DE2167282C2 - Verfahren zur Herstellung der 7-[2-(1H-Tetrazol-1-yl)-acetamido]-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure - Google Patents

Verfahren zur Herstellung der 7-[2-(1H-Tetrazol-1-yl)-acetamido]-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure

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DE2167282C2
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Takashi Furuedai Suita Kamiya
Yoshihisa Yamate Suita Saito
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Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
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Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
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    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description

HqOR)3
worin R für eine niedere Alkylgruppe steht, und einem Salz der Stickstoffwasserstoffsäure umgesetzt und die erhaltene lH-Tetrazol-1-essigsäure in bekannter Weise in 7-[2-(lH-Tetrazol-l-yl)-acetamido]-3-(2-methyl-13,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure übergeführt wird.
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung der 7-[2-(I H-Tetrazol-1-yl)-acetamido]-3-(2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure, einem wertvollen Antibiotikum (vgl. »The Journal of Antibiotics«, 23,131 bis 136[197O]).
Diese Verbindung wird aus 1 H-Tetrazol-1-essigsaure hergestellt. Verfahren zur Herstellung von 1 H-Tetrazol-Verbindungen, zu denen die 1 H-Tetrazol-1 -essigsaure gehört, sind beispielsweise in »Chemical Abstracts«, 50, 3418 (1956), im »Journal of Organic Chemistry«, 21,311 bis 315 (1956), in »Chemische Berichte«, 99 (1966), Seite 850 ff, sowie im »Canadian Journal of Chemistry«, 47, 813 bis 819 (1969), beschrieben. Diese bekannten Verfahren haben jedoch den Nachteil, daß mehrere Stufen erforderlich sind, bis die lH-Tetrazol-1-essigsäure erhalten wird, und daß die dafür erforderlichen Verfahrensmaßnahmen verhältnismäßig kompliziert und schwierig durchzuführen sind.
Aufgabe der Erfindung war es daher, ein verbessertes Verfahren zur Herstellung der 7-[2-(lH-Tetrazol-l-yl)-
acetamido]-3-(2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure zu entwickeln, das in der ersten Stufe als einstufiges Verfahren auf technisch einfache Weise durchgeführt werden kann.
Es wurde nun gefunden, daß diese Aufgabe erfindungsgemäß dadurch gelöst werden kann, daß Glycin oder ein Salz davon mit einem Orthocarbonsäureester der allgemeinen Formel
HQOR)3
worin R für eine niedere Alkylgruppe steht, und einem Salz der Stickstoffwasserstoffsäure umgesetzt und die erhaltene lH-Tetrazol-1-essigsäure in bekannter Weise in 7-[2-( 1 H-Tetrazol-1 -yl)-acetamido]-3-(2-methyl-1,3,4-
thiadiazol-5-yl)-";hiornethyl-3-cephem-4-carbonsäure übergeführt wird.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren ist es möglich, im Rahmen eines einstufigen Verfahrens auf technisch einfache und dennoch wirksame Weise die 1 H-Tetrazol-1-essigsäure herzustellen, die dann in die 7-[2-( 1 H-Tetrazol-1 -yl)-acetamido]-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure übergeführt wird.
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird ein Gemisch aus Glycin oder einem Salz davon, dem Orthocarbonsäureester der allgemeinen Formel (I) und einem Salz der Stickstoffwasserstoffsäure erwärmt, wobei es nicht erforderlich ist, giftiges Stickstoffwasserstoffsäuregas einzusetzen, das bisher für die Synthese von Tetrazolverbindungen verwendet werden mußte.
ίο Unter dem hier verwendeten Ausdruck »nieder« bzw. »niedrig« sind unverzweigte oder verzweigte Kohlenstoffketten mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen zu verstehen. Beispiele für geeignete niedere Alkylgruppen sind Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyi, t-Butyl, Pentyl und Hexyl.
Beispiele für Salze des Glycins sind Salze mit anorganischen Säuren, wie Hydrochloride, Hydrobromide, Nitrate und Sulfate, sowie Salze mit organischen Säuren, wie Maleate, Lactate, Tartrate und Citrate.
Beispiele für Salze der Stickstoffwasserstoffsäure sind die Metallsalze der Stickstoffwasserstoffsäure, wie Alkalimetallazide, z. B. Lithiumazid, Natriumazid und Kaliumazid, Erdalkalimetallazide, z. B. Magnesiumazid, Calciumazid und Bariumazid.
Die erste Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens wird in der Regel in einer organischen Säure, wie Essigsäure oder Propionsäure, durchgeführt. Es können auch andere Lösungsmittel verwendet werden, die gegenüber der Reaktion inert sind, wie z. B. ein Alkohol oder Dimethylformamid. Das erfindungsgemäße Verfahren wird in der Regel unter Erwärmen oder Erhitzen durchgeführt.
Die 1 H-Tetrazol-1-essigsäure kann auch dadurch hergestellt werden, daß zunächst z. B. deren Ethylester hergestellt wird, indem man den Ethylester von Glycinhydrochlorid als Ausgangsprodukt einsetzt, das Verfahren aber im übrigen im wesentlichen wie beschriebe.! durchführt. Die 1 H-Tetrazol-1-essigsäure kann aus dem Ethylester durch Hydrolyse erhalten werden, wie dies u. a. in »The Journal of Antibiotics«, 23, Seite 131, letzter Absatz beschrieben ist.
Beispiel
Ein Gemisch aus 3,75 g Glycin, 3,9 g Natriumazid und
8,0 g Äthylorthoformiat in 25 ml Essigsäure wurde zwei Stunden lang unter Rühren auf 800C erhitzt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Gemisch mit 5 ml konzentrierter Salzsäure angesäuert. Das Lösungsmittel wurde aus dem Gemisch abdestilliert und der Rückstand wurde zweimal mit warmen Äthylacetat (20 ml) extrahiert. Die Äthylacetatschichten wurden miteinander vereinigt und das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei ein schwach gelber Rückstand (4,3 g) erhalten wurde. Der Rückstand wurde aus Isopropanol umkristallisiert, wobei man Kristalle von lH-Tetrazol-1-essigsäure in einer Ausbeute von 67,2% erhielt, F. 125 bis 127° C. Die so erhaltene 1 H-Tetrazol-1-essigsäure wird anschließend gemäß dem in J. Antibiotics, 23, 131 bis 136 (1970) beschriebenen Verfahren in 7-[2-(1H-Tetrazolyl)-acetamido]-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)- thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure übergeführt.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von 7-[2-(lH-Tetrazol-1 -yl)-acetamido]-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure, dadurch gekennzeichnet, daß Glycin oder ein Salz davon mit einem Or thiocarbonsäureester der allgemeinen Formel
DE2167282A 1971-09-21 1971-09-21 Verfahren zur Herstellung der 7-[2-(1H-Tetrazol-1-yl)-acetamido]-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure Expired DE2167282C2 (de)

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