DE1002351B

DE1002351B - Verfahren zur Herstellung von 5-Androsten-3 ª‰-ol-17-on-3-acetat (Dehydroepiandrosteronacetat)

Info

Publication number: DE1002351B
Application number: DEL22447A
Authority: DE
Inventors: Gino Carrara; Emilio Testa
Original assignee: Lepetit SpA
Current assignee: Gruppo Lepetit SpA
Priority date: 1954-07-17
Filing date: 1955-07-15
Publication date: 1957-02-14
Also published as: DE1002351C2

Description

Verfahren zur Herstellung von 5-Androsten-3 ß-ol-17-on-3-acetat (Dehydroepiandrosteronacetat) Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Dehydroepiandrosteronacetat (5-Androsten-3 ß-ol-17-on-3-acetat).
Dehydroepiandrosteron, das 1934 von B u te n a n d t aus Urin isoliert wurde, ,ist ein wichtiges Zwischenprodukt für die Herstellung von Steroidhormonen und ihren Derivaten, .insbesondere von Androsteron, Progesteron, Testosteron, Methyltestosteron, Athinyltestosteron und Androstendiol. Außerdem besitzt es selbst hervorragende pharmakologische Eigenschaften.
Bei der Testosteronsynthese nach R u z i c k a-Butenan.dt wird z. B. als Ausgangsmaterial Dehydroepiandrosteron in Form seines Acetates verwendet, das durch katalytische Hydrierung und Benzoylierung ein 5-Andro.sten-3, 17-d.iol-3-acetat-17-benzoat übergeführt wird; nach der Entacetyl.ierung wird diese Verbindung nach Oppenauer zu Testosteron-17-benzonat oxydiert.
Die chemische Herstellung von Dehy.droepiandrosteTon aus Cholesterin wurde bereits beschrieben. In neuerer Zeit werden die Steroidsapogenine als Ausgangsverbindungen verwendet. S;ie sind leicht aus Saponinen erhältlich, die verhältnismäßig billige pflanzliche Substanzen darstellen. Bei diesen Herstellungsverfahren erfordern jedoch einige Zwischenstufen besondere Geschicklichkeit. Die letzte Stufe besteht in der Umwandlung von 5, 16-Pregnadien-3 ß-ol-20-on in Dehydroepiandrosteron. Bei dieser Reaktion wird die 17ständtige Seitenkette des Pregnans unter Bildung einer Verbindung der Androstanrei.he abgebaut.
Diese Umwandlung wurde am besten über eine Umlagerungsreakti.on erzielt. Mit Hydroxylamin bildet die 20ständige Ketogruppe der Pregnanverbindung das entsprechende Oxim, aus dem durch eine Beckmannsche Umlagerung das 17-Amino- oder 17-Acylaminoderi-vat bzw. schließlich das 17-Ketoderivat der Androstanreihe erhalten wird (vgl. USA.-Patentschriften 2 335 616 und 2 531441). Die USA.-Patentschriften 2 655 519 und 2 656 364 beziehen sich hingegen auf die Oximumlagerung, die die schwierigste Verfahrensstufe darstellt.
Im Beispiel l der vorstehend genannten Patentschrift 2 656 364 wird z. B. Dehydroepiandrosteron hergestellt, indem man 5, 16-Pregnadien-3 ß-ol-20-on-3-acetat-20-oxim in Pyridin mit p-Toluolsulfonsäurechlorid bei unter 40° behandelt, auf ein Gemisch aus Eis und Salzsäure gießt und das erhaltene Oximp-toluolsulfonat mit Äthanolamin 2 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt. Es wurde jedoch gefunden, daß nach diesem Verfahren das nach dem Erhitzen mit Athanolamin erhaltene Endprodukt nicht dem gewünschten Dehydroepiandrosteron entspricht, sondern 5, 16-Pregnadien-3 ß-ol-20-on-oxim ist. Es wurde keine Umwandlung, sondern nur eine Entacetylierung der 3ständigen Hydroxylgruppe erreicht.
,lach dem Verfahren der USA.-Patentschrift 2655519 i#,vird 5-Pregnen-3 ß'-o1-20-on-3-@acetat-20-oxim durch Behandlung mit Phosphoroxych-lorid und, Pyrid'in bei niedriger Temperatur umgelagert. Es wird jedoch kein 17-Oxyderivat isoliert, sondern das entsprechende Amin.
Es wurde gefunden, daß durch Behandlung des 5, 16-Pregnadien.-3 ß-ol-20-on-3,acetat-oxims unter diesen Bedingungen keine Umlagerung erfolgt und das nicht umgesetzte Oxim wiedergewonnen wird. Dieses Verfahren ist offensichtlich, nicht auf Steroide mit einer 16ständigen Doppelbindung anwendbar.
Es wurde nun gefunden, daß die Temperatur bei der Umlagerung des 5, 16-Pregnadien-3 ß-ol-20-on-3-acetat-oxims von entscheidender Bedeutung ist. Die gewünschte Umlagerung findet statt, wenn man das Oxim bei niedriger Temperatur mit Pyridin und P'hosphoroxychlorid behandelt, das Reaktionsgemisch dann auf Eis und .Salzsäure gießt, so daß es eine Temperatur von 40 bis 50° erreicht, diese aber nicht überschreitet und diese Temperatur durch Kühlung von außen aufrechterhält. Dehydroepiandrosteronacetat wird unmittelbar und in praktisch quantitativer Ausbeute ohne Isolierung des als Zwischenprodukt auftretenden 17-Acetylam'inoderivats erhalten.
Falls die Temperatur 40 bis 50° nicht erreicht, tritt zwar eine Umlagerung ein, als Reaktionsprodukt wird jedoch nur 5-Androsten-3 ß-ol-20-acetylamin-3-acetat erhalten. Wenn die Temperatur andererseits 50° übersteigt, wird die 3ständige Acetylgruppe allmählich hydrolysiert, und das entacetylderte Dehydroepiandrostei@on wird- in Ausbeuten erhalten, die der Reaktionstemperatur umgekehrt proportional ,sind. Steigt die -Temperatur über 60 bis 70°, so wird Dehydroepiandrosteron nur in sehr geringer Ausbeute und zusammen mit Zersetzungsprodukten erhalten.
Die geeigneten Reaktionsbedingungen, die zur Bildung vonDehydroep,iandrösteronacetat führen, werden im wesentlichen durch einen überschüß an Phosphoroxychlorid erreicht. Beim Aufgießen des Reaktionsgemisches auf Eis und Salzsäure verursacht das überschüssige Phosphoroxychlorid eine rasche und örtliche Erhitzung, die wahrscheinlich die unmittelbare Bildung von Dehydroepiandrösteronacetat bewirkt.
Das folgende Beispiel -erläutert das erfindungsgemäße Verfahren.
Beispiel Ein Gemisch von 10 g 5, 16-Pregnadien-3 ß-ol-20-on-3-acetat-20-oxi2n und 50 ccm wasserfreiem Pyridin, das zwar auf -15° gekühlt worden war, wird mit einer Lösung von 20 ccm Phosphoroxychlorid in 60 ccm wasserfreiem Pyridin allmählich versetzt, wobei die Temperatur zwischen- -10 und -15° gehalten wurde. Nach beendeter Zugabe wird die Temperatur weitere 3 Stunden auf 0° gehalten. Dann wird das Gemisch zu 140 ccm konzentrierter Salzsäure und 140 g Eis gegossen., und zwar zuerst so rasch, daß ein Temperaturanstieg auf 40 bis 50° verursacht wird, dann langsam und unter Kühlen von außen, um 50° nicht zu überschreiten.
750 ccm Eis und Wasser werden zugesetzt, und der gebildete Niederschlag wird gesammelt. Die Ausbeute beträgt 8,7 g (98 °/o der Theorie) 5 Androsten-3 ß-ol-17-on-3-acetat vom Schmelzpunkt 172 bis 174°.

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von 5-Androsben-3 ß-ol-17-on-3-acetat (Dehydroep@iandrosteronacetat) durch Beckmannsche Umlagerung von 5, 16-Pregnadien-3 ß-ol-20-on-3-acetat-20-oxim, dadurch gekennzeichnet, daß man 1 Mo1 5, 16-Pregnadien-3 ß-ol-20-on-3-acetat-20-oxim mit über 4 Mol Phosphoroxychlorid in Pyridin bei unter -10° liegenden Temperaturen versetzt und die Reaktionsmasse in eine Mischung gleicher Teile konzentrierter Salzsäure und Eis mit solcher Geschwindigkeit eingießt, daß sich das Gemisch bis zu einer Temperatur zwischen 40 und 50° erwärmt. In Betracht gezogene Druckschriften: USA.-Patentschriften Nr. 2 335 616, 2 656364.