CH310643A

CH310643A - Verfahren zur Herstellung von Vitamin-B1-Hydrochlorid.

Info

Publication number: CH310643A
Authority: CH
Inventors: Ltd Takeda Pharmace Industries
Original assignee: Takeda Pharmaceutical
Priority date: 1950-03-17
Filing date: 1951-03-12
Publication date: 1955-10-31

Description

Verfahren zur Herstellung von Vitamin-B,-Hydrochlorid. Es wurde gefunden, dass Thiazoliumderi- vate entstehen, wenn man N-[2'-Alkyl-4'-amino- pyrimidyl- (5') ]-methyl-4-methyl-5- (fl-oxy- äthyl) -thiothiazolon- (2) -Verbindungen oder deren 5-fl-Acyloxyderivate in saurem Medium oxydiert. Die als Ausgangsmaterialien verwen deten Thiothiazolonverbindungen, die nett sind, können z.

B. derart hergestellt werden, dass ein 2-Alkyl-4-amino-5-aminomethyl-pyri- midin mit Schwefelkohlenstoff und einem y Aceto-y-halogen-propylalkohol oder einem sei ner Ester in Gegenwart eines säurebindenden Mittels kondensiert wird oder dass ein 2-Alkyl- 4-amino-5-aminomethy l-pyrimidin mit Schwe felkohlenstoff und 2-Methyl-2-oxy-3-acetyl-3- halogen-tetrahydrofuran kondensiert und das Konclensationsprodukt mit einer Säure behan delt wird.

Werden die erhaltenen Thiothiazo- lonverbindungen in einem sauren Medium oxy diert, so erhält man Thiazoliumderivate, indem der in der 2-Stellung des Thiazolkernes gebun dene Schwefel als Schwefelsäure abgespalten wird. Die Oxydation kann nach den üblichen Methoden, und zwar auf rein chemischem Wege, das heisst durch Zugabe eines Oxy dationsmittels, oder elektrolytiseh durchge führt werden. Als saures Medium kann ver dünnte Salzsäure oder verdünnte Schwefelsäure verwendet werden.

Organische Säuren sind im allgemeinen weniger geeignet als die anorgani schen Säuren, da beispielsweise bei Verwen dung von Essigsäure die entsprechenden Thio- chromverbindungen als Nebenprodukte gebil det werden. Als Oxydationsmittel sind alle in saurem Medium wirksamen Oxydationsmittel, wie Wasserstoffsuperoxyd, Salpetersäure, Brom, Chlorat, Chromat und Permanganat verwend bar. Die Thiothiazolonverbindungenkönnenmit- tels dieser Methode leicht und bei tiefer Tem peratur zu Thiazoliumverbindungen oxydiert werden. Es genügt, die theoretische Menge des Oxydationsmittels zu verwenden.

Es ist nicht ratsam, einen Lberschuss an Oxydationsmittel zu verwenden, da die Oxydation in diesem Fall zu weit fortschreiten kann. Die neue Reaktion kann in folgender Weise formuliert werden:
EMI0001.0038
Vitamin Bi und dessen therapeutisch wert volle Homologe können mittels dieses Verfah rens viel leichter und in reinerer Form dar gestellt werden als nach den bereits bekann ten Verfahren.

Gegenstand des vorliegenden Patentes ist ein Verfahren zur Herstellung von N-[2'- Methyl-4'-amino-py rimidy 1- (5') ] -methyl-4-me thyl-5-(ss-oxy-äthyl)-thiazoliumchlorid-hydro- ehlorid, das heisst Vitamin-Bl-Hydrochlorid, welches dadurch gelzennzeiehnet ist, dass ein Thiothiazolon der Formel
EMI0002.0010
wobei N ein H-Atom oder eine Acylgruppe darstellt, welehe in saurem Medium verseift wird, in einem salzsauren Medium oxy dien wird.

Als Acylderivat kann man z. B. das Acetyl- derivat verwenden.

Die bei der Oxydation gebildete Schwefel säure kann mittels Bariumionen, z. B. durch Zugabe von BaCl2 oder Ba(OH)2 zum Reak- tionsgemiseh, ausgefällt werden.

Die Isolierung des Vitamin-Bl-Hydro- chlorids kann z. B. so erfolgen, dass man dem Reaktionsgemisch Pikrinsäure oder ein Pikrat zusetzt, um Vitamin-B1-Pikrat. auszufällen und das letztere z. B. mittels Salzsäure in Vitamin-BI-Hydrochlorid zurückverwandelt. Beispiel 1: 8 Teile N-[2'-Methyl-4'-amino-pyrimidyl- (5') ]-methyl-4-methyl-5-(ss-oxy-äthyl)-thio- thiazolon-(2) werden in einem Gemisch von 50 Teilen Wasser und 10 Teilen konzentrierter Salzsäure gelöst.

Der Lösung werden tropfen weise 9 Teile 30%igen Wasserstoffsuperoxyds unter Rühren und Kühlung mit Eiswasser zu gesetzt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch so lange mit Barium chloridlösung versetzt, bis kein Niederschlag mehr ausfällt, worauf der Niederschlag abfil- triert wird. Das Filtrat wird eingeengt und dann mit Alkohol versetzt, wodurch die Ab scheidung von Kristallen bewirkt wird.

Wer den die Kristalle aus verdünntem Alkohol umkristallisiert, so erhält man 8 Teile N-[2'- hlethyl-4'-amino-pyrimidyl- (5') ] -methyl-4- methyl - 5 - (ss - oxy-äthyl) -thiazoliumchlorid- hydrochlorid (Vitamin-Bl-Hydrochlorid) vom Smp. 250 C.

Verwendet man an Stelle der 5-(ss-Oxy- äthyl) - thiothiazolonverbindung die 5 - (ss Acetoxy-äthyl) -thiothiazolonverbindung, so entsteht zunächst Acetylv itamin B1, das jedoch spontan durch Hydrolyse in Vitamin B1 übergeht.

Verwendet man 1 Teil statt l.0 Teile Salzsäure, so bleibt ein Teil der Thio- thiazolonv erbindung zunächst ungelöst, der jedoch mit fortschreitender Reaktion in Lö sung geht, so dass das gleiche Resultat wie im obigen Fall erzielt wird.

Beispiel Eine Lösung von 10 Teilen N-[2'-ylethyl- 4'-amino-pyrimidyl-(5') ] -methyl-4-methyl-5- (ss-oxy-äthyl)-thiothiazolon-(2) in einem Ge misch von 100 Teilen Wasser und 15 Teilen konzentrierter Salzsäure wird unter Rühren und Kühlen mit Eiswasser tropfenweise mit einer Lösung von 5,4 Teilen Kaliumperman ganat in @Vasser versetzt. Das Reaktions gemisch wird über Nacht stehengelassen und hierauf im Vakuum zur Trockne eingedampft.

Der Rückstand wird in 50 Teilen Wasser ge löst, worauf die Lösung mit so viel einer wäss- rigen Natriumpikratlösung versetzt wird, bis kein Niederschlag mehr ausfällt. Das entstan dene Pikrat wird abfiltriert und in der übli chen Weise mit Salzsäure zersetzt, wodurch 8 Teile Vitamin-Bl-Hydroehlorid vom Smp. 250 C erhalten werden.

Beispiel 3: In eine Lösung von 9 Teilen N-[2'-Methyl- 4'-amino-pyrimidyl-(5') ] -methyl-4-methyl-5- (ss- oxy-äthyl)-tliiothiazolon-(2) in 60 Teilen 10%- iger Salzsäure werden 6,5 Teile 60%iger Sal petersäure unter Rühren und Kühlung mit Eiswasser eingetropft. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht. stehengelassen und hierauf unter vermindertem Druck eingeengt. und mit 50 Teilen Wasser versetzt. Die Lösung wird mit so viel wässriger Natriumpikratlösung ver setzt, bis kein Pikrat mehr ausfällt.

Das Pikrat wird in üblicher Weise mit Salzsäure zersetzt, wodurch 7 Teile Vitamin-BI-Hydrochlorid vom Smp. 250 C erhalten werden.

Beispiel 4: Einer Lösung von 5 Teilen N-[2'-Methyl- 4' - amino - pyrimidyl - (5') ] - methyl-4-methyl-5- (ss-oxy-ätliyl)-thiothiazolon-(2) in 50 Teilen Wasser und 5 Teilen 12%iger Salzsäure wer den unter Rühren und Kühlung mit Eiswasser 8,1 Teile Brom in Eisessig tropfenweise zu gesetzt, wobei das Brom sofort verbraucht wird.

Nach beendeter Bromzugabe wird das Re aktionsgemisch mit so viel wässriger Barium- ehloridlösung versetzt, bis kein Niederschlag mehr ausfällt. Der Niederschlag wird abge saugt. Das Filtrat wird nach Einengung mit Alkohol versetzt, wobei sich ein Gemisch von Vitamin-Bl-Hydrochlorid und Vitainin-Bx- Hydrobromid abscheidet, das nach Behand lung mit Silberchlorid 4,5 Teile Vitamin-B1- Hydrochlorid vom Smp. 250 C liefert.

Beispiel 5: Ein Gemisch von 5 Teilen N-[2'-Methyl-4'- amino-pyrimidyl- (5') ] -methyl-4-methyl-5-(ss- oxy-äthyl)-thiothiazolon-(2), 20 Teilen Was- ser, 31 Teilen 12%iger Salzsäure und 2,07 Teilen Kaliumchlorat wird unter Rühren 6 Stunden lang auf 45 C erwärmt. Nach be endeter Reaktion wird das Reaktionsgemisch mit so viel wässriger Bariumchloridlösung ver setzt, bis kein Niederschlag mehr ausfällt.

Nach Abfiltrieren des Niederschlages wird das Fil trat im Vakuum zur Trockne eingedampft.

Wird der Rückstand mit einem Gemisch von 8 Teilen konzentrierter Salzsäure und 8 Teilen Alkohol versetzt, so scheidet sich Ka- liumchlorid ab, das abfiltriert wird. Das Fil trat wird eingeengt und mit Alkohol versetzt, wodurch die Abscheidung von Kristallen be wirkt wird, die nach Umkristallisierung aus verdünntem Alkohol 4 Teile Vitamin-Bi-Hy- drochlorid vom Smp. 250 C liefern.

Beispiel 6: Eine Lösung von 10 Teilen N-[2'-Methyl- 4'-amino-pyrimidyl-(5')] -methyl-4-methyl-5- (ss-oxy-äthyl)-thiothiazolon-(2) in 100 Teilen Wasser und 10 Teilen 15%iger Salzsäure wird als Elektrolyt benützt. Als Elektroden ver wendet man Kohlenplatten. Die elektrolytische Oxydation wird unter Rühren und Kühlung mit Eiswasser ausgeführt. Das Ende der Re aktion erkennt man daran, dass aus dem Re aktionsgemisch bei Zugabe von Natronlauge kein Ausgangsmaterial mehr ausfällt.

Wird das Reaktionsgemisch in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise aufgearbeitet, so erhält man 10 Teile Vitamin-BI-Hydrochlorid vom Smp. 250 C.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Vitamin- B, - Hydrochlorid, dadurch gekennzeichnet, dass ein Thiothiazolon der Formel EMI0003.0059 wobei X ein H-Atom oder eine Acylgruppe darstellt, welche in saurem Medium verseift wird, in einem salzsauren Medium oxydiert wird. L@NTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass die Oxydation durch Zugabe eines Oxydationsmittels erfolgt. 2. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass die Oxydation auf elektrolytischem Wege erfolgt. 3.

Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass die durch Oxyda- tion entstandene Schwefelsäure mittels Ba riumionen aus dem Reaktionsgemisch ausge fällt wird. 4. Verfahren nach Patentanspriieh, da durch gekennzeichnet., dass das Reaktionspro dukt durch Zugabe von Pikrationen in Form von Vitamin-Bl-Pikrat aus dem Reaktions gemisch ausgefällt und das Vitamin-Bl-Pikrat mittels Salzsäure in Vitamin-BI-Hydroehlorid zurückverwandelt wird.