RU2661155C1 - Способ получения диацетата мепрегенола из ацетата мегестрола - Google Patents
Способ получения диацетата мепрегенола из ацетата мегестрола Download PDFInfo
- Publication number
- RU2661155C1 RU2661155C1 RU2017116189A RU2017116189A RU2661155C1 RU 2661155 C1 RU2661155 C1 RU 2661155C1 RU 2017116189 A RU2017116189 A RU 2017116189A RU 2017116189 A RU2017116189 A RU 2017116189A RU 2661155 C1 RU2661155 C1 RU 2661155C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- acetate
- acetylation
- mepregenol
- megestrol acetate
- carried out
- Prior art date
Links
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 title claims abstract description 27
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 title claims abstract description 25
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 51
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 39
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 27
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims abstract description 11
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 claims abstract description 10
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims abstract description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 4
- SDHHPVPFUVQWKY-AVHYYFBHSA-N [(3s,8r,9s,10r,13s,14s,17r)-17-acetyl-17-acetyloxy-6,10,13-trimethyl-1,2,3,8,9,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-yl] acetate Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@](C(C)=O)(OC(C)=O)CC[C@H]2[C@@H]2C=C(C)C3=C[C@@H](OC(=O)C)CC[C@]3(C)[C@H]21 SDHHPVPFUVQWKY-AVHYYFBHSA-N 0.000 claims description 36
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 7
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000011084 recovery Methods 0.000 claims description 5
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 14
- 230000009467 reduction Effects 0.000 abstract description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 abstract description 3
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000000047 product Substances 0.000 description 21
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical class C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 11
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- 230000003152 gestagenic effect Effects 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 4
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 2
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 2
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 2
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 2
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 230000001072 progestational effect Effects 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 2
- WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N (+)-Norgestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N 0.000 description 1
- -1 (tert-butoxy) lithium aluminum hydride Chemical compound 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBPWSSGDRRHUNT-CEGNMAFCSA-N 17α-hydroxyprogesterone Chemical class C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 DBPWSSGDRRHUNT-CEGNMAFCSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-UHFFFAOYSA-N Hydrogen atom Chemical compound [H] YZCKVEUIGOORGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037093 Menstruation Disturbances Diseases 0.000 description 1
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 description 1
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 description 1
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000003157 cancerolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007809 chemical reaction catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 230000002650 habitual effect Effects 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 1
- 231100000508 hormonal effect Toxicity 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000002390 hyperplastic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 229960004400 levonorgestrel Drugs 0.000 description 1
- 231100000544 menstrual irregularity Toxicity 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002395 mineralocorticoid Substances 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002875 norsteroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 229940095055 progestogen systemic hormonal contraceptives Drugs 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 231100001229 severe poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000003096 thymolvtic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J75/00—Processes for the preparation of steroids in general
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к способу получения диацетата мепрегенола, включающему стадию восстановления ацетата мегестрола борогидридом натрия в спиртовом растворе с получением стероидного спирта (17-ацетата мепрегенола) и реакцию его ацетилирования уксусным ангидридом, в котором стадию восстановления проводят в водном изопропиловом спирте с содержанием воды от 10 до 20% в присутствии соляной кислоты и при температуре, поддерживаемой в интервале 11±2°С, ацетилирование проводят в ацетоне в присутствии третичного амина или комбинации третичных аминов в качестве катализатора с последующим осаждением целевого продукта водным аммиаком. Технический результат: разработан простой и безопасный способ получения диацетата мепрегенола с высоким выходом, который обеспечивает возможность масштабирования процесса. 4 з.п. ф-лы, 1 табл., 3 пр.
Description
Изобретение относится к области биохимии и может быть использовано в фармацевтической промышленности. Предложен двухстадийный способ получения диацетата мепрегенола (ацетомепрегенола) из ацетата мегестрола, включающий стадию его восстановления борогидридом в спирте и стадию ацетилирования полученного интермедиата (17-ацетата мепрегенола, АМОЛа) уксусным ангидридом, в котором первая стадия осуществляется в водном изопропаноле с содержанием воды 10-20% в присутствии соляной кислоты при температуре 11±2°С, а вторая - в ацетоне с последующим осаждением целевого продукта водным аммиаком. Изобретение позволяет получить качественный продукт, полностью отвечающий требованиям фармакопеи (с чистотой не ниже 98%), более простым и безопасным в сравнении с известными аналогами методом, который обеспечивает возможность масштабирования процесса.
Введение
Диацетат мепрегенола (ацетомепрегенол) относится к синтетическим прогестинам (производным 17α-гидроксипрогестерона) и в химическом отношении представляет собой 6-метилпрегнадиен-4,6-диол-3β, 17а она-20 диацетат.
Ацетомепрегенол (AM) как химическое соединение описан давно. Впервые он был синтезирован в 60-х годах на фирме Merck A.-G. Исследование спектра гормональной активности ацетомепрегенола, проведенное рядом исследователей, показало уникальность этого соединения как высокоактивного прогестина: гестагенная активность ацетомепрегенола превышает активность природного гормона прогестерона в 26 раз при пероральном использовании, примерно в 87 раз - при парентеральном введении и в 5 раз превышает активность используемого за рубежом D-норгестрела. Высокий уровень гестагенной активности лежит в основе использования AM в составе лекарственных средств для предупреждения привычных и угрожающих абортов в I триместре беременности, при нарушениях менструального цикла у нерожавших женщин, в качестве противозачаточных средств и средств гормонозаместительной терапии. Большим преимуществом ацетомепрегенола в сравнении со многими другими прогестинами является отсутствие у него сопутствующих гормональных эффектов: андрогенного, эстрогенного, анаболического, глюко- и минералокортикоидного, антиэстрогенного и тимолитического действия. Этим он, в частности, выгодно отличается от популярных за рубежом гестагенов норстероидного ряда.
В ходе дальнейших исследований свойств диацетата мепрегенола было установлено, что он является эффективным средством терапии гиперпластических процессов эндометрия и обладает канцеролитической активностью.
В России диацетат мепрегенола был разрешен к медицинскому применению для лечебных целей в гинекологии под названием "Ацетомепрегенол" и (в комбинации с этинилэстрадиолом) - в качестве контрацептивного средства под названием "Эгестренол" [Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М.: Медицина, 1993, т. 1, с. 694], а также выпускался в дозировке 100 мг для использования в онкологии. До 2006 г.он входил в перечень жизненно-необходимых лекарств.
В ветеринарии ацетомепрегенол активно используется для контрацепции, а также с целью регуляции половой охоты у домашних животных.
Востребованность данного соединения в медицинской и ветеринарной практике определяет безусловную актуальность проблемы получения диацетата мепрегенола с необходимым для применения в фармацевтике качеством продукта. Тем более что несмотря на относительную простоту известных способов получения данного прогестина в промышленных объемах диацетат мепрегенола в РФ в настоящее время не производится. К числу причин, ограничивающих массовое производство AM, следует отнести технические трудности, возникающие в процессе масштабирования имеющихся разработок, а также экологические проблемы, связанные с необходимостью применения в предлагаемых методах больших количеств токсичных соединений.
Уровень техники
В стероидной химии описаны способы получения AM из различных субстратов, однако в силу относительной простоты и экономичности особый интерес для практики представляют варианты получения данного прогестина из ацетата мегестрола, который представлен на мировом рынке в виде коммерческой субстанции (CAS №595-33-5). Различные модификации метода получения AM из ацетата мегестрола включают две основные стадии: проведение реакции восстановления исходного соединения до стероидного спирта (17-ацетата мепрегенола, АМОЛа) и последующее ацетилирование восстановленного интермедиата уксусным ангидридом или хлорангидридом.
Для восстановления кето-группы при С-3 мегестрола ацетата с получением АМОЛа на первой стадии используются различные восстанавливающие агенты, в большинстве случаев металлогидриды, в частности три(третбутокси)алюмогидрид лития (GB 1055534, 18.01.1967; US 3126399, 24.03.1964). Хорошие результаты получены при использовании с этой целью известного в химии стероидов (Dauben W.G. // J. Amer. Chem. Soc, 76, 1359, 1954., Greene T.W. Protective groups in organic synthesis. New-York, Wiley-Interscience, 1981. P. 110) метода восстановления ацетата мегестрола борогидридом натрия в метаноле (Кадатский Г.М. и др., Химико-фармацевтический журнал, 1979, №6, 63-68).
Этот метод позволяет обеспечить селективность и стереохимический контроль реакции восстановления. Борогидрид натрия при взаимодействии с метанолом выделяет активный водород и избирательно восстанавливает 3-кетогруппу, не затрагивая кетогруппы в положениях 20 и 11 [http://chem21.info/info/4673401, и в этом случае является одним из наиболее эффективных восстановителей. Вместе с тем проведение реакции в метаноле существенно ограничивает возможности использования данного метода в промышленных масштабах. Согласно действующим в РФ санитарным нормам применение метанола может допускаться лишь в тех производственных процессах, где он не может быть заменен другими, менее токсичными, веществами. Кроме того, введение технологических процессов с применением метанола или веществ, содержащих метанол, подлежит согласованию с органами государственного санитарного надзора. Это связано с высокой токсичностью метанола: смертельная доза метанола при приеме внутрь равна 30 грамм, но тяжелое отравление, сопровождающееся слепотой, может быть вызвано попаданием в организм 5-10 грамм. Кроме того, метанол может проникать в организм через неповрежденную кожу. Предельно допустимая концентрация метанола в воздухе рабочей зоны равна 5 мг/м3.
Для ацетилирования АМОЛа на второй стадии получения AM из ацетата мегестрола наиболее часто предлагаются методы, основанные на взаимодействии стероидного спирта с уксусным ангидридом в среде пиридина или его смеси с другими растворителями в присутствии азотистого основания в качестве катализатора (GB 1055534, 18.01.1967; US 3126399, 24.03.1964; RU 2039560, 20.07.1995). Однако эта группа методов имеет такие существенные недостатки, как длительность процесса, необходимость проведения стадий дополнительной очистки, что приводит к потерям целевого продукта, а также большой избыток применяемых реагентов. Помимо использования значительных количеств высокотоксичного пиридина, создающего экологические проблемы, и расходов на избыток ацилирующих агентов осаждение, промывка и последующая очистка целевого продукта в предлагаемых условиях требуют больших объемов воды, что создает дополнительные трудности при масштабировании процесса.
С целью устранения указанных выше проблем были проведены разработки, в которых при ацилировании стероидных спиртов предлагалась замена пиридина диалкилкетоном, в частности ацетоном, и использование в качестве катализатора реакции третичных аминов (RU 2091019, 27.09.1997; RU 2091388, 27.09.1997). Следует, однако, отметить, что, во-первых, данный метод не был применен в структуре полного цикла получения AM из ацетата мегестрола, а во-вторых, качество получаемого эфира АМОЛа в названных разработках не было исследовано специальными методами на наличие и характер представленных в нем примесей, и целевой продукт охарактеризован только температурой плавления. Кроме того, для достижения высокого выхода выделение продукта предлагается проводить либо высаживанием тем же токсичным метанолом, либо извлечением продукта реакции сорбционным методом.
Помимо того что продукт, выделенный сорбционным методом, требует дополнительной очистки от ацетона (при этом потери составляют до 5% выхода), следует отметить, что предложенные для выделения сорбционным методом неионогенные полярные или малополярные макропористые сорбенты типа "поролас" в настоящее время промышленностью не выпускаются.
В качестве наиболее близкого аналога заявляемого метода получения AM из ацетата мегестрола может быть рассмотрен способ, раскрытый в патенте RU 2039560, 20.07.1995. В прототипе описан двухстадийный метод получения AM из ацетата мегестрола, где на первом этапе применяется метод восстановлении субстрата борогидридом натрия в метаноле при комнатной температуре с получением (после осаждения, фильтрования и сушки) кристаллического АМОЛа с выходом примерно 94%. На втором этапе проводят ацетилирование полученного АМОЛа уксусным ангидридом в пиридине, осаждение смесью воды и соляной кислоты на холоду, фильтрование, сушку осадка и последующую очистку целевого продукта. Выход AM на этой стадии составляет 78,6%.
Общий выход диацетата мепрегенола при получении согласно способу-прототипу (в расчете на ацетат мегестрола) - 73,9%. Качественные характеристики (температура плавления, результаты определения примесей методом ТСХ) полученного данным способом препарата диацетата мепрегенола в описании не приводятся.
Помимо низкого общего выхода целевого продукта к числу недостатков прототипа следует отнести и рассмотренные выше негативные качества, общие для всех методов восстановления ацетата мегестрола борогидридом натрия в метаноле (технические и экологические проблемы при работе с высоко токсичным растворителем) и ацетилирования стероидных спиртов в пиридине (длительность процесса и избыточные количества реагентов, в том числе токсичного пиридина, создающие трудности для массового производства).
Основной задачей при создании настоящего изобретения была разработка способа, который обеспечивал бы получение качественного продукта, полностью отвечающего требованиям фармакопеи (с чистотой не менее 98%), более простым и безопасным в сравнении с известными аналогами методом, а также возможность масштабирования процесса.
Раскрытие изобретения.
Поставленная задача была решена благодаря: а) отказу от использования метанола на первом этапе способа получения AM и проведению реакции восстановления ацетата мегестрола борогидридом натрия в водном изопропаноле с содержанием воды 10-20%, в присутствии соляной кислоты и при температуре 11±2оС и б) проведению второй стадии способа (ацилирования АМОЛа) в ацетоне в присутствии каталитических количеств третичных аминов и с использованием водного аммиака на стадии осаждения целевого продукта.
а) Изопропиловый спирт был выбран авторами в качестве альтернативы метанолу, поскольку он, являясь значительно менее токсичным соединением, чем метанол, способен заменять последний в качестве растворителя во многих процессах. Однако как третичный спирт он слабо взаимодействует с борогидридом натрия, поэтому для получения активного водорода в реакции восстановления мегестрола ацетата авторами была использована разбавленная водой соляная кислота, интенсивно реагирующая с борогидридом натрия с выделением атомарного водорода. С точки зрения возможности масштабирования процесса существенным моментом является и то, что изопропанол легко регенерируется из маточного раствора: регенерация 87% изопропанола составляет более 80%, в то время как регенерация 90%-ного метанола обычно не превышает 50-60%. Соответственно, при использовании на этом этапе изопропанола в концентрации, близкой к указанной, возникает возможность практически безотходного использования растворителя. С учетом этого авторами были подобраны оптимальные условия проведения реакции восстановления ацетата мегестрола борогидридом натрия в среде изопропилового спирта с концентрацией 80-90%. В результате было установлено, что в указанном интервале концентраций основного вещества в водном изопропаноле удается получить качественный продукт (с чистотой не менее 98%) с выходом 95,5-97% (примеры 1а, 1б и 1в), при этом предпочтительным является применение 87%-ного изопропанола. Согласно проведенным исследованиям необходимыми условиями для полноценного восстановления ацетата мегестрола борогидридом в среде водного изопропанола является поддержание температуры реакции в интервале 9-13°С, а также присутствие в реакционной смеси соляной кислоты в количестве, достаточном для выделения необходимого для восстановления кетогруппы при С-3 количества водорода. Оно определяется эмпирически в зависимости от применяемых реактивов и других конкретных условий; в приведенных ниже конкретных примерах соляная кислота была представлена в мольном соотношении Na-боргидридом, равном примерно 1:1. Что касается остальных условий реакции, таких как соотношение количества исходного материала с растворителем (вес/объем примерно 1:8-10) и восстановителем (вес/вес примерно 10:1), соотношение объемов воды и реакционной массы при осаждении (2 - 2,5:1) и т.д., было определено, что они имеют отношение, главным образом, к скорости реакций и, соответственно, срокам протекания процессов до их завершения. При соблюдении названных выше необходимых для получения технического результата условий проведения первой стадии (существенных признаков изобретения) АМОЛ, полученный после осаждения фильтрования и сушки в количестве 95-97% (против 94% в прототипе), содержит минимальные количества примесей (не более 2,5%), что позволяет использовать его на следующей стадии способа без проведения дополнительной очистки.
б) На второй стадии предлагаемого способа авторами была применена модификация метода ацилирования АМОЛа уксусным ангидридом в ацетоне, раскрытого ранее в примере 1в описания к патенту РФ №2091388. Существенным отличительным признаком разработанной авторами модификации является то, что для осаждения целевого продукта вместо водного метанола был использован водный аммиак в количестве, достаточном для полной нейтрализации образовавшейся в результате разложения избытка уксусного ангидрида уксусной кислоты и установления рН=6,5-7.
Введение этой операции позволило, сохранив высокий выход AM при ацетилировании АМОЛа в ацетоне (согласно цитированному патенту - 98,2%, а в настоящем изобретении - 98,5%), добиться улучшения качества целевого продукта, выражающегося в повышении температуры плавления (с 196-198°С согласно аналогу до 197-199°С - в настоящем изобретении) и снижении в препарате содержания примесей стероидной природы согласно данным ТСХ с 3,5 до 2% (примеры 2а и 2б).
Осуществление изобретения.
Реализация изобретения подтверждается следующими конкретными примерами, которые не должны рассматриваться как основание для ограничения его объема.
Пример 1. Получение 17-ацетата мепрегенола (АМОЛа)
а) К суспензии 20 г ацетата мегестрола в 166 мл 87%-ного изопропилового спирта, охлажденной при перемешивании до (11±2)°С, прибавляют 2 г борогидрида натрия (с содержанием основного вещества 96%) и медленно, по каплям, добавляют 10 мл 9%-ного раствора соляной кислоты в воде, постоянно поддерживая рН=7, а температуру реакционной смеси - не выше 13°С.
Затем к реакционной массе добавляют 400 мл охлажденной до температуры (11±2)°С воды с такой скоростью, чтобы температура реакционной смеси не превышала 13°С, после чего при постоянном перемешивании и той же температуре медленно, по каплям, добавляют еще 10,5 мл 9%-ного раствора соляной кислоты. После этого реакционную массу перемешивают при температуре (11±2)°0С примерно в течение 1 часа. Осадок образовавшегося 17-ацетата мепрегенола отделяют на фильтре, промывают водным изопропанолом, а затем водой до рН=6,5-7 и сушат при температуре (50±5)°С до постоянного веса.
Получаемый продукт представляет собой белый кристаллический порошок с температурой плавления не ниже 186°С и суммой примесей 2-2,5% (по данным ТСХ).
Выход 17-ацетата мепрегенола (АМОЛа) составляет 97% от теоретического (на ацетат мегестрола).
б) Реакцию восстановления ацетата мегестрола проводят в полном соответствии с методикой, описанной выше, за исключением того, что в качестве растворителя используют 90%-ный изопропиловый спирт.
При этом получаемый продукт представляет собой белый кристаллический порошок с температурой плавления 185°-186°С и суммой примесей, составляющей 2,5%.. Выход АМОЛа (19,05 г) составляет 95,2% от теоретического.
в) Реакцию восстановления ацетата мегестрола проводят в полном соответствии с методикой, описанной выше, за исключением того, что в качестве растворителя используют 80%-ный изопропиловый спирт.
При указанных условиях проведения процесса получаемый продукт представляет собой белый кристаллический порошок с температурой плавления 185°-186°С и суммой примесей, составляющей 2,4%. Выход 17-ацетата мепрегенола в расчете на ацетат мегестрола - 96%.
Пример 2. Ацетилирование АМОЛа
а) Реакция ацетилирования 2 г полученного в примере (1а) АМОЛА проводилась в точном соответствии с методикой, приводимой в примере 1в описания к патенту РФ №2091388. При этом из 2 г 17-ацетата мегестрола было получено 2,13 г AM (выход 97,9%) в виде кристаллического порошка белого цвета с температурой плавления 196-198°С. При исследовании полученного продукта методом ТСХ было установлено наличие в нем примесей в количестве 3%.
б) В предлагаемой авторами модификации известного метода 2 г полученного в примере 1 а АМОЛа суспендируют в 6 мл ацетона и затем при перемешивании прибавляют 0,76 мл уксусного ангидрида, 0,02 г диметиламинопиридина и 0,6 мл триэтиламина. Реакционную массу продолжают перемешивать при комнатной температуре (25°С) в течение часа, после чего ее охлаждают до 10°С, по каплям добавляют 1 мл воды и перемешивают еще примерно 40 мин при этой температуре. К реакционной смеси с образовавшимся осадком диацетата мепрегенола медленно (с такой скоростью, чтобы температура в реакционной массе не поднималась выше 10°С) прибавляют 20 мл 1%-ного водного раствора аммиака для нейтрализации образовавшейся в реакции уксусной кислоты до рН=6,5-7 и продолжают перемешивать при этой температуре в течение 40 мин. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водным ацетоном, затем водой и высушивают при температуре 45°С до постоянного веса.
Получают 2,17 г белого кристаллического осадка с т.пл. 197-199°С. По данным ТСХ содержание посторонних стероидов в целевом продукте составляет менее 2%. Выход диацетата мепрегенола на этой стадии соответствует 98,5%.
Общий выход целевого продукта, полученного двухстадийным способом, в расчете на ацетат мегестрола составляет 95,5% (против 74% в прототипе).
Пример 3. Определение гестагенной активности полученного препарата диацетата мепрегенола
Гестагенную активность диацетата мепрегенола, полученного в примере 2, определяли в эксперименте по стимуляции секреторных изменений эндометрия у неполовозрелых крольчих. Опытным животным (20 голов) в течение 5 дней ежедневно вводили масляный раствор испытуемого препарата в диапазоне доз 0,008-0,4 мг/кг (5 доз, 4 кролика на каждую дозу) в объеме 0,3 мл в желудок с использованием зонда. Контрольным самкам по той же схеме внутримышечно вводили прогестерон в интервале доз 0,01-1,0 мг/кг. На следующий день после последнего введения животных забивали, вскрывали и отбирали фрагмент одного рога матки для гистологического исследования на срезах степени прегравидных изменений эндометрия. Оценку активности проводили методом регрессионного анализа с использованием 4-балльной шкалы Мак-Фейла, в которой индекс 2 соответствует показателю ED50. Относительную гестагенную активность (в сравнении с прогестероном) определяли как соотношение значений ED50 исследуемого препарата ацетомепрегенола и прогестерона. При этом были получены результаты, приведенные в таблице 1.
Определенное экспериментально значение относительной гестагенной активности ацетомепрегенола, полученного способом по изобретению, полностью соответствует имеющимся в литературе данным (Зейналов О.А. и др., 2005, Рос. Хим. журнал, XLIX; Корхов В.В. и др., 2005, Экспериметальная и клиническая фармакология, 68, №1, 39-41), что вкупе с достаточно высокой чистотой препарата определяет возможность его использования для производства лекарственных препаратов.
Claims (5)
1. Способ получения диацетата мепрегенола, включающий стадию восстановления ацетата мегестрола борогидридом натрия в спиртовом растворе с получением стероидного спирта (17-ацетата мепрегенола) и реакцию его ацетилирования уксусным ангидридом, отличающийся тем, что стадию восстановления проводят в водном изопропиловом спирте с содержанием воды от 10 до 20% в присутствии соляной кислоты и при температуре, поддерживаемой в интервале 11±2°С, ацетилирование проводят в ацетоне в присутствии третичного амина или комбинации третичных аминов в качестве катализатора с последующим осаждением целевого продукта водным аммиаком.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что восстановление ацетата мегестрола проводят в 87%-ном изопропаноле.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что раствор соляной кислоты добавляют в реакционную смесь в количестве, характеризующимся мольным соотношением с борогидридом 1:1.
4. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве катализатора в реакции ацетилирования применяют комбинацию диметиламинопиридина с триэтиламином.
5. Способ по п.1, отличающийся тем, что для осаждения диацетата мепрегенола водный аммиак в реакционную смесь добавляют в количестве, необходимом для нейтрализации избытка уксусной кислоты и установления в реакционной смеси pH=6,5-7,0.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2017116189A RU2661155C1 (ru) | 2017-05-10 | 2017-05-10 | Способ получения диацетата мепрегенола из ацетата мегестрола |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2017116189A RU2661155C1 (ru) | 2017-05-10 | 2017-05-10 | Способ получения диацетата мепрегенола из ацетата мегестрола |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2661155C1 true RU2661155C1 (ru) | 2018-07-12 |
Family
ID=62917124
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2017116189A RU2661155C1 (ru) | 2017-05-10 | 2017-05-10 | Способ получения диацетата мепрегенола из ацетата мегестрола |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2661155C1 (ru) |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3126399A (en) * | 1964-03-24 | Lower alkanoyl | ||
GB1055534A (en) * | 1963-05-01 | 1967-01-18 | Upjohn Co | Improvements in or relating to novel steroids and the manufacture thereof |
RU2039560C1 (ru) * | 1988-04-18 | 1995-07-20 | Центр по химии лекарственных средств ВНИИХФИ | Вещество, обладающее противоопухолевой активностью |
RU2091388C1 (ru) * | 1996-06-28 | 1997-09-27 | Валентина Александровна Андрюшина | Способ получения стероидных эфиров |
-
2017
- 2017-05-10 RU RU2017116189A patent/RU2661155C1/ru active
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3126399A (en) * | 1964-03-24 | Lower alkanoyl | ||
GB1055534A (en) * | 1963-05-01 | 1967-01-18 | Upjohn Co | Improvements in or relating to novel steroids and the manufacture thereof |
RU2039560C1 (ru) * | 1988-04-18 | 1995-07-20 | Центр по химии лекарственных средств ВНИИХФИ | Вещество, обладающее противоопухолевой активностью |
RU2091388C1 (ru) * | 1996-06-28 | 1997-09-27 | Валентина Александровна Андрюшина | Способ получения стероидных эфиров |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
Г.М. Кадатский и др. "Синтез и биологическая активность 17-ацетата и диацетата 6-метилпрегна-4,6-диен-3β,17α-диол-20-она" Химико-фармацевтический журнал, т.13, 1979, 63-68. * |
Г.М. Кадатский и др. "Синтез и биологическая активность 17-ацетата и диацетата 6-метилпрегна-4,6-диен-3β,17α-диол-20-она" Химико-фармацевтический журнал, т.13, 1979, 63-68. Г.С. Гриненко и др. "Синтез и биологическая активность 17α-ацетокси-3β-фенилпропионилокси-6-метилпрегна-4,6-диен-20-она" Химико-фармацевтический журнал, т.34, N3, 2000, 11-12. * |
Г.С. Гриненко и др. "Синтез и биологическая активность 17α-ацетокси-3β-фенилпропионилокси-6-метилпрегна-4,6-диен-20-она" Химико-фармацевтический журнал, т.34, N3, 2000, 11-12. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US3239417A (en) | Methods and compositions for inhibiting sterol biosynthesis | |
Colton et al. | 17-Alkyl-19-nortestosterones | |
CZ230798A3 (cs) | 19-Nor-pregnenové deriváty, farmaceutický prostředek obsahující tyto sloučeniny a použití | |
Peters et al. | 11. beta.-Nitrate estrane analogs: potent estrogens | |
AU2020343497B2 (en) | Industrial process for the preparation of high purity estetrol | |
RU2661155C1 (ru) | Способ получения диацетата мепрегенола из ацетата мегестрола | |
JP3993228B2 (ja) | 1、3、5▲(10)▼−エストラトリエンの経口活性誘導体 | |
US3219673A (en) | 6,6-difluoro-3-keto-delta4 steroids and their preparation | |
SATO et al. | Chemistry of the Spiroaminoketal Side Chain of Solasodine and Tomatidine. VI. 1 The Beckmann Rearrangement of the Oximino Derivatives | |
RU2683953C1 (ru) | 17α-АЦЕТОКСИ-3β-ГЕКСАНОИЛОКСИ-6-МЕТИЛПРЕГНА-4,6-ДИЕН-20-ОН, ОБЛАДАЮЩИЙ ГЕСТАГЕННОЙ, КОНТРАЦЕПТИВНОЙ И ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ АКТИВНОСТЬЮ, И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ | |
US2712027A (en) | Allopregnane-3beta, 11alpha, 20beta-triols and process | |
US3117966A (en) | Process for the preparation of 6-methyl-3-oxo-delta4, 6-steroids | |
RU2099347C1 (ru) | 17 α АЦЕТОКСИ-3 β БУТАНОИЛОКСИ-6-МЕТИЛПРЕГНА-4,6-ДИЕН-20-ОН, ОБЛАДАЮЩИЙ ГЕСТАГЕННОЙ АКТИВНОСТЬЮ | |
Marrian et al. | The partial synthesis of 6-oxo-oestriol and 6α'-hydroxyoestriol | |
US3389154A (en) | 17alpha-acetoxy-6-methylpregna-4, 6-diene-3, 11, 20-trione and intermediates for producing same | |
US3409643A (en) | Process for the preparation of 17alpha-alkynl-17beta-alkanoyloxy steroids of the androstane and estrane series | |
RU2802820C2 (ru) | Промышленный способ получения высокочистого эстетрола | |
US2868811A (en) | 3beta-acyloxy-17beta-hydroxy-17alpha-ethynyl-5-androstenes and androstanes and theirpreparation | |
US3341411A (en) | 7alpha, 17, 17-trimethyl-18-nor-delta13(14)-steroids of the androstane series | |
US3170937A (en) | delta3 steroidal compounds and method for preparing same | |
US3210390A (en) | 17alpha-(2-alkynyl)estra-1, 3, 5(10)-triene-3, 17beta-diols and esters corresponding | |
US3442919A (en) | 17alpha - alka - 1',3' - diynyl - steroidal-4,9(10)-dien-3-ones | |
US3269910A (en) | 3(beta-hydroxyethyl)-iminosteroids of the pregnane series and methods of admin-istration | |
US3836526A (en) | Novel 1,2-methylene-9beta,10alpha-steroid compounds,pharmaceutical preparations which contain the novel substances as active ingredients,and methods of producing the said compounds and preparations | |
US3320291A (en) | 5-fluoro-6-nitrimino-and 6-keto steroids and their preparation |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD4A | Correction of name of patent owner |