Verfahren zur Herstellung von Vitamin-B,-Mononitrat Es wurde gefunden, dass Thiazoliumderi- vate entstehen, wenn man N-[2'-Alkyl-4'- amino-pyrimidyl-(5') ]-methyl-4-methyl-5-(ss- oxy - äthyl) - thiothiazolon- (2) - Verbindungen oder deren 5-f Acyloxyderivate in saurem Medium oxydiert.
Die als Ausgangsmateria lien verwendeten Thiothiazolonverbindungen, die neu sind, können zum Beispiel derart her gestellt werden, dass ein 2-Alkyl-4-amino-5- aminomethyl-pyrimidin mit Schwefelkohlen stoff und einem y-Aceto-y-halogen-propylalko- hol oder einem seiner Ester in Gegenwart eines säurebindenden Mittels kondensiert wird,
oder dass ein 2-Alkyl-4-amino-5-aminomethyl- pyrimidin mit SchwefelkohIenstoff und 2-Me- thyl-2-oxy-3-acetyl-3 -halogen-tetrahydrofuran kondensiert und das Kondensationsprodukt mit einer Säure behandelt wird. Werden die erhaltenen Thiothiazolonverbindungen in einem sauren Medium oxydiert, so erhält man Thiazoliumderivate, indem der in der 2-Stel- lung des Thiazolkernes gebundene Schwefel als Schwefelsäure abgespalten wird.
Die Oxy dation kann nach den üblichen Methoden, und
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zwar auf rein chemischem Wege, das heisst durch Zugabe eines Oxydationsmittels, oder elektrolytisch durchgeführt werden. Als sau- _res Medium kann verdünnte Salzsäure oder verdünnte Schwefelsäure verwendet werden. Organische Säuren sind im allgemeinen weni ger geeignet als die anorganischen Säuren, da beispielsweise bei Verwendung von Essigsäure die entsprechenden ThiochromveTbindungen als Nebenprodukte gebildet werden. Als Oxy dationsmittel sind alle in saurem Medium wirksamen Oxydationsmittel, wie Wasserstoff superoxyd, .
Salpetersäure, Brom, Chlorat, Chromat und Permanganat, verwendbar. Die Thiothiazolonverbindungen können mittels dieser Methode leicht und bei tiefer Tempera- tur zu Thiazoliumverbindungen oxydiert wer den. Es genügt, die theoretische Menge des Oxydationsmittels zu verwenden. Es ist nicht ratsam, einen Überschuss an Oxydationsmittel zu verwenden, da die Oxydation in diesem Fall zu weit fortschreiten kann. Die neue Re aktion kann in folgender Weise formuliert werden: R = Alkyl; R'= H oder Acyl; X = Säure rest.
Vitamin B1 und dessen therapeutisch wert volle Homologe können mittels dieses Ver fahrens viel leichter und in reinerer Form dargestellt werden als nach den bereits be kannten Verfahren.
Gegenstand des vorliegenden Patentes ist ein Verfahren zur Herstellung von Vitamin B1-Mononitrat, welches dadurch gekennzeich net ist, dass ein Thiothiazolon der Formel
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wobei X ein H-Atom oder eine Acylgruppe darstellt, welche in saurem Medium verseift wird, in einem sauren Medium oxydiert und mit einer Nitrationen abgebenden Verbindung zur Reaktion gebracht wird. Als Acylderivat kann man zum Beispiel das Acetylderivat verwenden.
Als saures Medium kann man zum Bei spiel ein wässeriges Medium verwenden, das Salpetersäure enthält, die gleichzeitig die Funktion der Nitrationen abgebenden Ver bindung ausübt. Die Salpetersäure kann dem Reaktionsmediiun dadurch zugeführt werden, dass man das Nitrat der Ausgangsverbindung, welches durch Umsetzung der letzteren mit verdünnter Salpetersäure erhältlich ist, in Wasser suspendiert. Das Nitrat löst sich dabei unter Zerfall in Salpetersäure und in die Thiothiazolon-Ausgangsverbindung. Bei der Oxydation geht dann nach Massgabe des Ver brauches der Ausgangsverbindung fortlaufend weiteres Nitrat in Lösung.
Die in Freiheit ge setzte Salpetersäure reagiert mit dem Oxy dationsprodukt unter Bildung seines Mono nitrats. <I>Beispiel 1</I> Zu einer Mischung von 20 Teilen N-[2' Methyl-4'-amino pyrimidyl-(5')]-methyl-4-me- thyl-5-(,B-oxy-äthyl)-thiothiazolon-(2), 80 Tei len Wasser und einem Teil Schwefelsäure werden unter Eiskühlung und Rühren 23 Teile Wasserstoffsuperoxyd zugesetzt, worauf die Lösung klar wird. Nach Beendigung der Reaktion wird- eine Lösung von 2 Teilen Ba riumhydroxyd zugesetzt und der entstandene Niederschlag abfiltriert. Die Lösung enthält etwa 20 Teile N-[2'-Methyl-4'-amino-pyrimi- dyl-(5')
]-methyl-4-methyl-5 <B>(ss</B> -oxy-äthyl)- thiazoliumsulfat (Vitamin-B1-Sulfat). Die Lö sung wird unter vermindertem Druck auf etwa 50 Teile eingedampft, worauf man 8,8 Teile galiumnitrat zusetzt. Man entfärbt die Lösung mit einer kleinen Menge Holzkohle und setzt dann bei 40 C unter Rühren lang sam 4 Teile Natriiunbicarbonat hinzu, um das pu auf 6,2-6,4 zu bringen. Es scheidet sich dann das Vitamin-B1-Mononitrat ab. Nach Abkühlen der Lösung werden die Kristalle abfiltriert und mit Eiswasser gewaschen.
Die Ausbeute beträgt 13 Teile. Nach @Umkristalli- sation aus Wasser schmelzen dieselben bei 193 C.
Beispiel <I>2</I> In eine Suspension von 5,7g N-[2'-Methyl- 4'-amino-pyrimidyl-(5') ] -methyl-4-methyl-5- (,B-oxy-äthyl)-thiothiazolon-(2)-mononitrat in 25 Teilen Wasser, in welchen das Nitrat in folge Zerfall in Salpetersäure und freie Thio- thiazolonverbindung teilweise gelöst ist, lässt man 5 Teile einer 301/eigen Wasserstoffsuper oxydlösung unter Rühren eintropfen. Mit fortschreitender Oxydation lösen sich weitere Mengen des Mononitrats im Reaktionsmedium auf.
Das Rühren wird bis zum Ende der Reaktion, das heisst etwa 20 Minuten, fort- gesetzt. Es wird dann in die Reaktions mischung tropfenweise eine Lösung von Ba riumhydroxyd zugegeben, bis sich kein Nieder schlag an Bariumsulfat mehr bildet. Nach Abfiltrieren desselben wird die Lösung unter vermindertem Druck eingeengt, wobei sich Kristalle abscheiden. Das gebildet Vitamin- Bl-Mononitrat wird mit Eiswasser gewaschen. Die Ausbeute beträgt 3,2 Teile. Aus Wasser umkristallisiert, zeigen die Kristalle einen Schmelzpunkt von 193 C.
Die in diesem Beispiel verwendete Suspen sion kann so erhalten werden, dass man granu liertes N- [ 2'-Methyl-4'-amino-pyrimidyl- (5') ] methyl-4-methyl-5-(ss-oxy-äthyl)-thiothiazolori- (2) in verdünnte Salpetersäure gibt und das sich abscheidende Mononitrat in Wasser sus pendiert.