AT368154B - Verfahren zur herstellung neuer lysergsaeurederivate - Google Patents

Description

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   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Lysergsäurederivate der Formel 
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 worin R eine Alkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet. 



   Von den Verbindungen der Formel (I) sind die Verbindungen bevorzugt, deren R verzweigt ist, insbesondere in   (1 -Stellung   zum Stickstoffatom, woran R gebunden ist. R steht insbesondere für Isopropyl. 



   Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen der Formel (I), indem man Verbindungen der Formel 
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 worin R obige Bedeutung besitzt und R, einen hydrolytisch abspaltbaren Rest darstellt, hydrolysiert. 



   In der DE-AS 1006425 wird lediglich ein Verfahren zur Herstellung racemischer Dihydrolysergsäuren beschrieben, wogegen die Erfindung die Herstellung optisch aktiver Dihydrolysergsäurederivate beinhaltet. Diese sind wertvolle Ausgangsprodukte zur Herstellung von biologisch wirksamen Dihydrolysergsäureverbindungen. 



   R, kann beispielsweise niederes Alkyl, z. B. Methyl oder Äthyl, bedeuten. 



   Die Verbindungen der Formel (I) sind wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung pharmakodynamisch wirksamer 6-nor-6-R-Ergoline, worin R obige Bedeutung besitzt. 



   Die Hydrolyse der Verbindungen der Formel (II) kann analog zu für die Hydrolyse von Lysergsäureestern bekannten Methoden durchgeführt werden. Man arbeitet zweckmässig unter alkalischen Bedingungen. 



   Beispielsweise geht man so vor, dass man eine Lösung einer Verbindung der Formel (II) in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch mit einem Alkalimetallhydroxyd, beispielsweise Natronlauge, behandelt. Als Lösungsmittel ist   z. B.   ein Äther, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder ein Alkanol, wie Methanol, als Lösungsmittelgemisch z. B. Methanol/Methylenchlorid geeignet. Man arbeitet unter milden Bedingungen. Falls die Reaktion bei Raumtemperatur durchgeführt wird, dauert sie etwa 24 h. 



   Verbindungen der Formel (II) erhält man durch Alkylierung der Verbindungen der Formel 

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 worin R'obige Bedeutung besitzt. Hiebei wird eine Verbindung der Formel (III) durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel   R-Hal (IV)    worin R obige Bedeutung besitzt und Hal für Brom oder Jod steht, in eine Verbindung der Formel (II) übergeführt. Die Alkylierung wird in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in Dimethylformamid, mit einem Überschuss an einer. Verbindung der Formel (IV) in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, beispielsweise Kaliumcarbonat, bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und etwa   1000C   vorgenommen, die Reaktionsdauer beträgt 15 bis 50 h. 



   Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar. 



   In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber 
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 : 6-nor-6-Isopropyl-9, 10-dihydro-lysergsäure34, 6 g 6-nor-6-Isopropyl-9,10-dihydrolysergsäure-methylester werden in 600 ml Methanol und 100 ml Methylenchlorid gelöst und mit 100 ml 2 N Natronlauge versetzt. Nach Rühren über Nacht bei Zimmertemperatur werden die organischen Lösungsmittel am Rotavapor abgezogen und der Rückstand mit 1 1 Wasser verdünnt. Mit Eisessig wird die Lösung auf PH = 5 gestellt. Dabei fällt die Säure als gallertartiger Block aus. Erwärmen auf   80  C   ergibt eine klare Lösung, aus der beim Abkühlen die   Säure   auskristallisiert.

   Trocknen am Hochvakuum bei 1300C führt zur 
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Analog, wie in Beispiel 1 beschrieben, können auch folgende Verbindungen der Formel (I) erhalten werden : 
 EMI2.4 
 
<tb> 
<tb> Beispiel <SEP> R
<tb> 2 <SEP> Isobutyl <SEP> Fp. <SEP> 234-235  <SEP> (Zers., <SEP> Hv)
<tb> [&alpha; <SEP> ]D20=-100 
<tb> (c=0,989, <SEP> Ptyridin)
<tb> 3 <SEP> n-Propyl <SEP> Fp.213-214  <SEP> (Zers., <SEP> Hv)
<tb> [&alpha;]D20=-61 
<tb> (c=0,5 <SEP> in <SEP> Dimethylsulfoxyd)
<tb> 
 
Herstellung der Ausgangsprodukte :
6-nor-6-Isopropyl-9,10-dihydro-lysergsäuremethylester :
40 g   6-nor-9. 10-Dihydro-lysergsäuremethylester   werden in 400 ml Dimethylformamid gelöst, mit 61 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 139 ml Isopropylbromid versetzt und unter Rühren während 48 h auf   80DC   erhitzt.

   Nach Aufarbeitung und Reinigung kristallisiert die Titelverbindung 
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Claims (1)

1. l94''PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung neuer Lysergsäurederivate der Formel EMI3.1 worin R eine Alkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI3.2 worin R obige Bedeutung hat und Rl einen hydrolytisch abspaltbaren Rest darstellt, hydrolysiert.