (d, J=6.2 Hz, 3H) ; MS: (M+H m/z = 437.2).
2−[4−(1−イソプロピル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン
ジメチルホルムアミド(2ml)中の2−[4−(4−ピリジン−4−イル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン (0.075g)の溶液に、炭酸セシウム (0.098g)および2−ヨードプロパン(0.030mL)を添加し、そして反応混合物を60℃で72時間加熱した。反応混合物を水に注ぎ、そして塩化メチレンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。2% メタノール/1% 飽和水酸化アンモニウム/67% 酢酸エチル/30% ヘキサンで溶出するPrep TLCによる精製により、表題化合物を得た(60mg). 1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ8.43 (d, J=6.2 Hz, 2 H), 8.16 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.05 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 7.80 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.65 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.59 (s, 1H), 7.53 (t, J=7.1 Hz, 1 H), 7.38 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.15 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.99 (d, J=8.7 Hz, 2H), 5.38 (s, 2H) 4.51 (m, 1H), 1.54 (d, J=6.6 Hz, 6H); MS: (M+H m/z = 421.2).
2−[4−(1−イソブチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン
2−[4−(1−イソプロピル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリンの製造手順に従うが、1−ヨード−2−メチル−プロパンを代用し、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ8.44 (m, 2H), 8.18 (d, J=8.7 Hz,
1H), 8.06 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.83 (d, J=6.6 Hz, 1 H), 7.73 (t, J=6.6 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.38 (d, J=9.1 Hz, 2 H), 7.15 (m, 2H), 7.00 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 5.38 (s, 2H) 3.93 (d, J=7.5 Hz, 2 H), 4.29 (m, 1H), 0.95 (d, J=6.6 Hz, 6H); MS: (M+H m/z = 435.2).
2−[4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−[1.8]ナフチリジン
ジオキサン1.5ml中の4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノール(72mg)の溶液に、トリフェニルホスフィン (121mg)、[1,8]ナフチリジン−2−イル−メタノール(69mg)およびジ−t−ブチル−ジアザカルボキサラート (106mg)を添加し、そして反応混合物を60℃で24時間加熱した。反応混合物を1N NaOHに注ぎ、塩化メチレンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濃縮した。15% メタノール/70%酢酸エチル/15% ヘキサンで溶出する精製 Prep TLC により、表題化合物を得た(9.8mg). 1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 9.13 (dd, J=4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.45 (d, J=5.8 Hz, 2H), 8.23 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.21 (dd, J=8.5, 2.1 Hz, 1 H), 7.79 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.37(d, J=9.1 Hz, 2 H), 7.16 (d, J=6.2 Hz, 2H), 7.01 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 5.47 (s, 2H) 3.94 (s, 3 H); MS: (M+H m/z = 394.0).
4−(2−キノリン−2−イル−エチル)−安息香酸メチルエステル
THF (16ml)中の4−[トリフェニル−ホファニル(phophanyl))−メチル]−安息香酸メチルエステル(1.87g)の溶液に、N2雰囲気下、0℃で、水素化ナトリウム (165mg (60%))を添加した。30分後、キノリン−2−カルボアルデヒド (0.50g)を添加し、そして反応物を周囲温度で、2時間攪拌した。反応混合物をブラインでクエンチし、クロロホルムで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮し、粗製アルケンを得た。粗製生成物を、エタノール(15ml)中、触媒として水酸化パラジウム (200mg)を用い、H2の10 PSI下、パーシェーカーに入れた。40分後、反応混合物をセライトにより濾過し、そして濃縮した。10−20% 酢酸エチル/ヘキサンで溶出するBiotage MPLC クロマトグラフィーにより、表題化合物を得た。 MS: (M+H m/z = 292.1).
4−(2−キノリン−2−イル−エチル)−安息香酸
THF (11ml)/メタノール(3ml)中の4−(2−キノリン−2−イル−エチル)−安息香酸メチルエステル(680mg)の溶液に、1N 水酸化ナトリウム溶液 (4.67ml)を添加した。反応混合物を4時間攪拌し、そしてpHを3に調整した。白色固体を濾過し、表題化合物を得た (550mg, 86%)。MS: (M+H m/z = 278.1).
N−メトキシ−N−メチル−4−(2−キノリン−2−イル−エチル)−ベンズアミド
ジオキサン5ml/アセトニトリル5ml中の4−(2−キノリン−2−イル−エチル)−安息香酸(530mg)の溶液に、トリエチルアミン (0.60mL)およびO,N−ジメチル−ヒドロキシルアミン水素クロライド(240mg)を添加した。72時間後、反応混合物を1N 水酸化ナトリウム溶液に注ぎ、そしてクロロホルムで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。20−50% 酢酸エチルで溶出するBiotage MPLC クロマトグラフィーにより、表題化合物を得た(516mg, 88%)。MS: (M+H m/z = 321.1).
2−ピリジン−4−イル−1−[4−(2−キノリン−2−イル−エチル)−フェニル]−エタノン
2−ピリジン−4−イル−1−[4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル]−エタノンの製造手順に従うが、N−メトキシ−N−メチル−4−(2−キノリン−2−イル−エチル)−ベンズアミドを代用し、表題化合物を得た。 MS: (M+H m/z = 353.1).
2−{2−[4−(4−ピリジン−4−イル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−エチル}−キノリン
2−ピリジン−4−イル−1−[4−(2−キノリン−2−イル−エチル)−フェニル]−エタノン (53mg)に、ジエトキシメチル−ジメチル−アミン3mlを添加し、そして反応混合物を100℃で加熱した。3時間後、反応混合物を濃縮し、そしてメタノール(3mL)およびヒドラジン (0.02ml)を添加した。この反応混合物を60℃で、3時間加熱し、そして濃縮した。クロロホルム中の1−3% メタノール/0.5% 飽和水酸化アンモニウムで溶出するBiotage MPLC精製により、表題化合物を得た。 1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ8.47 (d, J=6.2 Hz, 2 H), 8.05 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.80 (s, 1H), 7.78 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.70 (t, J=7.1 Hz, 1H), 7.51 (t, J=7.1 Hz, 1 H), 7.32 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.24 (m, 3H), 7.19 (d, J=6.2 Hz, 2H), 3.31 (m, 2H), 3.22 (m, 2H); MS: (M+H m/z = 377.1).
2−{2−[4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−エチル]−キノリン
2−{2−[4−(4−ピリジン−4−イル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−エチル}−キノリンの製造手順に従うが、メチルヒドラジンを代用し、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ8.45 (d, J=6.2 Hz, 2 H), 8.06 (t, J=10.4 Hz, 2 H), 7.77 (d, J=7.1 Hz, 1 H), 7.70 (t, J=8.3 Hz, 1 H), 7.57 (s, 1H), 7.50 (t, J=9.1 Hz, 1 H), 7.35 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.24 (m, 3H), 7.20 (d, J=5.0 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.31 (m, 2H), 3.18 (m, 2H); MS: (M+H m/z = 391.0).
2−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−1−[4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル]−エタノン
2−ピリジン−4−イル−1−[4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル]−エタノンの製造手順に従うが、2−クロロ−4−メチルピリジンを代用し、表題化合物を得た。 MS:
(M+H m/z = 389.0).
2−{4−[4−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−フェノキシメチル}−キノリン
2−{2−[4−(4−ピリジン−4−イル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−エチル}−キノリンの製造手順に従うが、2−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−1−[4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル]−エタノンを代用し、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ8.23 (m, 2 H), 8.08 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.83 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.80 (s, 1H), 7.75 (t, J=7.1 Hz, 1 H), 7.67 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.57 (t, J=7.1 Hz, 1 H), 7.33 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.05 (m, 4H), 5.40 (s, 2H); MS: (M+H m/z = 413.1).
2−{4−[4−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−フェノキシメチル}−キノリン
2−{2−[4−(4−ピリジン−4−イル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−エチル}−キノリンの製造手順に従うが、メチルヒドラジンおよび2−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−1−[4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル]−エタノンを代用し、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 8.19 (m, 2 H), 8.07 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.83 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.74 (t, J=8.3 Hz, 1H), 7.67 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.58 (s, 1H), 7.55 (t, J=8.3 Hz, 1 H), 7.36 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.03 (m, 3H), 5.40 (s, 2H) 3.95 (s, 3H); MS: (M+H m/z = 427.0).
2−{4−[1−メチル−4−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−フェノキシメチル}−キノリン
ジオキサン(1.2ml)中の2−{4−[4−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−フェノキシメチル}−キノリン (100mg)の溶液に、メチルボロキシン (0.066ml)、パラジウムテトラキス(41mg)および2N 炭酸ナトリウム溶液 (0.234ml)を添加した。この反応混合物を100℃で、8時間加熱し、1N NaOHに注ぎ、クロロホルムで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。Prep TLCをヘキサン中の3%メタノール/0.5% 飽和水酸化アンモニウム/80% 酢酸エチルで行い、遊離塩基物質を得た。生成物を酢酸エチル中で撹拌し、そして2当量のコハク酸を添加し、白色沈殿物を得て、これを濾過し、白色固体コハク酸塩として表題化合物を得た (20mg). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.40 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 8.25 (d, J=5.0 Hz, 2 H), 8.07 (s, 1H), 8.00 (t, J=7.9 Hz, 2 H), 7.77 (t, J=6.6 Hz, 1 H), 7.67 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.60 (t, J=6.6 Hz, 1 H), 7.29 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.03 (m, 3 H), 6.92 (m, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.37 (s, 4H) 2.31 (s, 3H); MS: (M+H m/z = 407.0).
ジメチル−(4−{1−メチル−3−[4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−ピリジン−2−イル)−アミン
ジメチルホルムアミド(1ml)中の2−{4−[4−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−フェノキシメチル}−キノリン (100mg)の溶液に、ジエタノールアミン (0.035mL)を添加し、そして反応混合物を130℃で、72時間加熱した。反応混合物を水に注ぎ、そしてエチルエーテルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。60% 酢酸エチル/ヘキサンで溶出する Prep TLC により、遊離塩基として表題化合物を得た。この生成物を酢酸エチル中で撹拌し、そして1当量のコハク酸を添加した。18時間後、白色沈殿物を濾過し、コハク酸塩を得た (24mg). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ8.40 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.03 (s, 1H), 7.98 (m, 2 H), 7.90 (d,
J=5.4 Hz, 1 H), 7.77 (m, 1H), 7.65 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.59 (m, 1 H), 7.31 (d, J=6.6 Hz, 2H), 7.04 (d, J=9.1 Hz, 2 H), 6.37 (m, 2 H), 5.35 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.80 (s, 6H) 2.37 (s, 4H); MS: (M+H m/z = 436.0).
3−ジメチルアミノ−1−ピリジン−4−イル−プロペノン
1−ピリジン−4−イル−エタノン(1.62g)に、N,N−ジメチルホルムアミドジエチルアセタール(10mL)を添加し、そして反応混合物を120℃で、2時間加熱し、そして濃縮し、表題化合物を得た。MS: (M+H m/z = 177.0).
4−[2−(4−ベンジルオキシ−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル]−ピリジン
メタノール(10ml)中の3−ジメチルアミノ−1−ピリジン−4−イル−プロペノン (590mg)の溶液に、酢酸(0.5mL)および (4−ベンジルオキシ−フェニル)−ヒドラジン水素クロライド(836mg)を添加し、そして反応混合物を60℃に6時間加熱した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムに注ぎ、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。コンビフラッシュMPLCによる精製により、表題化合物を得た(795mg). MS:
(M+H m/z = 328.1).
4−(5−ピリジン−4−イル−ピラゾール−1−イル)−フェノール
酢酸エチル(15ml)/エタノール(15ml)中の4−[2−(4−ベンジルオキシ−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル]−ピリジン (610mg)の溶液に、水酸化パラジウム (20%, 343mg)を添加した。反応混合物をH2気体の45 psi下、18時間、パーシェーカーに入れた。反応混合物をセライトにより濾過し、そして濃縮した。クロマトトロン(chromatotron)による精製(2mmシリカ, 5% メタノール/クロロホルム)により、表題化合物を得た(259mg). MS: (M+H m/z = 238.1).
2−[4−(5−ピリジン−4−イル−ピラゾール−1−イル)−フェノキシメチル]−キノリン
アセトン中の4−(5−ピリジン−4−イル−ピラゾール−1−イル)−フェノール(82mg)の溶液に、炭酸カリウム (153mg)および2−クロロメチル−キノリン (95mg)を添加し、そして反応混合物を60℃で、18時間加熱した。反応混合物をブラインに注ぎ、そして酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。コンビフラッシュMPLCによる精製により、表題化合物を得た(91mg). 1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ8.51 (m, 2 H), 8.20 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.06 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.83 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.65 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.57 (m, 1H), 7.20 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.09 (d, J=5.8 Hz, 2H), 7.02 (d, J=9.1 Hz, 2H), 6.60 (d, J=1.7 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H); MS: (M+H m/z = 379.0).
2−[4−(3−メチル−5−ピリジン−4−イル−ピラゾール−1−イル)−フェノキシメチル]−キノリン
2−[4−(5−ピリジン−4−イル−ピラゾール−1−イル)−フェノキシメチル]−キノリンの製造手順に従うが、(1,1−ジメトキシ−エチル)−ジメチル−アミンを代用し、表題化合物を得た。 1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ8.49 (d, J=6.2 Hz, 2 H), 8.20 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.06 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.83 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.64 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.54 (m, 1H), 7.18 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.07 (d, J=6.2 Hz, 2H), 7.00 (d, J=9.1 Hz, 2H), 6.40 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 2,35 (s, 3H); MS: (M+H m/z = 393.4).
3−クロロ−4−(キノリン−2−イルメトキシ)−安息香酸メチルエステル
4−(キノリン−2−イルメトキシ)−安息香酸メチルエステルの製造手順に従うが、3−クロロ−4−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステルを代用し、表題化合物を得た。MS: (M+H m/z = 328.0).
3−クロロ−4−(キノリン−2−イルメトキシ)−安息香酸
4−(キノリン−2−イルメトキシ)−安息香酸の製造手順に従うが、3−クロロ−4−(キノリン−2−イルメトキシ)−安息香酸メチルエステルを代用し、表題化合物を得た。 (M+H m/z = 314.0).
3−クロロ−N−メトキシ−N−メチル−4−(キノリン−2−イルメトキシ)−ベンズアミド
N−メトキシ−N−メチル−4−(2−キノリン−2−イル−エチル)−ベンズアミドの製造手順に従うが、3−クロロ−4−(キノリン−2−イルメトキシ)−安息香酸を代用し、表題化合物を得た。 (M+H m/z = 356.9).
1−[3−クロロ−4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル]−2−ピリジン−4−イル−エタノン
2−ピリジン−4−イル−1−[4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル]−エタノンの製造手順に従うが、3−クロロ−N−メトキシ−N−メチル−4−(キノリン−2−イルメトキシ)−ベンズアミドを代用し、表題化合物を得た。(M+H m/z = 389.0).
2−[2−クロロ−4−(4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン
2−{2−[4−(4−ピリジン−4−イル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−エチル}−キノリンの製造手順に従うが、1−[3−クロロ−4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル]−2−ピリジン−4−イル−エタノンを代用し、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ8.37 (m, 4 H), 8.02 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.93 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.78 (m, 2 H), 7.61 (t, J=7.1 Hz, 1 H), 7.31 (m, 2H), 7.21 (m, 1 H), 5.44 (s, 2H); MS: (M+H m/z = 413.0).
2−[2−クロロ−4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン
2−{2−[4−(4−ピリジン−4−イル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−エチル}−キノリンの製造手順に従うが、メチルヒドラジンおよび1−[3−クロロ−4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル]−2−ピリジン−4−イル−エタノンを代用し、表題化合物を得た。 1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ8.47 (d, J=6.2 Hz, 2 H), 8.21 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.04 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.78 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.72 (m, 1H), 7.56 (m, 3 H), 7.21 (m, 1H), 7.14 (d, J=6.2 Hz, 2 H), 6.97 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 5.46 (s, 2H), 3.95 (s, 3H); MS: (M+H m/z = 427.1).
4−(4−ピリジン−4−イル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−フェノール
POCl3 (3ml)中の4−メトキシ−N−ピリジン−4−イル−ベンズアミド(75mg)の溶液に、PCl5 (68mg)を添加し、そして反応混合物を5時間還流加熱した。反応混合物を濃縮し、そしてジメチルホルムアミド(2mL)中に溶解し、そしてギ酸ヒドラジド (5当量, 100mg)を添加し、そして2時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、そしてイソプロパノール(3mL)で希釈し、そして濃HCl 0.25mlを添加した。反応混合物を18時間攪拌し、1 NaOHでクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濃縮した。粗製生成物を塩化メチレン(2mL)中に溶解し、そして三臭化ホウ素(0.63mL 1.0M ヘキサン)を0℃で添加した。反応混合物を周囲温度に温め、そして18時間攪拌した。反応混合物を1N NaOHでクエンチし、そしてpHを9に調整し、ジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。0−20% メタノール/塩化メチレンで溶出するBiotage MPLCクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を得た(32mg, 55%)。MS: (M+H m/z = 239.2).
2−[4−(4−ピリジン−4−イル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン
7ml Teflonキャップされたバイアルにおいて、ジメチルホルムアミド(1ml)中の4−(4−ピリジン−4−イル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−フェノール(44mg)の溶液に、炭酸セシウム (185mg)および2−クロロメチル−キノリン (37mg)を添加し、そして反応混合物を、シェーカープレートにおいて、60℃で、18時間加熱した。反応混合物を水に注ぎ、そして塩化メチレンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮し、表題化合物を得た(45mg). 1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ8.87 (s, 1H), 8.65 (d, J=6.0 Hz, 2 H), 8.37 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.03 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.94 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.78 (m, 1 H), 7.70 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.61 (t, J=5.8 Hz, 1 H), 7.40 (m, 4H), 7.14 (d, J=9.1 Hz, 2 H), 5.38 (s, 2H); MS: (M+H m/z = 380.2).
[4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル]−ヒドラジン
0℃で、濃HCl(30mL)中の4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニルアミン (1.73g)の懸濁液に、亜硝酸ナトリウム(531mg)を添加した。3時間後、塩化スズ(3.95g)を濃HCl(20mL)中に溶解し、ゆっくり滴下し、そして反応混合物を周囲温度で、18時間攪拌した。反応混合物を濾過し、そして固体を乾燥させ、HCL塩として表題化合物を得た (3.94g). MS: (M+H m/z = 266.3).
2−[4−(5−ピリジン−4−イル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−フェノキシメチル]−キノリン
イソニコチンアミド(4.15g)をN,N−ジメチルホルムアミドジエチルアセタール35ml中、3時間還流加熱した。この反応混合物を周囲温度に冷却し、そして濃縮し、N−ジメチルアミノメチレン−イソニコチンアミド 5.02gを得た。メタノール(30mL)および酢酸(2.5mL)中の[4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル]−ヒドラジン (3.16g)の溶液に、N−ジメチルアミノメチレン−イソニコチンアミド(1.10g)を添加し、そして反応混合物を72時間還流加熱した。反応混合物をシリカゲルで濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た(514mg)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ8.60 (d, J=5.8 Hz, 2 H), 8.22 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.10 (s, 1H), 8.07 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.85 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.76 (m, 1 H), 7.66 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.56 (m, 1 H), 7.56 (m, 1H), 7.38 (d, J=6.2 Hz, 2 H), 7.26 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.11 (d, J=9.1Hz, 2H), 5.42 (s, 2H); MS: (M+H m/z = 380.3).
[4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル]−ヒドラジン
[4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル]−ヒドラジンの製造手順に従うが、4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニルアミンを代用し、表題化合物を得た。MS: (M+H m/z = 266.2).
2−[4−(3−メチル−5−ピリジン−4−イル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−フェノキシメチル]−キノリン
2−[4−(5−ピリジン−4−イル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−フェノキシメチル]−キノリンの製造手順に従うが、N,N−ジメチルアセトアミドジメチルアセタールを代用し、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ8.58 (d, J=6.2 Hz, 2 H), 8.22 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.08 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.84 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.74 (m, 1 H), 7.65 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.56 (m, 1 H), 7.36 (d, J=6.2 Hz, 2 H), 7.25 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.09 (d, J=8.7 Hz, 2H), 5.41 (s, 2H), 2.48 (s, 3H); MS: (M+H m/z = 394.4).
4−(キノリン−2−イルメトキシ)−ベンズアミド
ジメチルホルムアミド(20mL)中の2−クロロメチル−キノリン (1.57g)および4−ヒドロキシ−ベンズアミド(995mg)の溶液に、炭酸セシウム (7.3g)を添加し、そして反応混合物を80℃で、18時間加熱した。反応混合物を水に注ぎ、そしてクロロホルムで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮し、表題化合物を得た(909mg). MS: (M+H m/z = 279.3).
2−[4−(2−ピリジン−4−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン
2−[4−(5−ピリジン−4−イル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−フェノキシメチル]−キノリンの製造手順に従うが、4−(キノリン−2−イルメトキシ)−ベンズアミドおよびピリジン−4−イル−ヒドラジンを代用し、表題化合物を得た。 1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ8.65 (d, J=6.2 Hz, 2 H), 8.21 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.08 (s, 1H), 8.07 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.84 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.73 (m, 1 H), 7.65 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.55 (m, 1 H), 7.43 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.32 (d, J=6.2 Hz, 2 H), 7.05 (d, J=8.7Hz, 2H), 5.40 (s, 2H); MS: (M+H m/z = 380.2).
2−[4−(5−メチル−2−ピリジン−4−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン
2−[4−(5−ピリジン−4−イル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−フェノキシメチル]−キノリンの製造手順に従うが、4−(キノリン−2−イルメトキシ)−ベンズアミド、ピリジン−4−イル−ヒドラジンおよびN,N−ジメチルアセトアミドジメチルアセタールを代用し、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ8.61 (d, J=6.2 Hz, 2 H), 8.21 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.07 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.75 (m, 1 H), 7.64 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.55 (m, 1 H), 7.56 (m, 1H), 7.41 (d, J=9.1 Hz, 2 H), 7.29 (d, J=6.2 Hz, 2H), 7.05 (d, J=8.7 Hz, 2H), 5.40 (s, 2H), 2.47 (s, 3H); MS: (M+H m/z = 394.3).
4−[3−(4−ベンジルオキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリジン
1−(4−ベンジルオキシ−フェニル)−2−ピリジン−4−イル−エタノン (1.58g)の溶液に、トルエン (26mL)およびジエトキシメチル−ジメチル−アミン1.6gを添加し、そして反応混合物を1時間還流加熱した。反応混合物を濃縮し、メタノール(26mL)およびヒドラジン (0.64g)中に溶解し、そしてこの反応混合物を1時間還流加熱した。反応混合物を濃縮し、そして5% メタノール/クロロホルム/0.5% 水酸化アンモニウムで溶出するbiotage MPLCにより精製し、表題化合物を得た(0.89g). MS: (M+H m/z = 328.1).
4−[3−(4−ベンジルオキシ−フェニル)−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリジン
ジメチルホルムアミド(7ml)中の4−[3−(4−ベンジルオキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリジン (0.42g)の溶液に、炭酸セシウム (0.65g)および1,1,1−トリフルオロ−2−ヨード−エタン (0.29ml)を添加した。この反応混合物を60℃で、24時間加熱し、水に注ぎ、そして3×ジクロロメタンで抽出した。5% メタノール/0.5% 水酸化アンモニウム/70% 酢酸エチル/ヘキサンで溶出するbiotage MPLC クロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を得た。 MS: (M+H m/z = 410.0).
4−[4−ピリジン−4−イル−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−フェノール
4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノールの製造手順に従うが、4−[3−(4−ベンジルオキシ−フェニル)−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリジンを代用し、表題化合物を得た。 MS: (M+H
m/z = 320.1)
2−{4−[4−ピリジン−4−イル−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−フェノキシメチル}−キノキサリン
ジオキサン(2ml)中の4−[4−ピリジン−4−イル−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−フェノール(79mg)およびキノキサリン−2−イル−メタノール(50mg)の溶液に、トリフェニルホスフィン (105mg)およびジ−t−ブチルジアザカルボキサラート (92mg)を添加し、そして反応混合物を60℃で加熱した。18時間後、反応混合物を1N NaOHに注ぎ、塩化メチレンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。2%メタノール/0.5% 水酸化アンモニウム/60%酢酸エチル/ヘキサンで溶出するMPLC biotageによる精製により、表題化合物を得た(54mg). 1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ9.09 (s, 1 H), 8.52 (m, 2H), 8.13 (m,1H), 8.10 (m, 1H), 7.79 (m, 2 H), 7.73 (s, 1 H), 7.40 (d, J=8.7, Hz, 2 H), 7.24 (m, 2H), 7.04 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 5.32 (s, 2H), 4.79 (q, J=8.3 Hz, 2 H); MS: (M+H m/z = 462.1).
8−メトキシ−2−[4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン
2−{4−[4−ピリジン−4−イル−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−フェノキシメチル}−キノキサリンの製造手順に従うが、4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノールおよび(8−メトキシ−キノリン−2−イル)−メタノールを代用し、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ8.45 (d, J=6.2 Hz, 2 H), 8.15 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.44 (m, 1 H), 7.37 (m, 3 H), 7.15 (d, J=5.8, Hz, 2 H), 7.07 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.99 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 5.46 (s, 2H), 4.08 (s, 3 H), 3.94 (s, 3H); MS: (M+H m/z = 423.1).
2−[4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
2−[4−(4−ピリジン−4−イル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリンの製造手順に従うが、2−クロロメチル−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オンを代用し、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ9.01 (d, J=7.1 Hz, 1 H), 8.43 (m, 2H), 7.72 (m, 1H), 7.59 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.37 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.12 (m, 3H), 6.93 (d, J=8.7Hz, 2H), 6.68 (s, 1 H), 5.05 (s, 2H),
3.92 (s, 3H); MS: (M+H m/z = 410.1).
2−[4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キナゾリン
2−[4−(4−ピリジン−4−イル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリンの製造手順に従うが、2−クロロメチル−キナゾリンを代用し、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ9.43 (s, 1H), 4.43 (d, J=4.6 Hz, 2 H), 8.07 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.93 (d, 2H), 7.69 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.55 (s, 1 H), 7.36 (d,
J=8.7 Hz, 2 H), 7.15 (d, J=6.2, Hz, 2 H), 7.05 (d, J=8.7 Hz, 2H), 5.48 (s, 2H),
3.94 (s, 3H); MS: (M+H m/z = 394.2).
4−ベンジルオキシ−2−フルオロ−安息香酸ベンジルエステル
4−(キノリン−2−イルメトキシ)−安息香酸メチルエステルの製造手順に従うが、2当量の臭化ベンジルおよび2−フルオロ−4−ヒドロキシ−安息香酸を代用し、表題化合物を得た。 MS: (M+H m/z = 337.2).
4−ベンジルオキシ−2−フルオロ−安息香酸
4−(キノリン−2−イルメトキシ)−安息香酸の製造手順に従うが、4−ベンジルオキシ−2−フルオロ−安息香酸ベンジルエステルを代用し、表題化合物を得た。 MS: (M+H m/z = 247.1).
4−ベンジルオキシ−2−フルオロ−N−メトキシ−N−メチル−ベンズアミド
N−メトキシ−N−メチル−4−(キノリン−2−イルメトキシ)−ベンズアミドの製造手順に従うが、4−ベンジルオキシ−2−フルオロ−安息香酸を代用し、表題化合物を得た。 MS: (M+H m/z = 290.2).
1−(4−ベンジルオキシ−2−フルオロ−フェニル)−2−ピリジン−4−イル−エタノン
2−ピリジン−4−イル−1−[4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル]−エタノンの製造手順に従うが、4−ベンジルオキシ−2−フルオロ−N−メトキシ−N−メチル−ベンズアミドを代用し、表題化合物を得た。 MS: (M+H m/z = 322.1).
4−[3−(4−ベンジルオキシ−2−フルオロ−フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリジン
4−[3−(4−ベンジルオキシ−フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリジンの製造手順に従うが、1−(4−ベンジルオキシ−2−フルオロ−フェニル)−2−ピリジン−4−イル−エタノンを代用し、表題化合物を得た。 MS: (M+H m/z = 360.1).
3−フルオロ−4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノール
4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノールの製造手順に従うが、4−[3−(4−ベンジルオキシ−2−フルオロ−フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリジンを代用し、表題化合物を得た。 MS: (M+H m/z = 270.1).
2−[3−フルオロ−4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン
ジメチルホルムアミド(10ml)中の3−フルオロ−4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノール(450mg)の溶液に、炭酸セシウム (2g)および2−クロロメチルキノリン (481mg) を添加し、そしてこの反応混合物を60℃で、18時間加熱した。反応混合物を1N NaOHに注ぎ、塩化メチレンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。メタノール2%/0.5% 水酸化アンモニウム/70%酢酸エチル/ヘキサンで溶出するBiotage MPLC精製により、表題化合物を得た。この遊離塩基を酢酸エチル中で撹拌し、そして1.1当量のコハク酸を添加した。白色沈殿物をろ過し、そして乾燥させ、コハク酸塩として表題化合物を得た (280mg). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ8.43 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.37 (d, J=6.2 Hz, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.00 (m, 2H), 7.78 (t, J=7.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.61 (t, J=6.6 Hz, 1 H), 7.38 (t, J=8.3, Hz, 1 H), 7.10 (d, J=6.2 Hz, 2H), 7.00 (m, 2H), 5.40 (s, 2H), 3.88 (s, 3 H), 2.38 (s, 4H); MS: (M+H m/z = 411.1).
4−[3−(4−ベンジルオキシ−2−フルオロ−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリジン
2−[4−(4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリンの製造手順に従うが、1−(4−ベンジルオキシ−2−フルオロ−フェニル)−2−ピリジン−4−イル−エタノンを代用し、表題化合物を得た。 MS: (M+H m/z = 346.3).
4−[3−(4−ベンジルオキシ−2−フルオロ−フェニル)−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリジン
2−{4−[−ピリジン−4−イル−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−フェノキシメチル}−キノリンの製造手順に従うが、4−[3−(4−ベンジルオキシ−2−フルオロ−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリジンを代用し、表題化合物を得た。 MS: (M+H m/z = 428.4).
3−フルオロ−4−[4−ピリジン−4−イル−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−フェノール
4−[3−(4−ベンジルオキシ−2−フルオロ−フェニル)−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリジン (900mg)に、トリフルオロ酢酸(5.25mL)およびアニソール(1.15mL)を添加し、そして反応混合物を18時間還流加熱した。反応混合物を1N NaOHでクエンチし、3×テトラヒドロフランで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。5% メタノール/1% 水酸化アンモニウム/酢酸エチルで溶出するBiotage MPLCによる精製により、表題化合物を得た(552mg). MS: (M+H m/z = 338.2).
2−{3−フルオロ−4−[4−ピリジン−4−イル−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−フェノキシメチル}−キノリン
2−[3−フルオロ−4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリンの製造手順に従うが、3−フルオロ−4−[4−ピリジン−4−イル−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−フェノールおよび溶媒としてアセトンを代用し、表題化合物を得た。 1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ8.46 (m, 2 H), 7.80 (s, 1H), 7.31 (t, J=8.3 Hz, 1H), 7.24 (m, 5 H), 6.72 (dd, J=8.3, 2.5 Hz, 1 H), 6.50 (dd, J=11.6, 2.1 Hz, 1 H), 4.81 (q, J=8.4 Hz, 2H); MS: (M+H m/z = 479.2).
2−{3−フルオロ−4−[4−ピリジン−4−イル−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−フェノキシメチル}−キノキサリン
2−[3−フルオロ−4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリンの製造手順に従うが、3−フルオロ−4−[4−ピリジン−4−イル−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−フェノール、2−クロロメチル−キノキサリンおよび溶媒としてアセトンを代用し、表題化合物を得た。 1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ9.09 (s, 1 H), 8.46 (m, 2H), 8.15 (m, 1H), 8.09 (m, 1 H), 7.81 (m, 3H), 7.43 (t, J=8.7Hz, 1H), 7.12 (d, J=6.2Hz, 2H), 6.93 (dd, J=7.9, 2.0 Hz, 1 H), 6.81 (dd, J=11.6, 2.5 Hz, 1 H), 5.43 (s, 2H), 4.80 (q, J=8.3 Hz, 2H); MS: (M+H m/z = 480.1).
4−クロロ−2−[4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン
2−{4−[4−ピリジン−4−イル−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−フェノキシメチル}−キノキサリンの製造手順に従うが、4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノールおよび(4−クロロ−キノリン−2−イル)−メタノールを代用し、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ8.43 (d, J=4.6 Hz, 2 H), 8.18 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.04 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.60 (t, J=7.1 Hz, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.37 (d, J=9.1, Hz, 2 H), 7.12 (d, J=6.2 Hz, 2H), 6.98 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 5.30 (s, 2H), 3.90 (s, 3 H); MS: (M+H m/z = 427.1).
4−メトキシ−2−[4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン
メタノール(4mL)中の4−クロロ−2−[4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン (125mg)の溶液に、フェナントロリン(78mg)、炭酸セシウム (143mg)およびヨウ化銅(5mg) を添加した。この反応混合物をマイクロ波反応器において、165℃で、50Wの電力により、20分間加熱した。反応混合物をセライトにより濾過し、そして濃縮した。5% メタノール/1% 水酸化アンモニウム/ 塩化メチレンで溶出するMPLC biotageクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を得た(74mg). 1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ8.45 (d, J=5.4 Hz, 2 H), 8.18 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.97 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.49 (t, J=7.1 Hz, 1 H), 7.37 (d, J=9.1, Hz, 2 H), 7.15 (d, J=6.2 Hz, 2H), 7.01 (m, 3H), 5.32 (s, 2H), 4.02 (s, 3 H), 3.95 (s, 3H); MS: (M+H m/z = 423.3).
ジメチル−{2−[4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン−4−イル}−アミン
テトラヒドロフラン (4mL)中の4−クロロ−2−[4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン (135mg)の溶液に、ジメチルアミン (メタノール中2N、0.32mL)、フッ化セシウム (5mg)、ジイソプロピルエチルアミン (62mg)およびヨウ化テトラブチルアンモニウム(12mg)を添加した。この反応混合物をマイクロ波反応器において、180℃で、100Wの電力により、40分間加熱した。反応混合物をセライトにより濾過し、そして濃縮した。5% メタノール/1% 水酸化アンモニウム/ 塩化メチレンで溶出するMPLC biotageクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を得た(36mg). 1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ8.45 (d, J=6.2Hz, 2 H), 8.04 (d,
J=8.3 Hz, 1H), 7.99 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.42 (m, 1 H), 7.38 (d, J=9.1 Hz, 2 H), 7.15 (d, J=6.2 Hz, 2H), 7.01 (m, 3H), 5.29 (s, 2H), 3.95 (s, 3 H), 3.03 (s, 6H); MS: (M+H m/z = 436.3).
N−メトキシ−N−メチル−4−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−ベンズアミド
4−ベンジルオキシ−N−メトキシ−N−メチル−ベンズアミドの製造手順に従うが、4−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−安息香酸を代用し、表題化合物を得た。 MS: (M+H m/z = 352.1).
2−ピリジン−4−イル−1−(4−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−フェニル)−エタノン
1−(4−ベンジルオキシ−フェニル)−2−ピリジン−4−イル−エタノンの製造手順に従うが、N−メトキシ−N−メチル−4−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−ベンズアミドを代用し、表題化合物を得た。 MS: (M+H m/z = 384.1).
4−[1−メチル−3−(4−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリジン
4−[3−(4−ベンジルオキシ−フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリジンの製造手順に従うが、2−ピリジン−4−イル−1−(4−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−フェニル)−エタノンを代用し、表題化合物を得た。 MS: (M+H m/z = 422.2).
[4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−メタノール
THF (16.2mL)中の4−[1−メチル−3−(4−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリジン (1.75g)の溶液に、TBAF (1.0M THF, 5.2mL) を添加し、そして反応混合物を周囲温度で、不活性雰囲気下、1時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムに注ぎ、3×クロロホルムで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、そして濃縮した。2% メタノール/0.5% 飽和水酸化アンモニウム/50% 酢酸エチル/ヘキサンで溶出するMPLC biotageクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を得た (920mg, 84%)。MS: (M+H m/z = 266.1).
2−[4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−ベンジルオキシ]−キノリンジコハク酸
2−{4−[4−ピリジン−4−イル−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−フェノキシメチル}−キノキサリンの製造手順に従うが、[4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−メタノールおよびキノリン−2−オールを代用し、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ8.42 (d, J=5.0 Hz, 2 H), 8.25 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.88 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.78 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.66 (t, J=7.1 Hz, 1 H), 7.51 (d, J=7.5 Hz, 2 H), 7.40 (m, 3 H), 7.19 (d, J=4.6 Hz, 2H), 7.07 (d, J=8.7 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 2.38 (s, 8 H); MS: (M+H m/z = 393.1).
N−((4−(ベンジルオキシ)フェニル)(トシル)メチル)ホルムアミド
4−メチルベンゼンスルフィン酸 (3.1g, 19.9 mmol)、4−(ベンジルオキシ)ベンズアルデヒド (4.2g, 19.9mmol)、およびホルムアミド(4.5mL)の混合物を60℃で、20時間加熱した。この混合物をメタノールで希釈し、そして攪拌を1時間、RTで続けた。得られた固体をろ過し、そして乾燥させ、白色固体3.81g (49%)を得た。この生成物をさらに精製することなく次工程に用いた。
1−((4−(ベンジルオキシ)フェニル)イソシアノメチルスルホニル)−4−メチルベンゼン
0℃で、DME (ジメトキシ エタン) 43mL中のN−((4−(ベンジルオキシ)フェニル)(トシル)メチル)ホルムアミド(3.2g, 8.1mmol)の溶液に、POCl3 (2.27mL)を添加し、引き続きトリエチルアミン (5.6mL)を滴下した。次いで、得られた溶液を0℃で、3時間攪拌し、そして最後に冷水に注いだ。沈殿物を回収し、そして乾燥させ、淡黄色固体3.3gを得た。MS m/z: 378 [M+1]+.
4−(4−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)オキサゾール−5−イル)ピリジン
メタノール(96mL)およびDME (30mL)中の1−((4−(ベンジルオキシ)フェニル)イソシアノメチルスルホニル)−4−メチルベンゼン (4.3g, 11.4mmol)、イソニコチンアルデヒド (1.34g, 12.5mmol)およびK2CO3 (3.15g, 22.8mmol)の混合物を5時間還流加熱した。溶媒除去後、この残留物をシリカゲルクロマトグラフィー (2:1 ヘキサン/EtOAc)により精製し、白色固体2.29g (84%)を得た。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ: 5.12v (s, 2H), 7.03 (d, 2H), 7.46 (m, 6H), 7.56 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 8.02 (s, 1H), 8.58 (d, 2H). MS m/z: 329 [M+1]+.
4−(5−(ピリジン−4−イル)オキサゾール−4−イル)フェノール
4−(4−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)オキサゾール−5−イル)ピリジン (300g, 0.91mmol)の溶液に、メタノール(8mL )中の20% Pd(OH)2/C (30mg)およびギ酸アンモニウム (115mg, 1.83mmol)を添加した。この溶液を60℃で、20分間加熱した。触媒を濾過により除去し、そしてろ液を濃縮し、表題化合物208mg (96%)を得た。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ: 6.92 (m, 2H), 7.46 (m, 2H), 7.57 (d, 2H), 8.02 (s, 1H), 8.58 (m, 2H). MS m/z: 239 [M+1]+.
2−((4−(5−(ピリジン−4−イル)オキサゾール−4−イル)フェノキシ)メチル)キノリン
乾燥DMF(1mL)中の化合物4−(5−(ピリジン−4−イル)オキサゾール−4−イル)フェノール(90mg, 0.38mmol)の溶液に、CsF (115mg, 0.76mmol)を添加した。0.5時間攪拌後、2−(クロロメチル)キノリン (67mg, 0.38mmol)を添加し、そして反応物を80℃で、48時間加熱した。DMFの真空除去において、残留物をPTLC (1:2 ヘキサン/EtOAc)により精製し、白色固体として表題化合物を得た29mg (20%)。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ: 5.47 (s, 2H), 7.11 (m, 2H), 7.56 (m, 5H), 7.70 (d, 1H), 7.78 (t, 1H), 7.86 (d, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.57 (d, (2H). MS m/z: 380 [M+1]+.
1−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−2−ブロモ−2−(ピリジン−4−イル)エタノン
酢酸中の1−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−2−(ピリジン−4−イル)エタノン (1.39g, 4.58mmol)の溶液に、酢酸(3mL)中の臭素 (0.72g, 4.58mmol)の溶液を添加した。2時間攪拌後、固体を濾過により回収し、そして酢酸で洗浄し、淡黄色固体として表題化合物を得た1.67g (96%)。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 5.21 (s, 1H), 7.15 (d, 2H), 7.42 (m, 3H), 7.87 (m, 1H), 8.06 (d, 2H), 8.77 (m, 1H). MS m/z: 382 [M+1]+.
4−(4−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−2−メチルオキサゾール−5−イル)ピリジン
酢酸(10mL)中の酢酸ナトリウム(323mg, 2.38mmol)および酢酸アンモニウム(304mg, 3.95mmol)の混合物に、1−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−2−ブロモ−2−(ピリジン−4−イル)エタノン (302mg, 0.79mmol)を添加した。次いで、生じた混合物を48時間還流した。溶媒の真空除去後、残留物を酢酸エチル中に溶解し、そして溶液を飽和NaHCO3で洗浄した。有機相を乾燥させ、そして真空濃縮し、油状物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー (1:3 EtOAc/n−ヘキサン)により精製し、表題化合物111mg (41%)を得た。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ: 2.58 (s, 3H), 5.15 (s, 2H), 7.01 (d, 2H), 7.39 (m, 7H), 7.56 (d, 2H), 8.57 (d, 2H). MS m/z: 343 [M+1]+.
4−(2−メチル−5−(ピリジン−4−イル)オキサゾール−4−イル)フェノール
4−(4−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−2−メチルオキサゾール−5−イル)ピリジンをメタノール中のギ酸アンモニウムおよびPd(OH)2の存在下、1時間、50℃で水素化した。触媒を濾過により除去し、そしてろ液を濃縮した。得られた残留物を塩化メチレン中に溶解し、そしてNa2SO4で乾燥させた。溶媒の蒸発により、褐色固体として表題化合物69mg (86%)を得た。MS m/z: 253.
2−((4−(2−メチル−5−(ピリジン−4−イル)オキサゾール−4−イル)フェノキシ)メチル)キノリン
乾燥DMF (2.5mL)中の4−(2−メチル−5−(ピリジン−4−イル)オキサゾール−4−イル)フェノール(21mg, 0.083mmol)の溶液に、Cs2CO3 (54mg, 0.17mmol)を添加した。0.5時間
攪拌後、2−(クロロメチル)キノリン (17.8mg, 0.100mmol)を添加し、そしてこの混合物を85℃で、12時間撹拌した。DMFの真空除去後、残留物をPTLC (1:2 ヘキサン/EtOAc)により精製し、淡黄色固体として表題化合物 13mg (40%)を得た。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ: 2.54 (s, 3H), 5.41 (s, 2H), 7.06 (m, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.53 (m, 3H), 7.68 (d, 1H), 7.80 (t, 1H), 7.83 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.53 (m, 2H). MS m/z: 394 [M+1]+.
4−(4−((キノリン−2−イル)メトキシ)フェニル)−3−(ピリジン−4−イル)ブタ−3−エン−2−オン
トルエン (50mL)中の4−((キノリン−2−イル)メトキシ)ベンズアルデヒド (2.5g, 9.5mmol)、1−(ピリジン−4−イル)プロパン−2−オン (1.3g, 9.5mmol)およびピペリジン (162mg, 1.9mmol)の混合物を18時間還流加熱し、濃縮し、そして残留物を、ヘキサン中の酢酸エチルの勾配で溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけ、黄色固体として不純物を含んだ表題物質(2.4g)を得て、これを0.5%濃水酸化アンモニウムを含むジクロロメタン中の1%および2% メタノールで溶出するシリカのクロマトグラフィーに再度かけ、表題物質(ピリジル出発物質が混入)の3:1 混合物を得た。収率2.0g, 55%. この表題物質はNMRにより、2つの異性体の10:1 混合物であることがわかった。1H NMR (CDCl3, 400mHz, 部分的) δ2.35 (s, 3H, 主要な異性体), 2.23 (s, 3H, 少量の異性体). HPLC−MS 6.09分, m/e 381 (MH+).
2−((4−(3−メチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)フェノキシ)メチル)キノリン
酢酸(14mL)中の4−(4−((キノリン−2−イル)メトキシ)フェニル)−3−(ピリジン−4−イル)ブタ−3−エン−2−オン (1.00g, 2.60mmol)およびp−トルエンスルホニルヒドラジン (484mg, 2.6mmol)の混合物を、10時間還流加熱した。さらにp−トルエンスルホニルヒドラジン (242mg, 0.5mmol)を添加し、そしてこの混合物を2時間還流加熱した。この混合物を濃縮し、残留物をジクロロメタン中に溶解し、そして生じた溶液を水 (2×25mL)で洗浄し、乾燥させ、そして濃縮した。残留物をジクロロメタン中の0.5%濃水酸化アンモニウムを含む1%、2%および3%メタノールで溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけ、固体を得て、これをエーテルで磨砕し、そして乾燥させた。収率293mg, 29%. 1H NMR (CDCl3, 400mHz) δ8.51 (m, 2H), 8.18 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 8.06 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.81 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.72 (m, 1H), 7.64 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.54 (m, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.13 (m, 2H), 6.96 (m, 2H), 5.36 (s, 2H), 2.33 (s, 3H). HPLC−MS (系1) 4.65分, m/e 393 (MH+).
2−((4−(1,3−ジメチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)フェノキシ)メチル)キノリン
無水ジメチルホルムアミド(2mL)中の2−((4−(3−メチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)フェノキシ)メチル)キノリン (150mg, 0.38mmol)の溶液を0℃で、水素化ナトリウム分散 (30mg, 0.76mmolの油状物中60% NaH)により処理し、それに続き20分後、ヨウ化メチル(54mg, 0.38mmol)で処理し、そして攪拌された混合物をRTに終夜温めた。水を添加し、そしてこの混合物をジクロロメタンで抽出した(3×20mL)。有機層を乾燥させ、濃縮し、そしてこの残留物を1%トリエチルアミンを含む酢酸エチル−ヘキサン勾配で溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけ、2つの異性体物質を含む画分を得た。こうして極性の小さい異性体 (18mg)を得た(NMRにより試験的に決定されたメチル化位置化学)。1H NMR (CDCl3, 400mHz) δ8.41 (m, 2H), 8.21 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 8.07 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.84 (d, 1H, J = 9.5 Hz), 7.74 (ddd, 1H), 7.67 (d, 1H,
J = 8.3 Hz), 7.55 (ddd, 1H), 7.12 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 7.0 (m, 2H), 5.40 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.37 (s, 3H). HPLC−MS 4.81分, m/e 407 (MH+).
2−((4−(1,5−ジメチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)フェノキシ)メチル)キノリン
2−((4−(3−メチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)フェノキシ)メチル)キノリンの水素化ナトリウム/ヨウ化メチルアルキル化から得られた極性のより大きい画分から不純物を含んだ表題物質26mgを得て、これを10:1 酢酸エチル−ヘキサンから再結晶化し、異性体の純粋な物質を得た。このメチル化位置化学をNMRにより試験的に決定した。1H NMR (CDCl3, 400mHz) δ8.51 (m, 2H), 8.17 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 8.05 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.85 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.72 (ddd, 1H), 7.65 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.53 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.27 (m, 2H), 7.12−7.11 (m, 2H), 6.93 (m, 2H), 5.36 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.30 (s, 3H). HPLC−MS 4.78分, m/e 407 (MH+).
1−(キノリン−2−イル)エタノール
臭化メチルマグネシウムの溶液 (トルエン17.6mL中の1.4 M, 24.7mmol)を10℃未満で、無水テトラヒドロフラン (50mL)中のキノリン−2−カルボキシアルデヒドの溶液(3.0g, 19mmol)に添加した。この混合物をRTで、1時間撹拌し、そして飽和水溶液塩化アンモニウム(100mL)に注ぎ、そして生じた混合物を酢酸エチル(3×150mL)で抽出した。抽出物を乾燥させ、濃縮し、そして残留物を30%および40% 酢酸エチル−ヘキサンで溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけ、黄色固体を得た。収率2.46g, 75%. 1H NMR (CDCl3,
400mHz) δ8.15 (d, 1H, J= 8.7 Hz), 8.07 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.81 (dd, 1H, J = 1, 8 Hz), 7.71 (ddd, 1H, J = 1, 7, 8.5 Hz), 7.51 (ddd, 1H, J = 1, 7, 8.3 Hz), 7.33 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 5.07−4.99 (m, 2H), 1.56 (d, 3H、J = 6.2 Hz).
2−(1−(4−(1−メチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)フェノキシ)エチル)キノリン
p−ジオキサン (2mL)中の4−(1−メチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)フェノール(75mg, 0.30mmol)および1−(キノリン−2−イル)エタノール(78mg,
0.45mmol)の混合物を、RTで、トリフェニルホスフィン (126mg, 0.48mmol)およびジ−t−ブチルジアゾジカルボキシレート (110mg, 0.48mmol)により連続して処理し、そしてこの混合物を60℃で、4時間加熱した。水性2N NaOHを添加し、そして混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮し、そして残留物を酢酸エチル−ヘキサンの勾配で溶出してシリカゲルで精製し、黄色固体を得た。収率36mg, 29%. 1H NMR (CDCl3, 400mHz) δ8.40 (m, 2H), 8.10 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 8.06 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.77 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.71 (ddd, 1H), 7.55 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.53−7.49 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 6.88 (m, 2H), 5.59 (q, 1H, J = 6.6 Hz), 3.91 (s, 3H), 1.75 (d, 3H、J = 6.6 Hz). HPLC−MS (系1) 4.73分, m/e 407 (MH+).
2−((4−(2−(ピリジン−4−イル)エチニル)フェノキシ)メチル)キノリン
4−(2−(ピリジン−4−イル)エチニル)フェノール(335mg, 1.72mmol)、2−(クロロメチル)キノリンヒドロクロリド (385mg, 1.8mmol)、および炭酸セシウム (2.2g, 6.87mmol)の混合物を、ジメチルホルムアミド(8mL)中、65℃で3時間撹拌した。水 (20mL)を添加し、そしてこの混合物をジクロロメタン (3×15mL)で抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮し、そしてこの残留物を10%〜80% 酢酸エチル−ヘキサンの勾配で溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけ、黄色固体450mg (78%)を得た。1H NMR (CDCl3, 400mHz) δ8.56 (m, 2H), 8.20 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 8.08 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.82 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.74 (ddd, 1H, J = 8.4, 7, 1Hz), 7.63 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.55 (ddd, 1H, J = 8, 7, 1 Hz), 7.47 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.01 (m, 2H), 5.41 (s, 2H). MS (AP+) m/e 337 (MH+).
4−(2−(ピリジン−4−イル)エチニル)フェノール
三臭化ホウ素(ジクロロメタン中の1M, 9.7mL, 9.7mmol)を0℃で、ジクロロメタン (10mL)中の4−(2−(4−メトキシフェニル)エチニル)ピリジン (810mg, 3.88mmol)の溶液に添加し、そしてこの混合物をRTで、5時間撹拌した。水性1N水酸化ナトリウム (20mL)を添加し、そして40分後、pHを1N HClの添加により7と8との間にした。生じた混合物を4:1 ジクロロメタン:2−プロパノール(3×30mL)で抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮し、そして蒸発させ、そしてこの残留物を25%〜80% 酢酸エチル−ヘキサンの勾配において、シリカのクロマトグラフィーにかけ、褐色固体を得た。収率450mg, 60%. 1H NMR (CDCl3 を含む CD3OD, 400mHz) δ8.50 (br, 2H), 7.38 (br, 2H), 7.37 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.77 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 3.11 (br, 2H, OH + H2O). MS (AP+) m/e 196 (MH+).
4−(2−(4−メトキシフェニル)エチニル)ピリジン
テトラヒドロフラン (40mL)およびトリエチルアミン (20mL)中の4−メトキシフェニルアセチレン (2.86g, 21.7mmol)、4−ヨードピリジン (4.44g, 21.7mmol)、ヨウ化銅 (206mg, 1.08mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(758mg, 1.08mmol)の混合物を、2時間還流加熱した。この混合物を濾過し、濃縮し、そしてこの残留物を、1:1 酢酸エチル−ヘキサンにおいてシリカのクロマトグラフィーにかけ、黄色固体2.45g (54%)を得た。1H NMR (CDCl3, 400mHz) δ9.2 (非常にブロード, 2H), 7.57 (br, 2H), 7.48 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.88 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 3.82 (s, 3H). MS (AP+) m/e 210 (MH+).
2−((4−(5−(ピリジン−4−イル)−1,2,3−トリアゾール−4−イル)フェノキシ)メチル)キノリン
トリメチルシリラジド(730mg, 6.4mmol)および2−((4−(2−(ピリジン−4−イル)エチニル)フェノキシ)メチル)キノリン (360mg) をねじ口の密閉された管中で合わせ、そして150℃浴中、72時間、安全な遮蔽の後ろで加熱した。この混合物を濃縮し、そして黄色残留物をエーテル(2×10mL)で磨砕すると、黄色固体 (346mg)が残り、これをジクロロメタン中の0.5%−2% メタノールの勾配で溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけ、黄色固体を得た(210mg, 52%)。 1H NMR (CDCl3と一滴のCD3OD, 400mHz) δ8.54 (d, 2H, J = 6.2 Hz), 8.23 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 8.07 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.84 (d, 1H, J =
7.9 Hz), 7.74 (ddd, 1H, J = 8.4, 7, 1Hz), 7.69 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.63 (d, 2H, J = 6.2 Hz), 7.56 (ddd, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.09 (m, 2H), 5.41 (s, 2H). MS (AP+) m/e 380 (MH+).
4−(2−メチル−5−(ピリジン−4−イル)−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)フェノール
ジクロロメタン (5mL) 中の4−(5−(4−メトキシフェニル)−2−メチル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ピリジン (203mg, 0.76mmol) の溶液を、0℃で、三臭化ホウ素(ジクロロメタン中の1M、2.3mL)により処理し、そしてこの混合物を18時間、RTで攪拌した。メタノール(3mL)を添加し、そしてこの混合物を濃縮し、そしてジクロロメタンおよび水性重炭酸ナトリウムを用いて抽出した。この有機抽出物を乾燥させ、そして濃縮し、黄色固体を得た。これをシリカのクロマトグラフィーにかけ(ジクロロメタン中の0.5%−3% メタノールの勾配)、2つの物質を得た。より大きい極性の物質(88mg)は、4−(2−メチル−5−(ピリジン−4−イル)−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)フェノールであると特定された。1H NMR (CDCl3, 400mHz, 部分的) δ8.57 (br, 2H), 7.59 (d, 2H, J = 5.2 Hz), 7.32 (m, 2H), 6.90 (m, 2H), 4.26 (s, 3H). HPLC−MS (系1) 3.96分, m/e 253 (MH+). より小さい極性の物質(80mg)は、水性NaOHの処理でより小さい極性物質に変換することがわかったことから、対応のボロネートであると特定された。
4−(5−(4−メトキシフェニル)−2−メチル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ピリジン、4−(5−(4−メトキシフェニル)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ピリジン、および4−(5−(4−メトキシフェニル)−3−メチル−3H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ピリジン
水素化ナトリウム (60%油状物分散240mg, 6.0mmol)を、0℃で、ジメチルホルムアミド(10mL)中の4−(5−(4−メトキシフェニル)−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ピリジン (755mg, 3.0mmol)の溶液に添加し、そしてこの混合物を30分間撹拌した。ヨウ化メチル (425mg)を添加し、そしてこの混合物を0℃で、2.5時間撹拌し、水 (20mL)でクエンチし、そしてジクロロメタン (3×20mL)で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして濃縮した。この残留物を50%〜100% 酢酸エチル−ヘキサンの勾配で溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけ、極性が増加した3つの異性体物質を得た。各々がHPLC−MSによりm/e 267 (MH+)の質量を示した。各構造は、酢酸エチルまたはアセトニトリルのいずれかから生じた結晶において、単結晶X−線により特定された。最小の極性の物質(黄色固体454mg)、4−(5−(4−メトキシフェニル)−2−メチル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ピリジン, 1H NMR (CDCl3, 400mHz) δ8.59 (br, 2H), 7.52 (br, 2H), 7.41 (m, 2H), 6.93 (m, 2H), 4.26 (s, 3H), 3.84 (s, 3H). 中間の極性の物質(235mg 黄色固体)、4−(5−(4−メトキシフェニル)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ピリジン, 1H NMR (CDCl3, 400mHz) δ8.49 (d, 2H, J = 6.22), 7.52 (m, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.06 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.89 (s, 3H). 最も大きい極性の物質(50mg 黄色固体)、4−(5−(4−メトキシフェニル)−3−メチル−3H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ピリジン, 1H NMR (CDCl3, 400mHz) δ8.59 (br, 2H), 7.52 (br, 2H), 7.41 (m, 2H), 6.93 (m, 2H), 4.26 (s, 3H), 3.84 (s, 3H).
4−(5−(4−メトキシフェニル)−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ピリジン
4−(2−(4−メトキシフェニル)エチニル)ピリジン (1.48g, 7.1mmol)およびトリメチルシリラジド(2.5g, 21.3mmol)を密閉された管において合わせ、これを48時間、150℃で油浴加熱した。この混合物を酢酸エチル−ヘキサン勾配を用いたシリカのクロマトグラフィーにかけ、黄色固体を得た(950mg, 53%)。1H NMR (CDCl3, 400mHz) δ8.50 (d, 2H, J = 5.8 Hz), 7.60 (d, 2H, J = 5.8 Hz), 7.36 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.92 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 3.81 (s, 3H), 2.80 (br, 1H). MS (AP+) m/e 253 (MH+).
2−((4−(2−メチル−5−(ピリジン−4−イル)−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)フェノキシ)メチル)キノリン
ジメチルホルムアミド中の4−(2−メチル−5−(ピリジン−4−イル)−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)フェノール(80mg, 0.32mmol)、2−(クロロメチル)キノリンヒドロクロリド (71mg, 0.33mg)、および炭酸セシウム (414mg, 1.27mmol)の混合物を65℃で、20時間加熱し、濾過し、ろ液を濃縮し、そして酢酸エチル−ヘキサンで溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけ、出発フェノールを含む物質を得た。これを酢酸エチル中に溶解し、水性NaOHで洗浄し、乾燥させ、そして濃縮し、無色固体を得た(100mg, 80%)。1H NMR (CDCl3, 400mHz) δ8.56 (d, 2H, J = 6.2 Hz), 8.24 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 8.12 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.85 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.75 (ddd, 1H, J = 8.5, 7, 1.6 Hz), 7.70 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.65 (d, 2H, J = 6.2 Hz), 7.57 (m, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.08 (m, 2H), 5.45 (s, 2H), 4.27 (s, 3H). MS (AP+) m/e 394 (MH+).
4−(3−メチル−5−(ピリジン−4−イル)−3H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)フェノール
ジクロロメタン (5mL) 中の4−(5−(4−メトキシフェニル)−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ピリジン (170mg, 0.64mmol)の溶液をRTで、三臭化ホウ素(1.27mL ジクロロメタン中の1M)により処理し、そしてこの混合物を終夜撹拌した。水性1N NaOH (10mL)を添加し、そして1時間攪拌後、この混合物をジクロロメタン (20mL)で抽出した。水層を2N HClでpH 7に酸性化し、そして酢酸エチル(2×15mL)で抽出した。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮し、黄色固体を得た(142mg, 88%)。1H NMR (CDCl3, 400mHz) δ1H NMR (CDCl3, 400mHz) δ8.39 (d, 2H, J = 5−6 Hz), 7.49 (d, 2H, J = 5−6 Hz), 7.09 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.95 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 3.87 (s, 3H). MS (AP−) 351 (M−H).
2−((4−(3−メチル−5−(ピリジン−4−イル)−3H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)フェノキシ)メチル)キノリン
ジメチルホルムアミド中の4−(3−メチル−5−(ピリジン−4−イル)−3H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)フェノール(88mg, 0.35mmol)、2−(クロロメチル)キノリンヒドロクロリド (82mg, 0.38mmol)、および炭酸セシウム (455mg, 1.4mmol)の混合物を、65℃で、20時間攪拌し、濾過し、そして濃縮した。この残留物をヘキサン中の50%〜100% 酢酸エチルの勾配で溶出するシリカのクロマトグラフィーにかけ、明黄色固体を得た (100mg, 73%)。 1H NMR (CDCl3, 400mHz) δ8.48 (d, 2H, J = 6.2 Hz), 8.24 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 8.09 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.85 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.76 (ddd, 1H, J = 8.5,
7, 1Hz), 7.70 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.57 (m, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.20 (m, 2H). 5.46 (s, 2H), 3.90 (s, 3H). MS (AP+) m/e 394 (MH+).
4−(1−(ピリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)フェノール
4:1 ジクロロメタン:2−プロパノールを酢酸エチルの代わりに用いて生成物を抽出する以外は、4−(3−メチル−5−(ピリジン−4−イル)−3H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)フェノールの製造方法に従って、4−(2−(4−メトキシフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン (125mg, 0.5mmol)を三臭化ホウ素1.25mmolで処理し、無色固体90mg
を得た。1H NMR (CDCl3, 400mHz) δ8.52 (d, 2H, J = 6 Hz), 7.14 (m, 2H), 7.11−7.08 (m, 4H), 6.79 (m, 2H), 2.94 (br, 1H).
4−(2−(4−メトキシフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)ピリジン
五塩化リン(572mg, 2.75mmol)をオキシ塩化リン(3mL)中の4−メトキシ−N−(ピリジン−4−イル)ベンズアミド(626mg, 2.75mmol)の混合物に添加し、そしてこの混合物を油浴で、4時間、105℃に加熱した。この混合物を濃縮して乾燥させた。この残留物に、メタノール中の2,2−ジメトキシエチルアミン (3.1g)を添加し、そしてこの混合物をRTで撹拌した。1時間経過後、この混合物を部分的に濃縮し、メタノールのほとんどを除去し、RTで終夜攪拌し、そして濃縮乾固した。イソプロピルアルコール (10mL)および濃HCl (15mL)を添加し、そしてこの混合物を80℃で、24時間加熱した。固体の重炭酸ナトリウムを添加し、pHを7−8にし、そしてこの混合物をジクロロメタン (3×50mL)で抽出し、これを乾燥させ(硫酸ナトリウム)、そして濃縮した。25%〜100% 酢酸エチル−ヘキサンで溶出するシリカのクロマトグラフィーにより、黄色固体130mg (20%)を得た。1H NMR (CDCl3, 400mHz) δ8.55 (d, 2H, J = 6 Hz), 7.22 (d, 2H, J = 9 Hz), 7.17 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.05 (d, 2H, J = 6 Hz), 6.75 (d, 2H, J = 9 Hz), 3.72 (s, 3H).
4−メトキシ−N−(ピリジン−4−イル)ベンズアミド
4−アミノピリジン (1.94g, 20.6mmol)を0℃で、ジクロロメタン (100mL) 中のp−アニソイルクロライド(3.5g, 20.6mmol)およびトリエチルアミン (8.6mL, 62mmol) の溶液に添加した。この混合物を3時間、RTで撹拌し、次いで1N NaOH、水およびブラインで連続して抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濃縮した。シリカのクロマトグラフィー(30%〜100% 酢酸エチル−ヘキサンの勾配)により、無色固体3.8g (81%)を得た。1H NMR (CDCl3, 400mHz) δ 8.49 (m, 2H), 8.19 (br, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.59 (m, 2H), 6.95 (m, 2H), 3.85 (s, 3H). MS (AP+) 229 (MH+).
2−((4−(1−(ピリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)フェノキシ)メチル)キノリン
2−((4−(3−メチル−5−(ピリジン−4−イル)−3H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)フェノキシ)メチル)キノリンの製造方法に従って、4−(1−(ピリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)フェノール(90mg)、2−(クロロメチル)キノリンヒドロクロリド (81mg)および炭酸セシウム (495mg)により、オフホワイト固体として120mgを得た (84%)。1H NMR (CDCl3, 400mHz) δ8.59 (m, 2H), 8.16 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 8.04 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.79 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.70 (ddd, 1H), 7.60 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.52 (ddd, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.22 (d, 1H, J = 1 Hz), 7.15 (d, 1H, J = 1 Hz), 7.11 (m, 2H), 6.94 (m, 2H), 5.34 (s, 2H). HPLC−MS (系1) 4.53分, m/e 379 (MH+).
4−(1−(4−メトキシフェニル)−1H−イミダゾール−5−イル)ピリジン
Dean−Starkトラップおよび還流コンデンサーを取り付けたフラスコにおいて、トルエン (110mL)中の4−メトキシアニリン (2.46g, 20mmol)およびピリジン−4−カルボキシアルデヒド (1.9mL, 10mmol)を還流加熱した。40時間後、反応は、赤外線スペクトル分析および質量スペクトル分析により完了した。トルエンをDean−Starkサイドアームによる蒸留で除去し、残留物をメタノール(100mL)中に溶解し、そして約1/2の粗製イミン(約10mmol、メタノール溶液50mL)をメタノール(20mL)および1,2−ジメトキシエタン (20mL)で希釈した。次いで、この溶液を炭酸カリウム (2.76g, 20mmol)およびトシルメチルイソシアニド (TOSMIC, 2.93g, 15mmol)で処理し、そして3時間還流加熱した。室温に冷ました後、この溶媒を真空除去し、そしてこの残留物を塩化メチレン中に溶解し、そしてブラインで洗浄した。ブライン層を塩化メチレンで抽出し、そして合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、そして真空濃縮した。この残留物を、酢酸エチル−ヘキサン−メタノール(80:20:0〜76:19:5)でシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物1.4g (56%収率)を得た; 特徴的13C NMRシグナル(100 MHz、CDCl3) δ 160.039, 150.161, 141.009, 137.240, 130.839, 129.179, 127.287, 121.597, 115.106, 55.801; MS (AP/CI) 252.4 (M+H)+.
4−(1−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−1H−イミダゾール−5−イル)ピリジン
表題化合物を製造例80に記載される方法を用いて製造し、4−ベンジルオキシアニリンを4−メトキシアニリンの代わりに用い、そして54%収率で、4−(1−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−1H−イミダゾール−5−イル)ピリジンを得た; 特徴的13C NMRシグナル(100 MHz、CDCl3) δ159.195, 150.132, 141.001, 137.263, 136.403, 130.892, 130.735, 129.389, 128.932, 128.521, 127.751, 127.317, 121.627, 116.078, 70.637; MS (AP/CI) 328.4 (M+H)+.
4−(1−(4−メトキシフェニル)−2−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリジン
−20℃で、テトラヒドロフラン (12mL)中のジイソプロピルアミン (0.51mL, 3.6mmol)の溶液を、n−ブチルリチウム(ヘキサン中の2.5 M, 1.45mL, 3.6mmol)で処理し、そしてこの溶液を10分間撹拌した。テトラヒドロフラン中の製造例80 (4−(1−(4−メトキシフェニル)−1H−イミダゾール−5−イル)ピリジン, 730mg, 2.9mmol)の溶液を添加し、そして溶液が暗橙色になった。温度を0℃に上けるように、溶液を30分間撹拌した。−20℃に冷却後、テトラヒドロフラン (12mL)中のヨウ化メチル(0.54mL, 8.7mmol)を添加し、そして溶液を30分間、−20℃で、そして2時間、23℃で撹拌した。この溶媒を真空除去し、残留物をブラインで希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。次いで、有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして真空濃縮した。残留物を、酢酸エチル−ヘキサン−メタノール(63:32:5〜72:18:10)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物555mg (72%収率)を得た;特徴的13C NMRシグナル(100 MHz、CDCl3) δ160.144, 150.034, 149.197, 137.749, 131.265, 129.463, 128.985, 128.828, 120.849, 115.233, 55.78, 14.203; MS (AP/CI) 266.4 (M+H)+.
4−(2−エチル−1−(4−メトキシフェニル)−1H−イミダゾール−5−イル)ピリジン
表題化合物を、ヨウ化メチルの代わりにヨウ化エチルを用いて、製造例82に記載される方法を用いて製造し、そして4−(2−エチル−1−(4−メトキシフェニル)−1H−イミダゾール−5−イル)ピリジン83%収率を得た;特徴的13C NMRシグナル(100 MHz、CDCl3) δ160.144, 150.147, 149.990, 137.786, 129.239, 129.037, 128.992, 121.597, 120.909, 115.181, 55.771, 21.097, 12.348; MS (AP/CI) 280.5 (M+H)+.
4−(5−(ピリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)フェノール
トリフルオロ酢酸(50mL)中の製造例81 (4−(1−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−1H−イミダゾール−5−イル)ピリジン, 2g, 6.1mmol)およびアニソール(13mL, 122mmol)の溶液を、75℃で、24時間加熱した。この溶媒を真空除去し、そして残留物を、クロロホルム−メタノール−水酸化アンモニウム (94:5:1)で、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物1.27g (88%)を得た;特徴的13C NMRシグナル(100 MHz、CDCl3)
δ158.402, 149.145, 141.061, 138.018, 120.600, 129.822, 127.482, 127.370, 121.933, 116.497; MS (AP/CI) 238.3 (M+H)+.
4−(2−メチル−5−(ピリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)フェノール
三臭化ホウ素(塩化メチレン中の1 M, 2.1mL, 2.1mmol)の溶液を、0℃で、塩化メチレン(5mL)中の製造例82 (4−(1−(4−メトキシフェニル)−2−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリジン, 220mg, 0.83mmol) の溶液に滴下した。23℃で、24時間攪拌後、水性水酸化ナトリウム溶液 (1 N, 15mL)を添加し、そしてこの混合物を23℃で、1時間撹拌した。pHを塩酸水溶液(1N)の添加により7に調整し、この混合物を塩化メチレン/イソプロパノール(4:1, 3×30mL)で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、そして真空濃縮した。この残留物をクロロホルム−メタノール(20:1〜10:1)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物150mg (72%収率)を得た;特徴的13C NMRシグナル(100 MHz、CDCl3) δ159.337, 149.548, 149.302, 138.302, 131.131, 128.760, 128.170, 127.310, 121.163, 117.237, 13.881; MS (AP/CI) 252.4 (M+H)+.
4−(2−エチル−5−(ピリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)フェノール
表題化合物を、出発物質として製造例4および製造例85の方法を用いて製造した。これにより、70%収率で4−(2−エチル−5−(ピリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)フェノールを得た;特徴的13C NMRシグナル(100 MHz、CD3OD / CDCl3) δ158.574, 149.182, 149.002, 138.511, 130.877, 128.895, 128.200, 127.340, 121.253, 116.692, 20.656, 12.020; MS (AP/CI) 266.4 (M+H)+.
2−((4−(5−(ピリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)フェノキシ)メチル)キノリン
ジメチルスルホキシド (2mL)中の製造例84 (4−(5−(ピリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)フェノール、95mg, 0.4mmol)、2−クロロメチルキノリンヒドロクロリド (128mg, 0.6mmol)、および炭酸セシウム (391mg, 1.2mmol)の混合物を23℃で、24時間撹拌した。この混合物を酢酸エチル/n−ブタノール (100mL/5mL)で希釈し、水、次いでブラインで洗浄し、そして有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして真空濃縮した。この残留物をクロロホルム/メタノール(50:1)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物150mg (99%収率)を得た;特徴的13C NMRシグナル(100 MHz、CDCl3) δ158.940, 157.116, 149.990, 147.836, 141.054, 137.405, 130.989, 130.204, 129.650, 129.239, 127.953, 127.871, 127.392, 127.011, 121.627, 119.324, 116.198, 71.990; MS (AP/CI) 379.4 (M+H)+.
2−((4−(2−メチル−5−(ピリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)フェノキシ)メチル)キノリン
表題化合物を製造例85および実施例82に記載される方法を用いて製造した;88%収率;特徴的13C NMRシグナル(100 MHz、CDCl3) δ159.060, 157.078, 150.004, 147.836, 137.689, 137.397, 130.204, 129.934, 129.239, 128.962, 127.968, 127.871, 127.385, 127.011, 120.886, 119.354, 116.273, 71.975, 14.225; MS (AP/CI) 393.49 (M+H)+.
2−((4−(2−エチル−5−(ピリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)フェノキシ)メチル)キノリン
表題化合物を製造例86および実施例82に記載される方法を用いて製造した;92%収率;特徴的13C NMRシグナル(100 MHz、CDCl3) δ159.090, 157.078, 150.147, 149.930, 147.836, 137.734, 137.405, 130.211, 129.680, 129.232, 129.127, 128.970, 127.968, 127.886, 127.392, 127.018, 120.961, 119.354, 116.243, 71.968, 21.090, 12.333; MS (AP/CI) 407.5 (M+H)+.
N−(4−メトキシフェニル)イソニコチンアミド
酢酸エチル(200mL)中のp−アニシジン (2.46g, 20mmol)およびトリエチルアミン (13.9mL, 100mmol)の溶液を、イソニコチン酸(2.46g, 20mmol)、引き続き1−プロパンホスホン酸環状無水物(酢酸エチル中の50%、15.1mL, 24mmol)で処理した。23℃で、4時間攪拌後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、そして有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして真空濃縮した。クロロホルム−メタノール(40:1)を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物4g (88%収率)を得た;特徴的13C NMRシグナル(100 MHz、CD3OD/CDCl3) δ164.825, 157.213, 149.758, 143.349, 130.989, 123.085, 122.068, 55.285; MS (AP/CI) 229.3 (M+H)+.
4−(1−(4−メトキシフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン
製造例87 (N−(4−メトキシフェニル)イソニコチンアミド、1g, 4.39mmol)を、オキシ塩化リン(POCl3) (5mL)中に溶解し、次いで五塩化リン (913mg, 4.39mmol)を添加した。この混合物を120℃で、4時間加熱した。POCl3を真空除去し、アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール(9.5mL, 87.8mmol)およびイソプロパノール(10mL)を添加し、そしてこの混合物を23℃で、約16時間撹拌した。この反応混合物を真空濃縮し、そしてイソプロパノール(15mL)中の濃塩酸 (36.5%, 25mL)を添加した。この反応混合物を90℃で、24時間加熱した。23℃に冷却後、水性水酸化ナトリウム (1N)および水性重炭酸ナトリウムを添加し、pH=8にした。この混合物を塩化メチレンで抽出し、乾燥させ(MgSO4)、そして濾過し、そして真空濃縮した。残留物を、酢酸エチル/ヘキサン/メタノール(80:20:0〜76:19:5)を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物811mg (74%収率)を得た;特徴的13C NMRシグナル(100 MHz、CDCl3) δ160.069, 149.952, 144.142, 137.853, 131.004, 129.882, 127.414, 124.977, 122.195, 115.114, 55.808; MS (AP/CI) 252.4 (M+H)+.
4−(2−(ピリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)フェノール
表題化合物を、製造例82の代わりに製造例88を用いて、製造例85で概説される方法を用いて製造した;86%収率; 特徴的13C NMRシグナル(100MHz、CD3OD/CDCl3) δ158.372, 149.145, 143.641, 138.257, 129.232, 128.985, 127.347, 125.418, 122.666, 116.505; MS (AP/CI) 238.4 (M+H)+.
2−((4−(2−(ピリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)フェノキシ)メチル)キ
ノリン
表題化合物を、製造例84の代わりに製造例89を用いて、製造例82で概説される方法を用いて製造した;98%収率; 特徴的13C NMRシグナル(100MHz、CDCl3) δ158.948, 157.108, 149.847, 147.814, 137.868, 137.420, 131.445, 130.226, 129.942, 127.968, 127.871, 127.534, 127.026, 124.954, 122.247, 119.339, 116.190, 71.968; MS (AP/CI) 379.4 (M+H)+.
Claims (20)
- 式I
式中、Zは
R1は各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1〜C8 アルキル、C2〜C8 アルケニル、C2〜C8 アルキニル、C1〜C8 アルコキシ、C1〜C8 ハロアルキル、C3〜C8 シクロアルキル、C3〜C8 シクロアルキル−C1〜C8 アルキル、4〜7員のヘテロシクロアルキル、C1〜C8 アルキルチオ、−NR3R3、−O−CF3、−S(O)n−R3、C(O)−NR3R3、およびヘテロ原子で置換されたC1〜C8 アルキルからなる群より選択され、ここで該ヘテロ原子は窒素、酸素および硫黄からなる群より選択され、そしてここで該ヘテロ原子はさらに水素、C1〜C8 アルキル、C3〜C8 シクロアルキル、C2〜C8 アルケニル、C2〜C8 アルキニル、およびC1〜C8 ハロアルキルからなる群より選択される置換基で置換されてよく;
R3は各々独立して水素、C1〜C8 アルキル、C2〜C8 アルケニル、C2〜C8 アルキニル、C1〜C8 ハロアルキル、C3〜C8 シクロアルキルからなる群より選択され;
R2は水素、C1〜C8 アルキル、C3〜C8 シクロアルキル−C1〜C8 アルキル、C2〜C8 アルケニル、C2〜C8 アルキニル、C1〜C8 ハロアルキルおよびC3〜C8 シクロアルキルからなる群より選択され;
HET1は単環式ヘテロアリールおよび二環式ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで該単環式および二環式ヘテロアリールは場合により少なくとも1つのR4で置換されてよく;
R4はハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1〜C8 アルキル、C2〜C8 アルケニル、C2〜C8 アルキニル、C1〜C8 アルコキシ、C3〜C8 シクロアルキル、C3〜C8 シクロアルキル−C1〜C8 アルキル、C1〜C8 アルキルチオールならびに−OR8、−NR8R8、および−SR8からなる群より選択される置換基で置換されたC1〜C8 アルキルからなる群より選択され、ここでR8は独立して水素およびC1〜C8 アルキルからなる群より選択され;
HET2は単環式または二環式ヘテロアリールであり、ここで該単環式および二環式ヘテロアリールは少なくとも1つのR5で置換されてよく、ただしHET2はテトラゾールでなく;
R5は独立してハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1〜C8 アルキル、C2〜C8 アルケニル、C2〜C8 アルキニル、C1〜C8 アルコキシ、C3〜C8 シクロアルキル、C3〜C8 シクロアルキル−C1〜C8 アルキル、C1〜C8 アルキルチオ、−NR7R7、およびC1〜C8 ハロアルキルからなる群より選択され;
B1およびB2はHet1中の隣接原子であり、これは炭素および窒素からなる群より独立して選択され;
結合jはZとB2との間の共有結合であり;
結合kはB1とB2との間のHet1中の結合であり;
XおよびX1は各々独立して酸素、硫黄、C(R2)2およびNR2からなる群より選択され;ただし、XおよびX1の少なくとも1つは炭素であり;
Yは炭素および窒素からなる群より選択され、ただし、Yが炭素である場合、それはR6で置換され;
ここでR6は各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1〜C8 アルキル、C2〜C8 アルケニル、C2〜C8 アルキニル、C1〜C8 アルコキシ、C1〜C8 シクロアルキル、C1〜C8 アルキルチオ、C1〜C8 ハロアルキル、NR7R7 −O−CF3、−S(O)m−R7、およびC(O)−NR7R7、ヘテロ原子で置換されたC1〜C8 アルキルからなる群より選択され、ここで該ヘテロ原子は窒素、酸素および硫黄からなる群より選択され、そしてここで該ヘテロ原子はさらに水素、C1〜C8 アルキル、C3〜C8 シクロアルキル、C3〜C8 シクロアルキル−C1〜C8 アルキル、C2〜C8 アルケニル、C2〜C8 アルキニル、およびC1〜C8 ハロアルキルから
なる群より選択される置換基で置換されてよく;
ここでR7は各々独立して水素およびC1−C8アルキルからなる群より選択され;pは1、2または3であり;nは0、1または2であり;そしてmは0、1または2である。 - HET1が5員の複素環式芳香族環である、請求項1記載の化合物。
- HET1がピラゾール、イソオキサゾール、トリアゾール、オキサゾール、チアゾールおよびイミダゾールからなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
- HET2が4−ピリジル、4−ピリダジンおよびイソオキサゾールからなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
- HET2が4−ピリジルである、請求項1記載の化合物。
- Yが炭素および窒素からなる群より選択され、ただし、多くて一つのYは窒素である、請求項1記載の化合物。
- X1が炭素であり、そしてXが酸素である、請求項1記載の化合物。
- 全てのYが炭素である、請求項1記載の化合物。
- 式I
式中、Zは
R3は各々独立して水素、C1〜C8 アルキル、C2〜C8 アルケニル、C2〜C8 アルキニル、C1〜C8 ハロアルキル、C3〜C8 シクロアルキルからなる群より選択され;
R2は水素およびC1〜C8 アルキル、C3〜C8 シクロアルキル−C1〜C8 アルキル、C2〜C8 アルケニル、C2〜C8 アルキニル、C1〜C8 ハロアルキルおよびC3〜C8 シクロアルキルから
なる群より選択され;
HET1は単環式ヘテロアリールおよび二環式ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで該単環式および二環式ヘテロアリールは少なくとも1つのR4で置換され;
R4はC1〜C8 ハロアルキルであり;
HET2は単環式または二環式ヘテロアリールであり、ここで該単環式および二環式ヘテロアリールは少なくとも1つのR5で置換されてよく;
R5は独立してハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1〜C8 アルキル、C2〜C8 アルケニル、C2〜C8 アルキニル、C1〜C8 アルコキシ、C3〜C8 シクロアルキル、C3〜C8 シクロアルキル−C1〜C8 アルキル、C1〜C8 アルキルチオ、−NR7R7およびC1〜C8 ハロアルキルからなる群より選択され;
B1およびB2はHet1 中の隣接原子であり、これは炭素および窒素からなる群より独立して選択され;
結合jはZとB2との間の共有結合であり;
結合kはB1とB2との間のHet1中の結合であり;
XおよびX1は各々独立して酸素、硫黄、C(R2)2およびNR2からなる群より選択され;ただし、XおよびX1の少なくとも1つは炭素であり;
Yは炭素および窒素からなる群より選択され、ただし、Yが炭素である場合、それはR6で置換され;
ここでR6は各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1〜C8 アルキル、C2〜C8 アルケニル、C2〜C8 アルキニル、C1〜C8 アルコキシ、C1〜C8 シクロアルキル、C3〜C8 シクロアルキル−C1〜C8 アルキル、C1〜C8 アルキルチオ、C1〜C8 ハロアルキル、−NR7R7、−O−CF3、−S(O)m− R7、およびC(O)−NR7R7、ヘテロ原子で置換されたC1〜C8 アルキルからなる群より選択され、ここで該ヘテロ原子は窒素、酸素および硫黄からなる群より選択され、そしてここで該ヘテロ原子はさらに水素、C1〜C8 アルキル、C3〜C8 シクロアルキル、C2〜C8 アルケニル、C2〜C8 アルキニル、およびC1〜C8 ハロアルキルからなる群より選択される置換基で置換されてよく;
ここでR7は各々独立して水素およびC1−C8アルキルからなる群より選択され;pは1、2または3であり;nは0、1または2であり;そしてmは0、1または2である。 - 化合物が以下:
2−[4−(4−ピリジン−4−イル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン;
2−[4−(2−メチル−4−ピリジン−4−イル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン;
2−[4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン;
2−[4−(2−エチル−4−ピリジン−4−イル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン;
2−[4−(1−エチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン;
ジメチル−(2−{4−ピリジン−4−イル−3−[4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル]−ピラゾール−1−イル}−エチル)−アミン;
ジメチル−(2−{4−ピリジン−4−イル−5−[4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル]−ピラゾール−1−イル}−エチル)−アミン;
1−{4−ピリジン−4−イル−3−[4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル]−ピラゾール−1−イル}−プロパン−2−オール;
1−{4−ピリジン−4−イル−5−[4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル]−ピラゾール−1−イル}−プロパン−2−オール;
2−[4−(2−イソプロピル−4−ピリジン−4−イル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン;
2−[4−(4−ピリジン−4−イル−イソオキサゾール−5−イル)−フェノキシメチル]−キノリン;
2−[4−(5−ピリジン−4−イル−ピリミジン−4−イル)−フェノキシメチル]−キノリン;
2−[4−(2−メチル−5−ピリジン−4−イル−ピリミジン−4−イル)−フェノキシメチル]−キノリン;
2−[4−(2−メチル−6−ピリジン−4−イル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)−フェノキシメチル]−キノリン;
2−[4−(2−メチル−6−ピリジン−4−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1.5−a]ピリミジン−7−イル)−フェノキシメチル]−キノリン;
2−[4−(4−ピリダジン−4−イル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン;
2−[4−(1−メチル−4−ピリダジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン;
2−[4−(2−メチル−4−ピリダジン−4−イル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン;
2−[4−(4−ピリミジン−4−イル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン;
2−[4−(4−ピリダジン−3−イル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル}−キノリン;
2−{4−[4−(3−メチル−イソオキサゾール−5−イル)−2H−ピラゾール−3−イル]−フェノキシメチル}−キノリン;
2−{4−[2−メチル−4−(3−メチル−イソオキサゾール−5−イル)−2H−ピラゾール−3−イル]−フェノキシメチル}−キノリン;
2−{4−[1−メチル−4−(3−メチル−イソオキサゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−フェノキシメチル}−キノリン;
2−{4−[2−メチル−5−(3−メチル−イソオキサゾール−5−イル)−ピリミジン−4−イル]−フェノキシメチル}−キノリン;
2−[4−(2−ピリジン−4−イル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン;
2−[4−(3−メチル−5−ピリジン−4−イル[1,2,4]トリアゾール−4−イル)−フェノキシメチル]−キノリン;
2−[4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノキサリン
7−クロロ−2−[4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン水素クロライド;
6−フルオロ−2−[4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)
−フェノキシメチル]−キノリン水素クロライド;
2−[2−フルオロ−4−(4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン;
2−[2−フルオロ−4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン;
2−[2,3−ジフルオロ−4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン;
2−[3−フルオロ−4−(4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン;
2−[4−(5−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−フェノキシメチル]−キノリン;
2−[4−(1−メチル−5−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−フェノキシメチル]−キノリン;
2−[4−(1−メチル−3−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−フェノキシメチル]−キノリン;
2−メチル−1−{4−ピリジン−4−イル−3−[4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル]−ピラゾール−1−イル}−プロパン−2−オール;
2−メチル−1−{4−ピリジン−4−イル−5−[4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル]−ピラゾール−1−イル}−プロパン−2−オール;
(R)−1−{4−ピリジン−4−イル−3−[4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル]−ピラゾール−1−イル}−プロパン−2−オール;
(S)−1−{4−ピリジン−4−イル−3−[4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル]−ピラゾール−1−イル}−プロパン−2−オール;
2−[4−(1−イソプロピル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン;
2−[4−(1−イソブチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン;
2−[4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−[1.8]ナフチリジン;
2−{2−[4−(4−ピリジン−4−イル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−エチル}−キノリン;
2−{2−[4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−エチル}−キノリン;
2−{4−[4−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−フェノキシメチル}−キノリン;
2−{4−[4−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−フェノキシメチル}−キノリン;
2−{4−[1−メチル−4−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−フェノキシメチル}−キノリン;
ジメチル−(4−{1−メチル−3−[4−(キノリン−2−イルメトキシ)−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−ピリジン−2−イル)−アミン;
2−[4−(5−ピリジン−4−イル−ピラゾール−1−イル)−フェノキシメチル]−キノリン;
2−[4−(3−メチル−5−ピリジン−4−イル−ピラゾール−1−イル)−フェノキシメチル]−キノリン;
2−[2−クロロ−4−(4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン;
2−[2−クロロ−4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン;
2−[4−(4−ピリジン−4−イル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−フェノキシメ
チル]−キノリン;
2−[4−(5−ピリジン−4−イル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−フェノキシメチル]−キノリン;
2−[4−(3−メチル−5−ピリジン−4−イル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−フェノキシメチル]−キノリン;
2−[4−(2−ピリジン−4−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン;
2−[4−(5−メチル−2−ピリジン−4−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン;
8−メトキシ−2−[4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン;
2−[4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン;
2−[4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キナゾリン;
2−[3−フルオロ−4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン;
4−クロロ−2−[4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン;
4−メトキシ−2−[4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン;
ジメチル−{2−[4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−キノリン−4−イル}−アミン;
2−[4−(1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−ベンジルオキシ]−キノリンジ−コハク酸;
2−((4−(5−(ピリジン−4−イル)オキサゾール−4−イル)フェノキシ)メチル)キノリン;
2−((4−(2−メチル−5−(ピリジン−4−イル)オキサゾール−4−イル)フェノキシ)メチル)キノリン;
2−((4−(3−メチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)フェノキシ)メチル)キノリン;
2−((4−(1,3−ジメチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)フェノキシ)メチル)キノリン;
2−((4−(1,5−ジメチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)フェノキシ)メチル)キノリン;
2−(1−(4−(1−メチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)フェノキシ)エチル)キノリン;
2−((4−(5−(ピリジン−4−イル)−1,2,3−トリアゾール−4−イル)フェノキシ)メチル)キノリン;
2−((4−(2−メチル−5−(ピリジン−4−イル)−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)フェノキシ)メチル)キノリン;
2−((4−(3−メチル−5−(ピリジン−4−イル)−3H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)フェノキシ)メチル)キノリン;
2−((4−(1−(ピリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)フェノキシ)メチル)キノリン;
2−((4−(5−(ピリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)フェノキシ)メチル)キノリン;
2−((4−(2−メチル−5−(ピリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)フェノキシ)メチル)キノリン;
2−((4−(2−エチル−5−(ピリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)フェノキシ)メチル)キノリン;
2−((4−(2−(ピリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)フェノキシ)メチル)
キノリン;
からなる群より選択される、請求項1記載の化合物およびその製薬上許容される塩。 - 化合物が以下:
2−{4−[−ピリジン−4−イル−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−2H−ピラゾール−3−イル]−フェノキシメチル}−キノリン;
2−{4−[−ピリジン−4−イル−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−フェノキシメチル}−キノリン;
2−{3−フルオロ−4−[4−ピリジン−4−イル−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−フェノキシメチル}−キノリン;
2−{3−フルオロ−4−[4−ピリジン−4−イル−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−フェノキシメチル}−キノキサリン;
2−{4−[4−ピリジン−4−イル−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−フェノキシメチル}−キノキサリン;
からなる群より選択される、請求項12記載の化合物およびその製薬上許容される塩。 - 精神病性障害、妄想性障害および薬物誘導性精神異常;不安障害、運動障害、気分障害、神経変性障害、肥満症、および薬物嗜癖の治療に有効な、ある量の請求項1または請求項12に記載の式Iの化合物を含有する、上記障害または状態を治療するための医薬組成物。
- 精神病性障害、妄想性障害および薬物誘導性精神異常;不安障害、運動障害、気分障害、肥満症、および神経変性障害から選択される障害の治療に有効な、ある量の請求項1または請求項12に記載の式Iの化合物を投与することを含む、上記障害を治療する方法。
- 障害が、痴呆、アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、アルコール性認知症または他の薬物関連痴呆、頭蓋内腫瘍または脳外傷と関連した痴呆、ハンチントン病またはパーキンソン病と関連した痴呆、またはAIDS−関連痴呆;譫妄;健忘障害;心的外傷後ストレス障害;精神薄弱;学習障害、例えば読出障害、数学障害、または書字表出障害;注意力欠陥/機能亢進障害;加齢関連の認識低下、軽度の、中程度のまたは重症のタイプの大鬱病エピソード;躁病または混合性気分エピソード;軽躁病気分エピソード;異型性の特徴を伴う鬱病エピソード ;メランコリックな特徴を伴う鬱病エピソード ;緊張性の特徴を伴う鬱病エピソード ;産後の発症を伴う気分エピソード;脳卒中後鬱病;大鬱病性障害;情緒異常障害;小鬱病性障害;月経前不快気分障害;統合失調症の精神病後抑鬱障害;妄想性障害または統合失調症を含む精神病性障害が重なる大鬱病性障害;双極I型障害、双極II型障害を含む双極性障害、循環気質障害、パーキンソン病;ハンチントン病;痴呆、アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、AIDS−関連痴呆、前頭側頭型痴呆;脳外傷と関連した神経変性;発作と関連した神経変性;脳梗塞と関連した神経変性;低血糖−誘導性神経変性;てんかん発作と関連した神経変性;神経毒中毒と関連した神経変性;多系統萎縮症、偏執症、解体型、緊張型、非定型または後遺症型;統合失調症様障害;妄想型または鬱型の分裂情動障害;妄想性障害;物質−誘導性精神病性障害、アルコール、アンフェタミン、カンナビス、コカイン、幻覚剤、肥満症、吸入薬、オピオイドまたはフェンシクリジンにより誘導される精神病;偏執症型の人格障害;および統合失調症型の人格障害からなる群より選択される、請求項18記載の方法。
- PDE10を阻害するのに有効な、ある量の請求項1または請求項12に記載の式Iの化合物を投与することを含む、精神病性障害、妄想性障害および薬物誘導性精神異常;不安障害、運動障害、気分障害、神経変性障害、肥満症、および薬物嗜癖を治療する方法。
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