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Verfahren zur Herstellung des neuen 2-Amino-3-methoxypyrazins
In einer andern, nicht vorveröffentlichten Patentschrift der Patentinhaberin wurde ein Verfahren zur Herstellung neuer therapeutisch wertvoller 2-Sulfanilamido-pyrazine der allgemeinen Formel :
EMI1.1
in welcher R H oder Acyl, X-CHoder"CH, Y H oder Br bedeuten, beschrieben.
Es wurde nun gefunden, dass das neue 2-Amino-3-methoxypyrazin, die Zwischenstufe zur Herstellung von 3-Methoxy-2-sulfanilamido-pyrazin, auch aus 2-Carboxy-amido-3-hydroxypyrazin hergestellt werden kann. Dabei wird 2-Carboxy-amido-3-hydroxy-pyrazin (I) mit Phosphoroxychlorid zum 2-Cyano-3- -chlorpyrazin (II) umgesetzt, dieses mit einem Alkalimetallalkoholat, wie Natriummethoxylat, in das 2-Cyano-3-methoxypyrazin (III) umgewandelt, welch letzteres zur Bildung des 2-Carboxy-amido-3- - methoxypyrazins (IV) mit alkalischem Wasserstoffperoxyd behandelt und dieses mit einem Alkalimetallhypobromit zum 2 -Amino-3-methoxypyrazin (V) umgesetzt wird.
Selbstverständlich kann, wenn von irgendeinem der Zwischenprodukte (I)- (IV) als Ausgangsmaterial ausgegangen wird, das 2-Amino-3- - methoxypyrazin (V) ganz einfach durch Ausführung der entsprechenden Verfahrensschritte, die zwischen Ausgangsmaterial und dem Produkt (V) liegen, hergestellt werden.
Reaktionsschema :
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Die Erfindung wird durch das nachfolgende Beispiel erläutert, ohne dass diese jedoch hierauf beschränkt werden soll.
Bei s pi el : 2-Cyano-3-chlor-pyrazin (I !) aus (I).
Eine Mischung aus 20 g 2-Carboxyamido-3-hydroxy-pyrazin (hergestellt gemäss dem Verfahren von F. L. Muehlmann und A. R. Day, beschrieben in J. Am. Chem. Soc. 78 [1956], S. 242) und 85 ml Phosphoroxychlorid (POC1) wird langsam auf 1000C erhitzt. Die Reaktion beginnt bei ungefähr 80 - 900C unter Entwicklung von Chlorwasserstoffgas. Die Lösung wird während 2 h auf 1000C gehalten, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und langsam in Eiswasser geleert. Das Produkt wird mit Chloroform extrahiert und der organische Extrakt im Vakuum zur Trockene verdampft, wodurch 14 g eines kristallinen Rückstandes von (II) mit einem Schmelzpunkt von 480C erhalten werden.
2-Cyano-3-methoxy-pyrazin (III) aus (II).
19 g 2-Cyano-3-chlor-pyrazin (II) werden bei Raumtemperatur zu einer methanolischen Lösung von Natriummethoxylat (erhalten aus 3, 13 g metallischem Natrium und 75 ml wasserfreiem Methanol) hinzugefügt. Unter Ausfällung von Natriumchlorid findet eine exotherme Reaktion statt. Die Suspension wird während 2-3 h zum Sieden erhitzt, dann filtriert und der Niederschlag von Natriumchlorid mit Methanol gewaschen. Um einen neutralen pH-Wert zu erhalten, wird (wenn es notwendig ist) Essigsäure hinzugefügt und die methanolische Lösung im Vakuum zur Trockene eingedampft. Dem Rückstand wird kaltes Wasser hinzugefügt und das Produkt filtriert. Es werden 16, 5 g an (III) mit einem Schmelzpunkt von 560C erhalten.
2-Carboxyamido-3-methoxy-pyrazin (IV) aus (III).
EMI2.1
=9gehalten. Die Mischung wird dann gekühlt, mit Chloroform extrahiert und der Extrakt zur Trockene eingedampft ; es werden 9 g an (IV) mit einem Schmelzpunkt von 1460C erhalten.
2-Amino-3-methoxy-pyrazin (V) aus (IV).
5, 4 g 2-Carboxyamido-3-methoxy-pyrazin (IV) werden zu einer wässerigen Natriumhypobromitlösung, welche durch Zufügen von 1, 93 ml Brom zu einer Lösung von II, 86 g Kaliumhydroxyd in 140 ml Wasser bei 0 C erhalten wurde, hinzugefügt. Die Mischung wird während 2 h bei 800C gerührt und dann im Vakuum auf ein kleines Volumen eingedampft. Dann wird Chlorwasserstoff zugegeben, bis die Mischung sauer reagiert. Nach 10 - 20 min wird die Lösung mit konzentriertem Ammoniak auf ein PH = 9 alkalisch gemacht und das Produkt (V) mit Chloroform extrahiert. Nach Abdampfen des Chloroforms wer-den 3, 13 g an (V) mit einem Schmelzpunkt von 84 bis 850C erhalten.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung des neuen 2-Amino-3-methoxypyrazins, dadurch gekennzeichnet, dass 2-Carboxy-amido-3-hydroxypyrazin mit Phosphoroxychlorid zum 2-Cyano-3-chlorpyrazin umgesetzt, dieses mit einem Alkalimetallalkoholat, wie Natriummethoxylat, in das 2-Cyano-3-methoxypyrazin umgewandelt wird, welch letzteres-zur Bildung des 2-Carboxy-amido-3-methoxypyrazins - mit alkalischem Wasserstoffperoxyd behandelt und dieses mit einem Alkalimetallhypobromit zum 2-Amino-3- - methoxypyrazin umgesetzt wird.