DE1493318B1 - 3 beta,17 alpha-Dihydroxy-6 alpha-methyl-4-pregnen-20-on-3-natriumsuccinat-17-acetat und 3 beta,17 alpha-Dihydroxy-6-methyl-16-methylen-4,6-pregnadien-20-on-3-natriumsuccinat-17-acetat und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen - Google Patents
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Description
Gegenstand der Erfindung sind 3ß,17a-Dihydroxy-6a
- methyl - 4 - pregnen - 20 - on - 3 - natriumsuccinat 17-acetat der Formel
und 3/U Ta-Dihydroxy-o-methyl-lo-methylen-^o-pregnadien-ZO-on-S-natriumsuccinat-n-acetat
der Formel
RO
wobei R der Rest NaOOC-CH2-CH2-CO-ist,
und ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.
Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man in an sich bekannter Weise eine entsprechende
3-Hydroxyverbindung mit einem den Bernsteinsäurerest einführenden Mittel umsetzt und das
erhaltene Hemisuccinat in das Natriumsalz überfuhrt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen therapeutische Wirksamkeit und stellen die Fruchtbarkeit
herabsetzende, östrus-regulierende, progestatische und die Schwangerschaft aufrechterhaltende
Mittel mit verbessertem therapeutischem Index dar. Sie eignen sich ferner zur Behandlung von Entzündungszuständen,
insbesondere zur Behandlung von entzündlichen Prozessen der Haut, Augen und Ohren
sowie zur Behandlung von Kontaktdermatitis, Anaphylaxe und anderen allergischen Erscheinungen.
Ihre Verabreichung kann in den üblichen Dosierungsformen erfolgen, z.B. in Form von Pillen,
Tabletten, Kapseln, Sirupen oder Emulsionen für die orale Applikation oder in flüssiger Form, wie sie
für natürliche und synthetische Corticoidhormone bei parenteraler Applikation bekannt ist. Man kann sie
auch örtlich in Form von Salben, Cremes, Lotionen u. dgl. verabreichen, gegebenenfalls zusammen mit
anderen Antibiotika, Germiziden u.a.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen die ersten Progestine dar, die sich leicht in Wasser und
wäßrigen Pufferlösungen lösen und daher intravenös unter Erzielung hoher Progestinspiegel injiziert werden
können. Die mit ihnen erzielte Hemmung der Uterusaktivität entspricht der mit einer mikrokristallinen
Suspension von öa-Methyl-na-hydroxyprogesteron-17-acetat
(Medroxyprogesteronacetat, Provera) erreichten. Die intravenöse Injektion einer mikrokristallinen Suspension ist jedoch gefährlich.
Sie birgt immer das Risiko einer Verstopfung der Blutgefäße und einer Lungenembolie in sich. Mit den
erfindungsgenräßen Verbindungen ist es erstmals möglich geworden, durch intravenöse Injektion rasch
hohe, die Uterusaktivität blockierende Progestinspiegel zu erzeugen und damit einen drohenden
Abort zu verhindern.
Die wäßrigen Lösungen der erfindungsgemäßen Verbindungen können zur Erzielung einer raschen
und starken Wirkung selbstverständlich auch intraamniotisch und oral angewandt werden.
Ein intravenös zu verabreichendes Präparat kann in der Weise hergestellt werden, daß man pulverförmiges
3/3,17a - Dihydroxy - 6a - methyl - 4 - pregnen-20-on-3-natriumsuccinat-17-acetat
mit Äthylenoxidgas sterilisiert und es darauf in Mengen von 100 mg
aseptisch in sterile 5-cm3-Ampullen einfüllt. Bei drohendem
Abort wird sterile Natriumchlorid-Injektionslösung bis zur Erzielung eines Volumens von 2 ml
zugesetzt. Die Lösung kann intravenös oder auch intramuskulär verabreicht werden.
Die Acylierung mit dem den Bernsteinsäurerest einführenden Mittel erfolgt unter Verwendung des Acylierungsmittels als Lösungsmittel, vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten weiteren inerten Lösungsmittels, wie Benzol, Toluol, Xylol, Dioxan, Methylenchlorid, Dimethylformamid, Äther u.dgl., insbesondere wenn das Acylierungsmittel ein Feststoffist, ferner häufig in Gegenwart eines Katalysators, wie p-Toluolsulfonsäure, oder eines Amins, vorzugsweise Pyridin. Je nach Temperatur und Lösungsmittel beträgt die Reaktionszeit wenige Minuten bis 24 Stunden. Wenn als Acylierungsmittel die freie Säure verwendet wird, erfolgt die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart eines Veresterungskatalysators, wie p-Toluolsulfonylchlorid, Trifluoressigsäureanhydrid, p-Toluolsulfonsäure, Trifluoressigsäure, Schwefeisäure od. dgl.
Die Acylierung mit dem den Bernsteinsäurerest einführenden Mittel erfolgt unter Verwendung des Acylierungsmittels als Lösungsmittel, vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten weiteren inerten Lösungsmittels, wie Benzol, Toluol, Xylol, Dioxan, Methylenchlorid, Dimethylformamid, Äther u.dgl., insbesondere wenn das Acylierungsmittel ein Feststoffist, ferner häufig in Gegenwart eines Katalysators, wie p-Toluolsulfonsäure, oder eines Amins, vorzugsweise Pyridin. Je nach Temperatur und Lösungsmittel beträgt die Reaktionszeit wenige Minuten bis 24 Stunden. Wenn als Acylierungsmittel die freie Säure verwendet wird, erfolgt die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart eines Veresterungskatalysators, wie p-Toluolsulfonylchlorid, Trifluoressigsäureanhydrid, p-Toluolsulfonsäure, Trifluoressigsäure, Schwefeisäure od. dgl.
Verläuft die Veresterung bei Raumtemperatur nicht vollständig, so können Temperaturen bis zu 900C,
vorzugsweise von etwa 65° C, angewandt werden. Das Fortschreiten der Umsetzung wird, zweckmäßig
durch Dünnschichtchromatographie über Tonerde oder synthetisches Magnesiumsilikat (»Florisil«) verfolgt.
Das Acylierungsprodukt wird in an sich bekannter Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert, z. B. durch
Ausfällen mit Wasser oder verdünnter anorganischer Säure und Abfiltrieren oder Extrahieren mit einem
mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Äthylacetat, Benzol, Äther u. dgl.,
direkte Kristallisation, Chromatographieren, Gegen-Stromextraktion oder durch eine Kombination dieser
Maßnahmen.
Für die nachfolgende Salzbildung kann das 3-Acylat auch in roher Form verwendet werden.
Die Umwandlung in das Natriumsalz erfolgt nach an sich bekannten Methoden, z. B. nach dem in der USA-Patentschrift 3025311 beschriebenen Verfahren. Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren:
Die Umwandlung in das Natriumsalz erfolgt nach an sich bekannten Methoden, z. B. nach dem in der USA-Patentschrift 3025311 beschriebenen Verfahren. Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren:
a) 3ß,l Ta-Dihydroxy-öa-methyM-pregnen-lO-on-3-hemisuccinat-l
7-acetat
Zu einer Lösung von 2,5 g 3/3,17a-Dihydroxy-6a-methyl-4-pregnen-20-on-l7-acetat
(hergestellt aus 17a-Hydroxy-6a-methyl-4-pregnen-3,20-dion-17-acetat
durch Reduktion mit Lithiumaluminium-tri-tert.-butoxyhydrid) in 25 ml Pyridin wurden 2,5 g Bernsteinsäureanhydrid
gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde etwa 16 Stunden auf Raumtemperatur gehalten und dann etwa 12 Stunden auf 60 bis 700C
erwärmt. Der Bernsteinsäureester erschien bei der Dünnschichtchromatographie einer Probe des Reaktionsgemisches
als einziger Fleck in der Nähe der Ausgangsstelle. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser
gegossen, das 30 ml konzentrierte Salzsäure enthielt. Der gebildete Niederschlag wurde gesammelt,
gut mit Wasser gewaschen, getrocknet und in 100 ml Wasser aufgeschlämmt, das mit einer geringen
Menge eines Detergens versetzt war. Danach wurden langsam 60 ml 0,1 η-Natronlauge zugesetzt, um den
Niederschlag zu lösen. Durch Filtrieren durch eine Schicht aus Diatomeenerde wurde eine geringe Menge
unlösliches Material entfernt. Das Produkt wurde aus dem Filtrat durch tropfenweise Zugabe von 3 n-Salzsäure
ausgefällt. Der Niederschlag wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhielt
2,7 g eines S/^na-Dihydroxy-oa-methyM-pregnen-20-on-3-hemisuccinat-l7-acetat
enthaltenden Produktes, das ohne Reinigung weiterverarbeitet wurde.
b) 3ß,l 7a-Dihydroxy-6a-methyl-4-pregnen-20-on-3-natriumsuccinat-17-acetat
Zu einer Lösung von 1,0 g des oben erhaltenen Produktes in 50 ml Aceton wurde die äquivalente Menge
(0,177 g) Natriumbicarbonat in 8 ml Wasser gegeben. Während man das Aceton in einem Rotationsverdampfer
entfernte, wurde von Zeit zu Zeit Wasser zugegeben. Nach der Entfernung des Acetons erhielt
man eine klare Lösung, die mit etwa 15 ml Wasser verdünnt und unter Rühren in einem 1-1-Rundkolben
zum Gefrieren gebracht wurde. Das gefrorene Produkt wurde lyophilisiert. Man erhielt ein flockiges
amorphes Pulver, das in Wasser gelöst und durch eine Schicht aus Diatomeenerde filtriert wurde. Das
Filtrat wurde nochmals gefriergetrocknet, worauf man 1,0 g 3/S,17a-Dihydroxy-6a-methyl-4-pregnen-20-on-3-natriumsuccinat-l7-acetat
als amorphen Feststoff erhielt, der intensive IR-Absorptionsbanden bei 1725
(C=O) und 1245 (C-O-) cm"1 zeigte. Das durch Titration bestimmte Molekulargewicht betrug
529 (theoretischer Wert 510). 3/S,17a-Dihydroxy-6a
- methyl - 4 - pregnen - 20 - on - 3 - natriumsuccinat 17-acetat
besitzt bei einem pH-Wert von 9 bei 25° eine Halbwertszeit von wesentlich mehr als einer
Stunde. Es stellt ein leichtes weißes Pulver ohne definierten Schmelzpunkt dar.
Analyse:
Berechnet ... C 65,86, H 7,70, Na 4,50; '
gefunden .... C 65,95, H 7,92, Na 4,53.
gefunden .... C 65,95, H 7,92, Na 4,53.
a) S^na-Dihydroxy-o-methyl-lo-methylen-4,6-pregnadien-20-on-3-hemisuccinat-17-acetat
Eine Lösung aus 1 g 3/i,17a-Dihydroxy-6-methyl-16
- methylen -4,6 - pregnadien - 20 - on -17 - acetat (hergestellt
aus 17a- Hydroxy- 6 -methyl-16- methylen 4,6-pregnadien-3,20-dion-17-acetat
durch Reduktion mit Lithiumaluminium-tri-tert.butoxyhydrid), 1 g
ίο Bernsteinsäureanhydrid und 10 ml Pyridin wurde
etwa 8 Stunden bei 70 bis 800C stehengelassen und
darauf in Eiswasser gegossen. Das ausgefallene Produkt wurde mit Methylenchlorid extrahiert, der
Extrakt mit verdünnter Säure und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhielt Kristalle
von 3/S,17α-Dihydroxy-6-methyl-16-methylen-4,6-pregnadien-20-on-3-hemisuccinat-17-acetat.
Das Produkt kann durch Lösen in kalter Natriumbicarbonatlösung, Abfiltrieren der Fremdstoffe und Wiederausfällen
des 3-Hemisuccinats mit verdünnter kalter Salzsäure gereinigt werden.
b) 3/ϊ,17a-Dihydroxy-6-methyl-l6-methylen-4,6-pregnadien-20-on-3-natriumsuccinat-17-acetat
1,0 g S&na-Dihydroxy-o-methyl-lo-methylen-4,6-pregnadien-20-on-3-hemisuccinat-l7-acetat
wurde in 25 ml Aceton gelöst und durch ein mittelporöses Glasfilter filtriert. Die erhaltene Lösung wurde in
einem Eisbad gekühlt und mit einer filtrierten wäßrigen Lösung von 1 Äquivalent (0,177 g) Natriumbicarbonat
versetzt. Die erhaltene Lösung wurde unter Vakuum bei einer 25° C nicht übersteigenden Temperatur
zur Entfernung des Acetons eingeengt und im Hochvakuum lyophilisiert. Man erhielt 3ß,17a-Oihydroxy-6-methyl-l
6-methylen-4,6-pregnadien-20-on-3-natriumsuccinat-l 7-acetat als amorphes weißes Pulver;
durch Titration in nicht wäßrigem Medium ermitteltes Molekulargewicht 515; berechnetes Molekulargewicht
520,59; A^HsOH = 235 ηΐμ; f = 20 650;
;-S"5°H= 241,5; e = 24 400. Die Verbindung besitzt
keinen definierten Schmelzpunkt. Infrarotabsorption:
"1;
C = O 1735,1715 cm
1580 cm
C — Ο— 1240, 1200, 1160, 1040, 1017
und 965 cm"1.
und 965 cm"1.
Claims (3)
1. 3β,17α- Dihydroxy - 6α - methyl - 4 - pregnen 20-on-3-natriumsuccinat-17-acetat.
2. 3ft 17α - Dihydroxy - 6 - methyl -16 - methylen 4,6-pregnadien-20-on-3-natriumsuccinat-17-acetat.
3. Verfahren zur Herstellung der Steroide nach Anspfuch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß
man in an sich bekannter Weise eine entsprechende 3-Hydroxyverbindung mit einem den Bernsteinsäurerest
einführenden Mittel umsetzt und das erhaltene Hemisuccinat in das Natriumsalz überführt.
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