SU1321373A3 - Способ получени @ -(2,6-дизамещенных ароматических)- @ -пиридилмочевин или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей - Google Patents

Abstract

Изобретение касаетс  гетероциклических соединений, в частности Ы-(2,6-дизамещенньгх ароматических)- -N -пиридилмочевин (ИМ) общей формулы СИ -- СН - CR, -CR-CH CH, где К NH-C(0)NHA; А - 3- или 4-пиридинил, R, -- Е. СН,, . или С1, или один из R, и Rj -- СН или , а другой - С1, или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, которые обладают противосудорожным действием и могут найти применение в медицине . Цель - создание более активных веществ указанного класса. Получение ведут из соответствующего фе- нилизоцианата и 3- или 4-аминопириди- на. Выделение целевого продукта ведут в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли. Испытани  соединений ГШ показывают про вление противосу- дорожного действи . Доза ПМ 0,1- 21 мг/кг в день. 2 табл. со

Description

Изобретение относитс  к химии гетероциклических соединений, в частности к способу получени  новых N- -( 2,6-д и замещенных ароматических)-N- -пиридилмочевин общей формулы I

.RI

{OV-I HCMHA

,

R7

II О

где А - 3- или 4-пиридинил, RI и RJ,- одновременно метил, этил или хлор, или один из радикалов обозначает метил или этил, а другой - хлор,

1ти их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, обладающих противосудорожным действием и которые могут найти применение в медицине .

Целью изобретени   вл етс  создание на основе известных методов способа получени  нрвых соединений общей формулы I, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

П р и м е р 1. Ы-(25б-Дихлорфе- нил)-N -4-пиридинилмочевина.

Раствор 4,7 (0,05 моль) 4-аминопи- ридина в 300 мл безводного тетрагид- рофурана обрабатывают 9,4 г (0,05 моль) 2,6-дихлорфенилизоциана- та« Раствор нагревают с обратным холодильником 24 ч, охлаждают и выпаривают в вакууме до образовани  твердого продукта. После перекристаллизации из водного раствора этанола получаетс  кристаллический продукт с т.пл. 217-219°С.

Пример 2. Аналогично примеру 1 получают следующие соединени  путем химического взаимодействи  соответствующего изоцианата с 3- или 4-аминопиридином.

N-(2,6-Диметилфенш1)-К -4-пиридинилмочевина .

ИК: 1665 (, (КВг), ЯМР: (Dg ДМСО), 2,20 (синглет, 6),7,150 (синглет, 3), 7,98 (синглет, 1),8,30 (дуплет, 2), 9,20 (синглет, 1).Выход 67%.

Рассчитано, %: С 69,69, Н 6,27, N 17,41; О 6,63.

СиН.

Найдено, %: С 69,57, Н 6,41, N17,26.

-

N-(2,6-Диметш1фенил)-N -3-пириди- нилмочевина.

ИК: 1643 (КВг), ЯМР (D ДМСО), 2,2 (синглет, 6), 7,15 (синглет, 3), 5 7,2-7,35 (мультиплет, 1), 7,8-8,1 (мультиплет, 2), 8,15-8,2 (двойной дуплет, 1), 8,6 (дуплет, 1), 8,9 (синглет, 1). Выход 54%.

Рассчитано, %: С 69,69, Н 6,27, 10 N 17,41; О 6,63.

Найдено, %: С 69,77, Н 6,41, N 17,23.

Ы-(2,6-Дихлорфенил)-Н -4-пиридинил- 5 мочевина.

ИК: 1685 (КВг), ЯМР: (D, ДМСО), 7,2-7,6 (мультиплет, .5), 8,25-8,4 (мультиплет, 3), 9,35 (синглет, 1). Выход 70%.

20 Рассчитано, %: С 51,09, Н 3,22, N 14,89.

Найдено, %: С 51,03, Н 3,44, N 14,71.

N-(2,6-ДиxлopфeншI)-N -3-пириди- нилмочевина.

ИК: 1642 (КВг), ЯМР: (Dg ДМСО), 7,27-7,38 (мультиплет, 2), 7,53-7,58/. (мультиплет, 2), 7,91-7,97 (дуплет,1) 30 8,18-8,2 (квадриплет, 1), 8,39 (синглет , 1), 8,62-8,63 (путтет, 1), 9,17 (синглет, 1). Выход 72%.

Рассчитано, %: С 51,09, Н 3,22 N 14,89. 35 С,2Не, Cl.jN,0

Найдено, %: С 51,50, Н 3,62, N 14,73.

К-(2-Хлор-6-метш1фенил)-к -4-пи- Ю ридинилмочевйна.

ИК: 1681 (КВг); ЯМР: (D ДМСО), 2,25 (синглет, 3), 7-7,4 (мультиплет, 5), 8,1 (синглет, 1), 8,25-8,35 (дуплет , 2), 9,3 (синглет, 1). Выход 5 92%.

Рассчитано, %: С 59,66, Н 4,62, N 16,06, С1 13,55, С,, H,.2C1N,0

Найдено, %: С 59,37, Н 4,78, iO N 15,97, С1 13,45.

К-(2-Хлор-6-метилфенил)-К -3-пи- ридинилмочевина.

ИК: 1643 (КВг); ЯМР: (Dg ДМСО), 55 2,3 (синглет, 6), 7,18-7,45 (мультиплет , 4), 7,86-8,05 (двойной дуплет, 1), 8,1-8,25 (мультиплет, 2), 8,6 (дуплет, 1), 9,1 (синглет, 1). Выход 67%.

Рассчитано, %: С 59,66, Н 4,62, N 16,06.

C,,H,

Найдено, %: С 60,29, Н 4,78, N 16,18.

Ы-(2,6-Диэтилфенил)-Н -4-пириди- нилмочевина.

ИК: 1674 см (КВг); 5ШР: (D ДМСО) 1,1 (триплет, 6), 2,55 (квадриплет, 4), 7,1 (синглет, 3) 7,3-7,4 (муль- типлет, 2), 7,8 (cингJJeт, 1), 8,2- 8,3 (мультйплет, 2), 8,15 (синглет, 1) Выход 40%.

Рассчитано, %: С 71,35, Н 7,11, N 15,60.

C,6H,,N,0

Найдено, %.: С 71,41, Н 7,09, N15,58.

Н-(2,6-Диэтилфенил)-Н -3-пиридинилмочевина .

ИК: 1640 см (КВг); ЯМР: (D ДМСО), 1,15 (триплет, 6), 2,57 |(квадри1шет, 4), 7,1-7,35 (мультйплет, 4), 7,8 (синглет, 1), 7,88-8,05 (мультйплет, 1), 8,15 (двойной дуплет, 1), 8,6 2-5 (дуплет, 1), 8,95 (синглет, 1). Выход 51%.

Рассчитано, %: С 71,35, Н 7,11, N 15,60.

C.

Найдено, %: С 71,49, Н 7,40, N 15,59.

Пример 3. N-(2-Xлop-6-мeтил фенил)-Ы -3-пиридинилмочевина, хлористоводородна  соль.

22 г Ы-(хлор-6-метилфенил)-Н -3- пиридинилмочевины раствор ют в гор чем этаноле, обрабатывают избыточным количеством 2-пропанолгидрохлорида, затем обработанный раствор разбав- л ют эфиром до помутнени . Мутный ра раствор отфильтровывают, промывают эфиром, сушат в вакууме при 60 С в течение 48 ч до получени  24 г, соответствующих выходу 65% Н-2-(2-хлор- -6-мeтилфeнш)-N -3-пиридинштмочеви- ны в виде хлористоводородной соли. Т.пл. 232-233°С.

Рассчитано, %: С 52,37,-Н 4,39, N 14,09, С1 23,78.

C jHi ClNjHCl

Найдено, %: С 52,56, Н 4,37, N 14,03, С1 23,80.

Соединени  I  вл ютс  основными по своей природе и образуют фармацевтически пригодные соли как с органическими , так и с неорганическими кислотами. Примерами таких кислот

5

10

15

0

-5

30

35

40 45

50

5

 вл ютс  уксусна , сол на , фосфорна , азотна , сульфурилова , фума- рова , лимонна , малеинова ,  блочна  и другие кислоты.

Данные соли получаютс  путем контактировани  пиридинилмочевины в форме свободного основани  с эквивалентным количеством желаемой кислоты определенным образом. Формы свободного основани  могут быть регенерированы путем обработки данной соли основанием , а также разбавленными их водными растворами. Дл  этого пригодны разбавленные водные растворы гидрата окиси натри , карбоната натри  или аммиака. Формы свободного основани , отличаютс  от соответствующих им форм солей в отношении некоторых физических свойств, таких как растворимость в пол рных растворител х, но в других отношени х данные соли эквивалентны формам соответствующих им свободных оснований дл  целей данного изобретени .

Соединени  формулы I могут существовать как в несольватированной, так и в сольватированной форме, включа  гидратированную форму. Обычно сольватированные формы с фармацевтически пригодными растворител ми (вода , этанол, и так далее) эквивалентны несольватированным формам дл  целей данного изобретени .

Соединени  структурной формулы I  вл ютс  новыми химическими веществами , имеющими ценность в качестве фармакологических средств дл  лечени  судорог у млекопитающих животных. Под термином судорогой (или конвульсии) имеютс  в виду характерные движени  тела, которые св заны с р дом хронических нарушений центральной нервной системы, называемым эпилепсией. Про- тивосудорожное действие типичных соединений формулы I определ ют путем испытаний с максимальным электрошоковым приступом (MES).

Используют электрошоковую аппаратуру дл  передачи тока через ушные з:ажимы. Группы пр моугольных импульсов посто нного тока с продолжительностью импульса 1 мс и частотой 100 импульсов в секунду .передают при силе тока 90 мА в течение 0,2 с. Используема  при этом сила тока (90 мА). в 4 раза превышает силу тока, необходимую дл  того, чтобы вызвать приступы у 99% испытываемых мышей, и

практически вызывают приступ у 100% контрольньк мьш1ей.

Мышей (по п ть штук в каждой группе ) испытывают на наличие нейроток- сичности nj/ TeM определени  их способности y : epживaтьc  на перевернутой проволочной сетке в течение 60 с (испытание NT).

В первом испытании на противосу- дорожное действие в группу (по п ть штук) мьшам ввод т путем внутрибрю- шинмой инъекции соединени  формулы I по 30, 100 и 300 мг/кг, и спуст  0,5, 2 и 4 ч данные мьш1И подвергаютс  испытанию MES и NT.

В табл. 1 и 2 приведены результаты противосудорожного действи  (атаксии ) после внутрибрюшинного ввода в

15 без них) окружен носителем который таким образом св зан с этим активным компонентом. Аналогичным образом сюда же включены облатки. Таблетки , порошки, облатки и капсулы

организм мьш1еи дозы пиридинилмочеви- ны в испытани х MES и NT, где числи- 20 могут использоватьс  в виде твердьгх тель - число защищенных мьшгей от мак- дозированных форм, пригодных дл  симального электрошока (испытание ввода в организм через рот. MES), знаменатель - число мышей, которые не удерживаютс  на сетке в ис

Препараты в жидкой форме включают

пытании NT (рассматривают в качестве 25 растворы, суспензии и эмульсии. В каданных по токсичности соединений).

Соединени  структурной формулы I могут быть приготовлены и введены в организм в виде различных оральных и парантеральных дозированных форм.

Дл  приготовлени  фармацевтических композиций из описанных соединений могут быть использованы как твердые, так и жидкие фармацевтические пригодные инертные носители. Препараты в твердой форме включают порошки, таблетки, диспергируемые гранулы, капсулы, облатка и свечи. Твердые

честве примера таких препаратов можно назвать водные или водно-пропи- ленгликолевые растворы, предназначенные дл  парэнтерального ввода в орга30 низм. Жидкие препараты могут быть также приготовлены в форме раствора в водном полиэтиленгликолевом растворе . Водные растворы пригодные дл  ввода в организм через рот, могут

,, быть приготовлены путем растворени  активного компонента в воде и ввода подход щих крас щих веществ, арома- тизирующих средств, стабилизирующих

и загущающих агентов по желанию. Вод- носители могут представл ть собой од- Q ные суспензии, пригодные дл  ввода в но или несколько веществ, которые организм через рот, могут быть приготовлены путем диспергировани  тонко измельченного активного компонента в воде в зким продуктом, напри- 4| мер природной или синтетической камедью , смолами, метилцеллюлозой, натрийкарбоксиметилцеллюлозой и другими хорошо известными суспендирующими средствами. Желательно, чтобы

Действуют также как разбавители, ароматизирующие средства, растворители, смазки, суспензирующие средства, св зующие или раствор ющие таблетки агента. Они могут представл ет собой также инкапсулирующий материал. В случае порошков носитель представл ет собой тонко измельченное твердое

вещество, которое находитс  в смеси Q данный фармацевтический препарат имел

с тонко измельченным активным соединением формулы I. В случае таблеток активное соединение смешиваетс  с носителем , обладающим необходимыми св зывающими свойствами, в желаемых пропорци х и уплотн етс  с образованием желаегФ1х формы и размеров. Порошки и таблетки содержат преимущественно от 5 или 10 до примерно 70%

активного ингредиента. Пригодными дл  данной цели твердыми носител ми  вл ютс  карбонат магни , стеарат магни , тальк, сахар, лактоза, пектин , декстрин, крахмал, желатин, трагекант, метилцеллюлоза, натрий- карбоксиметилцеллюлоза, низкоплавкий воск, масло какао и т.д. Под термином препарат имеетс  в виде рецептура , включающа  активное соединение вместе с инкапсулирующим материалом, служащим в качестве носител , создающим капсулу, в которой активный компонент (с другими носител ми или

без них) окружен носителем который таким образом св зан с этим активным компонентом. Аналогичным образом сюда же включены облатки. Таблетки , порошки, облатки и капсулы

могут использоватьс  в виде твердьгх дозированных форм, пригодных дл  ввода в организм через рот.

ут использоватьс  в виде твердьгх ированных форм, пригодных дл  да в организм через рот.

Препараты в жидкой форме включают

честве примера таких препаратов можно назвать водные или водно-пропи- ленгликолевые растворы, предназначенные дл  парэнтерального ввода в организм . Жидкие препараты могут быть также приготовлены в форме раствора в водном полиэтиленгликолевом растворе . Водные растворы пригодные дл  ввода в организм через рот, могут

быть приготовлены путем растворени  активного компонента в воде и ввода подход щих крас щих веществ, арома- тизирующих средств, стабилизирующих

дозированную форму. В такой форме препарат раздел етс  на единичные зоны , содержащие нужные количества активного компонента. Едина  дозирован- на  форма может представл ть собой уплотненньй препарат, уплотненную рецептуру, содержащую дискретные количества препарата, например уплотненные таблетки, капсулы и порошки в

71

пробирках или ампулах. Едина  дозированна  форма может представл ть собой также капсулу, облатку или таблеку как таковую или она может представл ть собой подход щее число любой из этих уплотнений дозированных форм.

Количество активного соединени  в единой дозе препарата может измен тьс  или регулироватьс  в пределах от 1 до 100 мг в зависимости от конкретного использовани  и силы действи  активного ингредиента.

При использовании в медицине в качестве лекарственных средств дл  лечени  судорог соединени , примен емые в фармацевтическом способе согласно изобретению, ввод тс  в организм начальными дозами от 0,1 до 21 мг на 1 кг ежедневно. Предпочтителен предел дневной дозы от 0,35 до 12 мг на 1 кг. Однако данные дозы могут измен тьс  в зависимости от требований пациента, от степени заболе- вани , которое должно быть излечено, и от используемого соединени . Специалист в данной области сам в состо нии определить правильную дозу дл  конкретной ситуации. Обычно лечение начинаетс  с более низких доз, которые меньше, чем оптимальна  доза соединени . Затем доза увеличиваетс  с небольшими приростами до тех пор,, пока не достигаетс  оптимальньм эффект при данных услови х заболевани  Дл  удобства приема препарата обща  дневна  доза может быть разделена и введена в организм отдельными порци ми в течение дн .

8

Таким образом, предложенный способ позвол ет получить новые соединени  общей формулы I, обладающие ценными фармакологическими свойствами.

Claims (1)

1. Формула изобретени 

   Способ получени  N-(2,6-дизau e- щенных ароматических)-N -пиридилмо- чевин общей формулы

   RI

   NHCNHA R2 о

   где А - 3- или 4-пиридинш1, К,иЯ2 - одновременно метил, этил

   или хлор, или один из радикалов обозначает метил или . этил, а другой - хлор, или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солеёй, отличающийс  тем, что изоцианат формулы

   3Q

   35

   где R. и R,

   40

   имеют указанные значени 

   подвергают взаимодействию с 3- или 4аминопиридином в среде тетрагид- рофурана при кип чении с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде фармацевтически приемле-. мой кислотно-аддитивной соли.

   О II

   Таблица 1

   O-C-1 H-/ N

   - IH-C-MIHT )

   D sJ-

   10 Таблица 2