DE1620094A1

DE1620094A1 - Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Verbindungen

Info

Publication number: DE1620094A1
Application number: DE19661620094
Authority: DE
Inventors: Beyermann Dr Hugo Christiaan
Original assignee: Organon NV
Current assignee: Organon NV
Priority date: 1965-11-24
Filing date: 1966-11-23
Publication date: 1970-02-12
Also published as: US3534029A; GB1149218A; NL6515209A; FR1502279A

Description

"Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Verbindungen"

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Verbindungen, die als Zwischenprodukte für die Synthese von Cephalosporinen verwendet werden können.

Cephalosporine sind den Penicillinen strukturell sehr eng verwandt. Der charakteristische Teil der Verbindungen ist das ß-lactamidihydrothiazin-Ringsystem (i), während die Penicilline ein ß-Lactamthiazolidin-Ringsystem (II) aufweisen»

0
H

R-C- NH-

R-C- NH-,

N L

II

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Neue Unterlagen (Art 7 § I Abs. 2 Nr. I Satz 3 des Änderung·!!«* v. 4, 9,Jftß7)

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Von den Antibiotika beider Verbindung3typen sind in größerer Anzahl Derivate bekannt, die sich unter sich nur in der Seitenkette R unterscheiden. Was die Penicilline betrifft, so können deren Derivate allgemein auf mikrobiologischem Wege hergestellt werden, und zwar unmittelbar dadurch, daß man dem Fermentationsmedium für Penicillium Chrysogenium den Vorläufer der gewünschten Seitenkette hinzufügt. Bei der Herstellung der durch eine Cephalosporiumart erzeugten Cephaloaporine auf mikrobiologischem Wege erhält man dagegen eine Verbindung mit einer von der D-<*-Aminoadipinsäure abgeleiteten Seitenkette· Da diese Derivate nicht sehr aktiv sind, muß nach der mikrobiologischen Erzeugung noch eine Anzahl chemischer Behandlungen durchgeführt werden, um aktivere Cephalosporinderivate zu erhalten} diese Behandlungen bestehen in der Hydrolyse der mikrobiologisch aufgebauten Seitenkette und in der Einführung von neuen Seitenketten. Da die mikrobiologische Erzeugung von Cephalosporinen schon an sich schwieriger ist als diejenige von Penicillinen und schlechtere Ausbeuten ergib-};, und da die nachfolgenden Umwandlungen mit großen Verlusten verbunden sind, wäre es selbstverständlich besonders günstig, wenn Cephalosporine synthetisch hergestellt werden könnten. Die Bedeutung dieser Tatsache wird noch dadurch unterstrichen, daß die Cephalosporine eine sehr geringe Toxizität aufweisen und außerdem noch unempfindlich gegenüber Penicillinase sind. Bekanntlich besteht' ja bei den Penicillinverbindungen ein großer Nachteil darin, daß gewisse Stämme von Staphylococcus aureus, die für allerlei Infektionen verantwortlich sind, gegen Penicilline resistent werden, da sie anfangen, das die Penicilline zerstörende Enzym Penicillinase zu produzieren.

Obwohl es bereits gelungen ist, Penicilline synthetisch herzustellen (J. Am. Chem. Soc. 8I_-, 3089, 1959), waren bisher alle Versuche, zu einer Totalsynthese von Cephalosporinen zu kommen, fruchtlos.

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♦ I ϊ Γ% β · * · · ·

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In J· Org. Chem· Bd. 29, 3560, 1964 schlagen E. Galantay und Hitarbeiter eine Synthese vor, die vom .Α-Αιηΐηο-β-πιβΓΟΒρΐο-methyl-|Mjutenolid ausgeht, das durch Kondensation mit einer CarbonylVerbindung zu einer 3,6-Dihydro-(2H)-1,5-thiazinverbindung führen könnte, aus der sich, falls eine geeignete CarbonylVerbindung verwendet wird, ein Cephalosporin herstellen ließe.

Voraussetzung für die vorgeschlagene Synthese ist, daß das Ausgangsprodukt freie SH-Gruppen enthält, da sonst keine Kondensation mit der Carbonylverbindung stattfinden kann. In der erwähnten Arbeit beschreiben Galantay und Mitarbeiter einige Versuche, zu dem genannten Ausgangsprodukt zu kommen, jedoch schlugen diese Versuche fehl, da es sich als unmöglich erwies, die Gruppen, welche die SH-Gruppen schützen, wieder zu entfernen, ohne daß die gebildete SH-Verbindung oxydiert wurde.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß die von Galantay vorgeschlagene Umsetzung nicht unbedingt eine freie SH-Verbindung erfordert, sondern daß eine Kondensation zwischen einer Carbonylverbindung und der betreffenden S-Acylverbindung stattfinden kann, wenn man die Reaktion in Anwesenheit einer Lewissäure durchführt.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung neuartiger heterocyclischer Verbindungen, die als Ausgangsprodukte für die Herstellung von Cephalosporinen dienen können, ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

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worin R- eine Acylgruppe und

R₂ OH, NH₂ oder NH-Acyl "bedeuten, mit einem Aldehyd

X -

in Anwesenheit einer Lewissäure zu einer Verbindung der allgemeinen Formel

worin X ein Kohlenwasserstoffradikal ist und Rflir O, NH oder N-Acyl steht, umsetzt.

Das in dem Ausgangsprodukt erscheinende ^-Butyrolacton-Ringsystem ist gleichzeitig ein Teil des Cephalosporin-C_. Dieses Lactonsystem kann dann Übergeführt werden in das X-Carboxylß-acetoxymethylensystem, das im Cephalosporin-C vorhanden ist, und vice versa (siehe J. Am. Chem. 84, 3401, 1962).

Die erfindungsgemäße Umsetzung erfolgt vermutlich auf solche Weise, daß zunächst ein Komplex zwischen dem Aldehyd und der Lewissäure gebildet wird, der dann über einen abgestimmten Mechanismus mit dem Thiolester reagiert. Das folgende Reaktionsschema, in dem als Lewissäure BP, und als Thiolester das Thiolacetat verwendet wird, zeigt diese Umsetzung ι

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CH₅GOOH

und

IP,

Grundsätzlich kann die Reaktion mit einem beliebigen Aldehyd durchgeführt werden; um jedoch, den Aufbau des amino substituierten ß-lactamsystems in den Gephalosporinen zu ermöglichen, muß ein Aldehyd der allgemeinen Formel

H J>

<H
OOA

worin A für einen vorzugsweise aliphatischen Kohlenwasserstoff rest, wie eine t.-Butylgruppe steht, benutzt werden,-

Die Verbindungen besitzen gewöhnlich eine das N-AtOm schützende Gruppe, wie solche dem mit der Synthese von Peptiden vertrauten Chemiker bekannt sind.

Ein vorzugsweise verwendeter Aldehyd ist der Phthalimidomalonaldehydat-Ester der Formel

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Die erfindungsgemäß zu verwendende lewissäure ist vorzugsweise BF,, gewöhnlich in Form des Ätherats, jedoch, können auch andere Lewissäuren verwendet werden, beispielsweise AlCl^, ZnCl«» •z oder AsCl,.

FeCl_x, AlBr^ oder AsCl

Die erfindungsgemäß erhaltenen Produkte können durch hei der Penicillinsynthese angewandte Methoden(J. Am. Chem, Soc. 84, 2983, 1962) in Cephalosporine übergeführt werden. Falls das als Ausgangsprodukt dienende '^-Butyrolacton eine NI^- oder NH-Acylgruppe enthält, erhält man die Cephalosporine unmittelbar durch ß-Lactam-Ringschluß, Addition der Seitenkette und gegebenenfalls Aufspaltung des Lactonringes.

Das als Ausgangsmaierial dienende oG-Amino-ß-acylthiomethylbutenolid kann auch in der tautomeren Form, d.h. als Iminderivat, reagieren. Wenn das Ausgangsmaterial eine OH-Gruppe enthält, entstehen die Sauerstoffanalogen der Cephalosporine} das Sauerstoffatom des heterocyclischen Sechserringsystems kann auch auf irgendeine Stufe der Synthese durch ein Stickstoffatom ersetzt werden, beispielsweise durch Behandlug mit Methyljodid und Nachbehandlung mit Ammoniak.

Die Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren näher.

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Beispiel 1

Zu 2,25 g Benzaldehyd fügt man unter Rühren 3,0 g Bortrifluoridätherat hinzu. Nach einigem Stehen wird der gebildete Äther entfernt, wonach der entstehende Niederschlag in 15 ml Chloroform gelöst wird. Zu der Lösung gibt man 3,75 g 3-Hydroxy-4-acetylth i omethyl-2,5-dihydrofuran-r2-on, gelöst in 10 ml Chloroform, zu. Daraufhin wird das Gemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, worauf man es in 35 ml 2 η-Kalilauge ausgießt. Die Chloroformschicht wird abgetrennt, mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Äther ausgezogen und das im Äther Unlösliche in Chloroform gelöst und einige Male aus einem Gemisch von Äther und Chloroform (2 t 1) umkristallisiert. Man erhält reines 2-Phenyl-7-oxo-2,5-dihydro-4H-furo 3,4-4 -1,3-oxathiin in einer Ausbeute von 35 $>. Pp 141 - 142° C.

Führt man den Ringschluß auf sonst gleiche Weise mit Hilfe von Acetaldehyd, p-Isopropylbenzaldehyd, Phthalimidomalonaldehydatt.-butylester, o-Chlorbenzaldehyd und p-Chlorbenzaldehyd, durch, so erhält man die entsprechenden Furo-Oxathiine; hierzu wurde in manchen Fällen anstelle von Bortrifluorid eine andere Lewissäure (AlCl, oder AsBr,) verwendet.

Beispiel 2

Mit Hilfe des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens wurde mittels BF,-Ätherat und p-Chlorbenzaldehyd das cC-Amino-ß-acetylthiomethyl-butenolid in das entsprechende 3,6-Dihydro-(2H)-1,3-thiazinlacton-Derivat überführt.

Ein gleicher RingSchluß kann erhalten werden unter Verwendung yon AlBr,, FeCl, oder BF, als Lewissäure bei der Umsetzung mit Propionaldehyd, p-Isopropylenzaldehyd, Phthalimidomalonaldehydat-Alkylester und Benzaldehyd.

Patentansprüche 90 9887/167 2

Claims

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PATEKTAICW1I.TE Ö reoT»orrAT«»T »«Piro»«»

P 16 20 094.5 1A-32 595

25. Juni 1969

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung τοπ heterocyclischen Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

worin Rj eine Acylgruppe und

R₂ OH, NH₂ oder HH-Acyl bedeuten, in Anwesenheit einer Lewissäure mit einem Aldehyd der formel

zu einer Verbindung der Formel

worin X ein gegebenenfalls inertes lohlenwasserstoffradilcal ist und R flir 0, UH oder Ϊ-Aoyl steht, umsetzt.

BAD ORIGINAL

• - 2 -Neue Unterlagen

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2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch g e kenn -zeichnet, daß man als Aldehyd eine Verbindung der allgemeinen Formel

H ^ H

worin A der Rest eines gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffes iat, verwendet*

3· Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch g e k β η η -zeichne t, daß aan als lewissäure BP, oder ein BP,-Xtherat verwendet.

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