NO340476B1 - Heteroaromatiske quinolinforbindelser, og anvendelse av disse som inhibitorer av PDE10 - Google Patents

Heteroaromatiske quinolinforbindelser, og anvendelse av disse som inhibitorer av PDE10 Download PDF

Info

Publication number
NO340476B1
NO340476B1 NO20072918A NO20072918A NO340476B1 NO 340476 B1 NO340476 B1 NO 340476B1 NO 20072918 A NO20072918 A NO 20072918A NO 20072918 A NO20072918 A NO 20072918A NO 340476 B1 NO340476 B1 NO 340476B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
pyridin
quinoline
methyl
pyrazol
phenoxymethyl
Prior art date
Application number
NO20072918A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20072918L (no
Inventor
Patrick Robert Verhoest
Christopher John Helal
Dennis Jay Hoover
John Michael Humphrey
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Prod Inc filed Critical Pfizer Prod Inc
Publication of NO20072918L publication Critical patent/NO20072918L/no
Publication of NO340476B1 publication Critical patent/NO340476B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/14—Quaternary ammonium compounds, e.g. edrophonium, choline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Description

Område for oppfinnelsen
Den foreliggende oppfinnelse vedrører heteroaromatiske forbindelser som fungerer som inhibitorer av fosfodiesterase (PDE). Oppfinnelsen vedrører også forbindelser som er selektive inhibitorer av PDE10. Oppfinnelsen vedrører ytterligere mellomprodukter for framstilling av slike forbindelser; farmasøytiske sammensetninger omfattende slike forbindelser; og anvendelse av slike forbindelser i framgangsmåter for å behandle visse sentralnervesystem (CNS) eller andre forstyrrelser. Oppfinnelsen vedrører også framgangsmåter for å behandle neurodegenerative og psykiatriske forstyrrelser, for eksempel psykose og forstyrrelser omfattende ufullstendig kognisjon som et symptom.
Bakgrunn for oppfinnelsen
Fosfodiesteraser (PDEer) er en klasse intracellulære enzymer involvert i hydrolyse av nukleotidene syklisk adenosin monofosfat (cAMP) og syklisk guanosin monofosfat (cGMP) til deres respektive nukleotid monofosfater. De sykliske nukleotider cAMP og cGMP
syntetiseres av adenylyl og guanylyl syklaser, respektivt, og fungerer som sekundære budbringere i flere cellulære reaksjonsveier.
cAMP- og cGMP-funksjonen som intracellulære second messengers regulerer et bredt spekter av intracellulære prosesser spesielt i nevroner i sentralnervesystemet. I nevroner inkluderer disse aktivering av cAMP- og cGMP-avhengige kinaser og påfølgende fosforylering av proteiner involvert i en akutt regulering av synaptisk transmisjon og likeledes nevronal differensiering og overlevelse. Kompleksiteten av syklisk nukleotidsignalering indikeres av en molekylær diversitet av enzymene involvert i syntese og degradering av cAMP og cGMP. Der er minst ti familier av adenylyl syklase, to av guanylyl syklase, og elleve av fosfodiesteraser. Videre, forskjellige typer nevroner er kjent å uttrykke multiple isozymer av hver av disse klasser, og der er godt bevis for at kompartmentalisering og spesifisitet av funksjon for forskjellige isozymer innen et gitt nevron.
En hovedmekanisme for regulering av syklisk nukleotid signalisering er ved fosfodiesterase-katalysert syklisk nukleotid katabolisme. Der er 11 kjente familier av PDEer som koder for 21 forskjellige gener. Hver gen gir typisk multiple spleisevarianter som ytterligere bidrar til isozym diversitet. PDE-familiene skilles funksjonelt basert på syklisk nukleotid substrat-spesifisitet, mekanisme(r) for regulering, og sensitivitet i forhold til inhibitorer. Videre, PDEer uttrykkes forskjellig gjennom organismen, inkluderende i sentralnervesystemet. Som et resultat av disse forskjellige enzymatiske aktiviteter og lokaliseringer, kan forskjellige PDEer isozymer gi distinkte fysiologiske funksjoner. Videre, forbindelser som selektivt kan inhibere distinkte PDE-familier eller isozymer kan gi bestemte terapeutiske effekter, færre bieffekter, eller begge deler.
PDE10 identifiseres som en unik familie basert på primær aminosyresekvens og distinkt enzymatisk aktivitet. Homologiscreening av EST-databaser ga mus PDE10A som det første medlem av PDE10-familien av PDEer (Fujishige et al., J. Biol. Chem. 274:18438-18445. 1999; Loughney, K. et al., Gene 234:109-117, 1999). Den murine homolog har også blitt klonet (Soderling, S. et al., Proe. Nati. Acad. Sei. USA 96:7071-7076, 1999), og N-terminale spleisevarianter av både genene fra rotter og menneske har blitt identifisert (Kotera, J. et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 261:551-557, 1999; Fujishige, K. et al., Eur. J. Biochem. 266:1118-1127, 1999). Der er en høy grad av homologi over spesiene. Mus PDE10A1 er et 779 aminoprotein som hydrolyserer både cAMP og cGMP til AMP og GMP, respektivt. Affiniteten av PDE10 for cAMP (Km = 0,05 uM) er høyere enn for cGMP (Km = 3 uM). Imidlertid, en tilnærmet 5-gangers større Vmax for cGMP i forhold til cAMP har ført til forslag om at PDE10 er en unik cAMP-inhibert cGMPase (Fujishige et al., J. Biol. Chem, 274:18438-18445, 1999).
PDE10-familien av polypeptider viser en lavere grad av sekvenshomologi sammenliknet med tidligere identifiserte PDE-familier og har blitt vist å være insensitiv i forhold til visse inhibitorer som er kjent å være spesifikke for andre PDE-familier. US patent 6,350,603, inkorporeres heri med henvisning.
PDE10 er også unikt lokalisert i pattedyr i forhold til andre PDE-familier. mRNA for PDE10 er sterkt overuttrykt kun i testikkel og hjerne (Fujishige, K. et al., Eur J Biochem. 266:1118-1127, 1999; Soderling, S. et al., Proe. Nati. Acad. Sei. 96:7071-7076, 1999; Loughney, K. et al., Gene 234:109-117, 1999). Disse innledende studier indikerte at innen hjernen er PDE10-ekspresjonen høyest i striatum (kaudat og putamen), n. accumbener og lukteknute. Nylig har en detaljert analyse blitt gjort for ekspresjonsmønster i gnagerhjerne for PDE10 mRNA (Seeger, T.F. et al., Abst. Soc. Neurosci. 26:345.10, 2000) og PDE10 protein (Menniti, F.S., Stick, C.A., Seeger, T.F., and Ryan, A.M., Immunohistochemical localization of PDE10 in the rat brain. William Harvey Research Conference "Phosphodiesterase in Health and Disease", Porto, Portugal, Dec. 5-7, 2001).
En rekke terapeutiske anvendelser for PDE-inhibitorer har blitt rapportert inkluderende obstruktiv lungesykdom, allergier, hypertensjon, angina, kongestiv hjertesvikt, depresjon og erektil dysfunksjon (WO 01/41807 A2, inkorporert heri med referanse).
Anvendelse av utvalgte benzimidazol og beslektede heterosykliske forbindelser i behandling av iskemisk hjertetilstand har blitt beskrevet basert på inhibering av PDE assosiert med cGMP-aktivitet. US patent 5,693,652, inkorporert med referanse.
US patentsøknad med publiseringsnummer 2003/0032579 beskriver en framgangsmåte for å behandle visse nevrologiske og psykiatriske forstyrrelser med den selektive PDE10 inhibitor papaverin. Nærmere bestemt vedrører framgangsmåten psykotiske forstyrrelser så som schizofreni, illusjonsforstyrrelser og medikamentindusert psykose; angstforstyrrelser så som panikk og obsessiv-kompulsiv forstyrrelse; og bevegelsesforstyrrelser inkluderende Parkinson's sykdom og Huntington's sykdom.
Sammendrag av oppfinnelsen
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer forbindelser av formel I eller farmasøytisk akseptable salter derav,
hvor Z er
R<1>er hver uavhengig valgt blant en gruppe som består av hydrogen og halogen;
HET<1>er valgt blant en gruppe omfattende en monosyklisk heteroaryl og en bisyklisk heteroaryl, hvor den monosykliske og bisykliske heteroaryl valgfritt kan være substituert med minst én R<4>;
R4 er valgt blant en gruppe som består av Citil C8alkyl og Citil C8alkyl substituert med en substituent valgt blant en gruppe som består av -OR<8>og -NR<8>R<8>, hvor hver R<8>er uavhengig valgt blant en gruppe som består av hydrogen og Citil C8alkyl;
HET<2>er en monosyklisk heteroaryl valgt blant en gruppe som består av 4-pyridyl, 4-pyridazin og isoksazol, hvor det monosykliske heteroaryl kan være substituert med minst énR<5>;
hver R<5>er uavhengig valgt blant en gruppe som består av halogen og d til C8alkyl;
B<1>og B<2>er tilgrensende atomer i HET<1>som er uavhengig valgt blant en gruppe som består av karbon og nitrogen;
binding j er en kovalent binding mellom Z og B<2>;
binding k er en binding i HET<1>mellomB<1>ogB<2>;
X og X<1>er hver uavhengig valgt blant en gruppe som består av oksygen og C(R<2>)2; med den forutsetning at minst én av X og X<1>er karbon;
Y er karbon substituert med R<6,>;
hvor hver R6 er uavhengig valgt blant en gruppe som består av hydrogen, halogen, Citil C8alkoksy og-NR7R<7>, og hver R7 er uavhengig C1 til C8alkyl; ;
«heteroaryl» angir aromatiske grupper som består av én eller flere heteroatomer, inkluderende multisykliske grupper inneholdende én eller flere heteroatomer hvor minst én ring av gruppen er aromatisk; og
p er 1 eller 2.
I en utførelse er HET<1>en 5-leddet heterosyklisk aromatisk ring.
I en utførelse er HET<1>valgt blant en gruppe omfattende pyrazol, isoksazol, triazol, oksazol, tiazol og imidazol.
I en utførelse er HET2 4-pyridyl.
I en utførelse er forbindelsen valgt blant en gruppe som består av:
I en utførelse har forbindelsen av formel I har følgende struktur:
I en utførelse har forbindelsen av formel I har følgende struktur:
I en utførelse er X<1>karbon og X er oksygen.
I en utførelse er nevnte forbindelse valgt blant en gruppe som består av: 2-[-4-(4-pyridin-4-yl-2H-pyrazol-3-yl)-fenoksymetyl]-quinolin; 2-[4-(2-metyl-4-pyridin-4-yl-2H-pyrazol-3-yl)-fenoksymetyl]-quinolin; 2-[4-(1-metyl-4-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-3-yl)-fenoksymetyl]-quinolin; 2-[4-(2-etyl-4-pyridin-4-yl-2H-pyrazol-3-yl)-fenoksymetyl]-quinolin; 2-[4-(1-etyl-4-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-3-yl)-fenoksymetyl]-quinolin; Dimetyl-(2-{4-pyridin-4-yl-3-[4-(quinolin-2-ylmetoksy)-fenyl]-pyrazol-1-yl}-etyl)-amin; Dimetyl-(2-{4-pyridin-4-yl-5-[4-(quinolin-2-ylmetoksy)-fenyl]-pyrazol-1-yl}-etyl)-amin; 1-{4-pyridin-4-yl-3-[4-(quinolin-2-ylmetoksy)-fenyl]-pyrazol-1-yl}-propan-2-ol; 1- {4-pyridin-4-yl-5-[4-(quinolin-2-ylmetoksy)-fenyl]-pyrazol-1-yl}-propan-2-ol; 2- [4-(2-isopropyl-4-pyridin-4-yl-2H-pyrazol-3-yl)-fenoksymetyl]-quinolin; 2-[4-(4-pyridin-4yl-isoksazol-5-yl)-fenoksymetyl]-quinolin;
2-[4-(5-pyridin-4-yl-pyrimidin-4-yl)-fenoksymetyl]-quinolin;
2-[4-(2-metyl-5-pyridin-4-yl-pyrimidin-4-yl)-fenoksymetyl]-quinolin; 2-[4-(2-metyl-6-pyridin-4-yl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)-fenoksymetyl]-quinolin;
2-[4-(2-metyl-6-pyridin-4-yl-[1,2,4]triazolo[1.5-a]pyrimidin-7-yl)-fenoksymetyl]-quinolin 2-[4-(4-pyridazin-4-yl-2H-pyrazol-3-yl)-fenoksymetyl]-quinolin;
2-[4-(1-metyl-4-pyridazin-4-yl-1H-pyrazol-3-yl)-fenoksymetyl]-quinolin; 2-[4-(2-metyl-4-pyridazin-4-yl-2H-pyrazol-3-yl)-fenoksymetyl]-quinolin; 2-[4-(4-pyridazin-3-yl-2H-pyrazol-3-yl)-fenoksymetyl}-quinolin;
2-{4-[4-(3-metyl-isoksazol-5-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-fenoksymetyl}-quinolin; 2-{4-[2-metyl-4-(3-metyl-isoksazol-5-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-fenoksymetyl}-quinolin; 2-{4-[1-metyl-4-(3-metyl-isoksazol-5-yl)-1H-pyrazol-3-yl]-fenoksymetyl}-quinolin; 2-{4-[2-metyl-5-(3-metyl-isoksazol-5-yl)-pyrimidin-4-yl]-fenoksymetyl}-quinolin; 2-[4-(2-pyridin-4-yl-2H-pyrazol-3-yl)-fenoksymetyl]-quinolin;
2-[4-(3-metyl-5-pyridin-4-yl[1,2,4]triazol-4-yl)-fenoksymetyl]-quinolin; 7-klor-2-[4-(1-metyl-4-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-3-yl)-fenoksymetyl]-quinolinhydrogenklorid; 6-fluor-2-[4-(1-metyl-4-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-3-yl)-fenoksymetyl]-quinolinhydrogenklorid; 2-[2-fluor-4-(4-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-3-yl)-fenoksymetyl]-quinolin; 2-[2-fluor-4-(1-metyl-4-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-3-yl)-fenoksymetyl]-quinolin; 2-[2,3-difluor-4-(1-metyl-4-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-3-yl)-fenoksymetyl]-quinolin; 2-[3-fluor-4-(4-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-3-yl)-fenoksymetyl]-quinolin; 2-[4-(5-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-4-yl)-fenoksymetyl]-quinolin;
2-[4-(1-metyl-5-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-4-yl)-fenoksymetyl]-quinolin; 2-[4-(1-metyl-3-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-4-yl)-fenoksymetyl]-quinolin; 2-metyl-1-{4-pyridin-4-yl-3-[4-(quinolin-2-ylmetoksy)-fenyl]-pyrazol-1-yl}-propan-2-ol; 2-metyl-1-{4-pyridin-4-yl-5-[4-(quinolin-2-ylmetoksy)-fenyl]-pyrazol-1-yl}-propan-2-ol; (R)-1-{4-pyridin-4-yl-3-[4-(quinolin-2-ylmetoksy)-fenyl]-pyrazol-1-yl}-propan-2-ol; (S)-1-{4-pyridin-4-yl-3-[4-(quinolin-2-ylmetoksy)-fenyl]-pyrazol-1-yl}-propan-2-ol; 2-[4-(1-isopropyl-4-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-3-yl)-fenoksymetyl]-quinolin; 2-[4-(1-isobutyl-4-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-3-yl)-fenoksymetyl]-quinolin; 2-{2-[4-(4-pyridin-4-yl-2H-pyrazol-3-yl)-fenyl]-etyl}-quinolin;
2-{2-[4-(1-metyl-4-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-3-yl)-fenyl]-etyl}-quinolin; 2-{4-[4-(2-klor-pyridin-4-yl)-1H-pyrazol-3-yl]-fenoksymetyl}-quinolin; 2-{4-[4-(2-klor-pyridin-4-yl)-1-metyl-1H-pyrazol-3-yl]-fenoksymetyl}-quinolin; 2-{4-[1-metyl-4-(2-metyl-pyridin-4-yl)-1H-pyrazol-3-yl]-fenoksymetyl}-quinolin; Dimetyl-(4-{1-metyl-3-[4-(quinolin-2-ylmetoksy)-fenyl]-1H-pyrazol-4-yl}-pyridin-2-yl)-amin; 2-[4-(5-pyridin-4-yl-pyrazol-1-yl)-fenoksymetyl]-quinolin;
2-[4-(3-metyl-5-pyridin-4-yl-pyrazol-1-yl)-fenoksymetyl]-quinolin;
2-[2-klor-4-(4-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-3-yl)-fenoksymetyl]-quinolin;
2-[2-klor-4-(1-metyl-4-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-3-yl)-fenoksymetyl]-quinolin; 2-[4-(4-pyridin-4-yl-4H-[1,2,4]triazol-3-yl)-fenoksymetyl]-quinolin; 2-[4-(5-pyridin-4-yl-[1,2,4]triazol-1-yl)-fenoksymetyl]-quinolin;
2-[4-(3-metyl-5-pyridin-4-yl-[1,2,4]triazol-1-yl)-fenoksymetyl]-quinolin; 2-[4-(2-pyridin-4-yl-2H-[1,2,4]triazol-3-yl)-fenoksymetyl]-quinolin; 2-[4-(5-metyl-2-pyridin-4-yl-2H-[1,2,4]triazol-3-yl)-fenoksymetyl]-quinolin; 8-metoksy-2-[4-(1-metyl-4-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-3-yl)-fenoksymetyl]-quinolin; 2-[3-fluor-4-(1-metyl-4-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-3-yl)-fenoksymetyl]-quinolin; 4-klor-2-[4-(1-metyl-4-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-3-yl)-fenoksymetyl]-quinolin; 4-metoksy-2-[4-(1-metyl-4-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-3-yl)-fenoksymetyl]-quinolin; Dimetyl-{2-[4-(1-metyl-4-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-3-yl)-fenoksymetyl]-quinolin-4-yl}-amin 2-[4-(1-metyl-4-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-3-yl)-benzyloksy]-quinolin di-sukkinisk syre; 2-((4-(5-(pyridin-4-yl)oksazol-4-yl)fenoksy)metyl)quinolin;
2-((4-(2-metyl-5-(pyridin-4-yl)oksazol-4-yl)fenoksy)metyl)quinolin; 2-((4-(3-metyl-4-(pyridin-4-yl)-1H-pyrazol-5-yl)fenoksy)metyl)quinolin;. 2-((4-(1,3-dimetyl-4-(pyridin-4-yl)-1H-pyrazol-5-yl)fenoksy)metyl)quinolin; 2-((4-(1,5-dimetyl-4-(pyridin-4-yl)-1H-pyrazol-3-yl)fenoksy)metyl)quinolin; 2-(1-(4-(1-metyl-4-(pyridin-4-yl)-1H-pyrazol-3-yl)fenoksy)etyl)quinolin; 2-((4-(5-(pyridin-4-yl)-1,2,3-triazol-4-yl)fenoksy)metyl)quinolin;
2-((4-(2-metyl-5-(pyridin-4-yl)-2H-1,2,3-triazol-4-yl)fenoksy)metyl)quinolin; 2-((4-(3-metyl-5-(pyridin-4-yl)-3H-1,2,3-triazol-4-yl)fenoksy)metyl)quinolin; 2-((4-(1-(pyridin-4-yl)-1H-imidazol-2-yl)fenoksy)metyl)quinolin;
2-((4-(5-(pyridin-4-yl)-1H-imidazol-1-yl)fenoksy)metyl)quinolin;
2-((4-(2-metyl-5-(pyridin-4-yl)-1H-imidazol-1-yl)fenoksy)metyl)quinolin; 2-((4-(2-etyl-5-(pyridin-4-yl)-1H-imidazol-1-yl)fenoksy)metyl)quinolin; 2-((4-(2-(pyridin-4-yl)-1H-imidazol-1-yl)fenoksy)metyl)quinolin;
og farmasøytiske akseptable salter derav.
I et andre aspekt vedrører foreliggende oppfinnelse en framgangsmåte for å framstille forbindelsen av formel I ifølge krav 1, kjennetegnet framgangsmåten omfatter et trinn å omdanne forbindelse av formel IV
med dimetoksymetyl-dimetylamin og hydrazin eller substituert hydrazin.
I en utførelse omfatter framgangsmåten et trinn å omdanne en forbindelse av formel V
med en forbindelse av formel VI
hvor Q er et hydroksyl eller et halid.
I et tredje aspekt vedrører oppfinnelsen en farmasøytisk sammensetning omfattende en forbindelse av formel I som definert over, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og en farmasøytisk akseptabel bærer.
I et fjerde aspekt vedrører oppfinnelsen en farmasøytisk sammensetning som definert over, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for anvendelse som et medikament.
I et femte aspekt vedrører oppfinnelsen en forbindelse som definert over, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for anvendelse i behandling av en forstyrrelse valgt blant psykotiske forstyrrelser, illusjonsforstyrrelser og medikamentinduserte psykoser; angstforstyrrelser, bevegelsesforstyrrelser, sinnsstemningsforstyrrelser, obesitet og nevrodegenerative forstyrrelser.
I en utførelse er forstyrrelsen valgt blant gruppen som består av; demens, Alzheimers sykdom, multiinfarkt demens, alkoholisk demens eller andre medikamentrelaterte demens, demens assosiert med intrakraniske tumorer eller cerebralt traume, demens assosiert med Huntingtons sykdom eller Parkinsons sykdom, eller AlDS-relatert demens, delirium; hukom-melsessviktforstyrrelser; posttraumatiske stressforstyrrelser; mental svekkelse; læringsforstyrrelse, for eksempel leseforstyrrelse, matematikkforstyrrelse eller en forstyrrelse i forhold til skriftlig uttrykking; konsentrasjonssvikt/hyperaktivitetsforstyrrelse; aldersrelatert kognitiv svekkelse, hoveddepressiv episode av typen mild, moderat eller alvorlig; manisk eller blandet sinnsstemningsepisode; hypomanisk sinnsstemningsepisode; depressiv episode med atypiske trekk; en depressiv episode med melankolske trekk; en depressiv episode med katatoniske trekk, en sinnsstemningsepisode med postpartum angrep; depresjon etter slag; hoveddepressive forstyrrelser; dystymisk forstyrrelse; mindre depressiv forstyrrelse; premenstruell dysforisk forstyrrelse; postpsykotisk depressiv forstyrrelse av schizofreni; en hoveddepressiv forstyrrelse i tillegg til en psykotisk forstyrrelse omfattende en illusjonsforstyrrelse eller schizofreni; en bipolar forstyrrelse omfattende bipolar I forstyrrelse, bipolar II forstyrrelse, syklotymisk forstyrrelse, Parkinsons sykdom; Huntingtons sykdom; demens, Alzheimers sykdom, multiinfarkt demens, Al DS-relatert demens, fronto temperal demens; nevrodegenerering assosiert med cerebralt traume; neurodegenerering assosiert med slag; neurodegenerering assosiert med cerebralt infarkt, hypoglycemia-indusert neurodegenerering; neurodegenerering assosiert med epileptisk anfall; nevrodegenerering assosiert med neurotoksin forgifting, multisystem atrofi, paranoid, uorganisert, katatonisk, ikke-differensiert eller residual type; schizofreniform forstyrrelse, schizoaffektiv forstyrrelse av delusjonstype eller av depressiv type; illusjonsforstyrrelse; substansindusert psykotisk forstyrrelse, psykose indusert av alkohol, amfetamin, cannabis, kokain, hallusinogener, obesitet, inhalerende midler, opioider, eller fensyklidin; personlighetsforstyrrelse av paranoid type; og personlighetsforstyrrelse av schizoid type.
Forbindelser av formel I kan ha optiske sentre og kan derfor forekomme i forskjellige enantiomeriske og diastereomeriske konfigurasjoner. Foreliggende oppfinnelse inkluderer alle enantiomerer, diastereomerer og andre stereoisomerer av slike forbindelser av formel I, og likeledes racemiske forbindelser og racemiske blandinger og andre blandinger av stereoisomerer derav.
Farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene av formel I inkluderer syreaddisjon og basesalter derav.
Egnete syreaddisjonssalter kan dannes fra syrer som danner ikke-toksiske salter. Eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til, acetat, adipat, aspartat, benzoat, besylat, bikarbonat/- karbonat, bisulfat/sulfat, borat, kamsylat, citrat, syklamat, edisylat, esylat, format, fumarat, gluceptat, glukonat, glukoronat, heksafluorfosfat, hibensat, hydroklorid/klorid, hydrobromid/- bromid, hydrojodid/jodid, isetionat, laktat, malat, maleat, malonat, mandelater mesylat, metylsulfat, naftylat, 2-napsylat, nikotinat, nitrat, orotat, oksalat, palmitat, pamoat, fosfat/- hydrogenfosfat/dihydrogenfosfat, pyroglutamat, salicylat, sakkarat, stearat, sukkinat, sulfonat, stannat, tartrat, tosylat, trifluoracetat og xinofoatsalter.
Egnete basesalter dannes fra baser med ikke-toksiske salter. Eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til, aluminium, arginin, benzatin, kalsium, kolin, dietylamin, diolamin, glysin, lysin, magnesium, meglumin, olamin, kalium, natrium, trometamin og sinksalter.
Hemisalter av syrer og baser kan også dannes, for eksempel hemisulfat og hemikalsium-salter.
For en oversikt over egnete salter, se Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, 2002).
Farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene av formel I kan framstilles med én eller flere av tre framgangsmåter:
i. ved omdanning av forbindelsen av formel I med den ønskede syre eller base; ii. ved å fjerne en syre- eller base-labil beskyttende gruppe fra en egnet forløper av forbindelsen av formel I eller ved ringåpning av en egnet syklisk forløper, for eksempel et lakton eller laktam, ved anvendelse av den ønskede syre eller base, eller iii. ved å omdanne et salt av forbindelsen av formel I til et annet ved omdanning med en egnet syre eller base eller ved hjelp av en egnet ionutbytterkolonne.
Alle tre reaksjoner utføres typisk i løsning. Det resulterende salt kan presipitere ut og samles ved filtrering eller kan gjenvinnes ved evaporering av oppløsningsmiddel. Grad av ionisering i det resulterende salt kan variere fra fullstendig ionisert til omtrent ikke-ionisert.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan eksistere i en uavbrutt serie av faststofftilstander i området fra fullstendig amorft til fullstendig krystallinsk. Termen "amorf" refererer til en tilstand hvor materialet mangler langrekkeorden ved det molekylære nivå og avhengig av temperatur kan oppvise fysikalske egenskaper som et faststoff eller som en væske. Typisk ved slike materialer ikke gi distinktive røntgendiffraksjonsmønstre og, idet de oppviser egenskapene av et faststoff, er mer formelt beskrevet som en væske. Ved oppvarming vil en forandring fra fastform til væskeegenskaper forekomme som erkarakterisertav en forandring av tilstand, typisk andre orden ("glasstransisjon"). Termen "krystallinsk" refererer til en faststoffase hvor materialene har en regulert ordnet indre struktur ved det molekylære nivå og gir distinktive røntgendiffraksjonsmønstre med definerte topper. Slike materialer idet de oppvarmes tilstrekkelig vil også oppvise egenskaper av en væske, men forandringen fra faststoff til væske erkarakterisertav en faseforandring, typisk første ordens (smeltepunkt).
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også eksistere i usolvatiserte og solvatiserte former. Termen "solvat" anvendes her for å beskrive et molekylkompleks omfattende forbindelsene ifølge oppfinnelsen og én eller flere farmasøytisk akseptable solventmolekyler, for eksempel etanol. Termen "hydrat" benyttes hvor solventen er vann.
Et for tiden akseptert klassifiseringssystem for organiske hydrater er et som definerer isolert sete, kanal eller metall-ion koordinerte hydrater, se Polymorphism in Pharmaceutical Solids by K. R. Morris (Ed. H. G. Brittain, Marcel Dekker, 1995). Isolerte setehydrater er de hvor vannmolekylene er isolert fra direkte kontakt med hverandre ved intervenerende organiske molekyler. I kanalhydrater er vannmolekylene i gitterkanaler hvor de er i nærheten av andre vannmolekyler. I metall-ion koordinerte hydrater er vannmolekylene bundet til metall-ionet.
Idet solvent eller vann er sterkt bundet vil komplekset ha en godt definert støkiometri uavhengig av fuktighet. Imidlertid, idet solvent eller vann er svakt bundet, som i kanalsolvater og hydroskopiske forbindelser, vil vann/solventinnhold være avhengig av fuktighet og tørkebetingelser. I slike tilfeller vil ikke-støkiometri generelt være normen.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også eksistere i mesomorfe tilstander (mesofase eller væskeformig krystall) idet de underlegges egnete betingelser. Den mesomorfe tilstand er en mellomtilstand mellom den sanne krystallinske tilstand og den sanne væsketilstand (enten smelte eller løsning). Mesomorfisme som oppstår som et resultat av forandringen i temperatur er beskrevet som "termotropisk" og det som resulterer fra tilsetting av en andre komponent, så som vann eller et annet solvent, er beskrevet som "lyotropisk". Forbindelser som har potensiale til å danne lyotrope mesofaser er beskrevet som "amfifile" og består av molekyler som oppviser en ionisk (så som -COO"Na<+>, -COO"K<+>, eller -S03"Na<+>) eller ikke-ionisk (så som -N"N<+>(CH3)3) polarhodegruppe. For ytterligere informasjon, se Crystals and the Polarizing Microscope by N. H. Hartshorne and A. Stuart, 4th Edition (Edward Arnold, 1970).
Videre vil alle referanser til forbindelser av formel I inkludere referanse til salter, solvater, multikomponente komplekser og væskekrystaller derav, og solvater, multikomponent-komplekser og væskekrystaller av salter derav.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen inkluderer forbindelser av formel I som ovenfor definert, inkluderende alle polymorfer og krystallhabitater derav, prodrugs og isomerer derav (inkluderende optiske, geometriske og tautomeriske isomerer) som definert nedenfor og isotopisk merkede forbindelser av formel I.
Som indikert, såkalte "prodrugs" av forbindelsen av formel I er også innen rammen av foreliggende oppfinnelse. Således, visse derivater av forbindelsen av formel I som kan ha liten eller ingen farmakologisk aktivitet i seg selv kan idet de administreres til eller på kroppen, omdannes til en forbindelse av formel I som har en ønsket aktivitet, for eksempel med hydrolytisk spalting. Slike derivater benevnes som "prodrugs". Ytterligere informasjon om anvendelse av prodrugs finnes i Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi and W. Stella) og Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (Ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association).
Prodrugs i samsvar med foreliggende oppfinnelse kan for eksempel produseres ved å erstatte egnete funksjonaliteter foreliggende i forbindelsene av formel I med visse enheter kjent for fagkyndige innen feltet som "pro-enheter" som beskrevet for eksempel i Design of Prodrugs by H. Bundgaard (Elsevier, 1985),
Noen eksempler på prodrugs i samsvar med oppfinnelsen inkluderer, men er ikke begrenset til,
i. hvor forbindelsen av formel I inneholder en karboksylisk syrefunksjonalitet (-COOH), en ester derav, for eksempel en forbindelse hvor hydrogenet av den karboksyliske syrefunksjonalitet av forbindelsen av formel I er erstattet av (Ci-C8)alkyl; ii. hvor forbindelsen av formel I inneholder en alkoholfunksjonalitet (-OH), en eter derav, for eksempel en forbindelse hvor hydrogenet av alkoholfunksjonaliteten av forbindelsen av formel I er erstattet av (Ci-C6) alkanoyloksymetyl; og iii. hvor forbindelsen av formel I inneholder en primær eller sekundær aminofunksjonalitet (-NH2eller -NHR hvor R 4 H), et amid derav, for eksempel en forbindelse hvor, slik tilfellet kan være, én eller begge hydrogener av aminofunksjonaliteten av forbindelsen av formel I er erstattet av (C1-C10) alkanoyl.
Ytterligere eksempler på erstatningsgrupper i samsvar med foregående eksempler og eksempler på andre typer prodrug kan finnes i ovennevnte referanser.
Videre, visse forbindelser av formel I kan i seg selv reagere som prodrugs for andre forbindelser av formel I.
Også inkludert innen rammen av foreliggende oppfinnelse er metabolitter av forbindelse av formel I, det vil si forbindelser dannet in vivo ved administrering av medikamentet. Noen eksempler på metabolitter i samsvar med oppfinnelsen inkluderer, men er ikke begrenset til: i. hvor forbindelsen av formel I inneholder en metylgruppe, en hydrometylderivat derav (-CH3-<>>-CH2OH): ii. hvor forbindelsen av formel I inneholder en alkoksygruppe, et hydroksyderivat derav (-OR -> -OH); iii. hvor forbindelsen av formel I inneholder en tertiær aminogruppe, et sekundært aminoderivat derav (-NR<1>R<2>-> -NHR1 eller -NHR2); iv. hvor forbindelsen av formel I inneholder en sekundær aminogruppe, et primært derivat derav (-NHR1 -> -NH2); v. hvor forbindelsen av formel I inneholder en fenylenhet, et fenolderivat derav (-Ph -> -PhOH); og vi. hvor forbindelsen av formel I inneholder en amidgruppe, et karboksylisk syrederivat derav (-CONH2-> COOH); vii. hvor forbindelsen inneholder et aromatisk nitrogenatom eller en tertiær alifatisk aminfunksjon, et N-oksid derav.
Forbindelser av formel I som har et nitrogenatom i en tertiær aminfunksjonell gruppe kan ytterligere substitueres med oksygen, (det vil si et N-oksid);
Forbindelser av formel I inneholdende én eller flere asymmetriske karbonatomer kan eksistere som to eller flere stereoisomerer. Idet en forbindelse av formel I inneholder et alkenyl eller alkenylengruppe, er geometriske cisArans (eller Z/E) isomerer mulige. Idet strukturelle isomerer er interkonverterbare via en lavenergibarriere, kan tautomerisk isomerisme ("tautomerisme") forekomme. Dette kan være i form av proton tautomeriske forbindelser av formel I inneholdende for eksempel en imino, keto eller oksimgruppe, eller såkalt valens-tautomerisme i forbindelse som inneholder en aromatisk enhet. Det følger at en enkelt forbindelse kan oppvise mer enn én type isomerisme.
Inkludert innen rammen av foreliggende oppfinnelse er alle stereoisomerer, geometriske
isomerer og tautomeriske former av forbindelsen av formel I, inkluderende forbindelser som oppviser mer enn én type isomerisme, og blanding av én eller flere derav. Også inkludert er syreaddisjon eller basesalter hvor mot-ionet er optisk aktiv, for eksempel d-laktat eller /-lysin, eller racemisk, for eksempel d/-tartrat eller d/-arginin. C/'s/?ra/7s-isomerer kan separeres med konvensjonelle teknikker godt kjent for fagkyndige innen feltet, for eksempel kromatografi og fraksjonert krystallisering.
Konvensjonelle teknikker for framstilling/isolering av individuelle enantiomerer inkluderer kirale synteser fra en egnet optisk ren forløper eller resolusjon av racematet (eller racematet av et salt eller derivat) ved anvendelse for eksempel av kiral høytrykksvæskekromatografi
(HPLC).
Alternativt kan racematet (eller en racemisk forløper) omdannes med en egnet optisk aktiv forbindelse, for eksempel en alkohol, eller i tilfeller hvor forbindelsen av formel I inneholder en sur eller basisk enhet, med en base eller syre så som 1-fenyletylamin eller smørsyre. Den resulterende diastereomeriske blanding kan separeres med kromatografi og/eller fraksjonert krystallisering og én eller begge av diastereoisomerene kan omdannes til den korresponderende rene enantiomer(er) med metoder godt kjent for den fagkyndige.
Kirale forbindelser ifølge oppfinnelsen (og kirale forløpere derav) kan oppnås i en enantiomerisk anriket form ved anvendelse av kromatografi, typisk HPLC, for en asymmetrisk resin med en mobil fase bestående av hydrokarbon, typisk heptan eller heksan, inneholdende fra 0 til 50%, basert på volum, isopropanol, typisk fra 2% til 20%, og fra 0 til 5%, basert på volum, av et alkylamin, typisk 0,1% dietylamin. Konsentrering av eluatet gir den anrikete blanding.
Idet ethvert racemat krystalliseres, er krystaller av to forskjellige typer mulige. Den første type er den racemiske forbindelse (sann racemat) referert til ovenfor hvor en homogen form av krystall produseres inneholdende begge enantiomerer i ekvimolare mengder. Den andre type er den racemiske blanding eller konglomerat hvor to former av krystaller produseres i ekvimolare mengder som hver omfatter en enkelt enantiomer.
Dersom begge krystallformene foreligger i en racemisk blanding har identiske fysiske egenskaper kan de ha forskjellige fysikalske egenskaper sammenliknet med det sanne racemat. Racemiske blandinger kan separeres med konvensjonelle teknikker kjent for fagkyndige innen feltet, se for eksempel Stereochemistry of Organic Compounds by E. L. Eliel and S. H. Wilen (Wiley, 1994).
Den foreliggende oppfinnelse inkluderer alle farmasøytisk akseptable isotopisk merkete forbindelser av formel I hvor én eller flere atomer er erstattet av atomer som har det samme atomnummer, men en atomisk masse eller massenummer som er forskjellig fra den atomiske masse eller massenummeret som dominerer i naturen.
Eksempler på isotoper egnet for inkludering i forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse inkluderer, men er ikke begrenset til, isotoper av hydrogen, så som<2>H og<3>H, karbon, så som11C,<13>C og<14>C, klor, så som<36>CI, fluor, så som<18>F, jod, så som<123>l og<125>l, nitrogen, så som 13N og<15>N, oksygen, så som<15>0,170og<18>0, fosfor, så som<32>P, og svovel, så som 35S.
Visse isotopisk merkete forbindelser av formel I, for eksempel de som inkorporerer et radioaktivt isotop, er nyttige i medikament og/eller substratvevsfordelingsstudier. De radioaktive isotoper tritium, det vil si<3>H, og karbon-14, det vil si<14>C, er spesielt nyttige for dette formål i lys av deres enkle inkorporering og enkle midler for deteksjon.
Substituering med tyngre isotoper så som deuterium, det vil si<2>H, kan gi visse terapeutiske fordeler resulterende av større metabolsk stabilitet, for eksempel økt in vivo halveringstid eller reduserte doseringskrav, og kan således i noen tilfeller være foretrukket.
Substituering med positronemitterende isotoper så som<11>C,<18>F,150og<13>N kan være nyttige i positron emisjonstopografi (PET) studier for å undersøke substratreseptorokkupasjon.
Isotopisk merkete forbindelser av formel I kan generelt framstilles med konvensjonelle teknikker kjent for fagkyndige innen feltet eller med framgangsmåter analoge til de som er beskrevet i de medfølgende eksempler og framstillinger ved anvendelse av et egnet isotopisk merket reagens i stedet for det ikke-merkete reagens som tidligere er benyttet.
Farmasøytisk akseptable solvater i samsvar med foreliggende oppfinnelse inkluderer de hvor oppløsningsmiddel for krystallisering kan være isotopisk substituert, for eksempel D20, d6-aceton, d6-DMSO.
Spesifikke utførelser av foreliggende utførelse inkluderer forbindelsene eksemplifisert i eksemplene nedenfor og deres farmasøytisk akseptable salter, komplekser, solvater, polymorfer, stereoisomerer, metabolitter, prodrugs og andre derivater derav;
Foreliggende oppfinnelse vedrører også en farmasøytisk sammensetning for behandling av visse psykotiske forstyrrelser og tilstander så som schizofreni, illusjonsforstyrrelser og medikamentindusert psykose; angstforstyrrelser så som panikk- og obsessiv-kompulsiv forstyrrelse; og bevegelsesforstyrrelser inkluderende Parkinson's sykdom og Huntington's
sykdom, omfattende en mengde av en forbindelse av formel I effektiv for å inhibere PDE10.
I en annen utførelse vedrører foreliggende oppfinnelse en farmasøytisk sammensetning for behandling av psykotiske forstyrrelser og tilstander så som schizofreni, illusjonsforstyrrelser og medikamentindusert psykose; angstforstyrrelser så om panikk- og obsessiv-kompulsiv forstyrrelse; og bevegelsesforstyrrelser inkluderende Parkinson's sykdom og Huntington's sykdom, omfattende en mengde av en forbindelse av formel I effektiv for å behandle nevnte forstyrrelse eller tilstand.
Eksempler på psykotiske forstyrrelser som kan behandles i samsvar med foreliggende oppfinnelse inkluderer, men er ikke begrenset til, schizofreni, for eksempel paranoid, uorganisert, katatonisk, ikke-differensiert eller residuell type; schizofreniform forstyrrelse; schizoaffektiv forstyrrelse, for eksempel illusjonstype eller depressiv type; illusjonsforstyrrelse; substans-indusert psykotisk forstyrrelse, for eksempel psykose indusert av alkohol, amfetamin, cannabis, kokain, hallusinogener, inhalerende midler, opioider eller fensyklidin; personlighetsforstyrrelser av paranoid type; og personlighetsforstyrrelser av schizoid type.
Eksempler på bevegelsesforstyrrelser som kan behandles i samsvar med foreliggende oppfinnelse inkluderer, men er ikke begrenset til, Huntington's sykdom og dyskinesi assosiert med dopaminagonistterapi, Parkinson's sykdom, urolig bensyndrom og betydelig skjelving.
Andre forstyrrelser som kan behandles i samsvar med foreliggende oppfinnelse er obsessiv/kompulsive forstyrrelser, Tourette's syndrom og andre tic-forstyrrelser.
I en annen utførelse vedrører foreliggende oppfinnelse en framgangsmåte for å behandle en angstforstyrrelse eller tilstand i et pattedyr hvor framgangsmåten omfatter administrert til nevnte pattedyr en mengde av en forbindelse av formel I som er effektiv i å inhibere PDE10.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også en framgangsmåte for å behandle en angstforstyrrelse eller tilstand i et pattedyr hvor framgangsmåten omfatter å administrere til nevnte pattedyr en mengde av en forbindelse av formel I som er effektiv for å behandle nevnte forstyrrelse eller tilstand.
Eksempler på angstforstyrrelser som kan behandles i samsvar med foreliggende oppfinnelse inkluderer, men er ikke begrenset til, panikkforstyrrelse; agorafobi; en spesifikk fobi; sosial fobi; obsessiv-kompulsiv forstyrrelse; post-traumatisk stressforstyrrelse; akutt stressforstyrrelse; og generell angstforstyrrelse.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre framgangsmåter for å behandle medikamentavhengighet, for eksempel av alkohol, amfetamin, kokain, en opiat-avhengighet, i et pattedyr inkluderende et menneske, hvor framgangsmåten omfatter administrering til nevnte pattedyr en mengde av en forbindelse av formel I som er effektiv i å behandle medikamentavhengighet.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også en framgangsmåte for å behandle medikamentavhengighet, for eksempel av alkohol, amfetamin, kokain, eller opiat-avhengighet, i et pattedyr inkluderende et menneske, hvor framgangsmåten omfatter administrering til nevnte pattedyr av en mengde av en forbindelse av formel I som er effektiv i å inhibere PDE10.
En "medikamentavhengighet" som anvendt heri angir et avvikende behov for et medikament og er genereltkarakterisert vedmotivasjonsforstyrrelser så som kompulsjon for å ta det ønskede medikament og episoder av intens medikamentbegjær.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer ytterligere en framgangsmåte for å behandle en forstyrrelse omfattende som et symptom en mangel i konsentrasjon og/eller kognisjon i et pattedyr, inkluderende et menneske, hvor framgangsmåten omfatter å administrere til nevnte pattedyr en mengde av en forbindelse av formel I effektivt for å behandle nevnte forstyrrelse.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også en framgangsmåte for å behandle en forstyrrelse eller tilstand omfattende som et symptom en mangel på konsentrasjon og/eller kognisjon i et pattedyr, inkluderende et menneske, hvor framgangsmåten omfatter administrering til nevnte pattedyr en mengde av en forbindelse av formel I som er effektiv i å inhibere PDE10.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også en framgangsmåte for å behandle en forstyrrelse eller tilstand omfattende som et symptom en mangel på konsentrasjon og/eller kognisjon i et pattedyr, inkluderende et menneske, hvor framgangsmåten omfatter å administrere til nevnte pattedyr en mengde av en forbindelse av formel I effektiv i å behandle nevnte forstyrrelse eller tilstand.
Frasen "mangel på konsentrasjon og/eller kognisjon" som anvendt heri i "forstyrrelse omfattende som et symptom en mangel i konsentrasjon og/eller kognisjon" refererer til en unormal funksjonering i én eller flere kognitive aspekter så som hukommelse, intellekt, eller lærings og logisk evne, i et bestemt individ i forhold til andre individer innen den samme generelle alderspopulasjon. "Mangel i konsentrasjon og/eller kognisjon" refererer også til en reduksjon i et individs funksjonering med hensyn til én eller flere kognitive aspekter, som for eksempel forekommer i aldersrelatert kognitiv svekkelse.
Eksempler på forstyrrelser som omfattes som et symptom en mangel på konsentrasjon og/eller kognisjon som kan behandles i samsvar med foreliggende oppfinnelse er demens, for eksempel Alzheimers sykdom, multiinfarkt demens, alkoholisk demens og andre medikamentrelaterte demens, demens assosiert med intrakraniske tumorer eller cerebralt traume, demens assosiert med Huntingtons sykdom eller Parkinson's sykdom, eller AIDS-relatert demens, delirium, hukommelsestapforstyrrelse; post-traumatisk stressforstyrrelse; mental svekkelse; læringsforstyrrelse, for eksempel leseforstyrrelser, matematikkforstyrrelse eller en forstyrrelse av skriftlig uttrykksevne; konsentrasjonssvikt/hyperaktiv forstyrrelse; og aldersrelatert kognitiv svekkelse.
Denne forbindelse tilveiebringer også en framgangsmåte for å behandle en sinnsstemningsforstyrrelse eller sinnsstemningsepisode i et pattedyr, inkluderende et menneske, omfattende å administrere til nevnte pattedyr en mengde av en forbindelse av formel I effektiv i å behandle nevnte forstyrrelse eller episode.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også en framgangsmåte for å behandle en sinnsstemningsforstyrrelse eller sinnsstemningsepisode i et pattedyr, inkluderende et menneske, omfatte å administrere til nevnte pattedyr en mengde av en forbindelse av formel I effektiv i å inhibere PDE10.
Eksempler på sinnsstemningsforstyrrelser og sinnsstemningsepisoder som kan behandles i samsvar med foreliggende oppfinnelse inkluderer, men er ikke begrenset til, overordnet depressiv episode av typen mild, moderat eller alvorlig, en manisk eller blandet sinnsstemningsepisode, en hypomanisk sinnsstemningsepisode; en depressiv episode med atypiske trekk; en depressiv episode med melankolske trekk; en depressiv episode med katatoniske trekk; en sinnsstemningsepisode med postpartum angrep; depresjon etter slag; betydelig depressiv forstyrrelse; dystymisk forstyrrelse; mindre depressiv forstyrrelse; premenstruell dysforisk forstyrrelse; postpsykotisk depressiv forstyrrelse av schizofreni; en betydelig depressiv forstyrrelse i tillegg til en psykotisk forstyrrelse så som illusjonsforstyrrelse eller schizofreni; en bipolar forstyrrelse, for eksempel bipolar I forstyrrelse, bipolar II forstyrrelse og syklotymisk forstyrrelse.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre en framgangsmåte for å behandle en neurodegenerativ forstyrrelse eller tilstand i et pattedyr, inkluderende et menneske, hvor framgangsmåten omfatter å administrere til nevnte pattedyr en mengde av en forbindelse av formel I som er effektiv i å behandle nevnte forstyrrelse eller tilstand.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre en framgangsmåte for å behandle en neurodegenerativ forstyrrelse eller tilstand i et pattedyr, inkluderende et menneske, hvor framgangsmåten omfatter å administrere til nevnte pattedyr en mengde av en forbindelse av formel I som er effektiv i å inhibere PDE10.
Som anvendt heri, med mindre annet er angitt, en "neurodegenerativ forstyrrelse eller tilstand" refererer til en forstyrrelse eller tilstand som er forårsaket av en dysfunksjon og/eller død av nevroner i det sentrale nervesystem. Behandling av disse forstyrrelser og tilstander kan fremmes ved administrering av et middel som hindrer dysfunksjonen eller døden av nevroner som er under risiko i disse forstyrrelser eller tilstander og/eller forsterker funksjonen til skadete eller friske nevroner på en slik måte at de kompenserer for tap av funksjon forårsaket av dysfunksjon eller død i nevroner under risiko. Termen "neurotrofisk middel" som anvendt heri refererer til en substans eller middel som har noen eller alle av disse egenskaper.
Eksempler på neurodegenerative forstyrrelser og tilstander som kan behandles i samsvar med foreliggende oppfinnelse inkluderer, men er ikke begrenset til, Parkinson's sykdom; Huntington's sykdom; demens, for eksempel Alzheimers sykdom, multiinfarkt demens, Al DS-relatert demens og fronto temperal demens; neurodegenerering assosiert med cerebralt traume; neurodegenerering assosiert med slag, neurodegenerering assosiert med cerebralt infarkt; hypoglysemi-indusert neurodegenerering; neurodegenerering assosiert med epileptisk skade; neurodegenerering assosiert med neurotoksin forgiftning; og multisystem atrofi.
I én utførelse av foreliggende oppfinnelse er denne neurodegenerative forstyrrelse eller tilstand neurodegenerering av striatal medium piggede nevroner i et pattedyr, inkluderende et menneske.
I en ytterligere utførelse av foreliggende oppfinnelse er denne neurodegenerative forstyrrelse eller tilstand Huntington's sykdom.
Denne oppfinnelse tilveiebringer også en farmasøytisk sammensetning for å behandle psykotiske forstyrrelser, illusjonsforstyrrelser og medikamentindusert psykose; angstforstyrrelser, bevegelsesforstyrrelser, sinnsstemningsforstyrrelser, neurodegenerative forstyrrelser, obesitet og medikamentavhengighet, omfattende en mengde av en forbindelse av formel I effektiv i å behandle nevnte forstyrrelse eller tilstand.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også en framgangsmåte for å behandle en forstyrrelse valgt blant psykotiske forstyrrelser, illusjonsforstyrrelser og medikamentinduserte psykoser; angstforstyrrelser, bevegelsesforstyrrelser, obesitet, sinnsstemningsforstyrrelser og nevrodegenerative forstyrrelser, hvor framgangsmåten omfatter å administrere en mengde av forbindelser av formel I som er effektiv i å behandle nevnte forstyrrelse.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også en framgangsmåte for å behandle forstyrrelser valgt blant gruppen omfattende: demens, Alzheimers sykdom, multiinfarkt demens, alkoholisk demens eller andre medikament-relaterte demens, demens assosiert med intrakraniske tumorer eller cerebralt traume, demens assosiert med Huntington's sykdom eller Parkinson's sykdom, eller Al DS-relatert demens, delirium; hukommelsessvikt-forstyrrelser; posttraumatiske stressforstyrrelser; mental svekkelse; læringsforstyrrelse, for eksempel leseforstyrrelse, matematikkforstyrrelse eller en forstyrrelse i forhold til skriftlig uttrykking; konsentrasjonssvikt/hyperaktivitetsforstyrrelse; aldersrelatert kognitiv svekkelse, hoveddepressiv episode av typen mild, moderat eller alvorlig; manisk eller blandet sinnsstemningsepisode; hypomanisk sinnsstemningsepisode; depressiv episode med atypiske trekk; en depressiv episode med melankolske trekk; en depressiv episode med katatoniske trekk, en sinnsstemningsepisode med postpartum angrep; depresjon etter slag; hoveddepressive forstyrrelser; dystymisk forstyrrelse; mindre depressiv forstyrrelse; premenstruell dysforisk forstyrrelse; postpsykotisk depressiv forstyrrelse av schizofreni; en hoveddepressiv forstyrrelse i tillegg til en psykotisk forstyrrelse omfattende en illusjonsforstyrrelse eller schizofreni; en bipolar forstyrrelse omfattende bipolar I forstyrrelse, bipolar II forstyrrelse, syklotymisk forstyrrelse, Parkinson's sykdom; Huntington's sykdom; demens, Alzheimers sykdom, multiinfarkt demens, Al DS-relatert demens, fronto temperal demens; neurodegenerering assosiert med cerebralt traume; neurodegenerering assosiert med slag; neurodegenerering assosiert med cerebralt infarkt, hypoglycemia-indusert neurodegenerering; neurodegenerering assosiert med epileptisk anfall; nevrodegenerering assosiert med neurotoksin forgifting, multisystem atrofi, paranoid, uorganisert, katatonisk, ikke-differensiert eller residual type; schizofreniform forstyrrelse, schizoaffektiv forstyrrelse av delusjonstype eller av depressiv type; illusjonsforstyrrelse; substansindusert psykotisk forstyrrelse, psykose indusert av alkohol, amfetamin, cannabis, kokain, hallusinogener, obesitet, inhalerende midler, opioider, eller fensyklidin; personlighetsforstyrrelse av paranoid type; og personlighetsforstyrrelse av schizoid type, hvor framgangsmåten omfatter å administrere en mengde av forbindelser av formel I som påvirker nevnte forstyrrelser.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også en framgangsmåte for å behandle psykotiske forstyrrelser, illusjonsforstyrrelser og medikamentindusert psykose; angstforstyrrelser, bevegelsesforstyrrelser, sinnsstemningsforstyrrelser, neurodegenerative forstyrrelser, obesitet og medikamentavhengighet hvor framgangsmåten omfatter å administrere en forbindelse av formel I effektiv i å inhibere PDE10.
Termen "alkyl" som anvendt heri, med mindre annet er angitt, inkluderer mettete
monovalente hydrokarbonradikaler som har rettkjedete eller forgrenete enheter. Eksempler på alkylgrupper inkluderer, men er ikke begrenset til, metyl, etyl, propyl, isopropyl og t-butyl.
Termen "alkenyl" som anvendt heri, med mindre annet er angitt, inkluderer alkylenheter som har minst én karbon-karbon dobbeltbinding hvor alkyl er som definert over. Eksempler på alkenyl inkluderer, men er ikke begrenset til, etenyl og propenyl.
Termen "alkynyl" som anvendt heri, med mindre annet er angitt, inkluderer alkylenheter som har minst én karbon-karbon trippelbinding hvor alkyl er som definert over. Eksempler på alkynylgrupper inkluderer, men er ikke begrenset til, etynyl og 2-propynyl.
Termen "alkoksy" som anvendt heri, med mindre annet er angitt, som benyttet heri alene eller som del av en annen gruppe, refererer til en alkyl, gruppe koblet til et oksygenatom.
Termen "alkyltio" som anvendt heri, med mindre annet er angitt, benyttet heri alene eller som en del av en annen gruppe inkluderer enhver av de ovennevnte alkylgrupper koblet gjennom et svovelatom.
Termen "halogen" eller "halo" som anvendt heri alene eller som en del av en annen gruppe refererer til klor, brom, fluor og jod.
Termen "haloalkyl" som anvendt heri, med mindre annet er angitt, refererer til minst en halogruppe, koblet til en alkylgruppe. Eksempler på haloalkyl grupper inkluderer, men er ikke begrenset til, trifluormetyl, trifluoretyl, difluormetyl og fluormetyl grupper.
Termen "sykloalkyl" som anvendt heri, med mindre annet er angitt, inkluderer ikke-aromatiske mettete sykliske alkylenheter hvor alkyl er som definert over. Eksempler på sykloalkyl inkluderer, men er ikke begrenset til, syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl, sykloheksyl og sykloheptyl.
Termen "aryl" som anvendt heri, med mindre annet er angitt, inkluderer et organisk radikal avledet fra en aromatisk hydrokarbon ved fjerning av et hydrogen, så som fenyl, naftyl, indenyl og fluorenyl. "Aryl" omfatter fusjonerte ringgrupper hvor minst én ring er aromatisk.
Termene "heterosyklisk", "heterosykloalkyl" og lignende termer som anvendt heri, refererer til ikke-aromatiske sykliske grupper inneholdende én eller flere heteroatomer, fortrinnsvis fra en til fire heteroatomer, hvor hver fortrinnsvis er valgt blant oksygen, svovel og nitrogen. De heterosykliske grupper ifølge oppfinnelsen kan også inkludere ringsystemer substituert med én eller flere okso-enheter. Eksempler på ikke-aromatiske heterosykliske grupper er aziridinyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, azepinyl, piperazinyl, 1,2,3,6-tetrahydropyridinyl, oksiranyl, oksetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothienyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrotio-pyranyl, morfolino, tiomorfolino, tioksanyl, pyrrolinyl, indolinyl, 2H-pyranyl, 4H-pyranyl, dioksanyl, 1,3-dioksolanyl, pyrazolinyl, dihydropyranyl, dihydrotienyl, dihydrofuranyl, pyrazolidinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, 3-azabisyklo(3.1.0)heksanyl, 3-azabisyklo(4.1.0)-heptanyl, quinolizinyl, quinuklidinyl, 1,4-dioksaspiro(4.5)decyl, 1,4-dioksaspiro(4.4)nonyl, 1,4-dioksaspiro(4.3)oktyl, og1,4-dioksaspiro(4.2)heptyl.
Termen "heteroaryl" som anvendt heri refererer til aromatiske grupper inneholdende én eller flere heteroatomer (fortrinnsvis oksygen, svovel og nitrogen), fortrinnsvis fra én til fire heteroatomer. En multisyklisk gruppe inneholdende én eller flere heteroatomer hvor minst én ring i gruppen er aromatisk er en "heteroaryl"-gruppe. Heteroarylgruppene ifølge oppfinnelsen kan også inkludere ringsystemer substituert med én eller flere okso-enheter. Heteroarylgrupper inneholdende et tertiært nitrogen kan videre substitueres med oksygen (det vil si et N-oksid). Eksempler på heteroarylgrupper er pyridinyl, pyridazinyl, imidazolyl, pyrimidinyl, pyrazolyl, triazolyl, pyrazinyl, quinolyl, isoquinolyl, tetrazolyl, fu ryi, tienyl, isoksazolyl, tiazolyl, oksazolyl, isotiazolyl, pyrrolyl, indolyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, cinnolinyl, indazolyl, indolizinyl, ftalazinyl, triazinyl, isoindolyl, purinyl, oksadiazolyl, tiadiazolyl, furazanyl, benzofurazanyl, benzotiofenyl, benzotriazolyl, benzotiazolyl, benzoksazolyl, quinazolinyl, quinoksalinyl, naftyridinyl, dihydroquinolyl, tetrahydroquinolyl, dihydroisoquinolyl, tetrahydroisoquinolyl, benzofuryl, furopyridinyl, pyrolopyrimidinyl, og azaindolyl. Oppklarende, termen heteroaryl inkluderer heteroarylstrukturen i substituent Z i formel I (det vil si heteroarylstrukturen inneholdende Y).
Med mindre annet er indikert refererer termen "én eller flere" substituenter, eller "minst én" substituent som anvendt heri til fra en til det maksimale antall substituenter som er mulig basert på antall tilgjengelige bindingsseter.
Med mindre annet er angitt kan alle de foregående grupper avledet fra hydrokarboner ha opp til ca. 1 til ca. 20 karbonatomer (for eksempel C1-C20alkyl, C2-C2oalkenyl, C3-C20sykloalkyl, 3-20-leddet heterosykloalkyl; C6-C2oaryl, 5-20-leddet heteroaryl, etc.) eller 1 til ca. 15 karbonatomer (for eksempel C1-C15alkyl, C2-C15alkenyl, C3-C15sykloalkyl, 3-15-leddet heterosykloalkyl, C6-C15aryl, 5-15-leddet heteroaryl, etc), eller 1 til ca. 12 karbonatomer, eller 1 til ca. 8 karbonatomer, eller 1 til ca. 6 karbonatomer.
"Nevrotoksin forgiftning" refererer til forgiftning forårsaket av et nevrotoksin. Et neurotoksin er ethvert kjemikalium eller substans som kan forårsake nevral død og således nevrologisk skade. Et eksempel på et nevrotoksin er alkohol, som idet det misbrukes av en gravid kvinne, kan resultere i alkoholforgiftning og nevrologisk skade kjent som føtalt alkohol-syndrom i en nyfødt. Andre eksempler på nevrotoksiner inkluderer, men er ikke begrenset til, kainisk syre, domoisk syre og akromelisk syre; visse skadedyrmidler så som DDT; visse insektmidler så som organofosfater; flyktige organiske løsemidler så som heksakarboner (for
eksempel toluen); tungmetaller (for eksempel bly, kvikksølv, arsenikk og fosfor); aluminium; visse kjemikalier anvendt som våpen, så som agent oransje og nervegass; og nevrotoksiske antineoplastiske midler.
Som anvendt heri, termen "selektiv PDE10 inhibitor" refererer til en substans, foreksempel et organisk molekyl, som effektivt inhiberer et enzym fra PDE10-familien i større grad enn enzymer fra PDE 1-9 familiene eller PDE11 familien. I én utførelse, en selektiv PDE10 inhibitor er en substans, for eksempel et organisk molekyl, som har en Kj for inhibering av PDE10 som er mindre enn eller ca. en tiendedel av Kj som substansen har for inhibering av noen av de andre PDE-enzymer. Med andre ord, substansen inhiberer PDE10 aktivitet i samme grad ved en konsentrasjon av ca. en tiendedel eller mindre enn konsentrasjonen nødvendig for andre PDE-enzymer.
Generelt, en substans vurderes som effektiv å inhibere PDE10-aktivitet dersom den har en K| på mindre enn ca. 10 uM, fortrinnsvis mindre enn ca. 0,1 uM.
En "selektiv PDE10 inhibitor" kan identifiseres for eksempel ved å sammenlikne evnen av en substans til å inhibere PDE10 aktivitet i forhold til dets inhiberende PDE enzymer fra andre PDE-familier. For eksempel, en substans kan analyseres for dets evne til å inhibere PDE10-aktivitet, og likeledes PDE1A, PDE1B, PDE1C, PDE2, PDE3A, PDE3B, PDE4A, PDE4B, PDE4C, PDE4D, PDE5, PDE6, PDE7, PDE8, PDE9 og PDE11.
Termen "behandling" som i "en framgangsmåte for behandling av en forstyrrelse" refererer til å reversere, lindre eller inhibere utviklingen av forstyrrelsen hvortil termen er anvendt, eller én eller flere symptomer på forstyrrelsen. Som anvendt heri omfatter termen også, avhengig av tilstanden til pasienten, å hindre forstyrrelsen, inkluderende å hindre start av forstyrrelsen eller noen av symptomene assosiert derved, og likeledes å redusere alvorligheten av forstyrrelsen eller noen av dets symptomer før start. "Behandling" som anvendt heri refererer også til å hindre tilbakekomst av en forstyrrelse.
For eksempel, "behandle schizofreni eller schizofreniform eller schizoaffektiv forstyrrelse" som anvendt heri, omfatter også behandling av én eller flere symptomer (positive, negative og andre assosierte egenskaper) av nevnte forstyrrelser, for eksempel behandle illusjoner og/eller hallusinasjoner assosiert dermed. Andre eksempler på symptomer av schizofreni og schizofreniform og schizoaffektive forstyrrelser inkluderer uorganisert tale, følelsesmessig utmattelse, alogi, anhedoni, ikke egnet affekt, dysforisk humør (i form av for eksempel depresjon, angst eller sinne) og noen indikasjoner på kognitiv dysfunksjon.
Termen "pattedyr" som anvendt heri refererer til ethvert medlem av klassen "mammalia", inkluderende, men ikke begrenset til mennesker, hunder og katter.
Forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse kan administreres enten alene eller i kombinasjon med farmasøytisk akseptable bærere, i enten enkelt eller multiple doseringer. Egnete farmasøytiske bærere inkluderer inerte faststoffortynningsmidler eller fyllmaterialer, sterile vandige løsninger og forskjellige organiske oppløsningsmidler. De farmasøytiske sammensetninger dannet dermed kan deretter enkelt administreres i en rekke doseringsformer så som tabletter, pulvere, pastiller, væskepreparater, siruper, injiserbare løsninger og lignende. Disse farmasøytiske sammensetninger kan valgfritt inneholde ytterligere ingredienser så som smaksmidler, bindemidler, eksipienter og lignende. Således, forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse kan formuleres for oral, bukkal, intranasal, parenteral (for eksempel intravenøst, intramuskulær eller subkutanøs) transdermal (for eksempel lapp) eller rektal administrering, eller i en form egnet for administrering ved inhalering eller insufflasjon.
For oral administrering kan den farmasøytiske sammensetning ha form av for eksempel
tabletter eller kapsler framstilt ved konvensjonelle midler med farmasøytisk akseptable eksipienter så som bindemidler (for eksempel pregelatinisert maisstivelse, polyvinyl-pyrrolidon eller hydroksypropylmetylcellulose), fyllmidler (foreksempel laktose, mikro-krystallinsk cellulose eller kalsiumfosfat); smøremidler (for eksempel magnesiumstearat, tale eller silika); desintegrerende midler (for eksempel potetstivelse eller natriumstivelse-glukonat); og fuktmidler (for eksempel natriumlaurylsulfat). Tablettene kan coates med framgangsmåte godt kjent innen fagfeltet. Væskepreparater for oral administrering kan ha form av for eksempel løsninger, siruper eller suspensjoner, eller de kan presenteres som et tørt produkt for konstituering med vann eller annen egnet vehikkel før anvendelse. Slike væskepreparater kan framstilles med konvensjonelle midler med farmasøytisk akseptable tilsettingsmidler så som suspenderende midler (for eksempel sorbitolsirup, metylcellulose eller hydrogenert spiselig fett); emulsifiserende midler (for eksempel leeitin eller akasia); ikke-vandige vehikler (for eksempel mandelolje, oljeestere eller etylalkohol); og konserverende midler (for eksempel metyl eller propyl p-hydroksybenzoater eller sorbisk syre).
For bukkal administrering kan materialet ha form av tabletter eller lozenger formulert på konvensjonell måte.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan formuleres for parenteral administrering ved injeksjon, inkluderende anvendelse av konvensjonelle kateteriseringsteknikker eller infusjon. Formulering for injeksjon kan presenteres i enhetsdoseringsform, for eksempel i ampuller eller i mulitdoseringsbeholdere, med et tilsatt konserveringsmiddel. De kan ha form av suspensjoner, løsninger eller emulsjoner i olje eller vandige vehikler, og kan inneholde formuleringsmidler så som suspenderende, stabiliserende og/eller dispergerende midler. Alternativt kan den aktive ingrediens være i pulverform for rekonstituering med en egnet vehikkel, for eksempel sterilt pyrogenfritt vann før anvendelse.
Idet en produktløsning er nødvendig kan det framstilles ved å oppløse det isolerte inklusjonskompleks i vann (eller annet vandig medium) i en mengde tilstrekkelig til å generere en løsning av den nødvendige styrke for oral eller parenteral administrering til pasienter. Forbindelsene kan formuleres for hurtigdispergerende doseringsformer (fddf), som er konstruert for å frigi aktiv ingrediens i munnhulen. Disse er ofte blitt formulert ved anvendelse av hurtig løselige gelatinbaserte matrikser. Disse doseringsformer er godt kjent og kan anvendes for å avgi et bredt spekter av medikamenter. De fleste hurtigdispergerende doseringsformer benytter gelatin som en bærer eller strukturdannende middel. Typisk, gelatin anvendes for å gi tilstrekkelig styrke til doseringsformen til å hindre brekkasje under fjerning fra pakken, men straks den er plassert i munnen vil gelatin muliggjøre umiddelbar oppløsning av doseringsformen. Alternativt kan forskjellig stivelse anvendes for samme effekt.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også formuleres for rektale sammensetninger så som stikkpiller eller retensjonsklyster, for eksempel inneholdende konvensjonelle stikkpillebaser så som kakaosmør eller andre glycerider.
For intranasal administrering eller administrering ved inhalering kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen hensiktsmessig avgis i form av en løsning eller suspensjon fra en pumpespraybeholder som er skviset eller pumpet for pasienten eller som en aerosol-spraypresentering fra en trykksatt beholder eller en nebuliserer, ved anvendelse av et egnet drivmiddel, for eksempel diklordifluormetan, triklorfluormetan, diklortetrafluoretan, karbondioksid eller annen egnet gass. I tilfelle en pressurisert aerosol, kan doserings-enheten bestemmes ved å tilveiebringe en ventil for å avgi en utmålt mengde. Den pressuriserte beholder eller nebuliserer kan inneholde en løsning eller suspensjon av den aktive forbindelse. Kapsler og kassetter (framstilt fra for eksempel gelatin) for anvendelse i en inhalator eller insufflator kan formuleres inneholdende en pulverblanding av en forbindelse ifølge oppfinnelsen og en egnet pulverbase så som laktose eller stivelse.
Aerosolformuleringer for behandling av tilstander referert til ovenfor (for eksempel migrene) i gjennomsnittlig voksent menneske er fortrinnsvis arrangert slik at hver utmålte dosering eller "puff av aerosol inneholder ca. 20 mg til ca. 1000 mg av forbindelsen ifølge oppfinnelsen. Den totale daglige dosering med en aerosol vil være innen området av ca. 100 mg til ca. 10 mg. Administrering kan være flere ganger daglig, for eksempel 2, 3, 4 eller 8 ganger, noe som gir for eksempel 1, 2 eller 3 doseringer hver gang.
En foreslått daglig dosering av forbindelsen ifølge oppfinnelsen for oral, parenteral, rektal eller bukkal administrering til et gjennomsnittlig voksent menneske for behandling av tilstander referert til ovenfor er på ca. 0,01 mg til ca. 2000 mg, fortrinnsvis fra ca. 0,1 mg til ca 200 mg av aktiv ingrediens av formel I per enhetsdosering som kan administreres, for eksempel 1 till 4 ganger per dag.
Analysemetoder er tilgjengelig for å screene en substans for inhibering av syklisk nukleotid hydrolyse av PDE10 og PDEene fra andre genfamilier. Den sykliske nukleotid substratkonsentrasjon anvendt i analysen er 1/3 av Km-konsentrasjonenen, noe som muliggjør sammenlikning av IC50-verdier og forskjellige enzymer. PDE-aktivitet måles ved anvendelse av scintillasjons nærhetsanalyse (SPA)-basert metode som tidligere beskrevet (Fawcett et al., 2000). Effekten av PDE-inhibitorer bestemmes ved å analysere en fast mengde av enzym (PDEer 1-11) i nærvær av varierende substratkonsentrasjoner og lavt substrat, slik at IC50nærmer seg Kj (cGMP eller cAMP i et 3:1 forhold umerket til [<3>H]-merket ved en konsentrasjon av 1/3 Km). Det finale analysevolum utgjør 100 pl med analysebuffer (50 mM tris-HCI pH 7,5, 8,3 mM MgCI2, 1 mg/ml bovint serumalbumin). Reaksjonene initieres med enzym, inkuberes i 30-60 min ved 30°C for å gi <30% substrat turnover og termineres ved 50 pl yttriumsilikat SPA-kuler (Amersham) (inneholdende 3 mM av det respektive umerkete sykliske nukleotid for PDEer 9 og 11). Platene reforsegles og ristes i 20 min, hvoretter kulene tillates å falle ned i 30 minutter i mørke og deretter telles på en TopCount platefeller (Packard, Meriden, CT). Radioaktivitetenheter kan omdannes til en prosentaktivitet av en ikke-inhibert kontroll (100%), plottet mot inhibitorkonsentrasjon, og inhibitor ICso-verdier kan oppnås ved anvendelse av "Fit Curve" Microsoft Excel ekstensjon.
Ved anvendelse av slike analyser ble forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse bestemt til å ha en IC50for inhibering av PDE10 aktivitet på mindre enn ca. 10 mikromolar.
Foreliggende oppfinnelse vedrører også framstilling av forbindelser av formel I. Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også for framgangsmåter for synteseforbindelser av formel I. For eksempel, foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en framgangsmåte for å danne forbindelsen av formel I, omfattende trinnene for å omdanne en forbindelse av formel II
med dimetoksymetyl-dimetylamin og hydrazin eller substituert hydrazin (for eksempel så som R20-NHNH2, hvor R2oer alkyl). Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også en framgangsmåte for å danne forbindelsen av formel I, omfattende et trinn å omdanne en forbindelse av formel III
med dimetyloksalat og et hydrazin av formel HET<2->NHNH2.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også en framgangsmåte for å framstille forbindelsen av formel I, omfattende et trinn å omdanne en forbindelse av formel IV
med dimetoksymetyl-dimetylamin og hydrazin eller substituert hydrazin.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også en framgangsmåte for å framstille forbindelsen av formel I, omfattende et trinn å omdanne en forbindelse av formel V
med en forbindelse av formel VI
hvor Q er et hydroksyl eller et halid.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Skjema 1 avbilder framstilling av pyrazolklassen av forbindelser ifølge oppfinnelsen. Alkylering av en substituert fenol med 2-metylklorquinolin tilveiebringer den ønskete eter. Hydrolyse av esteren og behandling med tionylklorid tilveiebringer det ønskete syreklorid. Addisjon av O.N-dimetylhydroksylaminhydroklorid tilveiebringer Weinreb-amidet for kobling (Weinreb et al, Tet Lett., 1981, 22(39) 3815). Aniongenerering med 4-pikolin og LDA etterfulgt av tilsetting av Weinreb-amidet gir ketonet. Ketonet kan deretter behandles med dimetoksymetyl-dimetylamin ved refluks for å danne et enamion-mellomprodukt. Behandling med forskjellige hydraziner gir pyrazolanalogene. En rekke forhold av de to isomerer ble oppnådd. Disse isomerer ble separert via, krystallering, Biotage MPLC, preparativ TLC eller preparativ HPLC. Dette reaksjonsskjema er generelt for en rekke utgangssubstituerte fenoler, substituerte quinoliner og substituerte hydraziner.
Alternativt kan de substituerte pyrazolforbindelser framstilles med alkylering av NH-pyrazol. Et sett av betingelser er anvendelse av cesiumkarbonat som base med et alkylhalid som elektrofilet i et oppløsningsmiddel så som dimetylformamid. Noen reaksjoner vil kreve oppvarming.
Som avbildet i skjema 3 kan en rekke heteroringer framstilles fra enaminon-mellomproduktet. Pyrimidiner kan framstilles ved oppvarming med substituerte formamider i nærvær av etanol og natriumetoksid. Isoksazoler framstilles med oppvarming av enaminonet med hydroksylamin i metanol/eddiksyre. Kun én isomer i isoksazol-tilfellet dannes. Ved oppvarming med aminopyroler, kan aminoimidazoler eller aminotriazoler, 6-5-bisykliske systemer dannes.
En rekke 4-pyridylheterosykliske erstatninger kan framstilles i samsvar med skjema 4. Metylheteroringer så som 3,5-dimetylisoksazol og metylpyridazin kan avproteres med litiumdiisopropylamid og tilsettes til et Weinreb-amid (Weinreb et al, Tet Lett., 1981, 22(39) 3815) for å tilveiebringe det ønskede keton. Sekvensvis behandling med dimetoksymetyl-dimetylamin og et hydrazin tilveiebringer de heterosykliske pyrazoler. Pyrimidiner og isoksazoler kan også framstilles som beskrevet i skjema 3.
N-pyridylpyrazoler kan framstilles i samsvar med skjema 5. Utgangsketonene framstilles ved alkylering av fenolet som avbildet i skjema 1. Behandling av ketonet med dimetoksymetyl-dimetylamin etterfulgt av tilsetting av 4-pyridylhydrazin (se J. Med. Chem, 2002, 45(24) 5397) gir de ønskete forbindelser. Andre heterosykliske erstatninger for 4-pyridyl kan framstilles ved anvendelse av det nødvendige hydrazin.
Som avbildet i skjema 6, kan 3-substituert-N-pyridylpyrazoler framstilles med litteratur-metoder (se J. Med. Chem. 2004, 47, 2180). Behandling av acetofenon (framstilt i samsvar med skjema 1) med natriummetoksid og dimetyloksalat gir ester-mellomproduktet. Tilsetting av 4-pyridylhydrazin (se J. Med. Chem, 2002, 45(24) 5397) gir pyrazolet med en ester i 3-posisjon. Denne ester kan omdannes til amider med hydrolyse og kobling med aminer. Det kan omdannes til etere ved reduksjon til alkohol og alkylering. Amindannelse er i stand til amiddannelse etterfulgt av reduksjon eller omdanning til aldehydet etterfulgt av reduktiv aminering. Alle disse omdanninger kan utføres av den fagkyndige innen fagfeltet og organisk kjemi.
Benzylmellomproduktene kan framstilles med framgangsmåten vist i skjema 1. Benzyleteren kan fjernes via behandling med hydrogengass over en palladiumkatalysator så som palladium på karbon eller palladiumhydroksid i en rekke oppløsningsmidler. Fenol kan deretter alkyleres ved anvendelse av benzylisk klorid i acetonoppvarming med kaliumkarbonat. Videre kan Mitsunobu chemistry (Hughes, D.L., The Mitsunobu Reaction. Organic Reactions. Vol. 42. 1992, New York. 335-656) anvendes for å koble fenolet med alkoholet.
Mange benzyliske halider eller alkoholer er kommersielt tilgjengelig eller er kjent innen litteraturen. Generelle måter å framstille disse mellomprodukter av fagkyndige innen fagfeltet er reduksjon av en ester, syre eller aldehyd for å danne et alkohol. En generell prosedyre er oksideringen av et benylisk sete med seleniumdioksid for å tilveiebringe et aldehyd som deretter reduseres med natriumborhydrid. Benzylisk halid kan dannes via halogenering, (se Syn. Comm. 1995, 25(21) 3427-3434).
Triazolanaloger kan framstilles på mange måter. En måte er avbildet i skjema 9. Behandling av et hydrazid med dimetylformamid dimetylacetal for å danne et mellomprodukt, som deretter behandles med en amin eller anilin med tilføring av varme og eddiksyre gir en 1,2,4 triazoler (se Org. Lett, 2004, 6(17), 2969-2971). De regioisomeriske triazoler kan framstilles med å forandre funksjonaliteten av utgangsmaterialene.
Andre triazolisomerer kan framstilles i samsvar med skjema 10 ved å starte med karboksyamider og behandle med dimetylformamid dimetylacetal etterfulgt av tilsetting av aromatiske hydraziner. De regioisomeriske triazoler kan framstilles ved å bytte ut funksjonaliteten på utgangsmaterialene.
Den inverterte ketonisomer kan framstilles i samsvar med skjema 11. (Bunting et al. JAKS, 1988, 110, 4008). Utgangsaldehydet kobles med et fosfonat for å gi enaminonet. Enaminonet hydrolyseres for å tilveiebringe det ønskede keton. Ketonet kan deretter benyttes i samsvar med skjema 1, 2 og 3 for å tilveiebringe de ønskede forbindelser.
Skjema 12 avbilder en framgangsmåte for syntese av4,5-diaryloksazol. I det illustrerte tilfellet oppvarmes 4-benzyloksy-benzaldehyd og 4-metylbenzensulfonisk syre med formamid for å generere et substituert formamid som vist. Denne omdanning er kjent i litteraturen (J. Med Chem., 2002, 45, 1697). Dehydrering avformamidet i en reaksjon mediert av P0CI3 gir et tosylmetylisocyanat. Denne klasse av forbindelser kan behandles med et aldehyd og en base for å gi et oksazol. I illustrerte tilfeller behandles tosylmetylisocyanat med isonikotinaldehyd og kaliumkarbonat. Produktet av denne reaksjon er et oksazol som oppviser en 4-benzyloksyfenylgruppe ved 4-posisjon i oksazolringen, og en 4-pyridylsubstituent i 5-posisjon. Disse substituenter kan substitueres med andre arylgrupper enkelt ved å benytte forskjellige aryl-aldehyder for trinnene en og tre i sekvensen. Spalting av benzyloksygruppen oppnås med standard metode av katalytisk hydrogenering, og det resulterende fenol alkyleres enkelt med behandling med et alkylhalid, så som 2-(klormetyl)quinolin, og cesiumfluorid i DMF. Framgangsmåten er ikke begrenset til dette illustrerte tilfellet idet de relative posisjoner av fenyl- og pyridyl-ringene kan forandres, og nevnte ringer kan omfatte en rekke arylgrupper som oppviser forskjellige substitueringsmønstre.
Skjema 13 avbilder en framgangsmåte for framstilling av 4,5-substituerte oksazoler som oppviser alkylgruppesubstituering i 2-posisjon i oksazolringen. I det illustrerte tilfellet bromineres 1-(4-benzyloksyfenyl)-2-pyridin-4-yl-etanon med behandling med brom i eddiksyre i samsvar med tradisjonelle metoder. Det resulterende a-bromketon behandles deretter med ammoniumacetat og natriumacetat i eddiksyre, som gir den metyl-substituerte oksazolring som beskrevet i patentlitteraturen (WO 9513067). Metylgruppen kan erstattes av andre alkylgrupper. For eksempel, substituering av ammoniumetanoat, natriumetanoat og etanoisk syre vil gi etylgruppesubstituering. Spalting av benzyloksygruppen oppnås med standardmetoden for katalytisk hydrogenering, og det resulterende fenol alkyleres enkelt med behandling med et alkylhalid som beskrevet over. Framgangsmåten er ikke begrenset til det illustrerte tilfellet idet relative posisjoner av fenyl- og pyridyl-ringene kan ombyttes, og nevnte ringer kan omfatte en rekke arylgrupper som oppviser forskjellige substitueringsmønstre.
Trinn 1 i skjema 14 er en imindannelse/heterosyklisk dannelse. En forbindelse av formel 2A hvor R1 er alkyl, benzyl eller allyl, kondenseres med 4-pyridin karboksaldehyd i oppløsningsmiddel så som toluen og oppvarmes til refluks med en Dean-Stark apparatur tilfestet for å fjerne vann i ca. 40 timer. Etter fjerning av toluen, blandes det ubehandlede imin med tosylmetylisocyanid og en base så som kaliumkarbonat, i en oppløsningsblanding av 1,2-dimetoksyetan og metanol, og oppvarmes ved refluks i ca. 3 timer for å gi 3A.
Trinn 2 i skjema 14 er en fenoldealkylering. Dersom R1 er metyl, kan dealkyleringen effektureres med bortribromid (BBr3) i et ikke-koordinerende oppløsningsmiddel så som metylenklorid ved ca. 20-40°C i ca. 3-48 timer, hvor ca. 24 timer er foretrukket for å gi 4A. Dersom R2 er benzyl kan dealkyleringen effektueres med en ren trifluoreddiksyre med anisol ved en temperatur av ca. 75°C i ca. 3-48 timer, hvor ca. 24 timer er foretrukket for å gi 4A. Dersom R1 er allyl, kan dealkyleringen utføres med en palladiumkatalysator, så som diklorpalladium bis(trifenylfosfin) av palladiumacetat, hvor diklorpalladium bis(trifenylfosfin) er foretrukket, med et reduserende middel så som/7-butylammoniumformat, i et oppløsningsmiddel så som tetrahydrofuran, 1,2-dikloretan, metylenklorid, eller en alkohol, hvor 1,2-dikloretan er foretrukket, i et temperaturområde fra ca. 20°C til ca. 75°C, for å gi 4A. Trinn 3 i skjema 14 er en fenolalkylering. Behandling av 4A med en base så som kaliumkarbonat, natriumkarbonat, cesiumkarbonat, natriumhydrid eller kaliumhydrid, hvor cesiumkarbonat eller natriumhydrid er foretrukket, i et oppløsningsmiddel så som tetrahydrofuran, 1,2-dimetoksyetan, N,N-dimetylformamid, dimetylacetamid, N-metylpyrrolidion eller dimetylsulfoksid, hvor dimetylsulfoksid eller N,N-dimetylformamid er foretrukket, ved en temperatur på ca. 20°C til 70°C, hvor ca. 23°C er foretrukket, i ca. 3-48 timer, hvor ca. 24 timer er foretrukket, gir 1A.
Trinn 4 i skjema 14 er en imidazol deprotonering/elektrofil fanging. Behandling av 3A med en base så som litiumdiisopropylamid eller litium 2,2,6,6-tetrametylpiperidin, hvor litiumdiisopropylamid er foretrukket, i et oppløsningsmiddel så som tetrahydrofuran, ved en temperatur av ca. -78°C til 0°C, hvor ca. -20°C er foretrukket, i ca. 5 minutter til 30 minutter, hvor ca. 10 minutter er foretrukket, etterfulgt av tilsetting av det ønskede elektrofil R3-I, gir 3B.
Trinn 5 i skjema 14 er en fenoldealkylering og anvender de samme metoder som beskrevet i trinn 2 ovenfor for å produsere 4B.
Trinn 6 i skjema 14 er en fenolalkylering og anvender de samme framgangsmåter som beskrevet for trinn 3 over for å produsere 1B.
Trinn 1 i skjema 15 er en acylering av et amin for å danne et amid. Forbindelse 2A, hvor R1 kan være metyl, benzyl eller allyl, behandles med en syreklorid eller en karboksylsyre i nærvær av et koblingsmiddel, så som tri-n-propylfosfonisk anhydrid eller disykloheksylkarbodiimid, hvor tri-n-propylfosfonisk anhydrid er foretrukket, i nærvær av en base så som natriumhydroksid, kalium eller natriumkarbonat, trietylamin eller diisopropyletylamin, hvor diisopropylaminet er foretrukket, i et solventsystem så som vann/metylenklorid, vann/etylacetat, etylacetat, tetrahydrofuran eller metylenklorid, hvor etylacetat er foretrukket, ved en temperatur fra ca. 0°C til 50°C, hvor ca. 20°C til 30°C er foretrekket, for å gi 5A.
Trinn 2 består av en klorinering for å danne et iminoklorid, reaksjon med en amin for å danne en amidin, etterfulgt av behandling med en syre for å danne en imidazol. Forbindelse 5A behandles med et klorinerende middel så som PCI5/POCI3ved en temperatur av ca. 120°C i ca. 4 timer. Det klorinerende middel fjernes in vacuo og et overskudd av 1,1-dietoksy-2-etylamin i et oppløsningsmiddel så som isopropanol tilsettes og blandingen omrøres i ca.5-24 timer ved ca. 23°C. Oppløsningsmiddel fjernes in vacuo og konsentrert hydroklorisk syre og isopropanol tilsettes, og blandingen oppvarmes til ca. 90°C i 24 timer for å gi 6A.
Trinn 3 i skjema 15 er en fenoldealkylering. Dersom R1 er metyl, kan dealkyleringen effektueres med bortribromid (BBr3) i et ikke-koordinerende oppløsningsmiddel så som metylenklorid ved ca. 20-40°C i ca. 3-48 timer, hvor ca. 24 timer er foretrukket, for å gi 7A. Dersom R2 er benzyl, kan dealkyleringen effektueres med en ren trifluoreddiksyre med anisol ved en temperatur av ca. 75°C i ca. 3-48 timer, hvor ca. 24 timer er foretrukket for å gi 7A. Dersom R1 er allyl, kan dealkyleringen effektueres med en palladiumkatalysator så som diklorpalladium bis(trifenylfosfin) av palladiumacetat, hvor diklorpalladium bis(trifenylfosfin) er foretrukket, med et reduserende middel så som/7-butylammoniumformat, i et oppløsningsmiddel så som tetrahydrofuran, 1,2-dikloretan, metylenklorid eller en alkohol, hvor 1,2-dikloretan er foretrukket, i en temperatur i området fra ca. 20°C til 75°C, for å gi 7A.
Trinn 4 i skjema 15 er en fenolalkylering. Behandling av 7A med en base så som kaliumkarbonat, natriumkarbonate, cesiumkarbonate, natriumhydrid eller kaliumhydrid, hvor cesiumkarbonat er foretrukket, i et oppløsningsmiddel så som tetrahydrofuran, 1,2-dimetoksyetan, N,N-dimetylformamid, dimetylacetamid, N-metylpyrrolidinon eller dimetylsulfoksid, hvor dimetylsulfoksid er foretrukket, ved en temperatur fra ca. 20°C til 70°C, hvor ca. 23°C er foretrukket, i ca. 3-48 timer, hvor ca. 24 timer er foretrukket, gir 1C. Quinolylbenzaldehyd kan kobles med ketonet i nærvær av reflukserende piperidin for å tilveiebringe det ønskete olefin. Behandling med hydrazin gir NH-pyrazol. Dette kan ytterligere bearbeides med behandling med natriumhydrid og et elektrofil så som metyljodid for å tilveiebringe substituerte pyrazoler.
Som avbildet i skjema 17 kan alkyn og jodid kobles via en Sonagashira-kobling og metyleteren kan avbeskyttes med bortribromid i diklormetan. Alkylering av fenolet med 2-klormetylquinolin i samsvar med framgangsmåten beskrevet over tilveiebringer penultimat mellomproduktet. Behandling med trimetylsilylazid i en forseglet rør ved 70-190°C, fortrinnsvis ca. 150°C, i 24-721, tilveiebringer den ønskete triazol.
Generell eksperimentell seksjon
Organiske løsninger ble tørket med magnesium eller natriumsulfat dersom annet ikke er
spesifisert. Romtemperatur forkortes som RT. HPLC-MS-system 1 besto av Zorbax Bonus-RP™ 4,6 x 150 mm kolonne, 1,0 ml/min, oppløsningsmiddel A = MeCN, oppløsningsmiddel B = 0,1% vandig maursyre, lineær gradient av 1:9 A:B til 95:5 A:B i løpet av 10 minutter, ved anvendelse av en Hewlett-Packard 1100 HPLC-system utstyrt med diode array og massedetektorer. HPLC system 2 anvender en lineær gradient av 3:7 A:B til 95/5 A:B i løpet av 15 minutter. Idet rensing med RP-HPLC er indikert, anvendes en Shimadzu preparativ HPLC instrument utstyrt med
X-Terra™ 50x50 mm kolonne, oppløsningsmiddel A = acetonitril, oppløsningsmiddel B = vann, hver inneholdende 0,1% trifluoreddiksyre ("sure betingelser") eller 0,1% konsentrert ammoniumhydroksid ("basiske betingelser"), lineær gradient av 25%-85% A:B i løpet av 10 minutter.
De påfølgende eksempler illustrerer foreliggende oppfinnelse. Det skal imidlertid forstås at oppfinnelsen, som fullstendig beskrevet heri, som angitt i kravene, ikke skal begrenses av detaljene i de påfølgende eksempler.
Eksperimentelle prosedyrer
Framstilling 1
4-(qui noi i n-2-yl metoksy)-benzosyre metylester
Til en løsning av 2-klormetylquinolin (2 g, 9,3 mmol) i aceton (47 ml, 0,2M) ble det tilsatt 4-hydroksybenzosyremetylester (1,42 g, 1,0 eq) og kaliumkarbonat (3,86 g, 3 eq). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 60°C i 161 under N2-atmosfære, avkjølt til omgivelsestemperatur og helt over i 1N natriumhydroksid (50 ml)/etylacetat (100 ml). Sjiktene ble separert og de organiske sjikt ble tørket med magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert. Biotage MPLC ble kjørt ved anvendelse av en 5-30% etylacetat/heksan-gradient på en 40 M kolonne for å tilveiebringe tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (1,66 g, 61%).
(1,66g, 61%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 8,18 (d, J=8,7Hz, 1 H), 8,07 (d, J= 8,3 Hz, 1 H), 7,95 (M, 2H), 7,82 (d, J=7,9 Hz, 1 H), 7,74 (dt, J= 7,1, 1,7 Hz, 1 H), 7,62 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 7,55 (dt, J= 7,9, 1,2 Hz, 1 H), 7,03 (d, J=9,1, 2 H), 5,41 (s, 2 H), 3,84 (s, 3 H); MS: (M<+>H m/z = 294,2).
Fremstilling 2
4-(quinolin-2-ylmetoksy)-benzosyre
Til en løsning av 4-(quinolin-2-ylmetoksy)-benzosyremetylester (500 mg, 1,7 mmol) i tetrahydrofuran (8,5 ml) og metanol (3 ml) ble det tilsatt 1N NaOH (3,4 ml, 2 eq.). Reaksjonsblandingen ble om rørt ved omgivelsestemperatur i 161. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 50 ml saltløsning og pH ble justert til 3 med IN HCI for å tilveiebringe et hvitt presipitat som ble filtrert og tørket for å tilveiebringe tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (463mg, 98%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO) 5 8,39 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 7,99 (m, 2 H), 7,81 (M, 2H), 7,76 (dt, J=8,3, 1,7 Hz, 1 H), 7,64 (d, J= 8,3 Hz, 1 H), 7,60 (dt, J=7,9, 1,3 Hz, 1 H), 7,12 (M, 2 H), 5,41 (s, 2 H); MS: (M<+>H m/z = 280,2).
Fremstilling 3
N-metoksy-N-metyl-4-(quinolin-2-ylmetoksy)-benzamid
Til en løsning av 4-(quinolin-2-ylmetoksy)-benzosyre (25,98g, 93 mmol) ble det tilsatt 250 ml tionylklorid under N2. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 31, og overskudd av tionylklorid ble fjernet under vakuum. Syreklorid ble oppløst i tetrahydrofuran (450 ml) og trietylamin (50ml, 4 eq.) ble langsomt tilsatt. O.N-dimetylhydroksylaminhydroklorid (27g, 3 eq.) ble tilsatt og reaksjonen ble omrørt i 181. Reaksjonsblandingen ble plassert på en rotavapor for å fjerne oppløsningsmiddel, partisjonert mellom 1N NaOH og metylenklorid, separert, tørket med magnesiumsulfat, filteret og konsentrert. Det ubehandlede produkt ble filtrert gjennom silika-gel eluert med 30-70% etylacetat/heksan for å tilveiebringe tittelforbindelsen som en brun olje (26,26g, 87%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 8,17 (d, J=8,7Hz, 1 H), 8,06 (d, J=8,3Hz, 1 H), 7,81 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,67 (m, 3 H), 7,63 (d, J= 8,3 Hz, 1 H), 7,52 (m, 1 H), 7,01 (M, 2 H), 5,39 (s, 2 H), 3,52 (s, 3 H) 3,31 (s, 2H); MS: (M<+>H m/z = 323,2).
Fremstilling 4
2- pyridin-4-yl-1-[4-(quinolin-2-ylmetoksy)-fenyl]-etanon
Til en løsning av litiumdiisopropylamid (1,0M) i tetrahydrofuran ble det tilsatt 4-picolin dråpevis (7,55 ml, 5 eq.) ved 0°C under N2. Etter 30 min ble anionet avkjølt til -78°C. I en separat rundbundet flaske ble N-metoksy-N-metyl-4-(quinolin-2-ylmetoksy)-benzamid (5,0, 15,5 mmol) oppløst i tetrahydrofuran (77 ml, 0,2M) og avkjølt til -78°C under N2. 1,2 eq. av 4-picolinanion ble tilsatt dråpevis til amidløsningen. Etter 45 min ble 1 eq. ytterligere av 4-picolinanionet tilsatt. Etter ytterligere 30 min ble eddiksyre (40 ml) tilsatt dråpevis, og reaksjonen ble langsomt oppvarmet til omgivelsestemperatur. Faststoffproduktet (acetatsaltet) ble filtrert og partisjonert mellom mettet natriumbikarbonat og diklormetan. Sjiktene ble separert, tørket magnesiumsulfat filtrert og konsentrert for å tilveiebringe tittelforbindelsen som et brunlig faststoff. (4,41 g, 80%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 8,52 (d, J=5,8 Hz, 2 H), 8,19 (d, J=8,7 Hz, 1 H), 8,07 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,93 (m,2 H), 7,82 (d, J= 8,3 Hz, 1 H), 7,75 (m, 1 H), 7,61 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 7,54 (dt, J=7,9, 1,0 Hz, 1 H), 7,23 (m, 2 H) 7,07 (m, 2H), 5,42 (s, 2H), 4,19 (s, 2H); MS: (M<+>H m/z = 355,2).
Fremstilling 5
3- dimetylamino-2-pyridin-4-yl-1-[4-(quinolin-2-ylmetoksy)-fenyl}-propenon Til 2-pyridin-4-yl-1-[4-(quinolin-2-ylmetoksy)-fenyl]-etanon (4,0g, 11,3 mmol) ble det tilsatt dimetoksymetyl-dimetylamin (10ml) og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved refluks i 11. Konsentrert for å gi et kvantitativt utbytte av tittelforbindelsen som ble anvendt som det er i det neste trinn. LC/MS: RT=1,4 min, MS: (M<+>H m/z = 410,2).
Eksempel 1
2-[-4-(4-pyridin-4-yl-2H-pyrazol-3-yl)-fenoksymetyl]-quinolin
Til en løsning av 3-dimetylamino-2-pyridin-4-yl-1-[4-(quinolin-2-ylmetoksy)-fenyl}-propenon (9,57g, 27 mmol) i metanol ble det tilsatt hydrazinhydrat (3,33g, 40,5 mmol) og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved refluks i 1 t. Oppløsningsmiddel ble evaporert for å gi et hvitt faststoff. Faststoffet ble vasket med vann og etyleter. Faststoffet ble rekrystallisert fra varm etanol/etylacetat (10ml/g) for å gi 8,34 g av tittelforbindelsen (82%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO) 5 8,41 (m, 3 H), 8,16 (s, 1 H), 7,97 (m, 2H), 7,86 (s, 1 H), 7,75 (t, J= 7,9 Hz, 1 H), 7,68 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 7,60 (t, J=7,5 Hz, 1 H), 7,33 (m, 2 H), 7,18 (m, 2 H) 7,15 (d, J=8,3Hz, 1H), 7,06 (d, J=8,3Hz, 1H), 5,38 (s, 2H); MS: (M<+>H m/z = 379,2).
Eksempel 2
2-[4-(2-metyl-4-pyridin-4-yl-2H-pyrazol-3-yl)-fenoksymetyl]-quinolin Til en løsning av 2-[-4-(4-pyridin-4-yl-2H-pyrazol-3-yl)-fenoksymetyl}-quinolin (1,72 g) i etanol (20ml) ble det tilsatt metylhydrazin (3,5 ml, 1,5 eq.) og konsentrert svovelsyre (0,1 ml). Reaksjonsblandingen ble om rørt i 11 ved omgivelsestemperatur og oppløsningsmiddel ble evaporert. Reaksjonsblandingen ble partisjonert mellom metylenklorid og mettet natriumbikarbonat. Sjiktene ble separert og det organiske sjikt tørket med magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert. Preparativ HPLC kromatografi ga tittelforbindelsen (mindre isomer) som et hvitt faststoff (0,30 g, 17%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 8,31 (d, J=5,4 Hz, 2 H), 8,21 (d, J=8,7 Hz, 1 H), 7,80 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,77 (s, 1 H), 7,66 (m, 3 H), 7,53 (m, 1H), 7,19 (d, J=8,7 Hz, 2 H), 7,11 (d, J=8,7 Hz, 2 H), 7,01 (d, J=6,2 Hz, 2H) 5,40 (s, 2H), 3,69 (s, 3H); MS: (M<+>H m/z = 393,3).
Eksempel 3
2-[4-(1-metyl-4-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-3-yl)-fenoksymetyl]-quinolin Til en løsning av 2-[-4-(4-pyridin-4-yl-2H-pyrazol-3-yl)-fenoksymetyl}-quinolin (1,72 g) i etanol (20ml) ble det tilsatt metylhydrazin (3,5 ml, 1,5 eq.) og konsentrert svovelsyre (0,1 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 11 ved omgivelsestemperatur og oppløsningsmiddel ble evaporert. Reaksjonsblandingen ble partisjonert mellom metylenklorid og mettet natriumbikarbonat. Sjiktene ble separert og det organiske sjikt tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert. Preparativ HPLC kromatografi ga tittelforbindelsen (hovedisomer) som et klar olje (0,97g, 56%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 8,44 (d, J=5,0 Hz, 2 H), 8,17 (d, J=8,7 Hz, 1 H), 8,05 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,81 (d, J=7,9 Hz, 1 H), 7,70 (m, 1 H), 7,66 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,37 (d, J=8,7 Hz, 2H) 7,15 (d, J=5,0, 2H), 7,00 (d, J=8,7Hz, 2H), 5,38 (s, 2H), 3,93 (s, 3H); MS: (M<+>H m/z = 393,3).
Eksempel 4
2-[4-(2-etyl-4-pyridin-4-yl-2H-pyrazol-3-yl)-fenoksymetyl]-quinolin Ved å følge prosedyren for framstilling av 2-[4-(1-metyl-4-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-3-yl)-fenoksymetylj-quinolin, men med å substituere etylhydrazin ga tittelforbindelsen.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 8,35 (bs, 2H), 8,23 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 8,08 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 7,85 (d, J=7,4 Hz, 1H), 7,83 (s, 1 H), 7,74 (m, 2 H), 7,57 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,21 (d, J=8,7 Hz, 2 H), 7,14 (d, J=9,1 Hz, 2 H), 7,04 (m, 2H) 5,42 (s, 2H), 4,03 (q, J=7,5 Hz, 2H), 1,36 (t, J=7,5 Hz, 3H); MS: (M<+>H m/z = 407,3).
Eksempel 5
2-[4-(1-etyl-4-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-3-yl)-fenoksymetyl]-quinolin Ved å følge prosedyren for framstilling av 2-[4-(1-metyl-4-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-3-yl)-fenoksymetylj-quinolin, men med å substituere etylhydrazin ga tittelforbindelsen.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 8,35 (bs, 2H), 8,19 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 8,07 (d, J=9,1 Hz, 1 H), 7,82 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,73 (t, J=8,3 Hz, 1H), 7,67 (d, J=8,3 Hz, 2 H), 7,62 (s, 1H), 7,55 (t, J=7,9 Hz, 1 H), 7,37 (d, J=9,1 Hz, 2H), 7,21 (bs, 2 H), 7,01 (d, J=8,7Hz, 2H) 5,39 (s, 2H), 4,24 (q, J=7,5Hz, 2H), 1,56 (t, J=7,5Hz, 3H); MS: (M<+>H m/z = 407,3).
Eksempel 6
Dimetyl-(2-{4-pyridin-4-yl-3-[4-(quinolin-2-ylmetoksy)-fenyl]-pyrazol-1-yl}-etyl)-amin Ved å følge prosedyren for framstilling av 2-[4-(1-metyl-4-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-3-yl)-fenoksymetylj-quinolin, men substituere(2-hydrazino-etyl)-dimetylamin ga tittelforbindelsen.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 8,44 (dd, J=4,6, 1,7, Hz, 2 H), 8,18 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 8,06 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,82 (d, J=8,7 Hz, 1 H), 7,71 (m 2H), 7,55 (t, J=7,1 Hz, 1H), 7,38 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,15 (d, J=6,2 Hz, 2H) 7,00 (d, J=8,7 Hz, 2H), 5,38 (s, 2H), 4,25 (t, J=6,6 Hz, 2H), 2,82 (t, J=6,6Hz, 2H), 2,28 (s, 6H); MS: (M<+>H m/z = 450,4).
Eksempel 7
Dimetyl-(2-{4-pyridin-4-yl-5-[4-(quinolin-2-ylmetoksy)-fenyl]-pyrazol-1-yl}-etyl)-amin Ved å følge prosedyren for framstilling av 2-[4-(1-metyl-4-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-3-yl)-fenoksymetylj-quinolin, men erstatte med (2-hydrazino-etyl)-dimetylamin ga tittelforbindelsen.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 8.35 (d, J=6.2 Hz, 2 H), 8.22 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.08 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7,85 (m, 2 H), 7,73 (m 2H), 7,57 (t, J=7,1 Hz, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,17 (d, J=9,1 Hz, 2H) 7,00 (d, J=6,2 Hz, 2H), 5,42 (s, 2H), 4,05 (t, J=6,6 Hz, 2H), 2,66 (t, J=7,1Hz, 2H), 2,10 (s, 6H); MS: (M<+>H m/z = 450,4).
Eksempel 8
2-{4-[-pyridin-4-yl-2-(2,2,2-trifluor-etyl)-2H-pyrazol-3-yl]-fenoksymetyl}-quinolin Ved å følge prosedyren for framstilling av 2-[4-(1-metyl-4-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-3-yl)-fenoksymetylj-quinolin, men erstatte (2,2,2-trifluor-etyl)-hydrazin ga tittelforbindelsen. MS:
(M<+>H m/z = 461.2).
Eksempel 9
2-{4-[-pyridin-4-yl-1-(2,2,2-trifluoretyl)-1H-pyrazol-3-yl]-fenoksymetyl}-quinolin Til en løsning av 2-[-4-(4-pyridin-4-yl-2H-pyrazol-3-yl)-fenoksymetyl}-quinolin (26,5g) i dimetylformamid (140 ml) ble det tilsatt 1,1,1-trifluor-2-jodetan (21 ml, 2,0 eq.) og cesiumkarbonat (68,3g, 3 eq.) og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 60°C i 241. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann, ekstrahert 3 x metylenklorid, tørket med magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert. Rensing via flash kromatografi eluert med 5% metanol/70% etylacetat/heksaner ga tittelforbindelsen 20,85 g som en 8:1 regioisomerisk blanding. Preparativ HPLC eluert med acetonitril/metanol (98:2) på en chiralpak AD kolonne med en strømningsrate på 430 ml/min ga den rene tittelforbindelse som en fri base, 13,4 g.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 8,45 (m, 2 H), 8,16 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 8,04 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,79 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 7,69 (m, 1 H), 7,64 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 7,50 (m, 1H), 7,36 (d, J=8,7 Hz, 2 H), 7,14 (d, J=6,2 Hz, 2H), 6,98 (d, J=9,1 Hz, 2 H), 5,35 (s, 2H), 4,75 (q, J=8,3 Hz, 2 H); MS: (M<+>H m/z = 427,1),MS: (M<+>H m/z = 461,2).
Eksempel 10
1-{4-pyridin-4-yl-3-[4-(quinolin-2-ylmetoksy)-fenyl]-pyrazol-1-yl}-propan-2-ol Med å følge prosedyren for framstilling av 2-[4-(1-metyl-4-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-3-yl)-fenoksymetylj-quinolin, men erstattet med 1-hydrazino-propan-2-ol ga tittelforbindelsen.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 8,44 (bs, 2 H), 8,20 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 8,08 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,83 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 7,75 (m 2H), 7,67 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,56 (t, J=8,3 Hz, 1H), 7,36 (d, J=8,7 Hz, 2H) 7,30 (m, 2H), 7,03 (d, J=9,1 Hz, 2 H), 5,40 (s, 2H), 4,29 (m, 1H), 4,23 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 1,83 (m, 1H), 1,28 (d, J=6,2Hz, 3H); MS: (M<+>H m/z = 437,2).
Eksempel 11
1- {4-pyridin-4-yl-5-[4-(quinolin-2-ylmetoksy)-fenyl]-pyrazol-1-yl}-propan-2-ol Ved å følge prosedyren for framstilling av 2-[4-(1-metyl-4-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-3-yl)-fenoksymetylj-quinolin, men erstatte med 1-hydrazino-propan-2-ol ga tittelforbindelsen.<1>H
NMR (400 MHz, CDCI3) 5 8,37 (d, J=6,2 Hz, 2 H), 8,23 (d, J=8,7 Hz, 1 H), 8,08 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,84 (m, 2 H), 7,75 (m 2H), 7,57 (t, J=6,6 Hz, 1H), 7,20 (d, J=9,1 Hz, 2H), 7,13 (d, J=8,7 Hz, 2H) 7,00 (dd, J=6,2, 1,7 Hz, 2H), 5,42 (s, 2H), 4,17 (m, 1H), 3,94 (m, 2H), 3,86 (m, 1H), 1,12 (d, J=6,6 Hz, 3H); MS: (M<+>H m/z = 437,3).
Eksempel 12
2- [4-(2-isopropyl-4-pyridin-4-yl-2H-pyrazol-3-yl)-fenoksymetyl]-quinolin Ved å følge prosedyren for framstilling av 2-[4-(1-metyl-4-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-3-yl)-fenoksymetylj-quinolin, men erstatte med isopropylhydrazin ga tittelforbindelsen.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 8,33 (bs, 2 H), 8,24 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 8,08 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H) 7,83 (m, 1 H), 7,72 (m 2H), 7,58 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,20 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,15 (d, J=9,1 Hz, 2H) 7,04 (m, 2H), 5,43 (s, 2H), 4,31 (m, 1H), 1,43 (d, J=6,6Hz, 6H); MS: (M<+>H m/z = 421,2).
Eksempel 13
2-[4-(4-pyridin-4yl-isoksazol-5-yl)-fenoksymetyl]-quinolin
2-pyridin-4-yl-1-[4-(quinolin-2-ylmetoksy)-fenyl]-etanon (200mg, 0,56 mmol) ble oppvarmet ved refluks i dimetoksymetyldimetylamin (1ml) i 11 og konsentrert. Det ubehandlede produkt ble oppløst i metanol/vann (3:1, 4 ml) og hydroksylaminhydroklorid (43 mg, 1,1 eq.) ble tilsatt. Etter 11 ble eddiksyre tilsatt (0,016 ml) og reaksjonen ble oppvarmet ved refluks i 11. Avkjølt til omgivelsestemperatur og helt over i mettet natriumbikarbonat, ekstrahert med metylenklorid, tørket magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert. Biotage MPLC ble kjørt på en 25S kolonne eluert med 3% metanol/1 %ammoniumhydrokside/etylacetat 50% i heksanerfor å gi tittelforbindelsen som et brunaktig faststoff. (94 mg, 45%).
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 8,59(dd, J=6,2, 1,7 Hz, 2 H), 8,36 (s, 1H), 8,20 (d, J=8,3 Hz, 1H), 8,07 (d, J=8,7 Hz, 1 H), 7,82 (d, J=9,1 Hz, 1 H), 7,73 (dt, J=7,1, 1,7 Hz, 1H), 7,64 (d, J=8,3Hz, 1H), 7,54 (m, 3H), 7,28 (d, J=4,2Hz, 2H) 7,05 (d, J=9,1, 2H), 5,40 (s, 2H); MS:
(M<+>H m/z = 380,2).
Eksempel 14
2-[4-(5-pyridin-4-yl-pyrimidin-4-yl)-fenoksymetyl]-quinolin
2-pyridin-4-yl-1-[4-(quinolin-2-ylmetoksy)-fenyl]-etanon (200 mg) ble oppvarmet ved refluks i dimetoksymetyldimetylamin (1ml) i 11 og konsentrert. Den ubehandlede reaksjonsblanding ble oppløst i etanol (3 ml) og formamidin hydroklorid (90mg, 2 eq.) ble tilsatt. I en separat flaske ble natrium (40 mg) tilsatt til etanol (3 ml) og om rørt i 10 min. Natriumetoksid-oppløsningen ble tilsatt til reaksjonsblandingen og ble oppvarmet med refluks i 11. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og renset via Biotage MPLC kromatografi på en 25S kolonne eluert med 40-100% etylacetat/heksan for å gi tittelforbindelsen (83mg, 38%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 8,53(m, 3 H), 8,14 (d, J=8,7 Hz, 1H), 8,03 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,79 (d, J=7,9 Hz, 1 H), 7,70 (m, 1 H), 7,58 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,33 (d, J=9,1 Hz, 2H) 7,10 (d, J=6,2, 2H), 6,91(d, J=9,1Hz, 2H), 5,34 (s, 2H) 2,77 (s, 3H); MS: (M<+>H m/z = 391,2).
Eksempel 15
2-[4-(2-metyl-5-pyridin-4-yl-pyrimidin-4-yl)-fenoksymetyl]-quinolin Ved å følge prosedyren for framstilling av 2-[4-(5-pyridin-4-yl-pyrimidin-4-yl)-fenoksymetyl]-quinolin, men erstatte med acetamidin hydroklorid ga tittelforbindelsen.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 9,21 (s, 1H), 8,63 (S, 1H), 8,58(m, 2 H), 8,17 (d, J=8,7 Hz, 1H), 8,04 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,81 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 7,70 (m, 1 H), 7,60 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,37 (m, 2H) 7,15 (d, J=6,2, 2H), 6,93 (d, J=9,1Hz, 2H), 5,35 (s, 2H); MS: (M<+>H m/z = 405,2).
Eksempel 16
2-[4-(2-metyl-6-pyridin-4-yl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)-fenoksymetyl]-quinolin Til en løsning av 3-dimetylamino-2-pyridin-4-yl-1-[4-(quinolin-2-ylmetoksy)-fenyl}-propenon (229 mg, 0,56 mmol) i etanol (3ml) ble det tilsatt piperidin (2 eq.) og 5-metyl-2H-pyrazol-3-ylamin (108 mg, 2 eq.) og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved refluks i 31. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til RT, filtrert og produktet ble vasket med etanol og heksan for å gi tittelforbindelsen (96 mg, 39%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 8,51 (d, J=7,9 Hz, 2H), 8,46 (S, 1H), 8,30(m, 1 H), 8,18 (m, 1H), 7,89 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,78 (m, 1 H), 7,71 (m, 1 H), 7,60 (m, 1H), 7,41 (d, J=8,7, 2H), 7,21 (m, 2H) 7,07 (d, J=8,7, 2H), 6,60 (s, 1H), 5,50 (s, 2H) 2,48 (s, 3H); MS: (M<+>H m/z = 444,2).
Eksempel 17
2-[4-(2-metyl-6-pyridin-4-yl-[1,2,4]triazolo[1.5-a]pyrimidin-7-yl)-fenoksymetyl]-quinolin Ved å følge prosedyren for framstilling av 2-[4-(2-metyl-6-pyridin-4-yl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)-fenoksymetyl]-quinolin, men erstatte med 5-metyl-2H-[1,2,4]-triazol-3ylamin ga tittelforbindelsen.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 8,75 (s, 1H), 8,55 (m, 2H), 8,21(d, J=8,3 Hz, 1 H), 8,06 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,84 (d, J=7,1 Hz, 1H), 7,73 (m, 1 H), 7,64 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 7,55 (m, 1H), 7,42 (d, J=8,7, 2H), 7,08 (m, 4H), 5,39 (s, 2H) 2,60 (s, 3H); MS: (M<+>H m/z = 445,2).
Fremstilling 6
2- Pyridazin-4-yl-1-[4-(quinolin-2-ylmetoksy)-fenyl]-etanon
Ved å følge prosedyren for framstilling av 2-pyridin-4-yl-1-[4-(quinolin-2-ylmetoksy)-fenyl]-etanon, men erstatte med 4-metylpyridazin for 4-picolin ga tittelforbindelsen.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 9,12 (d, J=5,4 Hz, 1 H), 9,08 (d, J=8,7 Hz, 2,1 H), 8,20 (d, J=8,3Hz, 1H), 8,07 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 7,96 (m, 2 H), 7,83 (d, J=7,9 Hz, 1 H), 7,76 (m, 1 H), 7,62 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 7,55 (m, 1 H) 7,38 (dd, J=5,4, 2,5 Hz, 1H), 7,09 (m, 2H), 5,44 (s, 2H) 4,23 (s, 2H); MS: (M<+>H m/z = 356,2).
Fremstiling 7
3- dimetylamino-2-pyridazin-4-yl-1-[4-(quinolin-2-ylmetoksy)-fenyl]-propenon Ved å følge prosedyren for framstilling av 3-dimetylamino-2-pyridin-4-yl-1-[4-(quinolin-2-ylmetoksy)-fenyl}-propenon, men erstatte med 2-pyridazin-4-yl-1-[4-(quinolin-2-ylmetoksy)-fenyl]-etanon ga tittelforbindelsen. LC/MS: RT=1,8min, MS: (M<+>H m/z = 411,2).
Eksempel 18
2-[4-(4-pyridazin-4-yl-2H-pyrazol-3-yl)-fenoksymetyl]-quinolin
Ved å følge prosedyren for framstilling av 2-[-4-(4-pyridin-4-yl-2H-pyrazol-3-yl)-fenoksymetyl}-quinolin, men erstatte med 3-dimetylamino-2-pyridazin-4-yl-1-[4-(quinolin-2-ylmetoksy)-fenyl]-propenon ga tittelforbindelsen som et hvitt faststoff.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 9,11 (s, 1H), 9,01 (d, J=5,0 Hz, 1H), 8,34(d, J=8,7 Hz, 1 H), 8,25 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,89 (m 2H), 7,81 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 7,79 (m, 2 H), 7,61 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,31 (d, J=8,7Hz, 2H), 7,05 (d, J=8,7, 2H), 5,49 (s, 2H); MS: (M<+>H m/z = 380,2).
Eksempel 19
2-[4-(1-metyl-4-pyridazin-4-yl-1H-pyrazol-3-yl)-fenoksymetyl]-quinolin Ved å følge prosedyren for framstilling av 2-[4-(1-metyl-4-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-3-yl)-fenoksymetylj-quinolin, men erstatte med 3-dimetylamino-2-pyridazin-4-yl-1-[4-(quinolin-2-ylmetoksy)-fenyl]-propenon ga tittelforbindelsen som et hvitt faststoff.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 9,11 (d, J=2,5 Hz, 1H), 8,96 (d, J=5,4 Hz, 1H), 8,19(d, J=8,7 Hz, 1 H), 8,06 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,82 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,73 (t, J=7,1 Hz, 1 H), 7,67 (m, 2H), 7,55 (t, J=7,1 Hz, 1H), 7,34 (d, J=9,1 Hz, 2H), 7,24 (m, 1H), 7,02 (d, J=6,6 Hz, 2H), 5,39 (s, 2H) 3,97 (s, 3H); MS: (M<+>H m/z = 394,2).
Eksempel 20
2-[4-(2-metyl-4-pyridazin-4-yl-2H-pyrazol-3-yl)-fenoksymetyl]-quinolin Ved å følge prosedyren for framstilling av 2-[4-(1-metyl-4-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-3-yl)-fenoksymetylj-quinolin, men erstatte med 3-dimetylamino-2-pyridazin-4-yl-1-[4-(quinolin-2-ylmetoksy)-fenyl]-propenon ga tittelforbindelsen som et hvitt faststoff.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 8,99 (d, J=2,5 Hz, 1H), 8,90 (d, J=5,4 Hz, 1H), 8,24(d, J=8,7 Hz, 1 H), 8,08 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,85 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 7,75 (t, J=7, 1Hz, 1 H), 7,70 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,57 (t, J=7,1 Hz, 1H), 7,21 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,15 (d, J=9,1 Hz, 2H), 7,11 (m, 1 H), 5,43 (s, 2H) 3,73 (s, 3H); MS: (M<+>H m/z = 394,2).
Eksempel 21
2-[-4-(4-pyrimidin-4yl-2H-pyrazol-3-yl)-fenoksymetyl]-quinolin
Ved å følge prosedyren for framstilling av 2-[-4-(4-pyridin-4-yl-2H-pyrazol-3-yl)-fenoksymetylj-quinolin, og å utføre de nødvendige kjemiske substitueringer ga tittelforbindelsen som et hvitt faststoff. LC/MS: RT=1,8min, MS: (M<+>H m/z = 380,2).
Eksempel 22
2-[4-(4-pyridazin-3-yl-2H-pyrazol-3-yl)-fenoksymetyl]-quinolin
Ved å følge prosedyren for framstilling av 2-[-4-(4-pyridin-4-yl-2H-pyrazol-3-yl)-fenoksymetylj-quinolin og gjøre de nødvendige kjemiske substitueringer ga tittelforbindelsen som et hvitt faststoff. LC/MS: RT=1,7 min, MS: (M<+>H m/z = 380,2).
Fremstilling 8
2- (3-metyl-isoksazol-5-yl)-1-[4-(quinolin-2-ylmetoksy)-fenyl]-etanon Ved å følge prosedyren for framstilling av 2-pyridin-4-yl-1-[4-(quinolin-2-ylmetoksy)-fenyl]-etanon, men erstatte med 3,5-dimetylisoksazol for 4-picoline ga tittelforbindelsen. LC/MS: RT=2,3 min, MS: (M<+>H m/z = 359,2).
Fremstilling 9
3- dimetylamino-2-(3-metyl-isoksazol-5-yl)-1-[4-(quinolin-2-ylmetoksy)-fenyl]-propenon Ved å følge prosedyren for framstilling av 3-dimetylamino-2-pyridin-4-yl-1-[4-(quinolin-2-ylmetoksy)-fenyl}-propenon, men med 2-(3-metyl-isoksazol-5-yl)-1-[4-(quinolin-2-ylmetoksy)-fenyl]-etanon ga tittelforbindelsen. LC/MS: RT=2,1min, MS: (M<+>H m/z = 414,2).
Eksempel 23
2-{4-[4-(3-metyl-isoksazol-5-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-fenoksymetyl}-quinolin Ved å følge prosedyren for framstilling av 2-[-4-(4-pyridin-4-yl-2H-pyrazol-3-yl)-fenoksymetyl}-quinolin, men erstatte med 3-dimetylamino-2-(3-metyl-isoksazol-5-yl)-1-[4-(quinolin-2-ylmetoksy)-fenyl]-propenon ga tittelforbindelsen.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 8,23 (d, J=8,7 Hz, 1H), 8,12 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,94(s, 1 H), 7,84 (d, J=7,1 Hz, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,69 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 7,57 (t, J=6,6 Hz, 2 H), 7,46 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,08 (d, J=8,7 Hz, 2H), 5,88 (s, 1H), 5,42 (s, 2H), 2,23 (s, 3H); MS: (M<+>H m/z = 383,2).
Eksempel 24
2-{4-[2-metyl-4-(3-metyl-isoksazol-5-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-fenoksymetyl}-quinolin Ved å følge prosedyren for framstilling av 2-[4-(1-metyl-4-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-3-yl)-fenoksymetylj-quinolin, men erstatte med 3-dimetylamino-2-(3-metyl-isoksazol-5-yl)-1-[4-(quinolin-2-ylmetoksy)-fenyl]-propenon ga tittelforbindelsen som et hvitt faststoff.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 8,25 (d, J=8,7 Hz, 1H), 8,12 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,89(s, 1 H), 7,85 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,74 (m, 2H), 7,57 (t, J=7,1 Hz, 1 H), 7,28 (s, 1 H), 7,26 (d, J=10,4 Hz, 2H), 7,16 (d, J=8,7Hz, 2H), 5,45 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 2,16 (s, 3H); MS: (M<+>H m/z = 397,2).
Eksempel 25
2-{4-[1-metyl-4-(3-metyl-isoksazol-5-yl)-1H-pyrazol-3-yl]-fenoksymetyl}-quinolin Ved å følge prosedyren for framstilling av 2-[4-(1-metyl-4-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-3-yl)-fenoksymetylj-quinolin, men erstatte med 3-dimetylamino-2-(3-metyl-isoksazol-5-yl)-1-[4-(quinolin-2-ylmetoksy)-fenyl]-propenon ga tittelforbindelsen som et hvitt faststoff.<1>H NMR
(400 MHz, CDCI3) 5 8,18 (d, J=8,3 Hz, 1H), 8,07 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,81 (d, J=7,1 Hz, 1 H), 7,77 (s, 1H), 7,74 (t, J=7,1 Hz, 1H), 7,67 (d, J=8,7 Hz, 1 H), 7,54 (t, J=7,1 Hz, 1H), 7,48 (d, 8,7 Hz, 2 H), 7,07 (d, J=8,7 Hz, 2H), 5,81 (s, 1H), 5,41 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,20 (s, 3H); MS: (M<+>H m/z = 397,2).
Eksempel 26
2- {4-[2-metyl-5-(3-metyl-isoksazol-5-yl)-pyrimidin-4-yl]-fenoksymetyl}-quinolin Ved å følge prosedyren for framstilling av 2-[4-(5-pyridin-4-yl-pyrimidin-4-yl)-fenoksymetyl]-quinolin, men erstatte med acetamidin hydroklorid og 3-dimetylamino-2-(3-metyl-isoksazol-5-yl)-1-[4-(quinolin-2-ylmetoksy)-fenyl]-propenon ga tittelforbindelsen som hydrokloridsaltet.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 8,87 (s, 1H), 8,18 (d, J=8,3 Hz, 1H), 8,06 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,82(d, J=8,3 Hz, 1 H), 7,72 (t, J=7,1 Hz, 1H), 7,63 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,531, J=6,6 Hz, 1 H), 7,45 (d, J=9,1 Hz, 2H), 7,05 (d, J=9,1 Hz, 2H), 5,79 (s, 1H), 5,40 (s, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,23 (s, 3H); MS: (M<+>H m/z = 409,2).
Fremstilling 10
1-[4-(quinolin-2-ylmetoksy)-fenyl]-etanon
Til en løsning av 2-klorometylquinolin (2,5g, 14 mmol) i aceton (47 ml) ble det tilsatt 4-hydroksyacetofenon (1,92g, 1,0 eq.) og kaliumkarbonat (2,5g, 2 eq.). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 60°C i 161 under N2-atmosfære, avkjølt til omgivelsestemperatur og helt over i 1N natriumhydroksid (50 ml)/ etylacetat (100 ml). Sjiktene ble separert og det organiske sjikt tørket magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert. Biotage MPLC ble kjørt ved anvendelse av en 5-40% etylacetat/heksangradient på en 40 M kolonne for å tilveiebringe tittelforbindelsen som et hvitt faststoff. (2,75g, 71%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 8,19 (d, J=8,7 Hz, 1 H), 8,07 (d, J=8,7, 1H), 7,91 (m, 2H), 7,82 (dd, J=8,3, 1,3 1H), 7,73 (t, J=7,1 Hz, 1 H), 7,62 (d, J= 8,3 Hz, 1 H), 7,54 (t, J=7,1 Hz, 1 H), 7,06 (m, 2H), 5,42 (s, 2 H), 2,51 (s, 3 H); MS: (M<+>H m/z = 278,3).
Fremstilling 11
3- dimetylamino-1-[4-(quinolin-2-ylmetoksy)-fenyl]-propenon
1-[4-(quinolin-2-ylmetoksy)-fenyl]-etanon (1,0 g, 3,61 mmol) ble omrørt i dimetoksymetyl-dimetylamin (5ml) og oppvarmet ved refluks i 181. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til RT og et gyllent presipitat ble dannet. Det ble filtrert og vasket med etyleter for å gi tittelforbindelsen (840mg, 71%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 8,39 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 7,97 (m, 2H), 7,91 (m,
2H), 7,84 (m, 2H), 7,75 (t, J=6,6 Hz, 1 H), 7,62 (m, 3H), 7,05 (d, J=8,7 Hz, 2 H), 5,77 (d, J= 12,0, 1H), 5,40 (s, 2 H), 3,07 (bs, 3 H), 2,84 (bs, 3H); MS: (M<+>H m/z = 333,3).
Eksempel 27
2-[4-(2-pyridin-4-yl-2H-pyrazol-3-yl)-fenoksymetyl]-quinolin
Til en løsning av 3-dimetylamino-1-[4-(quinolin-2-ylmetoksy)-fenyl]-propenon (46mg) i etanol (0,7ml) ble det tilsatt vann (0,7ml), eddiksyre (0,05 ml) og 4-pyridylhydrazin (25 mg, 1eq.). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 100°C i 31, avkjølt til RT, helt over i 1 N NaOH, ekstrahert med kloroform, tørket med magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert. Biotage MPLC ble kjørt på en 25S kolonne eluert med 20-80% etylacetat/heksan for å gi tittelforbindelsen som et gyllent faststoff (31mg, 61%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 8,51 (bs, 2H), 8,24 (d, J=8,7 Hz, 1 H), 8,11 (d, J=8,7, 2H), 7,84 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,74 (m, 2H), 7,69 (d, J=8,7 Hz, 1 H), 7,58 (t, J=7,1, 1H), 7,32 (bs, 2H), 7,19 (d, J=6,6 Hz, 2 H), 7,04 (d, J= 6,6, 2H), 5,40 (s, 2 H), 6,45 (s, 1H), 5,42 (s, 2H); MS: (M<+>H m/z = 379,2).
Eksempel 28
2-[4-(3-metyl-5-pyridin-4-yl[1,2,4]triazol-4-yl)-fenoksymetyl]-quinolin Til en løsning av isonikotinisk hydrazid (1,04g, 1,12 eq.) i aceton i tri I (30 ml) ble det tilsatt N,N-dimetylacetamiddimetylacetal (1,1 eq.) og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 50°C i 31. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og konsentrert. 4-(quinolin-2-ylmetoksy)-fenylamin (1,70g) ble tilsatt sammen med eddiksyre (30ml) og reaksjonsblandingen ble oppvarmet med refluks i 31, og avkjølt til omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert på en rotavapor og renset med combiflash MPLC to for å gi tittelforbindelsen som et brunaktig faststoff (56%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 8,51 (d, J=6,2 Hz, 2H), 8,24 (d, J=8,7 Hz, 1 H), 8,08 (d, J=8,7, 1H), 7,85 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,76 (t, J=8,3 Hz, 1H), 7,67 (d, J=8,7 Hz, 1 H), 7,58 (t, J=7,1, 1H), 7,29 (d, J=6,2 Hz, 2 H), 7,17 (d, J= 9,1 Hz, 2H), 7,12 (d, J=9,1Hz, 2 H), 5,43 (s, 2 H), 2,31 (s, 3H); MS: (M<+>H m/z = 394,3).
Fremstilling 12
4-benzyloksy-N-metoksy-N-metyl-benzamid
Ved å følge prosedyren for framstilling av N-metoksy-N-metyl-4-(quinolin-2-ylmetoksy)-benzamid, men erstatte med 4-benzyloksy benzosyre ga tittelforbindelsen som et voksaktig faststoff. MS: (M<+>H m/z = 272,3).
Fremstilling 13
1- (4-benzyloksy-fenyl)-2-pyridin-4-yl-etanon
Ved å følge prosedyren for framstilling av 2-pyridin-4-yl-1-[4-(quinolin-2-ylmetoksy)-fenyl]-etanon, men ved å erstatte med 4-benzyloksy-N-metoksy-N-metyl-benzamid ga tittelforbindelsen. MS: (M<+>H m/z = 304,2).
Fremstilling 14
4-[3-(4-benzyloksy-fenyl)-1-metyl-1H-pyrazol-4-yl]-pyridin
Ved å følge prosedyren for framstilling av 2-[4-(1-metyl-4-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-3-yl)-fenoksymetylj-quinolin, men erstatte med 1-(4-benzyloksy-fenyl)-2-pyridin-4-yl-etanon ga tittelforbindelsen. MS: (M<+>H m/z = 342,2).
Fremstilling 15
4-(1-metyl-4-pyridin-4-yl-1W-pyrazol-3-yl)-fenol
Til en løsning av4-[3-(4-benzyloksy-fenyl)-1-metyl-1H-pyrazol-4-yl]-pyridin (1,28 g) i etanol (50 ml)/etylacetat (50ml) i en parr-flaske ble det tilsatt palladiumhydroksid (500 mg). Parr-flasken ble lastet til 40 psi på en rister i 61. Reaksjonsblandingen ble filtrert og konsentrert. MPLC biotage kromatografi eluert med metanol (1-7%)/kloroform ga tittelforbindelsen (860 mg, 91%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO) 5 9,53 (s, 1H), 8,39 (d, J=5,8 Hz, 2 H), 7,15 (m, 4H), 6,72 (d, J=8,7Hz, 1H), 3,84 (s, 3H); MS: (M<+>H m/z = 252,2).
Eksempel 29
2- [4-(1-metyl-4-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-3-yl)-fenoksymetyl]-quinoksalin Til en løsning av4-(1-metyl-4-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-3-yl)-fenol (50 mg) i dioksan (2 ml) ble det tilsatt trifenylfosfin (84 mg), quinoksalin-2-yl-metanol (48 mg) og di-t-butyl-azadikarboksylat (73mg) og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 60°C i 181. Reaksjonsblandingen ble helt over i 1N NaOH, ekstrahert 3 ks med metylenklorid, tørket med magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert. Rensing via MPLC biotage kromatografi ga tittelforbindelsen (54 mg, 67%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 9,09 (s, 1H), 8,45 (d, J=6,2 Hz,
2H), 8,10 (m, 2 H), 7,77 (m, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,37 (d, J=9,1Hz, 2H), 7,10 (d, J=6,9 Hz, 2 H), 7,01 (d, J=8,7, 2H), 5,41 (s, 2 H), 3,94 (s, 3H); MS: (M<+>H m/z = 394,4).
Eksempel 30
7-klor-2-[4-(1-metyl-4-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-3-yl)-fenoksymetyl]-quinolin hydrogenklorid
Ved å følge prosedyren for framstilling av 4-(quinolin-2-ylmetoksy)-benzosyre metylester men erstatte med 4-(1-metyl-4-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-3-yl)-fenol og 7-klor-2-klormetyl-quinolin ga tittelforbindelsen.<1>H NMR (400 MHz, DMSO) 5 8,66 (d, J=6,6Hz, 2H), 8,54 (s, 1 H), 8,47 (d, J=8,3, 2H), 8,04 (m, 2H), 7,70 (m, 2H), 7,65 (m, 1H), 7,36 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,12 (d, J=8,7, 2H), 5,38 (s, 2H), 3,90 (s, 3 H); MS: (M<+>H m/z = 427,1).
Eksempel 31
6-fluor-2-[4-(1-metyl-4-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-3-yl)-fenoksymetyl]-quinolin hydrogenklorid
Ved å følge prosedyren for framstilling av 7-klor-2-[4-(1-metyl-4-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-3-yl)-fenoksymetylj-quinolin hydrogenklorid men erstatte med 2-klormetyl-6-fluor-quinolin ga tittelforbindelsen.<1>H NMR (400 MHz, DMSO) 5 8,67 (d, J=6,6 Hz, 2H), 8,55 (s, 1 H), 8,42 (d, J=8,3, 1H), 8,04 (m, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,71 (m, 4H), 7,36 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,12 (d, J=8,7, 2H), 5,37 (s, 2H), 3,91 (s, 3 H); MS: (M<+>H m/z = 411,2).
Fremstilling 16
3-fluor-4-(quinolin-2-ylmetoksy)-benzosyre quinolin-2-ylmetylester Ved å følge prosedyren for framstilling av 4-(quinolin-2-ylmetoksy)-benzosyre metylester men erstatte med 3-fluor-4-hydroksy-benzosyre ga tittelforbindelsen.
MS: (M<+>H m/z = 439,0).
Fremstilling 17
3-fluor-4-(quinolin-2-ylmetoksy)-benzosyre
Ved å følge prosedyren for framstilling av 4-(quinolin-2-ylmetoksy)-benzosyre men erstatte med 3-fluor-4-(quinolin-2-ylmetoksy)-benzosyre quinolin-2-ylmetylester ga tittelforbindelsen. MS: (M<+>H m/z = 298,2).
Fremstilling 18
3-fluor-N-metoksyl-N-metyl-4-(quinolin-2-ylmetoksy)-benzamid
Ved å følge prosedyren for framstilling av N-metoksy-N-metyl-4-(quinolin-2-ylmetoksy)-benzamid men erstatte med 3-fluor-4-(quinolin-2-ylmetoksy)-benzosyre ga tittelforbindelsen. MS: (M+H m/z = 341,2).
Fremstilling 19
1- [3-fluor-4-(quinolin-2-ylmetoksy)-fenyl]-2-pyridin-4-yl-etanon
Ved å følge prosedyren for framstilling av 2-pyridin-4-yl-1-[4-(quinolin-2-ylmetoksy)-fenyl]-etanon men erstatte med 3-fluor-N-metoksyl-N-metyl-4-(quinolin-2-ylmetoksy)-benzamid ga tittelforbindelsen. MS: (M<+>H m/z = 373,1).
Eksempel 32
2- [2-fluor-4-(4-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-3-yl)-fenoksymetyl]-quinolin Ved å følge prosedyren for framstilling av 2-[-4-(4-pyridin-4-yl-2H-pyrazol-3-yl)-fenoksymetyl}-quinolin men erstatte med 1-[3-fluor-4-(quinolin-2-ylmetoksy)-fenyl]-2-pyridin-4-yl-etanon ga tittelforbindelsen.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 8,47 (bs, 2H), 8,19 (d, J=8,7 Hz, 1H), 8,05 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 7,71 (m, 4H), 7,54 (t, J=7,1 Hz, 1H), 7,18 (m, 3H), 7,07 (m, 2 H), 5,42 (s, 2 H); MS: (M<+>H m/z = 397,0).
Eksempel 33
2-[2-fluor-4-(1-metyl-4-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-3-yl)-fenoksymetyl]-quinolin Ved å følge prosedyren for framstilling av 2-[4-(1-metyl-4-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-3-yl)-fenoksymetylj-quinolin men erstatte med 1-[3-fluor-4-(quinolin-2-ylmetoksy)-fenyl]-2-pyridin-4-yl-etanon ga tittelforbindelsen.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 8,47 (d, J=6,2 Hz, 2H), 8,21 (d, J=8,3 Hz, 1H), 8,05 (d, J=8,7 Hz, 1 H), 7,83 (d, J=7,9 Hz, 2H), 7,72 (m, 2H), 7,55 (m, 2H), 7,16 (m, 2 H), 7,07 (m, 1H), 6,99 (m, 2H), 5,45 (s, 2 H), 3,95 (s, 3H); MS: (M<+>H m/z = 411.0) .
Fremstilling 20
2,3-difluor-4-(quinolin-2-ylmetoksy)-benzosyre quinolin-2-yl metylester Ved å følge prosedyren for framstilling av 4-(quinolin-2-ylmetoksy)-benzosyre metylester men erstatte med 2,3-difluor-4-hydroksy-benzosyre ga tittelforbindelsen. MS: (M<+>H m/z = 457.1) .
Fremstilling 21
2,3-dif I uor-4-(qui noi i n-2-yl metoksy)-benzosyre
Ved å følge prosedyren for framstilling av 4-(quinolin-2-ylmetoksy)-benzosyre men erstatte med 2,3-difluor-4-(quinolin-2-ylmetoksy)-benzosyre quinolin-2-yl metylester ga tittelforbindelsen. MS: (M<+>H m/z = 316,1).
Fremstilling 22
2,3-difluor-N-metoksy-N-metyl-4-(quinolin-2-ylmetoksy)-benzamid Ved å følge prosedyren for framstilling av N-metoksy-N-metyl-4-(quinolin-2-ylmetoksy)-benzamid men erstatte med 2,3-difluor-4-(quinolin-2-ylmetoksy)-benzosyre ga tittelforbindelsen. MS: (M<+>H m/z = 359,1).
Fremstilling 23
1- [2,3-difluor-4-(quinolin-2-ylmetoksy)-fenyl]-2-pyridin-4-yl-etanon Ved å følge prosedyren for framstilling av 2-pyridin-4-yl-1-[4-(quinolin-2-ylmetoksy)-fenyl]-etanon men erstatte med 2,3-difluor-N-metoksy-N-metyl-4-(quinolin-2-ylmetoksy)-benzamid ga tittelforbindelsen. MS: (M<+>H m/z = 391,1).
Eksempel 34
2- [2,3-difluor-4-(1-metyl-4-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-3-yl)-fenoksymetyl]-quinolin Ved å følge prosedyren for framstilling av 2-[4-(1-metyl-4-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-3-yl)-fenoksymetylj-quinolin men erstatte med 1-[2,3-difluor-4-(quinolin-2-ylmetoksy)-fenyl]-2-pyridin-4-yl-etanon ga tittelforbindelsen.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 8,44 (bs, 2H), 8,22 (d, J=8,7 Hz, 1H), 8,06 (d, J=8,7 Hz, 1 H), 7,84 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,70 (m, 2 H), 7,66 (s, 1H), 7,56 (t, J=7,9Hz, 1H), 7,08 (m, 3H), 6,88 (m, 1H), 5,48 (s, 2 H); MS: (M<+>H m/z = 429,1).
Fremstilling 24
2-fluor-4-(quinolin-2-ylmetoksy)-benzosyre quinolin-2-ylmetylester Ved å følge prosedyren for framstilling av 4-(quinolin-2-ylmetoksy)-benzosyre metylester men erstatte med 2-fluor-4-hydroksy-benzosyre ga tittelforbindelsen.
MS: (M<+>H m/z = 439,0).
Fremstilling 25
2-fluor-4-(quinolin-2-ylmetoksyl)-benzosyre
Ved å følge prosedyren for framstilling av 4-(quinolin-2-ylmetoksy)-benzosyre men erstatte med 2-fluor-4-(quinolin-2-ylmetoksy)-benzosyre quinolin-2-yl metylester ga tittelforbindelsen. MS: (M<+>H m/z = 298,2).
Fremstilling 26
2-fluor-n-metoksy-N-metyl-4-(quinolin-2-ylmetoksy)-benzamid
Ved å følge prosedyren for framstilling av N-metoksy-N-metyl-4-(quinolin-2-ylmetoksy)-benzamid men substituere med 2-fluor-4-(quinolin-2-ylmetoksyl)-benzosyre ga tittelforbindelsen. MS: (M<+>H m/z = 341,2).
Fremstilling 27
1- {2-fluor-4-(quinolin-2-ylmetoksy)-fenyl}-2-pyridin-4-yl-etanon
Ved å følge prosedyren for framstilling av 2-pyridin-4-yl-1-[4-(quinolin-2-ylmetoksy)-fenyl]-etanon men erstatte med 2-fluor-n-metoksy-N-metyl-4-(quinolin-2-ylmetoksy)-benzamid ga tittelforbindelsen. MS: (M<+>H m/z = 373,0).
Eksempel 35
2- [3-fluor-4-(4-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-3-yl)-fenoksymetyl]-quinolin Ved å følge prosedyren for framstilling av 2-[-4-(4-pyridin-4-yl-2H-pyrazol-3-yl)-fenoksymetyl}-quinolin men erstatte med 1-{2-fluor-4-(quinolin-2-ylmetoksy)-fenyl}-2-pyridin-4-yl-etanon ga tittelforbindelsen.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 8,47 (d, J=6,5 Hz, 2H), 8,22 (d, J=8,3 Hz, 1H), 8,08 (d, J=8,7 Hz, 1 H), 7,84 (s, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,65 (d, J=8,7 Hz, 1 H), 7,55 (m, 1 H), 7,25 (m, 1 H), 7,18 (d, J=6,2 Hz, 2H), 6,85 (d, J=10,9, 2 H), 5,38 (s, 2 H); MS: (M<+>H m/z = 397,2).
Fremstilling 28
4-(quinolin-2-ylmetoksy)-benzaldehyd
Ved å følge prosedyren for framstilling av 4-(quinolin-2-ylmetoksy)-benzosyre metylester men erstatte med 4-hydroksy-benzaldehyd ga tittelforbindelsen.
MS: (M<+>H m/z = 264,2).
Fremstilling 29
1-pyridin-4-yl-2-[4-(quinolin-2-ylmetoksy)-fenyl]-etanon
Til en løsning av 4-pyridin karboksaldehyd (10,8g) i 2-propanol (50 ml) ble det tilsatt anilin (9,3g). Etter 15 min, ble fenyl-pyridin-4-ylmetylen-amin produktet (68%) filtrert og anvendt ubehandlet. Til en løsning av iminet i etanol (35ml) ble det tilsatt difenylfosfitt (13,1 ml) og omrørt i 11. Etyleter (200 ml) ble tilsatt og fenylamino-pyridin-4-yl-metyl-fosfonisk syre difenylesteren (5,06 g) ble filtrert. Den fosfoniske ester (0,98g) i TF (25ml) ble omrørt ved - 40°C under N2. En løsning av KOH/metanol (0,146g/10%) ble tilsatt etterfulgt av 4-(quinolin- 2-ylmetoksy)-benzaldehyd (0,62 g). Den ubehandlede reaksjonsblanding ble varmet til omgivelsestemperatur i 1 t og konsentrert. Det ubehandlede produkt ble omrørt i acetonitril (1 ml)/1ml konsentrert HCI i 11, stoppet med mettet natriumbikarbonat, ekstrahert med kloroform, tørket med magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert. Rensing via MPLC combiflash ga tittelforbindelsen. MS: (M<+>H m/z = 355,1).
Eksempel 36
2-[4-(5-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-4-yl)-fenoksymetyl]-quinolin
1- pyridin-4-yl-2-[4-(quinolin-2-ylmetoksy)-fenyl]-etanon (168 mg) ble oppvarmet i dietoksymetyl-dimetyl amin (1ml) ved refluks i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og oppløst i metanol (1 ml) og hydrazinhydrat (0,023 ml) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 65°C i 11. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og renset med combiflash MPLC kromatografi for å gi tittelforbindelsen (90%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 8,37 (bs, 2H), 8,18 (d, J=8,7Hz, 1 H), 7,99 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,78 (d, J=8,3Hz, 1 H), 7,66 (m, 2 H), 7,54 (s, 1 H), 7,48 (m, 1 H), 7,36 (m, 2 H), 7,11 (d, J=7,1 Hz, 2H), 6,94 (d, J=8,3 Hz, 2H), 5,29 (s, 2H); MS: (M<+>H m/z = 379,2).
Eksempel 37
2- [4-(1-metyl-5-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-4-yl)-fenoksymetyl]-quinolin
Ved å følge prosedyren for framstilling av 2-[4-(5-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-4-yl)-fenoksymetyl]-quinolin men erstatte med metylhydrazin ga tittelforbindelsen og 2-[4-(1-metyl-3-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-4-yl)-fenoksymetyl]-quinolin.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 8,66 (bs, 2 H), 8,17 (d, J=8,7 Hz, 1H), 8,05 (d, J=7,9 Hz, 1 H), 7,81 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,70 (m, 1 H), 7,63 (m, 2 H), 7,53 (t, J=7,1 Hz, 1 H), 7,21 (m, 2 H), 7,03 (d, J=9,1 Hz, 2H), 6,89 (d, J=8,7 Hz, 2H), 5,32 (s, 2H), 3,80 (s, 3H); MS: (M<+>H m/z = 393,2).
Eksempel 38
2-[4-(1-metyl-3-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-4-yl)-fenoksymetyl]-quinolin Ved å følge prosedyren for framstilling av 2-[4-(5-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-4-yl)-fenoksymetyl]-quinolin men erstatte med metylhydrazin ga tittelforbindelsen og 2-[4-(1-metyl-4-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-4-yl)-fenoksymetyl]-quinolin.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 8,49 (bs, 2 H), 8,20 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 8,07 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 7,83 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,74 (m, 2 H), 7,55 (t, J=7,1 Hz, 1 H), 7,42 (m, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,17 (d, J=8,7 Hz, 2H) 7,00 (d, J=8,7Hz, 2H), 5,38 (s, 2H), 3,95 (s, 3H); MS: (M<+>H m/z = 393,2).
Eksempel 39
2-metyl-1-{4-pyridin-4-yl-3-[4-(quinolin-2-ylmetoksy)-fenyl]-pyrazol-1-yl}-propan-2-ol Ved å følge prosedyren for framstilling av 2-[4-(1-metyl-4-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-3-yl)-fenoksymetylj-quinolin men erstatte med 1-hydrazino-2-metyl-propan-2-ol ga tittelforbindelsen.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 8,47 (d, J=6,2 Hz, 2 H), 8,19 (d, J=8,7 Hz, 1 H), 8,07 (d, J=8,7 Hz, 1 H), 7,82 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,74 (t, J=8,3 Hz, 1H), 7,68 (d, J=8,7 Hz, 1 H), 7,62 (s, 1H), 7,55 (t, J=7,1 Hz, 1 H), 7,39 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,17 (m, 2H), 7,01 (d, J=8,7Hz, 2H), 5,39 (s, 2H) 4,09 (s, 2H), 1,23 (s, 2H); MS: (M<+>H m/z = 451,2).
Eksempel 40
2-metyl-1-{4-pyridin-4-yl-5-[4-(quinolin-2-ylmetoksy)-fenyl]-pyrazol-1-yl}-propan-2-ol Ved å følge prosedyren for framstilling av 2-[4-(1-metyl-4-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-3-yl)-fenoksymetylj-quinolin men erstatte med 1-hydrazino-2-metyl-propan-2-ol ga tittelforbindelsen.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 8,37 (d, J=5,8 Hz, 2 H), 8,24 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 8,09 (d, J=9,1 Hz, 1 H), 7,87 (s, 1H), 7,85 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,76 (m, 1 H), 7,72 (m, 1H), 7,17 (m, 4 H), 7,00 (d, J=6,2Hz, 2H), 5,42 (s, 2H) 3,89 (s, 2H), 1,04 (s, 6H); MS: (M<+>H m/z = 451,2).
Eksempel 41
(R)-1-{4-pyridin-4-yl-3-[4-(quinolin-2-ylmetoksy)-fenyl]-pyrazol-1-yl}-propan-2-ol Ved få følge prosedyren for framstilling av 2-[4-(1-metyl-4-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-3-yl)-fenoksymetylj-quinolin men erstatte med (R)-1-hydrazino-propan-2-og lignende ga tittelforbindelsen.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 8,42 (m, 2 H), 8,18 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 8,06 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 7,81 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,66 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,61 (s, 1 H), 7,54 (m, 1H), 7,36 (d, J=9,1 Hz, 2 H), 7,12 (m, 2H), 6,99 (d, J=8,7 Hz, 2H) 5,37 (s, 2H), 4,30 (m, 1H), 4,21 (dd, J=13,6, 2,5 Hz, 1H), 4,03 (dd, J=13,6, 7,9 Hz, 1H), 1,26 (d, J=6,2 Hz, 3H); MS: (M<+>H m/z = 437,2).
Eksempel 42
(S)-1-{4-pyridin-4-yl-3-[4-(quinolin-2-ylmetoksy)-fenyl]-pyrazol-1-yl}-propan-2-ol Ved å følge prosedyren for framstilling av 2-[4-(1-metyl-4-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-3-yl)-fenoksymetylj-quinolin men erstatte med (S)-1-hydrazino-propan-2-ol ga tittelforbindelsen.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 8,42 (m, 2 H), 8,18 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 8,06 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 7,81 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,66 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,61 (s, 1 H), 7,54 (m, 1H), 7,36 (d, J=9,1 Hz, 2 H), 7,12 (m, 2H), 6,99 (d, J=8,7 Hz, 2H) 5,37 (s, 2H), 4,30 (m, 1H), 4,21 (dd,
J=13,6, 2,5 Hz, 1H), 4,03 (dd, J=13,6, 7,9 Hz, 1H), 1,26 (d, J=6,2Hz, 3H); MS: (M<+>H m/z = 437,2).
Eksempel 43
2-[4-(1-isopropyl-4-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-3-yl)-fenoksymetyl]-quinolin Til en løsning av 2-[4-(4-pyridin-4-yl-2H-pyrazol-3-yl)-fenoksymetyl]-quinolin (0,075g) i dimetylformamid (2 ml) ble det tilsatt cesiumkarbonat (0,098g) og 2-jodpropan (0,030 ml), og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 60°C i 72 timer. Reaksjonsblandingen ble helt over i vann og ekstrahert med metylenklorid, tørket med magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert. Rensing via Prep TLC eluert med 2% metanol/1% mettet ammoniumhydroksid/67% etylacetat/30% heksan ga tittelforbindelsen (60 mg).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 8,43 (d, J=6,2 Hz, 2 H), 8,16 (d, J=8,7 Hz, 1 H), 8,05 (d, J=9,1 Hz, 1 H), 7,80 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,65 (d, J=8,7 Hz, 1 H), 7,59 (s, 1H), 7,53 (t, J=7,1 Hz, 1 H), 7,38 (d, J=9,1 Hz, 2H), 7,15 (d, J=8,7 Hz, 2H), 6,99 (d, J=8,7 Hz, 2H), 5,38 (s, 2H) 4,51 (m, 1H), 1,54 (d, J=6,6 Hz, 6H); MS: (M<+>H m/z = 421,2).
Eksempel 44
2-[4-(1-isobutyl-4-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-3-yl)-fenoksymetyl]-quinolin Ved å følge prosedyren for framstilling av 2-[4-(1-isopropyl-4-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-3-yl)-fenoksymetylj-quinolin men substituere med 1-jod-2-metyl-propan ga tittelforbindelsen.<1>H
NMR (400 MHz, CDCI3) 5 8,44 (m, 2H), 8,18 (d, J=8,7 Hz, 1H), 8,06 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 7,83 (d, J=6,6 Hz, 1 H), 7,73 (t, J=6,6 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,38 (d, J=9,1 Hz, 2 H), 7,15 (m, 2H), 7,00 (d, J=8,7 Hz, 2 H), 5,38 (s, 2H) 3,93 (d, J=7,5 Hz, 2 H), 4,29 (m, 1H), 0,95 (d, J=6,6 Hz, 6H); MS: (M<+>H m/z = 435,2).
Eksempel 45
2-[4-(1-metyl-4-pyirdin-4-yl-1H-pyrazol-3-yl)-fenoksymetyl]-[1.8]naftyridin Til en løsning av4-(1-metyl-4-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-3-yl)-fenol (72 mg) i dioksan (1,5 ml), ble det tilsatt trifenylfosfin (121 mg), [1,8]naftyridin-2-yl-metanol (69 mg) og di-t-butyl-diazakarboksalat (106mg) og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 60°C i 241. Reaksjonsblandingen ble helt over i 1 N NaOH, ekstrahert med metylenklorid, tørket med magnesiumsulfat og konsentrert. Rensing via Prep TLC eluert med 15% metanol/70%etylacetate15% heksaner ga tittelforbindelsen (9,8 mg).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 9,13 (dd, J=4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,45 (d, J=5,8 Hz, 2H), 8,23 (d, J=8,3Hz, 1 H), 7,21 (dd, J=8,5, 2,1 Hz, 1 H), 7,79 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,37(d, J=9,1 Hz, 2 H), 7,16 (d, J=6,2Hz, 2H), 7,01 (d, J=8,7Hz, 2 H), 5,47 (s, 2H) 3,94 (s, 3 H); MS: (M<+>H m/z = 394,0).
Fremstilling 30
4-(2-quinolin-2-yl-etyl)-benzosyremetylester
Til en løsning av 4-[trifenyl-fosfanyl)-metyl]-benzosyre metylester (1,87g) i TF (16ml) under N2-atmosfære ved 0°C ble det tilsatt natriumhydrid (165mg (60%)). Etter 30 min ble quinolin-2-karbaldehyd (0,50g) tilsatt og reaksjonen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 21. Reaksjonsblandingen ble stoppet ved saltløsning, ekstrahert med kloroform, tørket med magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert for å gi det ubehandlede alken. Det ubehandlede produkt ble plassert på en parr-rister i etanol (15ml) med palladiumhydroksid (200mg) som katalysator under 10 PSI H2. Etter 40 min, ble reaksjonsblandingen filtrert gjennom celite og konsentrert. Biotage MPLC kromatografi eluert med 10-20% etylacetat/heksan ga tittelforbindelsen.
MS: (M<+>H m/z = 292,1).
Fremstilling 31
4-(2-qi noi i n-2-yl-etyl)-benzosyre
Til en løsning av 4-(2-quinolin-2-yl-etyl)-benzosyre metylester (680 mg) i TF (11ml)/metanol (3 ml) ble det tilsatt 1N natriumhydroksidløsning (4,67ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 41, og pH ble justert til 3. Det hvite faststoff ble filtrert for å gi tittelforbindelsen (550mg, 86%). MS: (M<+>H m/z = 278,1).
Fremstilling 32
N-metoksy-N-metyl-4-(2-quinolin-2-yl-etyl)-benzamid
Til en løsning av 4-(2-quinolin-2-yl-etyl)-benzosyre (530 mg) i dioksan (5ml)/acetonitril (5ml) ble det tilsatt trietylamin (0,60 ml) og 0,N-dimetyl-hydroksylaminhydorgenklorid (240mg). Etter 721, ble reaksjonsblandingen helt over i 1N natriumhydroksidløsning og ekstrahert med kloroform, tørket magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert. Biotage MPLC kromatografi eluert med 20-50% etylacetat ga tittelforbindelsen (516mg, 88%). MS: (M<+>H m/z = 321,1).
Fremstilling 33
2-pyridin-4-yl-1-[4-(2-quinolin-2-yl-etyl)-fenyl]-etanon
Ved å følge prosedyren for framstilling av 2-pyridin-4-yl-1-[4-(quinolin-2-ylmetoksy)-fenyl]-etanon men erstatte med N-metoksy-N-metyl-4-(2-quinolin-2-yl-etyl)-benzamid ga tittelforbindelsen. MS: (M<+>H m/z = 353,1).
Eksempel 46
2-{2-[4-(4-pyridin-4-yl-2H-pyrazol-3-yl)-fenyl]-etyl}-quinolin
Til 2-pyridin-4-yl-1-[4-(2-quinolin-2-yl-etyl)-fenyl]-etanon (53mg) ble det tilsatt 3 ml dietoksymetyl-dimetyl-amin og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 100°C. Etter 31 ble reaksjonsblandingen konsentrert og metanol (3 ml) og hydrazin (0,02 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 60°C i 31 og konsentrert. Biotage MPLC rensing eluert med 1-3% metanol/0.5% mettet ammoniumhydroksid i kloroform ga tittelforbindelsen.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 8,47 (d, J=6,2 Hz, 2 H), 8,05 (d, J=8,3 Hz, 2 H), 7,80 (s, 1H), 7,78 (d, J=8,3 Hz, 2 H), 7,70 (t, J=7,1 Hz, 1H), 7,51 (t, J=7,1 Hz, 1 H), 7,32 (d, J=8,3 Hz, 2 H), 7,24 (m, 3H), 7,19 (d, J=6,2Hz, 2H), 3,31 (m, 2H), 3,22 (m, 2H); MS: (M<+>H m/z = 377,1).
Eksempel 47
2-{2-[4-(1-metyl-4-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-3-yl)-fenyl]-etyl]-quinolin Ved å følge prosedyren for framstilling av 2-{2-[4-(4-pyridin-4-yl-2H-pyrazol-3-yl)-fenyl]-etyl}-quinolin men erstatte med metylhydrazin ga tittelforbindelsen.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 8,45 (d, J=6,2 Hz, 2 H), 8,06 (t, J=10,4 Hz, 2 H), 7,77 (d, J=7,1 Hz, 1 H), 7,70 (t, J=8,3 Hz, 1 H), 7,57 (s, 1H), 7,50 (t, J=9,1 Hz, 1 H), 7,35 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,24 (m, 3H), 7,20 (d, J=5,0 Hz, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,31 (m, 2H), 3,18 (m, 2H); MS: (M<+>H m/z = 391,0).
Fremstilling 34
2-(2-klor-pyridin-4-yl)-1-[4-(quinolin-2-ylmetoksy)-fenyl]-etanon
Ved å følge prosedyren for framstilling av 2-pyridin-4-yl-1-[4-(quinolin-2-ylmetoksy)-fenyl]-etanon men erstatte med 2-klor-4-metylpyridin ga tittelforbindelsen.
MS: (M<+>H m/z = 389,0).
Eksempel 48
2-{4-[4-(2-klor-pyridin-4-yl)-1H-pyrazol-3-yl]-fenoksymetyl}-quinolin
Ved å følge prosedyren for framstilling av 2-{2-[4-(4-pyridin-4-yl-2H-pyrazol-3-yl)-fenyl]-etyl}-quinolin men erstatte med 2-(2-klor-pyridin-4-yl)-1-[4-(quinolin-2-ylmetoksy)-fenyl]-etanon ga tittelforbindelsen.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 8,23 (m, 2 H), 8,08 (d, J=8,7 Hz, 1 H), 7,83 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 7,80 (s, 1H), 7,75 (t, J=7,1 Hz, 1 H), 7,67 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,57 (t, J=7,1 Hz, 1 H), 7,33 (d, J=9,1Hz, 2H), 7,05 (m, 4H), 5,40 (s, 2H); MS: (M<+>H m/z = 413,1).
Eksempel 49
2-{4-[4-(2-klor-pyirdin-4-yl)-1-metyl-1H-pyrazol-3-yl]-fenoksymetyl}-quinolin Ved å følge prosedyren for framstilling av 2-{2-[4-(4-pyridin-4-yl-2H-pyrazol-3-yl)-fenyl]-etyl}-quinolin men erstatte med metylhydrazin og 2-(2-klor-pyridin-4-yl)-1-[4-(quinolin-2-ylmetoksy)-fenyl]-etanon ga tittelforbindelsen.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 8,19 (m, 2 H), 8,07 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 7,83 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 7,74 (t, J=8,3 Hz, 1H), 7,67 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 7,58 (s, 1H), 7,55 (t, J=8,3 Hz, 1 H), 7,36 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,03 (m, 3H), 5,40 (s, 2H) 3,95 (s, 3H); MS: (M<+>H m/z = 427,0).
Eksempel 50
2-{4-[1-metyl-4-(2-metyl-pyridin-4-yl)-1H-pyrazol-3-yl]-fenoksymetyl}-quinolin Til en løsning av 2-{4-[4-(2-klor-pyridin-4-yl)-1-metyl-1H-pyrazol-3-yl]-fenoksymetyl}-quinolin (100mg) i dioksan (1,2 ml) ble det tilsatt metylboroksin (0,066ml), palladium tetrakis (41 mg) og 2N natriumkarbonatløsning (0,234ml). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 100°C i 8 t, helt over i 1 N NaOH, ekstrahert med kloroform, tørket med magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert. Prep TLC kjørt med 3%metanol/0.5% mettet ammoniumhydroksid/80% etylacetat i heksaner ga materialer med fri base. Det produserte ble omrørt i etylacetat og 2 eq. sukkinisk syre ble tilsatt for å gi et hvitt pres i pi tat som ble filtrert for å tilveiebringe tittelforbindelsen som et hvitt faststoff sukkinatsalt (20mg).<1>H NMR (400 MHz, DMSO) 5 8,40 (d, J=8,3 Hz, 2 H), 8,25 (d, J=5,0 Hz, 2 H), 8,07 (s, 1H), 8,00 (t, J=7,9 Hz, 2 H), 7,77 (t, J=6,6 Hz, 1 H), 7,67 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,60 (t, J=6,6 Hz, 1 H), 7,29 (d, J=9,1 Hz, 2H), 7,03 (m, 3 H), 6,92 (m, 1H), 5,35 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 2,37 (s, 4H) 2,31 (s, 3H); MS: (M<+>H m/z = 407,0).
Eksempel 51
Dimetyl-(4-{1-metyl-3-[4-(quinolin-2-ylmetoksy)-fenyl]-1H-pyrazol-4-yl}-pyridin-2-yl)-amin
Til en løsning av 2-{4-[4-(2-klor-pyridin-4-yl)-1-metyl-1H-pyrazol-3-yl]-fenoksymetyl}-quinolin (100mg) i dimetylformamid (1ml) ble det tilsatt dietanolamin (0,035ml) og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 130°C i 721. Reaksjonsblandingen ble helt over i vann og ekstrahert med etyleter, tørket med magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert. Prep TLC eluert med 60% etylacetat/heksan ga tittelforbindelsen som en fri base. Produktet ble omrørt i etylacetat og 1 eq. sukkinisk syre ble tilsatt. Etter 181 ble det hvite presipitat filtrert for å tilveiebringe sukkinatsalt (24mg).<1>H NMR (400 MHz, DMSO) 5 8,40 (d, J=8,3Hz, 1 H), 8,03 (s, 1H), 7,98 (m, 2 H), 7,90 (d, J=5,4 Hz, 1 H), 7,77 (m, 1H), 7,65 (d, J=8,3 Hz, 1 H),
7,59 (m, 1 H), 7,31 (d, J=6,6 Hz, 2H), 7,04 (d, J=9,1 Hz, 2 H), 6,37 (m, 2 H), 5,35 (s, 2H),
3,84 (s, 3H), 2,80 (s, 6H) 2,37 (s, 4H); MS: (M<+>H m/z = 436,0).
Fremstilling 35
3- dimetylamino-1-pyridin-4-yl-propenon
Til 1-pyridin-4-yl-etanon (1,62 g) ble det tilsatt N,N-dimetylformamiddietylacetal (10ml) og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 120°C i 21 og konsentrert for å gi tittelforbindelsen. MS:
(M+H m/z = 177,0).
Fremstilling 36
4- [2-(4-benzyloksy-fenyl-2H-pyrazol-3-yl]-pyridin
Til en løsning av 3-dimetylamino-1-pyridin-4-yl-propenon (590 mg) i metanol (10ml) ble det tilsatt eddiksyre (0,5 ml) og (4-benzyloksy-fenyl)-hydrazinhydroklorid (836 mg) og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 60°C i 61. Reaksjonsblandingen ble helt over i mettet natriumbikarbonat, ekstrahert med etylacetat, tørket med magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert. Rensing via combiflash MPLC ga tittelforbindelsen (795 mg). MS: (M<+>H m/z = 328,1).
Fremstilling 37
4-(5-pyridin-4-yl-pyrazol-1-yl)-fenol
Til en løsning av4-[2-(4-benzyloksy-fenyl-2H-pyrazol-3-yl]-pyridin (610 mg) i etylacetat (15ml)/etanol (15ml) ble det tilsatt palladiumhydroksid (20%, 343 mg). Reaksjonsblandingen ble plassert på en parr rister under 45 psi H2-gass i 181. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom celite og konsentrert. Rensing via kromatotron (2mm silica, 5% metanol/klorform) ga tittelforbindelsen (259 mg).
MS: (M+H m/z = 238,1).
Eksempel 52
2-[4-(5-pyridin-4-yl-pyrazol-1-yl)-fenoksymetyl]-quinolin
Til en løsning av 4-(5-pyridin-4-yl-pyrazol-1-yl)-fenol (82 mg) i aceton ble det tilsatt kaliumkarbonat (153 mg) og 2-klormetyl-quinolin (95 mg) og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 60°C i 181. Reaksjonsblandingen ble helt over i saltløsning og ekstrahert med etylacetat, tørket magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert. Rensing via combiflash MPLC ga tittelforbindelsen (91 mg).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 8,51 (m, 2 H), 8,20 (d, J=8,7 Hz, 1 H), 8,06 (d, J=8,7 Hz, 1 H), 7,83 (d, J=7,1 Hz, 1H), 7,74 (m, 2H), 7,65 (d, J=8,7 Hz, 1 H), 7,57 (m, 1H), 7,20 (d, J=8,7 Hz, 2 H), 7,09 (d, J=5,8 Hz, 2H), 7,02 (d, J=9,1 Hz, 2H), 6,60 (d, J=1,7Hz, 1H), 5,39 (s, 2H); MS: (M<+>H m/z = 379,0).
Eksempel 53
2- [4-(3-metyl-5-pyridin-4-yl-pyrazol-1-yl)-fenoksymetyl]-quinolin Ved å følge prosedyren for framstilling av 2-[4-(5-pyridin-4-yl-pyrazol-1-yl)-fenoksymetyl]-quinolin men med å erstatte med (1,1-dimetoksy-etyl)-dimetyl-amin ga tittelforbindelsen.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 8,49 (d, J=6,2 Hz, 2 H), 8,20 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 8,06 (d, J=8,7 Hz, 1 H), 7,83 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,64 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 7,54 (m, 1H), 7,18 (d, J=8,7 Hz, 2 H), 7,07 (d, J=6,2 Hz, 2H), 7,00 (d, J=9,1 Hz, 2H), 6,40 (s, 1H), 5,38 (s, 2H), 2,35 (s, 3H); MS: (M<+>H m/z = 393,4).
Fremstilling 38
3- klor-4-(quinolin-2-ylmetoksy)-benzosyre metylester
Ved å følge prosedyren for framstilling av 4-(quinolin-2-ylmetoksy)-benzosyre metylester men substituere med 3-klor-4-hydroksy-benzosyre metylester ga tittelforbindelsen. MS: (M<+>H m/z = 328,0).
Fremstilling 39
3-klor-4-(qui noi i n-2-yl metoksy)-benzosyre
Ved å følge prosedyren for framstilling av 4-(quinolin-2-ylmetoksy)-benzosyre men erstatte med 3-klor-4-(quinolin-2-ylmetoksy)-benzosyre metylester ga tittelforbindelsen. (M<+>H m/z = 314,0).
Fremstilling 40
3-klor-N-metoksy-N-metyl-4-(quinolin-2-ylmetoksy)-benzamid
Ved å følge prosedyren for framstilling av N-metoksy-N-metyl-4-(2-quinolin-2-yl-etyl)-benzamid men erstatte med 3-klor-4-(quinolin-2-ylmetoksy)-benzosyre ga tittelforbindelsen.
(M<+>H m/z = 356,9).
Fremstilling 41
1- [3-klor-4-(quinolin-2-ylmetoksy)-fenyl]-2-pyridin-4-yl-etanon
Ved å følge prosedyren for framstilling av 2-pyridin-4-yl-1-[4-(quinolin-2-ylmetoksy)-fenyl]-etanon men erstatte med 3-klor-N-metoksy-N-metyl-4-(quinolin-2-ylmetoksy)-benzamid ga tittelforbindelsen. (M<+>H m/z = 389,0).
Eksempel 54
2- [2-klor-4-(4-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-3-yl)-fenoksymetyl]-quinolin Ved å følge prosedyren for framstilling av 2-{2-[4-(4-pyridin-4-yl-2H-pyrazol-3-yl)-fenyl]-etyl}-quinolin men erstatte med 1-[3-klor-4-(quinolin-2-ylmetoksy)-fenyl]-2-pyridin-4-yl-etanon ga tittelforbindelsen.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 8,37 (m, 4 H), 8,02 (d, J=8,7 Hz, 2 H), 7,93 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,78 (m, 2 H), 7,61 (t, J=7,1 Hz, 1 H), 7,31 (m, 2H), 7,21 (m, 1 H), 5,44 (s, 2H); MS: (M<+>H m/z = 413,0).
Eksempel 55
2-[2-klor-4-(1-metyl-4-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-3-yl)-fenoksymetyl]-quinolin Ved å følge prosedyren for framstilling av 2-{2-[4-(4-pyridin-4-yl-2H-pyrazol-3-yl)-fenyl]-etyl}-quinolin men erstatte med metylhydrazin og 1-[3-klor-4-(quinolin-2-ylmetoksy)-fenyl]-2-pyridin-4-yl-etanon ga tittelforbindelsen.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 8,47 (d, J=6,2 Hz, 2 H), 8,21 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 8,04 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,83 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 7,78 (d, J=8,7 Hz, 1 H), 7,72 (m, 1H), 7,56 (m, 3 H), 7,21 (m, 1H), 7,14 (d, J=6,2 Hz, 2 H), 6,97 (d, J=8,7 Hz, 1 H), 5,46 (s, 2H), 3,95 (s, 3H); MS: (M<+>H m/z = 427,1).
Fremstilling 42
4-(4-pyridin-4-yl-4H-[1,2,4]triazol-3-yl)-fenol
Til en løsning av 4-metoksy-N-pyridin-4-yl-benzamid (75 mg) i POCI3(3ml) ble det tilsatt PCI5(68 mg) og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved refluks i 51. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og oppløst i dimetylformamid (2ml) og maursyre hydrazid (5 eq, 100mg) ble tilsatt og omrørt i 21. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og fortynnet med isopropanol (3 ml) 0,25 ml konsentrert HCI ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 181, stoppet med 1 NaOH, ekstrahert med diklormetan, tørket magnesiumsulfat og konsentrert. Det ubehandlede produkt ble oppløst i metylenklorid (2ml) og bortribromid (0,63ml_ 1,0M heksaner) ble tilsatt ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble varmet til omgivelsestemperatur og omrørt i 181. Reaksjonsblandingen ble stoppet med 1 N NaOH og pH ble justert til 9, ekstrahert med diklormetan, tørket med magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert. Rensing via Biotage MPLC kromatografi eluert med 0-20% metanol/metylenklorid ga tittelforbindelsen (32 mg, 55%). MS: (M<+>H m/z = 239,2).
Eksempel 56
2-[4-(4-pyridin-4-yl-4H-[1,2,4]triazol-3-yl)-fenoksymetyl]-quinolin Til en løsning av4-(4-pyridin-4-yl-4H-[1,2,4]triazol-3-yl)-fenol (44mg) i dimetylformamid (1ml) i en7 ml teflon-dekket vial ble det tilsatt cesiumkarbonat (185 mg) og 2-klormetyl-quinolin (37 mg) og reaksjonsblandingen ble oppvarmet på en risteplate ved 60°C i 181. Reaksjonsblandingen ble helt over i vann, og ekstrahert med metylenklorid, tørket med magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert for å gi tittelforbindelsen (45mg).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 8,87 (s, 1H), 8,65 (d, J=6,0 Hz, 2 H), 8,37 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 8,03 (d, J=8,7Hz, 1H), 7,94 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,78 (m, 1 H), 7,70 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 7,61 (t, J=5,8 Hz, 1 H), 7,40 (m, 4H), 7,14 (d, J=9,1Hz, 2 H), 5,38 (s, 2H); MS: (M<+>H m/z = 380,2).
Fremstilling 43
[4-(quinolin-2-ylmetoksy)-fenyl]-hydrazin
Til en suspensjon av 4-(quinolin-2-ylmetoksy)-fenylamin (1,73g) i 30 ml konsentrert HCI ved 0°C ble det tilsatt natriumnitrit (531 mg). Etter 31 ble tinnklorid (3,95g) oppløst i 20 ml konsentrert HCI og tilsatt langsomt dråpevis, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 181. Reaksjonsblandingen ble filtrert og faststoff ble tørket for å tilveiebringe tittelforbindelsen som HCI-saltet. (3,94g). MS: (M<+>H m/z = 266,3).
Eksempel 57
2-[4-(5-pyridin-4-yl-[1,2,4]triazol-1-yl)-fenoksymetyl]-quinolin
Isonikatinamid (4,15g) ble oppvarmet i 35 ml av N,N-dimetylformamid dietylacetal ved refluks i 31. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og konsentrert for å gi 5,02 g N-dimetylaminometylen-isonikotinamid. Til en løsning av [4-(quinolin-2-ylmetoksy)-fenylj-hydrazin (3,16g) i metanol (30 ml) og eddiksyre (2,5 ml) ble det tilsatt N-dimetylaminometylen-isonikotinamid (1,1 Og) og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved refluks i 721. Reaksjonsblandingen ble konsentrert på silika-gel og renset med flash kromatografi for å gi tittelforbindelsen (514mg).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 8,60 (d, J=5,8Hz, 2 H), 8,22 (d, J=8,7 Hz, 1 H), 8,10 (s, 1H), 8,07 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,85 (d, J=7,1 Hz, 1H), 7,76 (m, 1 H), 7,66 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 7,56 (m, 1 H), 7,56 (m, 1H), 7,38 (d, J=6,2 Hz, 2 H), 7,26 (d, J=8,7Hz, 2H), 7,11 (d, J=9,1Hz, 2H), 5,42 (s, 2H); MS: (M<+>H m/z = 380,3).
Fremstilling 44
[4-(quinolin-2-ylmetoksy)-fenyl]-hydrazin
Ved å følge prosedyren for framstilling av [4-(quinolin-2-ylmetoksy)-fenyl]-hydrazin men med å erstatte med 4-(quinolin-2-ylmetoksy)-fenylamin ga tittelforbindelsen. MS: (M<+>H m/z = 266,2).
Eksempel 58
2-[4-(3-metyl-5-pyridin-4-yl-[1,2,4]triazol-1-yl)-fenoksymetyl]-quinolin Ved å følge prosedyren for framstilling av 2-[4-(5-pyridin-4-yl-[1,2,4]triazol-1-yl)-fenoksymetylj-quinolin men erstatte med N,N-dimetylacetamid dimetylacetal ga tittelforbindelsen.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 8,58 (d, J=6,2 Hz, 2 H), 8,22 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 8,08 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,84 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,74 (m, 1 H), 7,65 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 7,56 (m, 1 H), 7,36 (d, J=6,2 Hz, 2 H), 7,25 (d, J=9,1 Hz, 2H), 7,09 (d, J=8,7 Hz, 2H), 5,41 (s, 2H), 2,48 (s, 3H); MS: (M<+>H m/z = 394,4).
Fremstilling 45
4-(quinolin-2-ylmetoksy)-benzamid
Til en løsning av 2-klormetyl-quinolin (1,57g) og 4-hydroksy-benzamid (995 mg) i dimetylformamid (20 ml) ble det tilsatt cesiumkarbonat (7,3 g) og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 80°C i 181. Reaksjonsblandingen ble helt over i vann og ekstrahert med kloroform, tørket med magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert for å gi tittelforbindelsen (909 mg). MS: (M<+>H m/z = 279,3).
Eksempel 59
2-[4-(2-pyridin-4-yl-2H-[1,2,4]tirazol-3-yl)-fenoksymetyl]-quinolin Ved å følge prosedyren for framstilling av 2-[4-(5-pyridin-4-yl-[1,2,4]triazol-1-yl)-fenoksymetylj-quinolin men erstatte med 4-(quinolin-2-ylmetoksy)-benzamid og pyridin-4-yl-hydrazin ga tittelforbindelsen.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 8,65
(d, J=6,2 Hz, 2 H), 8,21 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 8,08 (s, 1H), 8,07 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,84 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,73 (m, 1 H), 7,65 (d, J=8,7 Hz, 1 H), 7,55 (m, 1 H), 7,43 (d, J=9,1 Hz, 2H), 7,32 (d, J=6,2Hz, 2 H), 7,05 (d, J=8,7Hz, 2H), 5,40 (s, 2H); MS: (M<+>H m/z = 380,2).
Eksempel 60
2-[4-(5-metyl-2-pyirdin-4-yl-2H-[1,2,4]triazol-3-yl)-fenoksymetyl]-quinolin Med å følge prosedyren for framstilling av 2-[4-(5-pyridin-4-yl-[1,2,4]triazol-1-yl)-fenoksymetylj-quinolin men erstatte med 4-(quinolin-2-ylmetoksy)-benzamid, pyridin-4-yl-hydrazin og N,N-dimetylacetamid dimetylacetal ga tittelforbindelsen.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 8,61 (d, J=6,2 Hz, 2 H), 8,21 (d, J=8,7 Hz, 1 H), 8,07 (d, J=7,9Hz, 1H), 7,83 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,75 (m, 1 H), 7,64 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 7,55 (m, 1 H), 7,56 (m, 1H), 7,41 (d, J=9,1 Hz, 2 H), 7,29 (d, J=6,2 Hz, 2H), 7,05 (d, J=8,7 Hz, 2H), 5,40 (s, 2H), 2,47 (s, 3H); MS: (M<+>H m/z = 394,3).
Fremstilling 46
4-[3-(4-benzyloksy-fenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-pyridin
Til en løsning av 1-(4-benzyloksy-fenyl)-2-pyridin-4-yl-etanon (1,58 g) ble det tilsatt toluen (26 ml) og 1,6 g dietoksymetyl dimetylamin og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved refluks i 11. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, oppløst i metanol (26 ml) og hydrazin (0,64 g) og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved refluks i 11. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og renset via biotage MPLC eluert med 5% metanol/klorform/0,5% ammoniumhydroksid for å tilveiebringe tittelforbindelsen (0,89 g). MS: (M<+>H m/z = 328,1).
Fremstilling 47
4-[3-(4-benzyloksy-fenyl)-1-(2,2,2-trifluor-etyl)-1H-pyrazol-4-yl]-pyridin Til en løsning av4-[3-(4-benzyloksy-fenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-pyridin (0,42g) i dimetylformamid (7 ml) ble det tilsatt cesiumkarbonat (0,65g) og 1,1,1-trifluor-2-jodetan (0,29 ml). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 60°C i 241, helt over i vann og ekstrahert 3 x med
diklormetan. Rensing via biotage MPLC kromatografi, eluert med 5% metanol/0,5% ammoniumhydroksid/70% etylacetat/heksan ga tittelforbindelsen. MS: (M<+>H m/z = 410,0).
Fremstilling 48
4-[4-pyridin-4-yl-1-(2,2,2-trifluor-etyl)-1H-pyrazol-3-yl]-fenol
Ved å følge prosedyren for framstilling av 4-(1-metyl-4-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-3-yl)-fenol men med å erstatte til 4-[3-(4-benzyloksy-fenyl)-1-(2,2,2-trifluor-etyl)-1H-pyrazol-4-yl]-pyridin ga tittelforbindelsen. MS: (M<+>H m/z = 320,1)
Eksempel 61
2-{4-[4-pyridin-4-yl-1-(2,2,2-trifluor-etyl)-1H-pyrazol-3-yl]-fenoksymetyl}-quinoxalin Til en løsning av4-[4-pyridin-4-yl-1-(2,2,2-trifluor-etyl)-1H-pyrazol-3-yl]-fenol (79 mg) og quinoxalin-2-yl-metanol (50 mg) i dioksan (2ml) ble det tilsatt trifenylfosfin (105mg) og di-t-butyldiazakarboksalat (92mg) og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 60°C. Etter 18, ble reaksjonsblandingen helt over i 1N NaOH, ekstrahert med metylenklorid, tørket med magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert. Rensing med MPLC biotage eluert med 2%metanol/0,5% ammoniumhydroksid/60%etylacetat/heksaner ga tittelforbindelsen (54mg).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 9,09 (s, 1 H), 8,52 (m, 2H), 8,13 (m,1H), 8,10 (m, 1H), 7,79 (m, 2 H), 7,73 (s, 1 H), 7,40 (d, J=8,7, Hz, 2 H), 7,24 (m, 2H), 7,04 (d, J=8,7 Hz, 2 H), 5,32 (s, 2H), 4,79 (q, J=8,3 Hz, 2 H); MS: (M<+>H m/z = 462,1).
Eksempel 62
8-metoksy-2-[4-(1-metyl-4-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-3-yl)-fenoksymetyl]-quinolin Ved å følge prosedyren for framstilling av 2-{4-[4-pyridin-4-yl-1-(2,2,2-trifluor-etyl)-1H-pyrazol-3-yl]-fenoksymetyl}-quinoxalin men erstatte med 4-(1-metyl-4-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-3-yl)-fenol og (8-metoksy-quinolin-2-yl)-metanol ga tittelforbindelsen.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 8,45 (d, J=6,2 Hz, 2 H), 8,15 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,73 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,44 (m, 1 H), 7,37 (m, 3 H), 7,15 (d, J=5,8, Hz, 2 H), 7,07 (d, J=7,5 Hz, 1H), 6,99 (d, J=8,7Hz, 2 H), 5,46 (s, 2H), 4,08 (s, 3 H), 3,94 (s, 3H); MS: (M<+>H m/z = 423,1).
Eksempel 63
2-[4-(1-metyl-4-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-3-yl)-fenoksymetyl]-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on Ved å følge prosedyren ved framstilling av 2-[4-(4-pyridin-4-yl-4H-[1,2,4]triazol-3-yl)-fenoksymetylj-quinolin men erstatte med 2-klormetyl-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on ga tittelforbindelsen.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 9,01 (d, J=7,1 Hz, 1 H), 8,43 (m, 2H), 7,72 (m, 1H), 7,59 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,37 (d, J=9,1 Hz, 2H), 7,12 (m, 3H), 6,93 (d, J=8,7Hz, 2H), 6,68 (s, 1 H), 5,05 (s, 2H), 3,92 (s, 3H); MS: (M<+>H m/z = 410,1).
Eksempel 64
2-[4-(1-metyl-4-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-3-yl)-fenoksymetyl]-quinazolin Ved å følge prosedyren for framstilling av 2-[4-(4-pyridin-4-yl-4H-[1,2,4]triazol-3-yl)-fenoksymetylj-quinolin men erstatte med 2-klormetyl-quinazolin ga tittelforbindelsen.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 9,43 (s, 1H), 4,43 (d, J=4,6 Hz, 2 H), 8,07 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,93 (d, 2H), 7,69 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,55 (s, 1 H), 7,36 (d, J=8,7 Hz, 2 H), 7,15 (d, J=6,2, Hz, 2 H), 7,05 (d, J=8,7Hz, 2H), 5,48 (s, 2H), 3,94 (s, 3H); MS: (M<+>H m/z = 394,2).
Fremstilling 49
4-benzyloksy-2-fluor-benzosyre benzylester
Ved å følge prosedyren for framstilling av 4-(quinolin-2-ylmetoksy)-benzosyre metylester men substituere to ekvivalenter av benzylbromid og 2-fluor-4-hydroksy-benzosyre ga tittelforbindelsen. MS: (M<+>H m/z = 337,2).
Fremstilling 50
4-benzyloksy-2-fluor-benzosyre
Ved å følge prosedyren for framstilling av 4-(quinolin-2-ylmetoksy)-benzosyre men erstatte med 4-benzyloksy-2-fluor-benzosyre benzylester ga tittelforbindelsen.
MS: (M+H m/z = 247,1).
Fremstilling 51
4-benzyloksy-2-fluor-N-metoksy-N-metyl-benzamid
Ved å følge prosedyren for framstilling av N-metoksy-N-metyl-4-(quinolin-2-ylmetoksy)-benzamid men substituere med 4-benzyloksy-2-fluor-benzosyre ga tittelforbindelsen. MS:
(M<+>H m/z = 290,2).
Fremstilling 52
1- (4-benzyloksy-2-fluor-fenyl)-2-pyridin-4-yl-etanon
Ved å følge prosedyren for framstilling av 2-pyridin-4-yl-1-[4-(quinolin-2-ylmetoksy)-fenyl]-etanon men substituere med 4-benzyloksy-2-fluor-N-metoksy-N-metyl-benzamid ga tittelforbindelsen. MS: (M<+>H m/z = 322,1).
Fremstilling 53
4-[3-(4-benzyloksy-2-fluor-fenyl)-1-metyl-1H-pyrazol-4-yl]-pyridin Ved å følge prosedyren for framstilling av 4-[3-(4-benzyloksy-fenyl)-1-metyl-1H-pyrazol-4-yl]-pyridin men erstatte med 1-(4-benzyloksy-2-fluor-fenyl)-2-pyridin-4-yl-etanon ga tittelforbindelsen. MS: (M<+>H m/z = 360,1).
Fremstilling 54
3- fluor-4-(1-metyl-4-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-3-yl)-fenol
Ved å følge prosedyren for framstilling av 4-(1-metyl-4-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-3-yl)-fenol men erstatte med 4-[3-(4-benzyloksy-2-fluor-fenyl)-1-metyl-1H-pyrazol-4-yl]-pyridin ga tittelforbindelsen. MS: (M<+>H m/z = 270,1).
Eksempel 65
2- [3-fluor-4-(1-metyl-4-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-3-yl)-fenoksymetyl]-quinolin Til en løsning av 3-fluor-4-(1-metyl-4-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-3-yl)-fenol (450mg) i dimetylformamid (10 ml) ble det tilsatt cesiumkarbonat (2g) og 2-klormetylquinolin (481 mg) og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 60°C i 181. Reaksjonsblandingen ble helt over i 1N NaOH, ekstrahert med metylenklorid, tørket med magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert. Biotage MPLC rensing eluert med metanol 2%/0,5% ammoniumhydroksid/70% etylacetat/heksaner ga tittelforbindelsen. Den frie base ble omrørt i etylsacetat og 1,1 ekvivalenter av sukkinisk syre ble tilsatt. Det hvite presipitat ble filtrert og tørket for å tilveiebringe tittelforbindelsen som sukkinat-saltet (280mg).<1>H NMR (400 MHz, DMSO) 5 8,43 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 8,37 (d, J=6,2 Hz, 2H), 8,26 (s, 1H), 8,00 (m, 2H), 7,78 (t, J=7,1 Hz, 1H), 7,70 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 7,61 (t, J=6,6 Hz, 1 H), 7,38 (t, J=8,3, Hz, 1 H), 7,10 (d, J=6,2 Hz, 2H), 7,00 (m, 2H), 5,40 (s, 2H), 3,88 (s, 3 H), 2,38 (s, 4H); MS: (M<+>H m/z = 411,1).
Fremstilling 55
4- [3-(4-benzyloksy-2-fluor-fenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-pyridin
Ved å følge prosedyren for framstilling av 2-[4-(4-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-3-yl)-fenoksymetyl]-quinolin men erstatte med 1-(4-benzyloksy-2-fluor-fenyl)-2-pyridin-4-yl-etanon ga tittelforbindelsen. MS: (M<+>H m/z = 346,3).
Fremstilling 56
4-[3-(4-benzyloksy-2-fluor-fenyl)-1-(2,2,2-trifluor-etyl)-1H-pyrazol-4-yl]-pyridin Ved å følge prosedyren for framstilling av 2-{4-[-pyridin-4-yl-1-(2,2,2-trifluor-etyl)-1H-pyrazol-3- yl]-fenoksymetyl}-quinolin men erstatte med 4-[3-(4-benzyloksy-2-fluor-fenyl)-1H-pyrazol-4- yl]-pyridin ga tittelforbindelsen. MS: (M<+>H m/z = 428,4).
Fremstilling 57
3-fluor-4-[4-pyridin-4-yl-1-(2,2,2-trifluor-etyl)-1H-pyrazol-3-yl]-fenol Til 4-[3-(4-benzyloksy-2-fluor-fenyl)-1-(2,2,2-trifluor-etyl)-1 H-pyrazol-4-yl]-pyridin (900mg) ble det tilsatt trifluoreddiksyre (5,25 ml) og anisol (1,15ml) og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved refluks i 181. Reaksjonsblandingen ble stoppet med 1N NaOH, ekstrahert 3 x tetrahydrofuran, tørket med magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert. Rensing via Biotage MPLC eluert med 5% metanol/1% ammoniumhydroksid/etylacetat ga tittelforbindelsen (552mg). MS: (M<+>H m/z = 338,2).
Eksempel 66
2-{3-fluor-4-[4-pyridin-4-yl-1-(2,2,2-trifluor-etyl)-1H-pyrazol-3-yl]-fenoksymetyl}-quinolin
Ved å følge prosedyren for framstilling av 2-[3-fluor-4-(1-metyl-4-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-3-yl)-fenoksymetyl]-quinolin men erstatte med 3-fluor-4-[4-pyridin-4-yl-1-(2,2,2-trifluor-etyl)-1H-pyrazol-3-yl]-fenol og aceton som oppløsningsmiddel ga tittelforbindelsen.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 8,46 (m, 2 H), 7,80 (s, 1H), 7,31 (t, J=8,3 Hz, 1H), 7,24 (m, 5 H), 6,72 (dd, J=8,3, 2,5 Hz, 1 H), 6,50 (dd, J=11,6, 2,1 Hz, 1 H), 4,81 (q, J=8,4Hz, 2H); MS: (M<+>H m/z = 479,2).
Eksempel 67
2-{3-fluor-4-[4-pyridin-4-yl-1-(2,2,2-trifluor-etyl)-1H-pyrazol-3-yl]-fenoksymetyl}-quinoxalin
Ved å følge prosedyren for framstilling av 2-[3-fluor-4-(1-metyl-4-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-3-yl)-fenoksymetyl]-quinolin men erstatte med 3-fluor-4-[4-pyridin-4-yl-1-(2,2,2-trifluor-etyl)-1H-pyrazol-3-yl]-fenol, 2-klormetyl-quinoxalin og aceton som oppløsningsmiddel ga tittelforbindelsen.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 9,09 (s, 1 H), 8,46 (m, 2H), 8,15 (m, 1H), 8,09 (m, 1 H), 7,81 (m, 3H), 7,43 (t, J=8,7Hz, 1H), 7,12 (d, J=6,2Hz, 2H), 6,93 (dd, J=7,9, 2,0 Hz, 1 H), 6,81 (dd, J=11,6, 2,5 Hz, 1 H), 5,43 (s, 2H), 4,80 (q, J=8,3Hz, 2H); MS: (M<+>H m/z = 480,1).
Eksempel 68
4-klor-2-[4-(1-metyl-4-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-3-yl)-fenoksymetyl]-quinolin Ved å følge prosedyren for framstilling av 2-{4-[4-pyridin-4-yl-1-(2,2,2-trifluor-etyl)-1H-pyrazol-3-yl]-fenoksymetyl}-quinoxalin men erstatte med 4-(1-metyl-4-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-3-yl)-fenol og (4-klor-quinolin-2-yl)-metanol ga tittelforbindelsen.
<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 8,43 (d, J=4,6 Hz, 2 H), 8,18 (d, J=8,7 Hz, 1H), 8,04 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,73 (m, 2H), 7,60 (t, J=7,1 Hz, 1 H), 7,52 (s, 1 H), 7,37 (d, J=9,1, Hz, 2 H), 7,12 (d, J=6,2Hz, 2H), 6,98 (d, J=8,7Hz, 2 H), 5,30 (s, 2H), 3,90 (s, 3 H); MS: (M<+>H m/z = 427,1).
Eksempel 69
4-metoksy-2-[4-(1-metyl-4-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-3-yl)-fenoksymetyl]-quinolin Til en løsning av4-klor-2-[4-(1-metyl-4-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-3-yl)-fenoksymetyl]-quinolin (125mg) i metanol (4 ml) ble det tilsatt fenantrolin (78mg), cesiumkarbonat (143 mg) og kobberjodid (5mg). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet i en mikrobølgereaktor ved 165°C med 50W effekt i 20 min. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom celite, og konsentrert. Rensing via MPLC biotage kromatografi, eluert med 5% metanol/1% ammoniumhydroksid/ metylenklorid ga tittelforbindelsen (74mg).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 8,45 (d, J=5,4Hz, 2 H), 8,18 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,97 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,49 (t, J=7,1 Hz, 1 H), 7,37 (d, J=9,1, Hz, 2 H), 7,15 (d, J=6,2 Hz, 2H), 7,01 (m, 3H), 5,32 (s, 2H), 4,02 (s, 3 H), 3,95 (s, 3H); MS: (M<+>H m/z = 423,3).
Eksempel 70
Dimetyl-{2-[4-(1-metyl-4-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-3-yl)-fenoksymetyl]-quinolin-4-yl}-amin
Til en løsning av4-klor-2-[4-(1-metyl-4-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-3-yl)-fenoksymetyl]-quinolin (135mg) i tetrahydrofuran (4 ml) ble tilsatt dimetylamin (2N i metanol, 0,32 ml), cesiumfluorid (5mg), diisopropyletylamin (62 mg) og tetrabutylammoniumjodid (12mg). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet i en mikrobølgereaktor ved 180°C ned 100W effekt i 40 min. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom celite og konsentrert. Rensing via MPLC biotage kromatografi, eluert med 5% metanol/1% ammoniumhydroksid/ metylenklorid ta tittelforbindelsen (36mg).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 8,45 (d, J=6,2Hz, 2 H), 8,04 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,99 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,42 (m, 1 H), 7,38 (d, J=9,1 Hz, 2 H), 7,15 (d, J=6,2Hz, 2H), 7,01 (m, 3H), 5,29 (s, 2H), 3,95 (s, 3 H), 3,03 (s, 6H); MS: (M<+>H m/z = 436,3).
Fremstilling 58
N-metoksy-N-metyl-4-triisopropylsilanyloksymetyl-benzamid
Ved følge prosedyren for framstilling av 4-benzyloksy-N-metoksy-N-metyl-benzamid men erstatte med 4-triisopropylsilanyloksymetyl-benzosyre ga tittelforbindelsen. MS: (M<+>H m/z = 352,1).
Fremstilling 59
2-pyridin-4-yl-1-(4-triisopropylsilanyloksymetyl-fenyl)-etanon
Ved å følge prosedyren for framstilling av 1-(4-benzyloksy-fenyl)-2-pyridin-4-yl-etanon men substituere med N-metoksy-N-metyl-4-triisopropylsilanyloksymetyl-benzamid ga tittelforbindelsen. MS: (M<+>H m/z = 384,1).
Fremstilling 60
4-[1-metyl-3-(4-triisopropylsilanyloksymetyl-fenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-pyridin Ved å følge prosedyren for framstilling av 4-[3-(4-benzyloksy-fenyl)-1-metyl-1H-pyrazol-4-yl]-pyridin men erstatte med 2-pyridin-4-yl-1-(4-triisopropylsilanyloksymetyl-fenyl)-etanon ga tittelforbindelsen. MS: (M<+>H m/z = 422,2).
Fremstilling 61
[4-(1-metyl-4-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-3-yl)-fenyl]-metanol
Til en løsning av4-[1-metyl-3-(4-triisopropylsilanyloksymetyl-fenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-pyridin (1,75g) i TF (16,2 ml) ble det tilsatt TBAF (1,0M TF, 5,2 ml) og reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur under inert atmosfære i 1 t. Reaksjonsblandingen ble helt over i mettet natriumbikarbonat, ekstrahert 3 x med kloroform, tørket med magnesiumsulfat og filtrert og konsentrert. Rensing via MPLC biotage kromatograf eluert med 2% metanol/0,5% mettet ammoniumhydroksid/50% etylacetat/heksaner ga tittelforbindelsen.
(920 mg, 84%). MS: (M<+>H m/z = 266,1).
Eksempel 71
2-[4-(1-metyl-4-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-3-yl)-benzyloksy]-quinolin disukkinisk syre Ved å følge prosedyren for framstilling av 2-{4-[4-pyridin-4-yl-1-(2,2,2-trifluor-etyl)-1H-pyrazol-3-yl]-fenoksymetyl}-quinoxalin men erstatte med [4-(1-metyl-4-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-3-yl)-fenyl]-metanol og quinolin-2-ol ga tittelforbindelsen.<1>H NMR (400 MHz, DMSO) 5 8,42 (d, J=5,0 Hz, 2 H), 8,25 (d, J=8,7 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,88 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,78 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,66 (t, J=7,1 Hz, 1 H), 7,51 (d, J=7,5 Hz, 2 H), 7,40 (m, 3 H), 7,19 (d, J=4,6Hz, 2H), 7,07 (d, J=8,7Hz, 1H), 5,49 (s, 2H), 2,38 (s, 8 H); MS: (M<+>H m/z = 393,1).
Fremstilling 62
N-((4-(benzyloksy)fenyl)(tosyl)metyl)formamid
En blanding av 4-metylbenzensulfinisk syre (3,1 g, 19,9 mmol), 4-(benzyloksy)benzaldehyd (4,2 g, 19,9 mmol), og formamid (4,5 ml) ble oppvarmet ved 60°C i 201. Blandingen med fortynnet med metanol og omrøring fikk fortsette i 11 ved rt. Det resulterende faststoff ble filtrert og tørket for å gi 3,81 g (49%) av et hvitt faststoff. Produktet ble anvendt i det neste trinn uten ytterligere rensing.
Fremstilling 63
1-((4-(benzyloksy)fenyl)isocyanometylsulfonyl)-4-metyl benzen
Til en løsning av N-((4-(benzyloksy)fenyl)(tosyl)metyl)formamid (3,2 g, 8,1 mmol) i 43 ml DME (dimetoksyetan) ved 0°C ble det tilsatt POCI3(2,27 ml) etterfulgt av dråpevis tilsetting av trietylamin (5,6 ml). Den resulterende løsning ble deretter omrørt ved 0°C i 31 og til slutt helt over i avkjølt vann. Presipitatet ble samlet og tørket for å gi 3,3 g av et blekt gult faststoff. MS m/z: 378 [M+1]<+>.
Fremstilling 64
4-(4-(4-( benzy I oksy)feny I )oksazol -5-y I )pyri d i n
En blanding av 1-((4-(benzyloksy)fenyl)isocyanometylsulfonyl)-4-metylbenzen (4,3 g, 11,4 mmol), isonikotinaldehyd (1,34 g, 12,5 mmol) og K2C03(3,15 g, 22,8 mmol) i metanol (96 ml ) og DME (30 ml) ble oppvarmet ved refluks i 51. Etter fjerning av oppløsningsmiddel ble resten renset med silika-gel kromatografi (2:1 heksan/EtOAc) for å gi 2,29 g (84%) av et hvitt faststoff.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5: 5,12v (s, 2H), 7,03 (d, 2H), 7,46 (m, 6H), 7,56 (d, 2H), 7,61 (d, 2H), 8,02 (s, 1H), 8,58 (d, 2H). MS m/z: 329 [M+1]<+>.
Fremstilling 65
4-(5-(pyridin-4-yl)oksazol-4-yl)fenol
Til en løsning av 4-(4-(4-(benzyloksy)fenyl)oksazol-5-yl)pyridin (300 g, 0,91 mmol) ble det tilsatt 20% Pd(OH)2/C (30 mg) og ammoniumformat (115 mg, 1,83 mmol) i metanol (8 ml). Løsningen ble oppvarmet ved 60°C i 20 min. Katalysatoren ble fjernet med filtrering og filtratet ble konsentrert for å gi 208 mg (96%) av tittelforbindelsen.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5: 6,92 (m, 2H), 7,46 (m, 2H), 7,57 (d, 2H), 8,02 (s, 1H), 8,58 (m, 2H). MS m/z: 239 [M+1]<+>.
Eksempel 72
2-((4-(5-(pyridin-4-yl)oksazol-4-yl)fenoksy)metyl)quinolin
Til en løsning av forbindelse 4-(5-(pyridin-4-yl)oksazol-4-yl)fenol (90 mg, 0,38 mmol) i 1 ml tørr DMF ble det tilsatt CsF (115 mg, 0,76 mmol). Etter omrøring i 0,51, ble 2-(klormetyl)quinolin (67 mg, 0,38 mmol) tilsatt, og reaksjonen ble oppvarmet ved 80°C i 481. Etter fjerning av DMF under vakuum ble resten renset med PTLC (1:2 heksan/EtOAc) for å gi 29 mg (20%) av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5: 5,47 (s, 2H), 7,11 (m, 2H), 7,56 (m, 5H), 7,70 (d, 1H), 7,78 (t, 1H), 7,86 (d, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,57 (d, (2H). MS m/z: 380 [M+1]<+>.
Fremstilling 66
1-(4-(benzyloksy)fenyl)-2-brom-2-(pyridin-4-yl)etanon
Til en løsning av 1-(4-(benzyloksy)fenyl)-2-(pyridin-4-yl)etanon (1,39 g, 4,58 mmol) i eddiksyre ble det tilsatt en løsning av brom (0,72 g, 4,58 mmol) i eddiksyre (3 ml). Etter omrøring i 21 ble faststoffet samlet via filtrering og vasket med eddiksyre for å gi 1,67 g (96%) av tittelforbindelsen som et blekt gult faststoff.<1>H NMR (400 MHz, DMSO) 5: 5,21 (s, 1H), 7,15 (d, 2H), 7,42 (m, 3H), 7,87 (m, 1H), 8,06 (d, 2H), 8,77 (m, 1H). MS m/z: 382 [M+1]<+>.
Fremstilling 67
4-(4-(4-(benzyloksy)fenyl)-2-metyloksazol-5-yl)pyridin
Til en blanding av natriumacetat (323 mg, 2,38 mmol) og ammoniumacetat (304 mg, 3,95 mmol) i eddiksyre (10 ml) ble det tilsatt 1-(4-(benzyloksy)fenyl)-2-brom-2-(pyridin-4-yl)etanon (302 mg, 0,79 mmol). Den resulterende blanding ble deretter refluksert i 481. Etter fjerning av oppløsningsmiddel under vakuum ble resten oppløst i etylacetat og løsningen ble vasket med mettet NaHC03. Den organiske fase ble tørket og konsentrert i vakuum for å gi en olje, som ble renset via silika-gel kromatografi (1:3 EtOAc/n-heksan) for å gi 111 mg (41%) av tittelforbindelsen.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5: 2,58 (s, 3H), 5,15 (s, 2H), 7,01 (d, 2H), 7,39 (m, 7H), 7,56 (d, 2H), 8,57 (d, 2H). MS m/z: 343 [M+1]<+>.
Fremstilling 68
4-(2-metyl-5-(pyridin-4-yl)oksazol-4-yl)fenol
4-(4-(4-(benzyloksy)fenyl)-2-metyloksazol-5-yl)pyridin ble hydrogenert i nærvær av ammoniumformat og Pd(OH)2i metanol i 11 ved 50°C. Katalysatoren ble fjernet via filtrering og filtratet ble konsentrert. Den resulterende rest ble oppløst i metylenklorid og tørket med Na2S04. Evaporering av oppløsningsmiddel ga 69 mg (86%) av tittelforbindelsen som et brunt faststoff. MS m/z: 253.
Eksempel 73
2-((4-(2-metyl-5-(pyridin-4-yl)oksazol-4-yl)fenoksy)metyl)quinolin Til en løsning av 4-(2-metyl-5-(pyridin-4-yl)oksazol-4-yl)fenol (21 mg, 0,083 mmol) i 2,5 ml tørr DMF ble det tilsatt Cs2C03(54 mg, 0,17 mmol). Etter omrøring i 0,51 ble 2-(klormetyl)quinolin (17,8 mg, 0,100 mmol) tilsatt, og blandingen ble omrørt ved 85°C i 121. Etter fjerning av DMF under vakuum ble resten renset med PTLC (1:2 heksan/EtOAc) for å gi 13 mg (40%) av tittelforbindelsen som et blekt gult faststoff.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5: 2,54 (s, 3H), 5,41 (s, 2H), 7,06 (m, 2H), 7,41 (m, 2H), 7,53 (m, 3H), 7,68 (d, 1H), 7,80 (t, 1H), 7,83 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,53 (m, 2H). MS m/z: 394 [M+1]<+>.
Fremstilling 69
4-(4-((quinolin-2-yl)metoksy)fenyl)-3-(pyridin-4-yl)but-3-en-2-on
En blanding av 4-((quinolin-2-yl)metoksy)benzaldehyd (2,5 g, 9,5 mmol), 1-(pyridin-4-yl)propan-2-on (1,3 g, 9,5 mmol) og piperidin (162 mg, 1,9 mmol) i toluen (50 ml) ble oppvarmet ved refluks i 181, konsentrert, og resten ble kromatografert på silika eluert med en gradient av etylacetat i heksaner som ga uren tittelsubstans (2,4 g) som et gult faststoff som igjen ble kromatografert på silika eluert med 1% og 2% metanol i diklormetan inneholdende 0,5% konsentrert ammoniumhydroksid som gir en 3:1 blanding av tittelsubstansen kontaminert med pyridyl-utgangsmateriale. Utbytte 2,0 g, 55%. Tittelsubstansen synes å være en 10:1 blanding av to isomerer basert på NMR.<1>H NMR (CDCI3, 400 mHz, partiell) 6 2.35 (s, 3H, hovedisomer), 2.23 (s, 3H, mindre isomer). HPLC-MS 6.09 min, m/e 381 (MH+).
Eksempel 74
2-((4-(3-metyl-4-(pyridin-4-yl)-1H-pyrazol-5-yl)fenoksy)metyl)quinolin.
En blanding av 4-(4-((quinolin-2-yl)metoksy)fenyl)-3-(pyridin-4-yl)but-3-en-2-on (1,00 g, 2,60 mmol) og p-toluensulfonylhydrazin (484 mg, 2,6 mmol) i eddiksyre (14 ml) ble oppvarmet ved refluks i 101. Ytterligere p-toluensulfonylhydrazin (242 mg, 0,5 mmol) ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet ved refluks i 21. Blandingen ble konsentrert, resten ble oppløst i diklormetan og den resulterende løsning vasket med vann (2 x 25 ml), tørket og konsentrert. Resten ble kromatografert på silika eluert med 1%, 2%, og 3% metanol i diklormetan inneholdende 0,5% konsentrert ammoniumhydroksid som ga et faststoff som ble triturert med eter og tørket. Utbytte 293 mg, 29%.
<1>H NMR (CDCI3, 400 mHz) 5 8,51 (m, 2H), 8,18 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 8,06 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,81 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,72 (m, 1H), 7,64 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,54 (m, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,13 (m, 2H), 6,96 (m, 2H), 5,36 (s, 2H), 2,33 (s, 3H). HPLC-MS (system 1) 4.65 min, m/e 393 (MH+).
Eksempel 75
2-((4-(1,3-dimetyl-4-(pyridin-4-yl)-1H-pyrazol-5-yl)fenoksy)metyl)quinolin En løsning av 2-((4-(3-metyl-4-(pyridin-4-yl)-1H-pyrazol-5-yl)fenoksy)metyl)quinolin (150 mg, 0,38 mmol) i vannfri dimetylformamid (2 ml) ble behandlet ved 0°C med natriumhydriddispersjon (30 mg, 0,76 mmol 60% NaH i olje) etterfulgt av 20 min med metyljodid (54 mg, 0,38 mmol), og den omrørte blanding fikk oppvarmes til RT natten over. Vann ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med diklormetan (3 x 20 ml). Det organiske sjikt ble tørket, konsentrert og resten ble kromatografert på silika eluert med en etylacetat-heksan-gradient inneholdende 1% trietylamin, som ga fraksjoner inneholdende to isomeriske substanser. Den mindre polare isomer (18 mg) ble således oppnådd (metylering regiokjemi tentativt tilordnet med NMR).<1>H NMR (CDCI3, 400 mHz) 5 8,41 (m, 2H), 8,21 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 8,07 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,84 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 7,74 (ddd, 1H), 7,67 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,55 (ddd, 1H), 7,12 (m, 2H), 7,05 (m, 2H), 7,0 (m, 2H), 5,40 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 2,37 (s, 3H). HPLC-MS 4.81 min, m/e 407 (MH+).
Eksempel 76
2-((4-(1,5-dimetyl-4-(pyridin-4-yl)-1H-pyrazol-3-yl)fenoksy)metyl)quinolin De mer polare fraksjoner oppnådd fra natrium hydrid/metyljodid alkylering av 2-((4-(3-metyl-4-(pyridin-4-yl)-1H-pyrazol-5-yl)fenoksy)metyl)quinolin ga 26 mg av uren tittelsubstans som ble rekrystallisert fra 10:1 etylacetat-heksaner som ga isomerisk rent materiale hvis
metylering regiokjemi tentativt ble tilordnet med NMR.<1>H NMR (CDCI3, 400 mHz) 5 8,51 (m, 2H), 8,17 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 8,05 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,85 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,72 (ddd, 1H), 7,65 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,53 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,27 (m, 2H), 7,12-7,11 (m, 2H), 6,93 (m, 2H), 5,36 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 2,30 (s, 3H). HPLC-MS 4.78 min, m/e 407 (MH+).
Fremstilling 69a
1 -(quinolin-2-yl)etanol
En løsning av metylmagnesiumbromid (17,6 ml av 1,4 M i toluen, 24,7 mmol) ble tilsatt ved < 10 °C til en løsning av quinolin-2-karboksaldehyd (3,0 g, 19 mmol) i vannfri tetrahydrofuran (50 ml). Blandingen ble omrørt ved RT i 11 og helt over i mettet vandig ammoniumklorid (100 ml), og den resulterende blanding ble ekstrahert med etylacetat (3 x 150 ml). Ekstraktene ble tørket, konsentrert og resten ble kromatografert på silika eluert med 30% og 40% etylacetat-heksaner som ga et gult faststoff. Utbytte 2,46 g, 75%. 1H NMR (CDCI3, 400 mHz) 5 8,15 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 8,07 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,81 (dd, 1H, J = 1, 8 Hz), 7,71 (ddd, 1H, J = 1, 7, 8,5 Hz), 7,51 (ddd, 1H, J = 1, 7, 8,3 Hz), 7,33 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 5,07-4,99 (m, 2H), 1,56 (d, 3H, J = 6,2 Hz).
Eksempel 77
2-(1-(4-(1-metyl-4-(pyridin-4-yl)-1H-pyrazol-3-yl)fenoksy)etyl)quinolin En blanding av 4-(1-metyl-4-(pyridin-4-yl)-1H-pyrazol-3-yl)fenol (75 mg, 0,30 mmol) og 1-(quinolin-2-yl)etanol (78 mg, 0,45 mmol) i p-dioksan (2 ml) ble behandlet sekvensvis ved RT med trifenylfosfin (126 mg, 0,48 mmol) og di-t-butyldiazodikarboksylat (110 mg, 0,48 mmol) og blandingen ble oppvarmet ved 60°C i 41. Vandig 2N NaOH ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med diklormetan. De organiske sjikt ble tørket, konsentrert, og resten ble renset på silika-gel eluert med en gradient av etylacetat-heksaner som ga et gult faststoff. Utbytte 36 mg, 29%. 1H NMR (CDCI3, 400 mHz) 5 8,40 (m, 2H), 8,10 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 8,06 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,77 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,71 (ddd, 1H), 7,55 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,53-7,49 (m, 2H), 7,25 (m, 2H), 7,10 (m, 2H), 6,88 (m, 2H), 5,59 (q, 1H, J = 6,6 Hz), 3,91 (s, 3H), 1,75 (d, 3H, J = 6,6 Hz). HPLC-MS (system 1) 4.73 min, m/e 407 (MH+).
Fremstilling 70
2-((4-(2-(pyridin-4-yl)etynyl)fenoksy)metyl)quinolin
En blanding av 4-(2-(pyridin-4-yl)etynyl)fenol (335 mg, 1,72 mmol), 2-(klormetyl)quinolin hydroklorid (385 mg, 1,8 mmol), og cesiumkarbonat (2,2 g, 6,87 mmol) ble omrørt i dimetylformamid (8 ml) ved 65 °C i 31. Vann (20 ml) ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med diklormetan (3x15 ml). De organiske sjikt ble tørket, konsentrert og resten ble kromatografert på silika eluert i en gradient på 10% til 80% etylacetat-heksaner som ga 50 mg (78%) av et gult faststoff.<1>H NMR (CDCI3, 400 mHz) 5 8,56 (m, 2H), 8,20 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 8,08 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,82 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,74 (ddd, 1H, J = 8,4, 7, 1Hz), 7,63 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,55 (ddd, 1H, J = 8, 7, 1
Hz), 7,47 (m, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,01 (m, 2H), 5,41 (s, 2H). MS (AP+) m/e 337 (MH+).
Fremstilling 71
4-(2-(pyridin-4-yl)etynyl)fenol
Bortribromid (1M i diklormetan, 9,7 ml, 9,7 mmol) ble tilsatt ved 0°C til en løsning av 4-(2-(4-metoksyfenyl)etynyl)pyridin (810 mg, 3,88 mmol) i diklormetan (10 ml), og blandingen ble omrørt ved RT i 51. Vandig 1N natriumhydroksid (20 ml) ble tilsatt, og etter 40 min ble pH brakt til mellom 7 og 8 ved tilsetting av 1N HCI. Den resulterende blanding ble ekstrahert med 4:1 diklormetan:2-propanol (3 x 30 ml). De organiske sjikt ble tørket, konsentrert og evaporert, og resten kromatografert på silika i en gradient fra 25% til 80% etylacetat-heksaner som ga et brunt faststoff. Utbytte 450 mg, 60%.<1>H NMR (CDCI3inneholdende CD3OD, 400 mHz) 5 8,50 (br, 2H), 7,38 (br, 2H), 7,37 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,77 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 3,11 (br, 2H, OH + H20). MS (AP+) m/e 196 (MH+).
Fremstilling 72
4-(2-(4-metoksyfenyl)etynyl)pyridin
En blanding av 4-metoksyfenylacetylen (2,86 g, 21,7 mmol), 4-jodpyridin (4,44 g, 21,7 mmol), kobberjodid (206 mg, 1,08 mmol), bis(trifenylfosfin)palladium(ll) diklorid (758 mg, 1,08 mmol) i tetrahydrofuran (40 ml) og trietylamin (20 ml) ble oppvarmet ved refluks i 21. Blandingen ble filtrert, konsentrert og resten ble kromatografert på silika i 1: 1 etylacetat-heksaner og ga 2,45 g (54%) av et gult faststoff.<1>H NMR (CDCI3, 400 mHz) 5 9,2 (very broad, 2H), 7,57 (br, 2H), 7,48 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,88 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 3,82 (s, 3H). MS (AP+) m/e210(MH+).
Eksempel 78
2-((4-(5-(pyridin-4-yl)-1,2,3-triazol-4-yl)fenoksy)metyl)quinolin
Trimetylsilylazid (730 mg, 6,4 mmol) og 2-((4-(2-(pyridin-4-yl)etynyl)fenoksy)metyl)quinolin (360 mg) ble kombinert i en skrulokkforseglet rør og oppvarmet bak en sikkerhetsskjerm i 150°C bad i 72 timer. Blandingen ble konsentrert og den gule rest ble triturert med eter (2 x 10 ml) noe som ga et gult faststoff (346 mg) som ble kromatografert på silika eluert med en gradient av 0,5%-2% metanol n diklormetan som ga et gult faststoff (210 mg, 52%).<1>H NMR (CDCI3med en dråpe CD3OD, 400 mHz) 5 8,54 (d, 2H, J = 6,2 Hz), 8,23 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 8,07 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,84 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,74 (ddd, 1H, J = 8,4, 7, 1Hz), 7,69 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,63 (d, 2H, J = 6,2 Hz), 7,56 (ddd, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,09 (m, 2H), 5,41 (s, 2H). MS (AP+) m/e 380 (MH+).
Fremstilling 73
4-(2-metyl-5-(pyridin-4-yl)-2H-1,2,3-triazol-4-yl)fenol
En løsning av4-(5-(4-metoksyfenyl)-2-metyl-2H-1,2,3-triazol-4-yl)pyridin (203 mg, 0,76 mmol) i diklormetan (5 ml) ble behandlet ved 0°C med bortribromid (2,3 ml av 1M i diklormetan) og blandingen ble omrørt ved 181 ved RT. Metanol (3 ml) ble tilsatt og blandingen ble konsentrert og ekstrahert ved anvendelse av diklormetan og vandig natriumbikarbonat. De organiske ekstrakter ble tørket og konsentrert noe som ga et gult faststoff som ble kromatografert på silika (gradient av 0,5%-3% metanol i diklormetan) som ga to substanser. Den mer polare substans (88 mg) ble tilordnet 4-(2-metyl-5-(pyridin-4-yl)-2H-1,2,3-triazol-4-yl)fenol.<1>H NMR (CDCI3, 400 mHz, partiell) 5 8,57 (br, 2H), 7,59 (d, 2H, J = 5,2 Hz), 7,32 (m, 2H), 6,90 (m, 2H), 4,26 (s, 3H), HPLC-MS (system 1) 3,96 min, m/e 253 (MH+). Den mindre polare substans (80 mg) ble tilordnet til det korresponderende boronat idet den ble funnet å omdannes ved behandling med vandig NaOH til den mindre polare substans.
Fremstilling 74
4-(5-(4-metoksyfenyl)-2-metyl-2H-1,2,3-triazol-4-yl)pyridin, 4-(5-(4-metoksyfenyl)-1 - metyl-1 H-1,2,3-triazol-4-yl)pyridin, og 4-(5-(4-metoksyfenyl)-3-metyl-3H-1,2,3-triazol-4-yl)pyridin
Natriumhydrid (240 mg av 60% oljedispersjon, 6,0 mmol) ble tilsatt til en løsning av 4-(5-(4-metoksyfenyl)-1,2,3-triazol-4-yl)pyridin (755 mg, 3,0 mmol) i dimetylformamid (10 ml) ved 0°C, og blandingen ble omrørt i 30 min. Metyljodid (425 mg) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved 0°C i 2,51, stoppet med vann (20 ml) og ekstrahert med diklormetan (3 x 20 ml). De organiske sjikt ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert. Resten ble kromatografert på silika eluert med en gradient av 50% til 100% etylacetat-heksaner noe som ga tre isomeriske substanser med økende polaritet. Hver viste en masse på m/e 267 (MH+) med HPLC-MS. Hver struktur ble tilordnet med enkel krystallrøntgen på krystaller som fikk vokse fra enten etylacetat eller acetonitril. Den minst polare substans (454 mg av gult faststoff), 4-(5-(4-metoksyfenyl)-2-metyl-2H-1,2,3-triazol-4-yl)pyridin, 1H NMR (CDCI3, 400 mHz) 5 8,59 (br, 2H), 7,52 (br, 2H), 7,41 (m, 2H), 6,93 (m, 2H), 4,26 (s, 3H), 3,84 (s, 3H). Mellompolar substans (235 mg gult faststoff), 4-(5-(4-metoksyfenyl)-1-metyl-1 H-1,2,3-triazol-4-yl)pyridin,<1>H NMR (CDCI3, 400 mHz) 5 8.49 (d, 2H, J = 6,22), 7,52 (m, 2H), 7,24 (m, 2H), 7,06 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,89 (s, 3H). Den mest polare substans (50 mg gult faststoff), 4-(5-(4-metoksyfenyl)-3-metyl-3H-1,2,3-triazol-4-yl)pyridin,<1>H NMR (CDCI3, 400 mHz) 5 8,59 (br, 2H), 7,52 (br, 2H), 7,41 (m, 2H), 6,93 (m, 2H), 4,26 (s, 3H), 3,84 (s, 3H).
Fremstilling 75
4-(5-(4-metoksyfenyl)-1,2,3-triazol-4-yl)pyridin
4-(2-(4-metoksyfenyl)etynyl)pyridin (1,48 g, 7,1 mmol) og trimetylsilylazid (2,5 g, 21,3 mmol) ble kombinert i et forseglet rør som ble oppvarmet 481 i et 150°C oljebad. Blandingen ble
kromatografert på silika ved anvendelse av en etylacetat-heksan-gradient noe som ga et gult faststoff (950 mg, 53%).<1>H NMR (CDCI3, 400 mHz) 5 8,50 (d, 2H, J = 5,8 Hz), 7,60 (d, 2H, J = 5,8 Hz), 7,36 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,92 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 3,81 (s, 3H), 2,80 (br, 1H). MS (AP+) m/e 253 (MH+).
Eksempel 79
2-((4-(2-metyl-5-(pyridin-4-yl)-2H-1,2,3-triazol-4-yl)fenoksy)metyl)quinolin En blanding av 4-(2-metyl-5-(pyridin-4-yl)-2H-1,2,3-triazol-4-yl)fenol (80 mg, 0,32 mmol), 2-(klormetyl)quinolinhydroklorid (71 mg, 0,33 mg), og cesiumkarbonat (414 mg, 1,27 mmol) i dimetylformamid ble oppvarmet ved 65°C i 201, filtrert, filtratet ble konsentrert og kromatografert på silika eluert med etylacetat-heksaner, noe som ga materialer som inneholder utgangsfenolen. Denne ble oppløst i etylacetat, vasket med vandig NaOH, tørket og konsentrert, noe som ga et fargeløst faststoff (100 mg, 80%).<1>H NMR (CDCI3, 400 mHz) 5 8,56 (d, 2H, J = 6,2 Hz), 8,24 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 8,12 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,85 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,75 (ddd, 1H, J = 8,5, 7, 1,6 Hz), 7,70 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,65 (d, 2H, J = 6,2 Hz), 7,57 (m, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,08 (m, 2H), 5,45 (s, 2H), 4,27 (s, 3H). MS (AP+) m/e 394
(MH+).
Fremstilling 76
4-(3-metyl-5-(pyridin-4-yl)-3H-1,2,3-triazol-4-yl)fenol
En løsning av4-(5-(4-metoksyfenyl)-1-metyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)pyridin (170 mg, 0,64 mmol) i diklormetan (5 ml) ble oppvarmet ved RT med bortribromid (1,27 ml 1M i diklormetan) og blandingen ble omrørt natten over. Vandig 1N NaOH (10 ml) ble tilsatt, og etter omrøring i 11 ble blandingen ekstrahert med diklormetan (20 ml). Det vandige sjikt ble surgjort til pH 7 med 2N HCI, og ekstrahert med etylacetat (2x15 ml). Ekstraktene ble merket med natriumsulfat og konsentrert, noe som ga et gult faststoff (142 mg, 88%).<1>H NMR (CDCI3, 400 mHz) 5<1>H NMR (CDCI3, 400 mHz) 5 8,39 (d, 2H, J = 5-6 Hz), 7,49 (d, 2H, J = 5-6 Hz), 7,09 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,95 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 3,87 (s, 3H). MS (AP-) 351 (M-H).
Eksempel 80
2-((4-(3-metyl-5-(pyridin-4-yl)-3H-1,2,3-triazol-4-yl)fenoksy)metyl)quinolin En blanding av 4-(3-metyl-5-(pyridin-4-yl)-3H-1,2,3-triazol-4-yl)fenol (88 mg, 0,35 mmol), 2-(klormetyl)quinolinhydroklorid (82 mg, 0,38 mmol), og cesiumkarbonat (455 mg, 1,4 mmol) i dimetylformamid ble omrørt ved 65°C i 201, filtrert, og konsentrert. Resten ble kromatografert på silika eluert med en gradient av 50% til 100% etylacetat i heksaner noe som ga et lyst gult faststoff (100 mg, 73%).<1>H NMR (CDCI3, 400 mHz) 5 n8,48 (d, 2H, J = 6,2 Hz), 8,24 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 8,09 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,85 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,76 (ddd, 1H, J = 8,5, 7, 1Hz), 7,70 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,57 (m, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,24 (m, 2H), 7,20 (m, 2H), 5,46 (s, 2H), 3,90 (s, 3H). MS (AP+) m/e 394 (MH+).
Fremstilling 77
4-(1-(pyridin-4-yl)-1H-imidazol-2-yl)fenol
I samsvar med prosedyren for framstilling av 4-(3-metyl-5-(pyridin-4-yl)-3H-1,2,3-triazol-4-yl)fenol, med unntak av at 4:1 diklormetan:2-propanol ble anvendt i stedet for etylacetat for å ekstrahere produktet, ble 4-(2-(4-metoksyfenyl)-1H-imidazol-1-yl)pyridin (125 mg, 0,5 mmol) behandlet med 1,25 mmol bortribromid for å gi 90 mg av en fargeløst faststoff.<1>H NMR (CDCI3, 400 mHz) 5 8,52 (d, 2H, J = 6 Hz), 7,14 (m, 2H), 7,11-7,08 (m, 4H), 6,79 (m, 2H), 2,94 (br, 1H).
Fremstilling 78
4-(2-(4-metoksyfenyl)-1H-imidazol-1-yl)pyridin
Fosforisk pentaklorid (572 mg, 2,75 mmol) ble tilsatt til en blanding av 4-metoksy-N-(pyridin-4-yl)benzamid (626 mg, 2,75 mmol) i fosforisk oksyklorid (3 ml), og blandingen ble oppvarmet ved 105°C i oljebad i 41. Blandingen ble konsentrert til tørrhet. Til resten ble det tilsatt 2,2-dimetoksyetylamin (3,1 g) i metanol, og blandingen ble omrørt ved RT. Etter mer enn en time ble blandingen partielt konsentrert for å fjerne det meste av metanolen, omrørt ved RT natten over og konsentrert til tørrhet. Isopropylalkohol (10 ml) og konsentrert HCI (15 ml) ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet ved 80°C i 241. Faststofformig bikarbonat ble tilsatt for å bringe til pH 7-8, og blandingen ble ekstrahert med diklormetan (3 x 50 ml) som ble tørket (natriumsulfat) og konsentrert. Kromatografi på silika eluert med 25% til 100% etylacetat-heksaner ga130 mg (20%) av et gult faststoff.<1>H NMR (CDCI3, 400 mHz) 5 8,55 (d, 2H, J = 6 Hz), 7,22 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,17 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,05 (d, 2H, J = 6 Hz), 6,75 (d, 2H, J = 9 Hz), 3,72 (s, 3H).
Fremstilling 79
4-metoksy-N-(pyridin-4-yl)benzamid
4-aminopyridin (1,94 g, 20,6 mmol) ble tilsatt til en løsning av p-anisoylklorid (3,5 g, 20,6 mmol) og trietylamin (8,6 ml, 62 mmol) i diklormetan (100 ml) ved 0°C. Blandingen ble omrørt i 31 ved RT, og deretter ekstrahert suksessivt med 1N NaOH, vann og saltløsning, tørket over natriumsulfat, og konsentrert. Kromatografi på silika (gradient av 30% til 100% etylacetat-heksaner) ga 3,8 g (81%) av et fargeløst faststoff.<1>H NMR (CDCI3, 400 mHz) 5 8,49 (m, 2H), 8,19 (br, 1H), 7,85 (m, 2H), 7,59 (m, 2H), 6,95 (m, 2H), 3,85 (s, 3H). MS (AP+) 229 (MH+).
Eksempel 81
2-((4-(1-(pyridin-4-yl)-1H-imidazol-2-yl)fenoksy)metyl)quinolin
I samsvar med prosedyren for framstilling av 2-((4-(3-metyl-5-(pyridin-4-yl)-3H-1,2,3-triazol-4-yl)fenoksy)metyl)quinolin, ga 4-(1-(pyridin-4-yl)-1H-imidazol-2-yl)fenol (90 mg), 2-(klormetyl)quinolinhydroklorid (81 mg) og cesiumkarbonat (495 mg) 120 mg av et off-white faststoff (84%).<1>H NMR (CDCI3, 400 mHz) 5 8,59 (m, 2H), 8,16 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 8,04 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,79 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,70 (ddd, 1H), 7,60 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,52 (ddd, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,22 (d, 1H, J = 1 Hz), 7,15 (d, 1H, J = 1 Hz), 7,11 (m, 2H), 6,94 (m, 2H), 5,34 (s, 2H), HPLC-MS (system 1) 4,53 min, m/e 379 (MH+).
Fremstilling 80
4-(1 -(4-metoksyfenyl)-1 H-imidazol-5-yl)pyridin
4-metoksyanilin (2,46 g, 20 mmol) og pyridin-4-karboksaldehyd (1,9 ml, 10 mmol) i toluen (110 ml) i en flaske festet til en Dean-Stark felle og reflukskondensor ble oppvarmet ved refluks. Etter 40 timer var reaksjonen fullført, målt med infrarødt spektralanalyse og massespektralanalyse. Toluen ble fjernet via destillering gjennom Dean-Stark sidearmen, og resten ble oppløst i metanol (100 ml) og ca. en halvpart av det ubehandlede imin (ca. 10
mmol, 50 ml metanolløsning) ble fortynnet med metanol (20 ml) og 1,2-dimetoksyetan (20 ml). Løsningen ble deretter behandlet med kaliumkarbonat (2,76 g, 20 mmol) og tosylmetylisocyanid (TOSMIC, 2.93 g, 15 mmol) og ble oppvarmet ved refluks i 3 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble oppløsningsmiddel fjernet in vacuo, og resten ble oppløst i metylenklorid og ble deretter vasket med saltløsning. Saltløsningssjiktet ble ekstrahert med metylenklorid og det kombinerte organiske sjikt ble tørket (MgS04), ble filtrert, og ble konsentrert in vacuo. Resten ble renset med silika-gel kromatografi med etylacetat-heksaner- metanol (80:20:0 til 76:19:5) for å gi 1,4 g (56% utbytte) av tittelforbindelsen; diagnostiske<13>C NMR-signaler (100 MHz, CDCI3) 5 160.039, 150.161, 141.009, 137.240, 130.839, 129.179, 127.287, 121.597, 115.106, 55.801; MS (AP/CI) 252.4 (M+H)+.
Fremstilling 81
4-(1-(4-(benzyloksy)fenyl)-1H-imidazol-5-yl)pyridin
Tittelforbindelsen ble framstilt ved anvendelse av framgangsmåten beskrevet i framstilling 80, ved å substituere 4-benzyloksyanilin for 4-metoksyanilin, og ga 4-(1-(4-(benzyloksy)fenyl)-1H-imidazol-5-yl)pyridin i 54% utbytte; diagnostiske<13>C NMR signals (100 MHz, CDCI3) 5 159.195, 150.132, 141.001, 137.263, 136.403, 130.892, 130.735, 129.389, 128.932, 128.521, 127.751, 127.317, 121.627, 116.078, 70.637; MS (AP/CI) 328.4 (M+H)+.
Fremstilling 82
4-(1 -(4-metoksyfenyl)-2-metyl-1 H-imidazol-5-yl)pyridin
En løsning av diisopropylamin (0,51 ml, 3,6 mmol) i tetrahydrofuran (12 ml) ved -20°C ble behandlet med n-butyllitium (2,5 M i heksaner, 1,45 ml, 3,6 mmol) og løsningen ble omrørt i 10 minutter. En løsning av framstilling 80 (4-(1-(4-metoksyfenyl)-1H-imidazol-5-yl)pyridin, 730 mg, 2,9 mmol) i tetrahydrofuran ble tilsatt, og løsningen ble mørk oransje. Løsningen ble omrørt i 30 minutter idet temperaturen ble tillatt å stige til 0°C. Etter avkjøling til -20°C ble metyljodid (0,54 ml, 8,7 mmol) i tetrahydrofuran (12 ml) tilsatt og løsningen ble omrørt i 30 min ved -20°C og i 21 ved 23°C. Oppløsningsmiddel ble fjernet in vacuo, og resten ble fortynnet med saltløsning og ble ekstrahert med etylacetat. De organiske sjikt ble deretter tørket (MgS04), filtrert, og konsentrert in vacuo. Resten ble renset med silika-gel kromatografi ved anvendelse av etylacetat-heksaner-metanol (63:32:5 til 72:18:10) og ga 555 mg (72% utbytte) av tittelforbindelsen; diagnostiske<13>C NMR-signaler (100 MHz, CDCI3) 5 160.144, 150.034, 149.197, 137.749, 131.265, 129.463, 128.985, 128.828, 120.849, 115.233, 55.78, 14.203; MS (AP/CI) 266.4 (M+H)+.
Fremstilling 83
4-(2-etyl-1 -(4-metoksyfenyl)-1 H-imidazol-5-yl)pyridin
Tittelforbindelsen ble framstilt ved anvendelse av framgangsmåten beskrevet for framstilling 82 med etyljodid anvendt i stedet for metyljodid og ga 83% utbytte av 4-(2-etyl-1-(4-metoksyfenyl)-1H-imidazol-5-yl)pyridin; diagnostiske<13>C NMR-signaler (100 MHz, CDCI3) 5 160.144, 150.147, 149.990, 137.786, 129.239, 129.037, 128.992, 121.597, 120.909, 115.181, 55.771, 21.097, 12.348; MS (AP/CI) 280.5 (M+H)+.
Fremstilling 84
4-(5-(pyridin-4-yl)-1H-imidazol-1-yl)fenol
En løsning av framstilling 81 (4-(1-(4-(benzyloksy)fenyl)-1H-imidazol-5-yl)pyridin, 2 g, 6,1 mmol) og anisol (13 ml, 122 mmol) i trifluoreddiksyre (50 ml) ble oppvarmet ved 75°C i 241. Oppløsningsmiddel ble fjernet in vacuo, og resten ble renset via silika-gel kromatografi med kloroform- metanol-ammoniumhydroksid (94:5:1) og ga 1,27 g (88%) av tittelforbindelsen; diagnostiske<13>C NMR-signaler (100 MHz, CDCI3) 5 158,402, 149,145, 141,061, 138,018, 120,600, 129,822, 127,482, 127,370, 121,933, 116,497; MS (AP/CI) 238,3 (M+H)+.
Fremstilling 85
4-(2-metyl-5-(pyridin-4-yl)-1 H-imidazol-1 -yl)fenol
En løsning av bortribromid (1 M i metylenklorid, 2,1 ml, 2,1 mmol) ble tilsatt dråpevis til en løsning av framstilling 82 (4-(1-(4-metoksyfenyl)-2-metyl-1H-imidazol-5-yl)pyridin, 220 mg, 0,83 mmol) i metylenklorid (5 ml) ved 0°C. Etter omrøring ved 23°C i 241 ble vandig natriumhydroksidløsning (1 N, 15 ml) tilsatt, og blandingen ble omrørt ved 23°C i 1 t. pH ble justert til 7 ved tilsetting av vandig hydroklorisk syre (1N), blandingen ble ekstrahert med metylenklorid/isopropanol (4:1, 3 x 30 ml), de kombinerte organiske sjikt ble tørket (MgS04), filtrert, og ble konsentrert in vacuo. Resten ble renset med silika-gel kromatografi ved anvendelse av kloroform- metanol (20:1 til 10:1) for å gi 150 mg (72% utbytte) av tittelforbindelsen; diagnostiske<13>C NMR-signaler (100 MHz, CDCI3) 5 159,337, 149,548, 149,302, 138,302, 131,131, 128,760, 128,170, 127,310, 121,163, 117,237, 13,881; MS (AP/CI) 252.4 (M+H)+.
Fremstilling 86
4-(2-etyl-5-(pyridin-4-yl)-1 H-imidazol-1-yl)fenol
Tittelforbindelsen ble framstilt ved anvendelse av framstilling 4 som utgangsmateriale og framgangsmåten for framstilling 85. Dette ga 4-(2-etyl-5-(pyridin-4-yl)-1 H-imidazol-1-yl)fenol i 70% utbytte; diagnostiske<13>C NMR-signaler (100 MHz, CD3OD / CDCI3) 5 158,574, 149,182, 149,002, 138,511, 130,877, 128,895, 128,200, 127,340, 121,253, 116,692, 20,656, 12,020; MS (AP/CI) 266,4 (M+H)+.
Eksempel 82
2-((4-(5-(pyridin-4-yl)-1 H-imidazol-1 -yl)fenoksy)metyl)quinolin
En blanding av framstilling 84 (4-(5-(pyridin-4-yl)-1H-imidazol-1-yl)fenol, 95 mg, 0,4 mmol), 2-klorometylquinolinhydroklorid (128 mg, 0,6 mmol), og cesiumkarbonat (391 mg, 1,2 mmol) i dimetylsulfoksid (2 ml) ble omrørt ved 23°C i 241. Blandingen ble fortynnet med etylacetat/n-butanol (100 ml/5 ml), ble vasket med vann og deretter saltløsning, og de organiske sjikt ble tørket (MgS04), filtrert, og konsentrert in vacuo. Resten ble renset med silika-gel kromatografi ved anvendelse av kloroform/metanol (50:1) for å gi 150 mg (99% utbytte) av tittelforbindelsen; diagnostiske<13>C NMR-signaler (100 MHz, CDCI3) 5 158,940, 157,116, 149,990, 147,836, 141,054, 137,405, 130,989, 130,204, 129,650, 129,239, 127,953, 127,871, 127,392, 127,011, 121,627, 119,324, 116,198, 71,990; MS (AP/CI) 379.4
(M+H)+.
Eksempel 83
2-((4-(2-metyl-5-(pyridin-4-yl)-1H-imidazol-1-yl)fenoksy)metyl)quinolin Tittelforbindelsen ble framstilt ved anvendelse av framstilling 85 og framgangsmåten beskrevet i eksempel 82; 88% utbytte; diagnostiske<13>C NMR-signaler (100 MHz, CDCI3) 5 159,060, 157,078, 150,004, 147,836, 137,689, 137,397, 130,204, 129,934, 129,239, 128,962, 127,968, 127,871, 127,385, 127,011, 120,886, 119,354, 116,273, 71,975, 14,225; MS (AP/CI) 393,49 (M+H)+.
Eksempel 84
2-((4-(2-etyl-5-(pyridin-4-yl)-1 H-imidazol-1 -yl)fenoksy)metyl)quinolin Tittelforbindelsen ble framstilt ved anvendelse av framstilling 86 og framgangsmåten beskrevet i eksempel 82; 92% utbytte; diagnostiske<13>C NMR-signaler (100 MHz, CDCI3) 5 159,090, 157,078, 150,147, 149,930, 147,836, 137,734, 137,405, 130,211, 129,680, 129,232, 129,127, 128,970, 127,968, 127,886, 127,392, 127,018, 120,961, 119,354, 116,243, 71,968, 21,090, 12,333; MS (AP/CI) 407,5 (M+H)+.
Fremstilling 87
N-(4-metoksyfenyl)isonikotinamid
En løsning av p-anisidin (2,46 g, 20 mmol) og trietylamin (13,9 ml, 100 mmol) i etylacetat (200 ml) ble behandlet med isonikotinisk syre (2,46 g, 20 mmol) etterfulgt av 1-propanfosfonisk syre syklisk anhydrid (50% i etylacetat, 15,1 ml, 24 mmol). Etter omrøring ved 23°C i 41 ble reaksjonsblandingen fortynnet med etylacetat, vasket med vann og saltløsning, og de organiske sjikt ble tørket (MgS04), filtrert, og konsentrert in vacuo. Rensing med silika-gel kromatografi med kloroform- metanol (40:1) ga 4 g (88% utbytte) av tittelforbindelsen; diagnostiske<13>C NMR-signaler (100 MHz, CD3OD / CDCI3) 5 164,825, 157,213, 149,758, 143,349, 130,989, 123,085, 122,068, 55,285; MS (AP/CI) 229,3 (M+H)+.
Fremstilling 88
4-(1 -(4-metoksyfenyl)-1 H-imidazol-2-yl)pyridin
Framstilling 87 (N-(4-metoksyfenyl) isonikotinamid, 1 g, 4,39 mmol) ble oppløst i fosforisk oksyklorid (POCI3) (5 ml) og deretter ble fosforisk pentaklorid (913 mg, 4,39 mmol) tilsatt. Blandingen ble oppvarmet ved 120°C i 41. POCI3ble fjernet in vacuo, aminoacetaldehyddimetylacetal (9,5 ml, 87,8 mmol) og isopropanol (10 ml) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved 23°C i ca. 161. Reaksjonsblandingen ble konsentrert in vacuo, og konsentrert hydroklorisk syre (36,5%, 25 ml) i isopropanol (15 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 90°C i 241. Etter avkjøling til 23°C ble vandig natriumhydroksid (1N) og vandig natriumbikarbonat tilsatt for å oppnå pH = 8. Blandingen ble ekstrahert metylenklorid, tørket (MgS04), og filtrert og konsentrert in vacuo. Resten ble renset med silika-gel kromatografi med etylacetat/heksaner/metanol (80:20:0 til 76:19:5) for å gi 811 mg (74% utbytte) av tittelforbindelsen; diagnostiske<13>C NMR-signaler (100 MHz, CDCI3) 5 160.069, 149.952, 144,142, 137,853, 131,004, 129,882, 127,414, 124,977, 122,195, 115,114, 55,808; MS (AP/CI) 252,4 (M+H)+.
Fremstilling 89
4-(2-(pyridin-4-yl)-1 H-imidazol-1-yl)fenol
Tittelforbindelsen ble framstilt ved anvendelse av framgangsmåten beskrevet i framstilling 85 med substituering av framstilling 88 for framstilling 82; 86% utbytte; diagnostiske<13>C NMR-signaler (100 MHz, CD3OD/CDCI3) 6 158,372, 149,145, 143,641, 138,257, 129,232, 128,985, 127,347, 125,418, 122,666, 116,505; MS (AP/CI) 238,4 (M+H)+.
Eksempel 85
2-((4-(2-(pyridin-4-yl)-1 H-imidazol-1 -yl)fenoksy)metyl)quinolin
Tittelforbindelsen ble framstilt ved anvendelse av framgangsmåten beskrevet i eksempel 82 med substituering av framstilling 89 for framstilling 84; 98% utbytte; diagnostiske<13>C NMR-signaler (100 MHz, CDCI3) 6 158,948, 157,108, 149,847, 147,814, 137,868, 137,420, 131,445, 130,226, 129,942, 127,968, 127,871, 127,534, 127,026, 124,954, 122,247, 119,339, 116,190, 71,968; MS (AP/CI) 379,4 (M+H)+.
Oppfinnelsen som er beskrevet og gjort krav på heri skal ikke være begrenset av de spesifikke utførelser beskrevet heri, siden disse utførelser er tiltenkt å illustrere flere aspekter av oppfinnelsen. Alle ekvivalente utførelser er tiltenkt å være innenfor rammen av oppfinnelsen. Faktisk, forskjellige modifiseringer av oppfinnelsen i tillegg til de som er vist og beskrevet heri vil være åpenbare for fagkyndige innen feltet ut fra den foregående beskrivelsen. Slike modifiseringer er også tiltenkt å falle innenfor rammen av de medfølgende patentkrav.

Claims (15)

1. Forbindelse,karakterisert vedat den er av formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav,
hvor Z er
R<1>er hver uavhengig valgt blant en gruppe som består av hydrogen og halogen; HET<1>er valgt blant en gruppe omfattende en monosyklisk heteroaryl og en bisyklisk heteroaryl, hvor den monosykliske og bisykliske heteroaryl valgfritt kan være substituert med minst én R<4>; R<4>er valgt blant en gruppe som består av Citil Cs alkyl og Citil Cs alkyl substituert med en substituent valgt blant en gruppe som består av -OR<8>og - NR<8>R<8>, hvor hver R8 er uavhengig valgt blant en gruppe som består av hydrogen og Citil Cs alkyl; HET<2>er en monosyklisk heteroaryl valgt blant en gruppe som består av 4-pyridyl, 4-pyridazin og isoksazol, hvor det monosykliske heteroaryl kan være substituert med minst én R<5>; hver R<5>er uavhengig valgt blant en gruppe som består av halogen og Citil Cs alkyl; B<1>og B<2>er tilgrensende atomer i HET<1>som er uavhengig valgt blant en gruppe som består av karbon og nitrogen; binding j er en kovalent binding mellom Z og B<2>; binding k er en binding i HET<1>mellom B<1>og B<2>; X og X<1>er hver uavhengig valgt blant en gruppe som består av oksygen og C(R2)2 ; med den forutsetning at minst én av X og X<1>er karbon; Y er karbon substituert med R<6,>; hvor hver R6 er uavhengig valgt blant en gruppe som består av hydrogen, halogen, Ci til Cs alkoksy og~NR7R7 og hver R<7>er uavhengig Cl til Cs alkyl; ; «heteroaryl» angir aromatiske grupper som består av én eller flere heteroatomer, inkluderende multisykliske grupper inneholdende én eller flere heteroatomer hvor minst én ring av gruppen er aromatisk; og p er 1 eller 2.
2. Forbindelse i samsvar med krav 1,karakterisert vedat HET<1>er en 5-leddet heterosyklisk aromatisk ring.
3. Forbindelse i samsvar med krav 1,karakterisert vedat HET<1>er valgt blant en gruppe omfattende pyrazol, isoksazol, triazol, oksazol, tiazol og imidazol.
4. Forbindelse i samsvar med krav 1,karakterisert vedat at HET2 er 4-pyridyl.
5. Forbindelse i samsvar med krav 1,karakterisert vedat forbindelsen er valgt blant en gruppe som består av:
6. Forbindelse i samsvar med krav 1,karakterisert vedat forbindelsen av formel I har følgende struktur:
7. Forbindelse i samsvar med krav 1,karakterisert vedat forbindelsen av formel I har følgende struktur:
8. Forbindelse i samsvar med krav 1,karakterisert vedat X<1>er karbon og X er oksygen.
9. Forbindelse i samsvar med krav 1,karakterisert vedat nevnte forbindelse er valgt blant en gruppe som består av: 2-[-4-(4-pyridin-4-yl-2/-/-pyrazol-3-yl)-fenoksymetyl]-quinolin; 2-[4-(2-metyl-4-pyridin-4-yl-2/-/-pyrazol-3-yl)-fenoksymetyl]-quinolin; 2-[4-(1-metyl-4-pyridin-4-yl-1/-/-pyrazol-3-yl)-fenoksymetyl]-quinolin; 2-[4-(2-etyl-4-pyridin-4-yl-2/-/-pyrazol-3-yl)-fenoksymetyl]-quinolin; 2-[4-(1-etyl-4-pyridin-4-yl-1/-/-pyrazol-3-yl)-fenoksymetyl]-quinolin; Dimetyl-(2-{4-pyridin-4-yl-3-[4-(quinolin-2-ylmetoksy)-fenyl]-pyrazol-1-yl}-etyl)-amin; Dimetyl-(2-{4-pyridin-4-yl-5-[4-(quinolin-2-ylmetoksy)-fenyl]-pyrazol-1-yl}-etyl)-amin; 1-{4-pyridin^-yl-3-[4-(quinolin-2-ylmetoksy)-fenyl]-pyrazol-1-yl}-propan-2-ol;
1- {4-pyridin^-yl-5-[4-(quinolin-2-ylmetoksy)-fenyl]-pyrazol-1-yl}-propan-2-ol;
2- [4-(2-isopropyl-4-pyridin-4-yl-2/-/-pyrazol-3-yl)-fenoksymetyl]-quinolin; 2-[4-(4-pyridin-4yl-isoksazol-5-yl)-fenoksymetyl]-quinolin; 2-[4-(5-pyridin-4-yl-pyrimidin-4-yl)-fenoksymetyl]-quinolin; 2-[4-(2-metyl-5-pyridin-4-yl-pyrimidin-4-yl)-fenoksymetyl]-quinolin; 2-[4-(2-metyl-6-pyridin-4-yl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)-fenoksymetyl]-quinoN 2-[4-(2-metyl-6-pyridin-4-yl-[1,2,4]triazolo[1.5-a]pyrimidin-7-yl)-fenoksymetyl]-quin 2-[4-(4-pyridazin-4-yl-2/-/-pyrazol-3-yl)-fenoksymetyl]-quinolin; 2-[4-(1-metyM-pyridazin-4-yl-1/-/-pyrazol-3-yl)-fenoksymetyl]-quinolin; 2-[4-(2-metyM-pyridazin-4-yl-2/-/-pyrazol-3-yl)-fenoksymetyl]-quinolin; 2-[4-(4-pyridazin-3-yl-2/-/-pyrazol-3-yl)-fenoksymetyl}-quinolin; 2-{4-[4-(3-metyl-isoksazol-5-yl)-2/-/-pyrazol-3-yl]-fenoksymetyl}-quinolin; 2-{4-[2-metyM-(3-metyl-isoksazol-5-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-fenoksymetyl}-quinolin; 2-{4-[1-metyM-(3-metyl-isoksazol-5-yl)-1H-pyrazol-3-yl]-fenoksymetyl}-quinolin; 2-{4-[2-metyl-5-(3-metyl-isoksazol-5-yl)-pyrimidin-4-yl]-fenoksymetyl}-quinolin; 2-[4-(2-pyridin-4-yl-2H-pyrazol-3-yl)-fenoksymetyl]-quinolin; 2-[4-(3-metyl-5-pyridin-4-yl[1,2,4]triazoM-yl)-fenoksymetyl]-quinolin; 7-klor-2-[4-(1-metyl-4-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-3-yl)-fenoksymetyl]-quinolinhydrogen klorid; 6-fluor-2-[4-(1-metyM-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-3-yl)-fenoksymetyl]-quinolin-hydrogenklorid; 2-[2-fluor-4-(4-pyridin-4-yl-1/-/-pyrazol-3-yl)-fenoksymetyl]-quinolin; 2-[2-fluoM-(1-metyM-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-3-yl)-fenoksymetyl]-quinolin; 2-[2,3-difluor-4-(1-metyM-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-3-yl)-fenoksymetyl]-quinolin; 2-[3-fluor-4-(4-pyridin-4-yl-1/-/-pyrazol-3-yl)-fenoksymetyl]-quinolin; 2-[4-(5-pyridin-4-yl-1/-/-pyrazol-4-yl)-fenoksymetyl]-quinolin; 2-[4-(1-metyl-5-pyridin-4-yl-1/-/-pyrazol-4-yl)-fenoksymetyl]-quinolin; 2-[4-(1-metyl-3-pyridin-4-yl-1/-/-pyrazol-4-yl)-fenoksymetyl]-quinolin; 2-metyl-144-pyridin^-yl-3-[4-(quinolin-2-ylmetoksy)-fenyl]-pyrazol-1-yl}-propan-2-ol; 2-metyl-144-pyridin^-yl-5-[4-(quinolin-2-ylmetoksy)-fenyl]-pyrazol-1-yl}-propan-2-ol; (R)-144-pyridin-4-yl-3-[4-(quinolin-2-ylmetoksy)-fenyl]-pyrazol-1-yl}-propan-2-ol; (S)-1-{4-pyridin-4-yl-3-[4-(quinolin-2-ylmetoksy)-fenyl]-pyrazol-1-yl}-propan-2-ol; 2-[4-(1-isopropyl-4-pyridin^-yl-1H-pyrazol-3-yl)-fenoksymetyl]-quinolin; 2-[4-(1-isobutyM-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-3-yl)-fenoksymetyl]-quinolin; 2-{2-[4-(4-pyridin-4-yl-2/-/-pyrazol-3-yl)-fenyl]-etyl}-quinolin; 2-{2-[4-(1-metyl-4-pyridin-4-yl-1/-/-pyrazol-3-yl)-fenyl]-etyl}-quinolin; 2-{4-[4-(2-klor-pyridin-4-yl)-1/-/-pyrazol-3-yl]-fenoksymetyl}-quinolin; 2-{4-[4-(2-klor-pyridin-4-yl)-1-metyl-1H-pyrazol-3-yl]-fenoksymetyl}-quinolin; 2-{4-[1-metyM-(2-metyl-pyridin-4-yl)-1H-pyrazol-3-yl]-fenoksymetyl}-quinolin; Dimetyl-(441-metyl-3-[4-(quinolin-2-ylmetoksy)-fenyl]-1H-pyrazol-4-yl}-pyridin-2-yl)-amin; 2-[4-(5-pyridin-4-yl-pyrazol-1-yl)-fenoksymetyl]-quinolin; 2-[4-(3-metyl-5-pyridin-4-yl-pyrazol-1-yl)-fenoksymetyl]-quinolin; 2-[2-klor-4-(4-pyridin-4-yl-1/-/-pyrazol-3-yl)-fenoksymetyl]-quinolin; 2-[2-kloM-(1-metyl-4-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-3-yl)-fenoksymetyl]-quinolin; 2-[4-(4-pyridin-4-yl-4H-[1,2,4]triazol-3-yl)-fenoksymetyl]-quinolin; 2-[4-(5-pyridin-4-yl-[1,2,4]triazol-1-yl)-fenoksymetyl]-quinolin; 2-[4-(3-metyl-5-pyridin-4-yl-[1,2,4]triazol-1-yl)-fenoksymetyl]-quinolin; 2-[4-(2-pyridin-4-yl-2H-[1,2,4]triazol-3-yl)-fenoksymetyl]-quinolin; 2-[4-(5-metyl-2-pyridin-4-yl-2H-[1,2,4]triazol-3-yl)-fenoksymetyl]-quinolin; 8-metoksy-2-[4-(1-metyM-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-3-yl)-fenoksymetyl]-quinolin; 2-[3-fluoM-(1-metyM-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-3-yl)-fenoksymetyl]-quinolin; 4-klor-2-[4-(1-metyl-4-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-3-yl)-fenoksymetyl]-quinolin; 4-metoksy-2-[4-(1-metyM-pyridin-4-yl-1H-pyrazol-3-yl)-fenoksymetyl]-quinolin; DimetyK2-[4-(1-metyl-4-pyridin^-yl-1H-pyrazol-3-yl)-fenoksymetyl]-quinolin-4-yl}-amin
2-[4-(1 -metyl-4-pyridin-4-yl-1 /-/-pyrazol-3-yl)-benzyloksy]-quinolin di-sukkinisk syre; 2-((4-(5-(pyridin-4-yl)oksazol-4-yl)fenoksy)metyl)quinolin; 2-((4-(2-metyl-5-(pyridin-4-yl)oksazol-4-yl)fenoksy)metyl)quinolin; 2-((4-(3-metyM-(pyridin-4-yl)-1/-/-pyrazol-5-yl)fenoksy)metyl)quinolin;. 2-((4-(1,3-dimetyM-(pyridin^-yl)-1H-pyrazol-5-yl)fenoksy)metyl)quinolin; 2-((4-(1,5-dimetyM-(pyridin^-yl)-1H-pyrazol-3-yl)fenoksy)metyl)quinolin;
2-(1 -(4-(1 -metyl-4-(pyridin-4-yl)-1 /-/-pyrazol-3-yl)fenoksy)etyl)quinolin; 2-((4-(5-(p<y>ridin-4-<y>l)-1,2,34riazol-4-yl)fenoksy)metyl)quinolin; 2-((4-(2-metyl-5-(pyridin-4-yl)-2H-1,2,34riazol-4-yl)fenoksy)metyl)quinolin; 2-((4-(3-metyl-5-(pyridin-4-yl)-3H-1,2,34riazol-4-yl)fenoksy)metyl)quinolin; 2-((4-(1-(pyridin-4-yl)-1H-imidazol-2-yl)fenoksy)metyl)quinolin; 2-((4-(5-(pyridin-4-yl)-1 H-imidazol-1 -yl)fenoksy)metyl)quinolin; 2-((4-(2-metyl-5-(pyridin-4-yl)-1/-/-imidazol-1-yl)fenoksy)metyl)quinolin; 2-((4-(2-etyl-5-(pyridin-4-yl)-1/-/-imidazol-1-yl)fenoksy)metyl)quinolin; 2-((4-(2-(pyridin-4-yl)-1/-/-imidazol-1-yl)fenoksy)metyl)quinolin; og farmasøytiske akseptable salter derav.
10. Framgangsmåte for å framstille forbindelsen av formel I ifølge krav 1,karakterisert vedat framgangsmåten omfatter et trinn å omdanne forbindelse av formel IV
med dimetoksymetyl-dimetylamin og hydrazin eller substituert hydrazin.
11. Framgangsmåte for å framstille forbindelsen av formel I ifølge krav 1,karakterisert vedat framgangsmåten omfatter et trinn å omdanne en forbindelse av formel V
med en forbindelse av formel VI
hvor Q er et hydroksyl eller et halid.
12. Farmasøytisk sammensetning omfattende en forbindelse av formel I som definert i krav 1 eller krav 13, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og en farmasøytisk akseptabel bærer.
13. Farmasøytisk sammensetning i samsvar med ethvert av kravene 1 -9, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for anvendelse som et medikament.
14. Forbindelse i samsvar med krav 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for anvendelse i behandling av en forstyrrelse valgt blant psykotiske forstyrrelser, illusjonsforstyrrelser og medikamentinduserte psykoser; angstforstyrrelser, bevegelsesforstyrrelser, sinnsstemningsforstyrrelser, obesitet og nevrodegenerative forstyrrelser.
15. Forbindelse i samsvar med krav 14, hvor forstyrrelsen er valgt blant gruppen som består av; demens, Alzheimers sykdom, multiinfarkt demens, alkoholisk demens eller andre medikamentrelaterte demens, demens assosiert med intrakraniske tumorer eller cerebralt traume, demens assosiert med Huntingtons sykdom eller Parkinsons sykdom, eller Al DS-relatert demens, delirium; hukommelses-sviktforstyrrelser; posttraumatiske stressforstyrrelser; mental svekkelse; læringsforstyrrelse, for eksempel leseforstyrrelse, matematikkforstyrrelse eller en forstyrrelse i forhold til skriftlig uttrykking; konsentrasjonssvikt/hyperaktivitetsforstyrrelse; aldersrelatert kognitiv svekkelse, hoveddepressiv episode av typen mild, moderat eller alvorlig; manisk eller blandet sinnsstemningsepisode; hypomanisk sinnsstemningsepisode; depressiv episode med atypiske trekk; en depressiv episode med melankolske trekk; en depressiv episode med katatoniske trekk, en sinnsstemningsepisode med postpartum angrep; depresjon etter slag; hoveddepressive forstyrrelser; dystymisk forstyrrelse; mindre depressiv forstyrrelse; premenstruell dysforisk forstyrrelse; postpsykotisk depressiv forstyrrelse av schizofreni; en hoveddepressiv forstyrrelse i tillegg til en psykotisk forstyrrelse omfattende en illusjonsforstyrrelse eller schizofreni; en bipolar forstyrrelse omfattende bipolar I forstyrrelse, bipolar II forstyrrelse, syklotymisk forstyrrelse, Parkinsons sykdom; Huntingtons sykdom; demens, Alzheimers sykdom, multiinfarkt demens, AIDS-relatert demens, fronto temperal demens; nevrodegenerering assosiert med cerebralt traume; neurodegenerering assosiert med slag; neurodegenerering assosiert med cerebralt infarkt, hypoglycemia-indusert neurodegenerering; neurodegenerering assosiert med epileptisk anfall; nevrodegenerering assosiert med neurotoksin forgifting, multisystem atrofi, paranoid, uorganisert, katatonisk, ikke-differensiert eller residual type; schizofreniform forstyrrelse, schizoaffektiv forstyrrelse av delusjonstype eller av depressiv type; illusjonsforstyrrelse; substansindusert psykotisk forstyrrelse, psykose indusert av alkohol, amfetamin, cannabis, kokain, hallusinogener, obesitet, inhalerende midler, opioider, eller fensyklidin; personlighetsforstyrrelse av paranoid type; og personlighetsforstyrrelse av schizoid type.
NO20072918A 2005-01-07 2007-06-07 Heteroaromatiske quinolinforbindelser, og anvendelse av disse som inhibitorer av PDE10 NO340476B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US64205805P 2005-01-07 2005-01-07
PCT/IB2005/003937 WO2006072828A2 (en) 2005-01-07 2005-12-22 Heteroaromatic quinoline compounds and their use as pde10 inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20072918L NO20072918L (no) 2007-07-05
NO340476B1 true NO340476B1 (no) 2017-05-02

Family

ID=36589327

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20072918A NO340476B1 (no) 2005-01-07 2007-06-07 Heteroaromatiske quinolinforbindelser, og anvendelse av disse som inhibitorer av PDE10

Country Status (44)

Country Link
US (2) US7429665B2 (no)
EP (1) EP1841757B1 (no)
JP (1) JP4302762B2 (no)
KR (1) KR100896380B1 (no)
CN (2) CN101098866A (no)
AP (1) AP2362A (no)
AR (1) AR052863A1 (no)
AT (1) ATE472543T1 (no)
AU (1) AU2005323794B2 (no)
BR (1) BRPI0518508A2 (no)
CA (1) CA2592986C (no)
CR (1) CR9180A (no)
CU (1) CU23780B7 (no)
CY (1) CY1110746T1 (no)
DE (1) DE602005022115D1 (no)
DK (1) DK1841757T3 (no)
EA (1) EA012211B1 (no)
EG (1) EG25993A (no)
ES (1) ES2346674T3 (no)
GE (1) GEP20094623B (no)
GT (1) GT200600002A (no)
HK (1) HK1167263A1 (no)
HN (1) HN2006000668A (no)
HR (1) HRP20100461T1 (no)
IL (1) IL183851A (no)
MA (1) MA29140B1 (no)
ME (1) ME01142B (no)
MX (1) MX2007008287A (no)
MY (1) MY142052A (no)
NL (1) NL1030863C2 (no)
NO (1) NO340476B1 (no)
NZ (1) NZ555737A (no)
PE (1) PE20060873A1 (no)
PL (1) PL1841757T3 (no)
PT (1) PT1841757E (no)
RS (1) RS51385B (no)
SI (1) SI1841757T1 (no)
SV (1) SV2008002365A (no)
TN (1) TNSN07258A1 (no)
TW (1) TWI312682B (no)
UA (1) UA86283C2 (no)
UY (1) UY29324A1 (no)
WO (1) WO2006072828A2 (no)
ZA (1) ZA200705427B (no)

Families Citing this family (73)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007022280A1 (en) * 2005-08-16 2007-02-22 Memory Pharmaceuticals Corporation Phosphodiesterase 10 inhibitors
EP1945220A1 (en) * 2005-10-21 2008-07-23 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Pyrazolo[1,5-a]pyrimidine compounds as cannabinoid receptor antagonists
NL2000397C2 (nl) * 2006-01-05 2007-10-30 Pfizer Prod Inc Bicyclische heteroarylverbindingen als PDE10 inhibitoren.
JP2009530261A (ja) * 2006-03-16 2009-08-27 ファイザー・プロダクツ・インク ピラゾール化合物
WO2007129183A2 (en) * 2006-05-02 2007-11-15 Pfizer Products Inc. Bicyclic heteroaryl compounds as pde10 inhibitors
AR061793A1 (es) 2006-07-05 2008-09-24 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Compuesto de pirazolo[1,5-a] pirimidina y composicion farmaceutica
US20080090834A1 (en) * 2006-07-06 2008-04-17 Pfizer Inc Selective azole pde10a inhibitor compounds
US7786139B2 (en) * 2006-11-21 2010-08-31 Omeros Corporation PDE10 inhibitors and related compositions and methods
MX2009006528A (es) * 2006-12-21 2009-06-26 Pfizer Prod Inc Sal de succinato de la 2-((4-(1-metil-4-(piridin-4-il)-1h-pirazol- 3-il)fenoxi)metil)quinolina.
CN101815712A (zh) * 2007-08-01 2010-08-25 辉瑞有限公司 吡唑化合物及其作为raf抑制剂的用途
RU2506260C2 (ru) * 2008-06-25 2014-02-10 Энвиво Фармасьютикалз, Инк. 1,2-дизамещенные гетероциклические соединения
JP5658664B2 (ja) 2008-06-25 2015-01-28 フォルム ファーマシューティカルズ、インコーポレイテッド １，２−二置換複素環式化合物
TWI457333B (zh) 2009-02-05 2014-10-21 Takeda Pharmaceutical 嗒酮化合物
EP2400991A1 (en) 2009-02-24 2012-01-04 Janssen Pharmaceutica, N.V. Radiolabelled pde10 ligands
JP5779172B2 (ja) 2009-04-02 2015-09-16 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ オートタキシン阻害剤
HUE026238T2 (en) 2009-05-07 2016-06-28 Forum Pharmaceuticals Inc Phenoxymethyl heterocyclic compounds
EP2308866A1 (de) * 2009-10-09 2011-04-13 Bayer CropScience AG Phenylpyri(mi)dinylpyrazole und ihre Verwendung als Fungizide
WO2011051324A1 (en) 2009-10-30 2011-05-05 Janssen Pharmaceutica Nv Radiolabelled pde10 ligands
RU2543386C2 (ru) 2010-02-26 2015-02-27 Мицубиси Танабе Фарма Коропорейшн Производные пиразолопиримидина и их применение в качестве ингибиторов pde10
WO2011112828A1 (en) 2010-03-12 2011-09-15 Omeros Corporation Pde10 inhibitors and related compositions and methods
EP3318561B1 (en) 2010-05-26 2021-12-22 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Heteroaryl compounds and methods of use thereof
TWI546302B (zh) 2010-06-24 2016-08-21 武田藥品工業股份有限公司 稠合雜環化合物
US8883788B2 (en) 2010-08-04 2014-11-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic ring compound
JP5760085B2 (ja) 2010-08-04 2015-08-05 武田薬品工業株式会社 縮合複素環化合物
WO2012020780A1 (ja) 2010-08-10 2012-02-16 武田薬品工業株式会社 複素環化合物およびその用途
MX2013009575A (es) 2011-02-18 2014-10-14 Exonhit Therapeutics Sa Derivados de 6, 7-dialcoxi-3-isoquinolinol sustituidos como inhibidores de fosfodiesterasa 10 (pdei0a).
US20120214842A1 (en) * 2011-02-18 2012-08-23 Exonhit Therapeutics Sa Methods for treating diseases of the retina
EA022586B1 (ru) 2011-02-23 2016-01-29 Пфайзер Инк. ИМИДАЗО[5,1-f][1,2,4]ТРИАЗИНЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ НЕВРОЛОГИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ
KR101893756B1 (ko) 2011-03-14 2018-09-03 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 류코트리엔 생성의 벤조디옥산 억제제
US9029388B2 (en) 2011-03-16 2015-05-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Condensed heterocyclic compound
JP2014122161A (ja) * 2011-03-31 2014-07-03 Astellas Pharma Inc ピラゾール化合物
CA2836851C (en) 2011-06-07 2016-06-21 Christopher J. Helal Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compounds and their use as pde2 inhibitors and/or cyp3a4 inhibitors
US9139567B2 (en) 2011-07-19 2015-09-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Arylpyrazole ethers as inhibitors of leukotriene A4 hydrolase
JP6054869B2 (ja) 2011-07-29 2016-12-27 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
SI2748151T1 (sl) 2011-08-25 2016-06-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitorji pirimidina PDE10
WO2013045607A1 (en) * 2011-09-30 2013-04-04 H. Lundbeck A/S Quinazoline linked heteroaromatic tricycle derivatives as pde10a enzyme inhibitors
CN103159738B (zh) * 2011-12-19 2016-09-07 上海泓博智源医药股份有限公司 炔基桥连的杂芳香化合物及其应用
US9138494B2 (en) * 2011-12-23 2015-09-22 Abbvie Inc. Radiolabeled PDE10A ligands
KR20140138851A (ko) 2012-03-06 2014-12-04 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 류코트리엔 생성 억제를 위해 기타 활성제와 병용된 벤조디옥산
TW201350474A (zh) 2012-03-06 2013-12-16 Boehringer Ingelheim Int 白三烯素生成之苯并二噁烷抑制劑
EP2841070B1 (en) * 2012-04-24 2018-07-25 Board Of Trustees Of Northern Illinois University Design and synthesis of novel inhibitors of isoprenoid biosynthesis
TW201416354A (zh) 2012-07-17 2014-05-01 Boehringer Ingelheim Int 白三烯生成抑制劑
WO2014071044A1 (en) 2012-11-01 2014-05-08 Allergan, Inc. Substituted 6,7-dialkoxy-3-isoquinoline derivatives as inhibitors of phosphodiesterase 10 (pde10a)
US9790203B2 (en) 2012-11-26 2017-10-17 Abbvie Inc. Inhibitor compounds of phosphodiesterase type 10A
CN106957317B (zh) 2013-02-27 2019-12-31 持田制药株式会社 新型吡唑衍生物
JP2016510788A (ja) 2013-03-14 2016-04-11 アッヴィ・ドイチュラント・ゲー・エム・ベー・ハー・ウント・コー・カー・ゲー ホスホジエステラーゼ１０ａ型の新規な阻害剤化合物
EP2975037A4 (en) 2013-03-15 2016-08-10 Daiichi Sankyo Co Ltd BENZOTHIOPHENE DERIVATIVE
US10039764B2 (en) * 2013-07-12 2018-08-07 University Of South Alabama Treatment and diagnosis of cancer and precancerous conditions using PDE10A inhibitors and methods to measure PDE10A expression
JP6353899B2 (ja) 2013-07-15 2018-07-04 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ロイコトリエン生成の阻害剤
US9573957B2 (en) 2013-07-15 2017-02-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of leukotriene production
US9200016B2 (en) 2013-12-05 2015-12-01 Allergan, Inc. Substituted 6, 7-dialkoxy-3-isoquinoline derivatives as inhibitors of phosphodiesterase 10 (PDE 10A)
WO2015086642A1 (en) 2013-12-13 2015-06-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
NZ630803A (en) 2014-04-28 2016-03-31 Omeros Corp Optically active pde10 inhibitor
NZ716494A (en) 2014-04-28 2017-07-28 Omeros Corp Processes and intermediates for the preparation of a pde10 inhibitor
WO2016172573A1 (en) 2015-04-24 2016-10-27 Omeros Corporation Pde10 inhibitors and related compositions and methods
CA3003611C (en) 2015-11-04 2022-11-01 Omeros Corporation Solid state forms of a pde10 inhibitor
JP2022501335A (ja) 2018-09-28 2022-01-06 武田薬品工業株式会社 自閉症スペクトラム障害を治療または予防するためのバリポデクト（Ｂａｌｉｐｏｄｅｃｔ）
TW202031250A (zh) 2018-11-06 2020-09-01 丹麥商Ｈ 朗德貝克公司 用於治療負性症狀和認知損傷之pde10a抑制劑
CN109627232B (zh) * 2018-11-19 2021-02-09 广东环境保护工程职业学院 一种喹啉类化合物及其制备方法和应用
CN109384766B (zh) * 2018-11-19 2021-02-09 广东环境保护工程职业学院 一种喹啉类化合物及其制备方法和应用
WO2020113094A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof
MX2021007967A (es) * 2019-01-11 2021-09-21 Naegis Pharmaceuticals Inc Inhibidores de síntesis de leucotrienos.
GB202002926D0 (en) 2020-02-28 2020-04-15 Benevolentai Tech Limited Compositions and uses thereof
WO2021257857A1 (en) 2020-06-19 2021-12-23 Incyte Corporation Naphthyridinone compounds as jak2 v617f inhibitors
US11753413B2 (en) 2020-06-19 2023-09-12 Incyte Corporation Substituted pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine compounds as JAK2 V617F inhibitors
MX2023000056A (es) 2020-07-02 2023-04-12 Incyte Corp Compuestos tricíclicos de urea como inhibidores de la variante v617f de la cinasa de janus 2 (jak2 v617f).
US11767323B2 (en) 2020-07-02 2023-09-26 Incyte Corporation Tricyclic pyridone compounds as JAK2 V617F inhibitors
US11661422B2 (en) 2020-08-27 2023-05-30 Incyte Corporation Tricyclic urea compounds as JAK2 V617F inhibitors
US11919908B2 (en) 2020-12-21 2024-03-05 Incyte Corporation Substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as JAK2 V617F inhibitors
EP4298099A1 (en) 2021-02-25 2024-01-03 Incyte Corporation Spirocyclic lactams as jak2 v617f inhibitors
GB202110990D0 (en) * 2021-07-30 2021-09-15 Benevolentai Cambridge Ltd Organic compound and their uses
US11957671B2 (en) 2021-11-01 2024-04-16 Alkahest, Inc. Benzodioxane modulators of leukotriene A4 hydrolase (LTA4H) for prevention and treatment of aging-associated diseases
CN113956436B (zh) * 2021-11-09 2023-05-30 万华化学（宁波）有限公司 一种浅色且存储过程中色号稳定的二苯基甲烷二异氰酸酯组合物

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003000269A2 (de) * 2001-06-22 2003-01-03 Bayer Aktiengesellschaft Neue verwendung für pde 10a-inhibitoren
WO2003014115A1 (en) * 2001-08-06 2003-02-20 Bayer Aktiengesellschaft 3-substituted pyrrolo (2.1-a) isoquinoline derivatives

Family Cites Families (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE392582B (sv) * 1970-05-21 1977-04-04 Gore & Ass Forfarande vid framstellning av ett porost material, genom expandering och streckning av en tetrafluoretenpolymer framstelld i ett pastabildande strengsprutningsforfarande
US4340480A (en) * 1978-05-15 1982-07-20 Pall Corporation Process for preparing liquophilic polyamide membrane filter media and product
US4876346A (en) * 1985-05-02 1989-10-24 American Home Products Corporation Quinoline compounds
US4681940A (en) * 1985-11-19 1987-07-21 American Home Products Corporation 5-[3-[[2-quinolyl]methoxy]phenyl]-1,3-oxazoles
US5627079A (en) * 1989-03-27 1997-05-06 The Research Foundation Of State University Of New York Refunctionalized oxyfluorinated surfaces
US5270193A (en) * 1989-10-27 1993-12-14 E. I. Dupont De Nemours And Company Immobilization of biomolecules on perfluorocarbon surfaces
EP0456939B1 (en) * 1990-05-18 1995-02-22 Japan Gore-Tex, Inc. Hydrophilic porous fluoropolymer membrane
PT100905A (pt) * 1991-09-30 1994-02-28 Eisai Co Ltd Compostos heterociclicos azotados biciclicos contendo aneis de benzeno, ciclo-hexano ou piridina e de pirimidina, piridina ou imidazol substituidos e composicoes farmaceuticas que os contem
GB9202633D0 (en) * 1992-02-07 1992-03-25 Fujisawa Pharmaceutical Co Heterocyclic derivatives
ATE167861T1 (de) * 1992-09-14 1998-07-15 Takeda Chemical Industries Ltd 1,2,4-oxadiazolyl oder 1,2,4-thiadiazolyl- derivate als angiotensin ii antagonisten
DE4238389A1 (de) * 1992-11-13 1994-05-19 Bayer Ag Verfahren zur Durchführung immundiagnostischer Nachweise
US5614099A (en) * 1994-12-22 1997-03-25 Nitto Denko Corporation Highly permeable composite reverse osmosis membrane, method of producing the same, and method of using the same
US6207369B1 (en) * 1995-03-10 2001-03-27 Meso Scale Technologies, Llc Multi-array, multi-specific electrochemiluminescence testing
US5843789A (en) * 1995-05-16 1998-12-01 Neomecs Incorporated Method of analysis of genomic biopolymer and porous materials for genomic analyses
WO1997010807A1 (en) * 1995-09-22 1997-03-27 Gore Hybrid Technologies, Inc. Improved cell encapsulation device
US5914182A (en) * 1996-06-03 1999-06-22 Gore Hybrid Technologies, Inc. Materials and methods for the immobilization of bioactive species onto polymeric substrates
US5843958A (en) * 1996-11-27 1998-12-01 Ortho Pharmaceutical Corporation Arylpyrazoles as leukotriene inhibitors
US6342292B1 (en) * 1997-12-16 2002-01-29 Asahi Kasei Kabushiki Kaisha Organic thin film and process for producing the same
US6451396B1 (en) * 1998-02-13 2002-09-17 Gore Enterprise Holdings, Inc. Flexure endurant composite elastomer compositions
US6780582B1 (en) * 1998-07-14 2004-08-24 Zyomyx, Inc. Arrays of protein-capture agents and methods of use thereof
US6750023B2 (en) * 1999-09-02 2004-06-15 Corning Incorporated Porous inorganic substrate for high-density arrays
US6994972B2 (en) * 1999-09-02 2006-02-07 Corning Incorporated Porous substrates for DNA arrays
US6790613B1 (en) * 1999-11-12 2004-09-14 Amersham Biosciences Ab Method of preparing an oligonucleotide array
JP2001226650A (ja) * 2000-02-16 2001-08-21 Nitto Denko Corp 放射線硬化型熱剥離性粘着シート、及びこれを用いた切断片の製造方法
US6734012B2 (en) * 2000-07-05 2004-05-11 Cuno Incorporated Low fluorescence nylon/glass composites for micro-analytical diagnostic applications
US20030219816A1 (en) * 2001-07-02 2003-11-27 Keith Solomon Composite microarray slides
DE60130897D1 (de) * 2000-07-06 2007-11-22 3M Innovative Properties Co Zusammensetzung von mikroporöser membran und festphase für mikrodiagnostika
TW513485B (en) * 2000-07-10 2002-12-11 Ind Tech Res Inst On-spot hydrophilic enhanced slide and preparation thereof
US6977155B2 (en) * 2000-08-10 2005-12-20 Corning Incorporated Arrays of biological membranes and methods and use thereof
EP1184349A1 (en) * 2000-09-01 2002-03-06 A.S.B.L. Facultes Universitaires Notre-Dame De La Paix Method for obtaining a surface activation of a solid support for building biochips microarrays
JP2002153272A (ja) * 2000-11-24 2002-05-28 Inst Of Physical & Chemical Res 生体分子マイクロアレイ
US7250518B2 (en) * 2001-01-31 2007-07-31 Pfizer Inc. Nicotinamide acids, amides, and their mimetics active as inhibitors of PDE4 isozymes
US20030032579A1 (en) * 2001-04-20 2003-02-13 Pfizer Inc. Therapeutic use of selective PDE10 inhibitors
US6844028B2 (en) * 2001-06-26 2005-01-18 Accelr8 Technology Corporation Functional surface coating
US7054862B2 (en) * 2001-06-29 2006-05-30 International Business Machines Corporation Method and system for long-term update and edit control in a database system
FR2826957B1 (fr) * 2001-07-09 2005-09-30 Centre Nat Rech Scient Procede de fonctionnalisation de supports solides, supports solides fonctionnalises et leurs utilisations
US20030068621A1 (en) * 2001-10-04 2003-04-10 Jonathan Briggs Method and device for producing oligonucleotide arrays
JP3884995B2 (ja) * 2002-05-29 2007-02-21 日東電工株式会社 皮膚貼着用粘着シート
US7332273B2 (en) * 2002-06-20 2008-02-19 Affymetrix, Inc. Antireflective coatings for high-resolution photolithographic synthesis of DNA arrays
AU2003244080A1 (en) * 2002-06-26 2004-01-19 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Phosphodiesterase inhibitor
JP2004072743A (ja) * 2002-08-05 2004-03-04 Oce Technol Bv 印刷システムにおける色の表現方法
US20030036085A1 (en) * 2002-08-19 2003-02-20 Salinaro Richard F Membranes
US20040043508A1 (en) * 2002-09-03 2004-03-04 Frutos Anthony G. Polymer-coated substrates for binding biological molecules
US20040081886A1 (en) * 2002-10-25 2004-04-29 David Zuckerbrod Separator for electrochemical devices
US20040137608A1 (en) * 2002-11-27 2004-07-15 Aaron Garzon Chemical microarrays and method for constructing same
KR100994566B1 (ko) * 2003-01-20 2010-11-15 삼성전자주식회사 고정화 영역을 갖는 포토레지스트 막을 포함하는 어레이장치 및 이를 이용한 표적 물질 검출방법
US20040152081A1 (en) * 2003-01-31 2004-08-05 Leproust Eric M. Viscosity control during polynucleotide synthesis
JP4098159B2 (ja) * 2003-05-28 2008-06-11 オリンパス株式会社 アクチュエータ駆動装置
US6969726B2 (en) 2003-06-03 2005-11-29 Rib X Pharmaceuticals Inc Biaryl heterocyclic compounds and methods of making and using the same
US20050064431A1 (en) * 2003-09-09 2005-03-24 Eastman Kodak Company Biological microarray comprising polymer particles and method of use
US20050079506A1 (en) * 2003-10-09 2005-04-14 Eastman Kodak Company Filled, biological microarray and method for use
US20050095602A1 (en) * 2003-11-04 2005-05-05 West Jason A. Microfluidic integrated microarrays for biological detection
WO2005046747A2 (en) * 2003-11-10 2005-05-26 Angiotech International Ag Intravascular devices and fibrosis-inducing agents
US20060024347A1 (en) * 2004-02-10 2006-02-02 Biosurface Engineering Technologies, Inc. Bioactive peptide coatings
US7323347B2 (en) * 2004-05-27 2008-01-29 Sensata Technologies, Inc. Biosensor surface structures and methods
WO2005120514A1 (en) * 2004-06-07 2005-12-22 Pfizer Products Inc. Phosphodiesterase 10 inhibition as treatment for obesity-related and metabolic syndrome-related conditions
KR101159071B1 (ko) * 2005-01-14 2012-06-26 삼성전자주식회사 신규한 히드로겔 공중합체, 상기 공중합체가 코팅되어있는 기판, 상기 공중합체를 이용하여 마이크로어레이를제조하는 방법 및 그에 의하여 제조된 마이크로어레이

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003000269A2 (de) * 2001-06-22 2003-01-03 Bayer Aktiengesellschaft Neue verwendung für pde 10a-inhibitoren
WO2003014115A1 (en) * 2001-08-06 2003-02-20 Bayer Aktiengesellschaft 3-substituted pyrrolo (2.1-a) isoquinoline derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
CA2592986A1 (en) 2006-07-13
AR052863A1 (es) 2007-04-11
AP2362A (en) 2012-02-08
AU2005323794B2 (en) 2012-07-19
HN2006000668A (es) 2010-09-17
CA2592986C (en) 2011-02-15
CU20070156A7 (es) 2009-03-16
MX2007008287A (es) 2007-09-07
AP2007004043A0 (en) 2007-06-30
WO2006072828A2 (en) 2006-07-13
CY1110746T1 (el) 2015-06-10
ME01142B (me) 2013-03-20
CN102491969A (zh) 2012-06-13
IL183851A (en) 2012-03-29
ES2346674T3 (es) 2010-10-19
MY142052A (en) 2010-08-30
NZ555737A (en) 2010-01-29
EA200701252A1 (ru) 2007-12-28
DE602005022115D1 (de) 2010-08-12
PE20060873A1 (es) 2006-09-04
TNSN07258A1 (fr) 2008-12-31
US20060154931A1 (en) 2006-07-13
SV2008002365A (es) 2008-02-08
WO2006072828A3 (en) 2006-11-09
EP1841757A2 (en) 2007-10-10
NL1030863C2 (nl) 2006-12-28
GEP20094623B (en) 2009-02-25
IL183851A0 (en) 2007-10-31
KR20070091005A (ko) 2007-09-06
EG25993A (en) 2012-11-28
EA012211B1 (ru) 2009-08-28
UY29324A1 (es) 2006-08-31
CN101098866A (zh) 2008-01-02
KR100896380B1 (ko) 2009-05-08
PT1841757E (pt) 2010-08-31
CU23780B7 (es) 2012-02-15
NL1030863A1 (nl) 2006-07-10
HRP20100461T1 (hr) 2010-11-30
JP2008526825A (ja) 2008-07-24
NO20072918L (no) 2007-07-05
HK1167263A1 (zh) 2012-11-23
BRPI0518508A2 (pt) 2008-11-25
UA86283C2 (uk) 2009-04-10
US7825254B2 (en) 2010-11-02
ZA200705427B (en) 2008-09-25
US20080214607A1 (en) 2008-09-04
ATE472543T1 (de) 2010-07-15
SI1841757T1 (sl) 2010-09-30
TW200637555A (en) 2006-11-01
CR9180A (es) 2007-07-04
JP4302762B2 (ja) 2009-07-29
CN102491969B (zh) 2015-08-19
EP1841757B1 (en) 2010-06-30
GT200600002A (es) 2006-08-01
AU2005323794A1 (en) 2006-07-13
MA29140B1 (fr) 2008-01-02
DK1841757T3 (da) 2010-09-13
TWI312682B (en) 2009-08-01
PL1841757T3 (pl) 2010-10-29
RS51385B (en) 2011-02-28
US7429665B2 (en) 2008-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2592986C (en) Heteroaromatic quinoline compounds
US20090176829A1 (en) Bicyclic heteroaryl compounds as pde10 inhibitors
US20070155779A1 (en) Bicyclic heteroaryl compounds as pde10 inhibitors
CA2654394A1 (en) Tricyclic heteroaryl compounds as pde10 inhibitors
US20100222353A1 (en) Aminophthalazine derivative compounds
WO2008020302A2 (en) Heteroaromatic quinoline-based compounds as phosphodiesterase (pde) inhibitors
US9187455B2 (en) Substituted pyridazines as PDE10A inhibitors
WO2011138657A1 (en) Aryl substituted olefinic compounds as pde10a inhibitors
MX2008009682A (en) Aminophthalazine derivative compounds

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees