DE2457079A1 - Verfahren zur herstellung von 4-hydroxy-3-methoxyphenylacetonitril - Google Patents
Verfahren zur herstellung von 4-hydroxy-3-methoxyphenylacetonitrilInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues chemisch eigenartiges
Verfahren zur Herstellung des 4-Hydroxy-3-methoxyphenylacetonitrils,
das als Zwischenprodukt zur Herstellung von Pharmazeutika Verwendung findet.
4-Hydroxy-3-methoxyphenylacetonitril ist wie alle anderen Hydroxyphenylacetonitrile
bisher nur schlecht zugänglich gewesen, da die übliche Nitrilsynthese über das Benzylhalogenid einen vorherigen
Schutz der phenolischen OH-Gruppe erforderlich macht. So wurde Homovanillinsäure ausgehend von Vanillin auf folgendem vielstufigen
Weg hergestellt:
^VCHO
H2(PtO2)
—- ^
—- ^
C6H5COCl
S2
S2
CH2OH
CH3O
SOCl,
CH2Cl
KCN /—. (NaOH)
C6H5COO-(^)-CH2CN *-
CH3O
^)-CH2CN
CH3O
NaOH
-*- HO-^jVCH2COOH
CH3O
Lit.: Berlin, Scherlin, Serebrennikowa, Z. Obsc. chim. 19, 759,
766 (1949) CA. 1950, 1058
Le A 16 106
60 9 824/0989
Noch aufwendiger sind andere Synthesewe&e zur Homo\ranillinsäure
mit acyliertem 4-Hydroxy-3-methoxyacetonitril als Zwischenstufe (vgl. Hahn, Schales, Ber. 67, i486 (1934) und E.H. Fisher,
H. Hibbert JACS 69, 1208 (1947) ).
In einer neueren Publikation werden diese aufwendigen Schritte vermieden, indem man Vanillin zunächst mit Methylamin reduktiv
aminiert und das entstandene N-Methylvanillylamin in Dimethylformam;
setzt:
setzt:
/—\ νΓυυ9/ r—ν
ΤΙΓΐ-J I 1IVr1UA ι ft! TiTTJ ι TJ £- —- ττ/-\ // \\ /"ITJ JM"LT/"'TJ ι TJ Γ\
nU-Λ )-L>n\J + L/il-ylMrlo + -Tl0 XlU-\ /"v/iloAM.n.Oxl'x + XIr1U
formamid mit Kaliumcyanid bei Temperaturen von 110 - 130 C um-
(PtO2)
^ nu-<
"/-Un0IMnL-Xi-; -t- xiov
\ -/
je
c V-y c-
j
t-
CH3O
Lit.: J.H. Short, D.A. Dunnigan, CV. Ours, Tetrahedron 29, 1931
(1073).
In der generellen Vorschrift zur Herstellung von p-Hydroxyphenylacetonitrilen
wird von Short et al. angegeben, die Aminkomponente (1 Mol) mit 1,1 Mol Kaliumcyanid 6 Stunden in Dimethylformamid
bei 110 - 13O0C zu erhitzen, dann mit 0,875 Mol Eisessig zu versetzen
und das Lösungsmittel im Vakuum zu entfernen. Für den Fall der Umsetzung von N-Methylvanillylamin zu 4-Hydroxy-3-methoxyphenylacetonitril
wurde nur eine Ausbeute von 58 % der Theorie erhalten, was für eine technische Synthese des Nitrils völlig unbefriedigend
ist.
Die zitierten Autoren gingen bei dieser Nitrilbildung davon aus,
daß sich zunächst intermediär das Chinomethid bildet, welches dann Kaliumcyanid addiert:
Le A 16 106 - 2 -
609824/0 9 89
2A57079
0:
CH^O
CH2CN
CH3O
HO-C' V)-CH2CN
CH3°
Es wurde gefunden, daß man das 4-Hydroxy-3-methoxyphenylacetonitril
der Formel I
HO-/7 X>-CH2CN
CH3O
(D
in ausgezeichneter Ausbeute und hoher Reinheit erhält, wenn man
N-Alkylvanillylamine der allgemeinen Formel II
CH2NHR
(II)
CH3O
in welcher
R für einen Alkylrest steht,
mit Cyanwasserstoff (Blausäure) bei Temperaturen zwischen 140 und
1900C, vorzugsweise bei 110 - 1400C in inerten organischen
Lösungsmitteln umsetzt.
Es ist als ausgesprochen überraschend zu bezeichnen, daß nach dem erfindungsgemäßen Verfahren das 4-Hydroxy-3-methoxyphenylacetonitril
bei stark verkürzter Reaktionszeit in so guten Ausbeuten und so hoher Reinheit erhalten wird. Nach dem Stand der Technik
konnte nicht eiwartet werden, daß die Verwendung von Blausäure gegenüber der Verwendung von Alkalicyaniden Vorteile bringt.
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Die Vorteile des erfindungsgemäiteu Verfahrens bestehen darin, daß.
die Reaktionszeit von 6 auf 2 Stunden gesenkt werden konnte, was eine ökonomische Produktion ermöglicht. Vor allem aber konnte die
Ausbeute gegenüber dem Verfahren von Short et al. von 58 % auf ca. 90 % (88 - 94 %) gesteigert werden. Zudem fällt das Produkt
in besonders hoher Reinheit an und muß nicht destillativ gereinigt
werden.
Verwendet man 4-Hydroxy-3-methoxybenzylmethylamin und Blausäure als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch folgendes
Formelschema wiedergegeben werden:
HCN *- H°-(J3~ CH2CN
Die erfindungsgemäß verwendbaren Benzylamine der allgemeinen Formel II sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt
werden. Als Beispiele seien genannt:
(4-Hydroxy-3-methoxybenzyl)-methylamin, (4-Hydroxy-3-methoxybenzyl)-äthylamin,
(4-Hydroxy-3-methoxy-benzyl)-propylamin,
(4-Hydroxy-3-methoxybenzyl)-isopropylamin, (4-Hydroxy-3-methoxybenzyl ) -butylamin .
Die erfindungsgemäß verwendbare Blausäure kann in wasserfreier Form eingesetzt werden, oder aber mit Säuren, insbesondere organischen
Säuren wie Ameisensäure und Essigsäure im Reaktionsgemisch direkt aus ihren Alkalisalzen oder Erdalkalisalzen in situ
in Freiheit gesetzt werden. Hierbei ist ein Überschuß an Säure nicht schädlich.
Als Lösungsmittel kommen alle inerten organischen Lösungsmittel in Frage, insbesondere polare aprotische Lösungsmittel wie
Ν,Ν-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Tetrahydrothiophen-S-dioxLd,
N-Methylpyrrolidon, Tetramethylharnstoff, Hexamethylphosphorsäuretriamid,
Von diesen wird bevorzugt Dimethylsulfoxid verwendet.
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Bei der Durchführung der erfindur-gsgemäßen Reaktion setzt man pro
Mol Benzylamin der Formel II bevorzugt 1 bis 1,5 Mol Blausäure ein. Die Temperatur kann zwischen 100 und 1900C variieren;
vorzugsweise arbeitet man bei 110 - 14O°C.
Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem Druck durchgeführt werden. Vorzugsweise arbeitet man bei Normaldruck.
Das bei der Durchführung der erfindungsgemäßen Reaktion entstandene
4-Hydroxy-3-methoxyphenylacetonitril kann als Ausgangsprodukt
zur Herstellung des Narkotikums Propanidid Verwendung finden. Das Nitril wird hierzu zunächst verseift, .dann verestert
und zuletzt mit Chloressigsaurediathylamid alkyliert.
Das erfindungsgemäße Verfahren sei durch folgende Beispiele erläutert:
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Beispiel 1 a)
4-Hydroxy-3-methoxyphenylacetonitril
160,8 g N-Methylvanillylamin und 54 g Natriumcyanid werden in
1 1 Dimethylsulfoxid suspendiert und durch Erhitzen auf 1250C in
Lösung gebracht. Bei dieser Temperatur tropft man eine Lösung von 100 ml Eisessig in 200 ml Wasser zu und rührt 2 Stunden unter
Stickstoff bei 125°C nach. Dann kühlt man auf 80°C und destilliert das Dimethylsulfoxid im Wasserstrahlvakuum ab. Zum Rückstand gibt
man 900 ml Wasser und extrahiert mit 350 ml Chloroform. Die Chloroformphase wird mit Wasser ausgeschüttelt und mit Natriumsulfat
getrocknet. Abdestillieren des Chloroforms im Vakuum liefert ein Öl, das abgekühlt und angeimpft wird. Die gebildeten
Kristalle schmelzen bei 53 - 540C (Kp0 1 : 140 - 144°C). Die
Ausbeute beträgt 143 g (94 % der Theorie).
Beispiel 1 b)
160,8 g N-Methylvanillylamin werden in 1000 ml Dimethylsulfoxid
gelöst und bei 1250C 32 g wasserfreie Blausäure eingeleitet.
Dann wird 2 Stunden bei 1250C gerührt. Die Aufarbeitung erfolgt
wie in Beispiel 1 a) angegeben. Die Ausbeute beträgt 132 g (87 % der Theorie).
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Claims (2)
- 7 ? 2Λ57079Patentansprüche/Ί . Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxy-3-methoxyphenylaceto- \ nitril dadurch gekennzeichnet, daß man N-Alkylvanillylamine der Formel(I)H3COin welcherR für Alkyl stehtmit Cyanwasserstoff bei Temperaturen zwischen 140 und 1900C in inerten organischen Lösungsvermittlern umsetzt.
- 2. Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxy-3-methoxyphenylacetonitril, dadurch gekennzeichnet, daß man N-Alkylvanillylamine der Formel I in Anspruch 1 mit Cyanwasserstoff der in situ entsteht bei Temperaturen zwischen 110 und 14O°C in inerten organischen Losungsmitteln umsetzt.Le A 16 106 - 7 -60 98 24/098 9
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