DE3002909A1 - Verfahren zum herstellen von n-(4'pyridyl)-3,3-diphenyl-propylamin - Google Patents
Verfahren zum herstellen von n-(4'pyridyl)-3,3-diphenyl-propylaminInfo
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Description
ITALIANA SCHOUM S.P.A.
Mailand (Italien)
Mailand (Italien)
Verfahren zum Herstellen
von
N-(4'pyridyl)-3,3-diphenyl-propylamin
N-(4'pyridyl)-3,3-diphenyl-propylamin
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Herstellen von N-C41-pyridyl)-3,3-diphenyl-propylamin, auch als N-(3,3-Diphenylpropyl)-4-pyridin-amin
und mit dem Freinamen Phenpyramin bezeichnet.
Phenpyramin hat die folgende Strukturformel und ist eine
yr CH-CH2-CH2-NH
Verbindung, die in Form des Hydrochlorids therapeutisch verwendet wird. Sie zeigt eine bemerkenswerte spasmolytische
Wirkung, die sich besonders auf die glatte Muskulatur erstreckt.
Aus der Literatur ist bisher kein Verfahren zum Herstellen des Phenpyramins bekanntgeworden.
Es stellte sich daher die Aufgabe, ein Verfahren zum Herstellen von Phenpyramin in guter Ausbeute anzugeben.
030031/0867
Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe dadurch gelöst, daß
Zimtsäure in Gegenwart von Lewis-Säuren bei einer Temperatur von 0 bis 80 0C nach einer Friedel-Crafts-Reaktion
mit wasserfreiem Benzol umgesetzt, die erhaltene Di'phenylpropionsäure in einem wasserfreien Lösungsmittel bei einer
Temperatur im Bereich von 50 bis 100 0C mit einem Chlorierungsmittel in das entsprechende Säurechlorid
übergeführt, dieses in einem trockenen aprotischen Lösungsmittel mit 4-Aminopyrin umgesetzt und das erhaltene
Amid nach dem Umkristallisieren aus Methanol oder Äthanol durch Behandeln mit Lithiumaluminiumhydrid in einem trokkenen
aprotischen Lösungsmittel zu dem entsprechenden Amin reduziert wird.
Vorteilhafte Weiterbildungen des Verfahren sind in den Unteransprüchen
angegeben.
Die einzelnen Verfahrensschritte können durch nachstehendes Reaktionsschema wiedergegeben werden:
H=CH-COOH
CHCH2COOH-II
CHCH COCl III
CHCH2 CONH IV
030031/0867 BAD ORIGINAL
Zimtsäure (I) wird in Gegenwart halogenhaltiger Lewis-Säuren,
wie AlGl3, AlBr3, ZnCl2, FeCl3 oder BBr3,bei einer
Temperatur zwischen 0 und 80 0C nach einer Friedel-Crafts-Reaktion
zu Diphenylpropionsäure (II) umgesetzt, die aus dem Reaktionsprodukt abgetrennt wird. Sie wird
dann in einem wasserfreien Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 50 und 100 0C mit Chlorierungsmitteln, wie
SOCl2, SO2Cl2, COCl-COCl, POCl3 und (C6H5D3P + CCl4, behandelt
und in das entsprechende Säurechlorid (III) übergeführt.
Das rohe Diphenylpropionylchlorid CHI) wird in
einem wasserfreien aprotischen Lösungsmittel mit 4-Aminopyridin zu dem Pyridinamid-Derivat (IV) umgesetzt, das durch
Umkristallisieren aus Methanol oder Äthanol gereinigt und in einem wasserfreien aprotischen Lösungsmittel zu Phenpyramin
(V) reduziert wird.
An Hand nachstehender Beispiele, auf die die Erfindung nicht beschränkt ist, wird das Verfahren erläutert.
120 g (0,53 mol) 3,3-Diphenylpropionsäure, die durch eine,
Friedel-Crafts-Synthese aus Benzol und Zimtsäure erhalten worden war, wurde in 900 ml wasserfreiem Benzol suspendiert
und mit einer Lösung von 44 ml Thionylchlorid in 150 ml wasserfreiem Benzol versetzt. Das Reaktionsgemisch
wurde am Rückflußkühler zum Sieden erhitzt und acht Stunden auf dieser Temperatur gehalten. Danach wurde das Lösungsmittel
abdestilliert, und überschüssiges Thionylchlorid wurde bei einer Temperatur von 40 bis 50 0C mit
Hilfe einer Vakuumpumpe abgesaugt.
Das so erhaltene Säurechlorid wurde in 500 ml wasserfreiem Benzol gelöst und mit einer Lösung von 104,6 g (1,06 mol)
- 6 0300 31/0867
4-Aminopyrid-n in wasserfreiem Benzol versetzt. Das Reaktiosgemisch
wurde am Rückflußkühler zum Sieden erhitzt und acht Stunden auf Siedetemperatur gehalten. Danach wurde
das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit 15$iger methanolischer Natronlauge (15 g NaOH auf
100 ml Methanol) behandelt und mit Chloroform extrahiert. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wurde das Reaktionsprodukt aus einem Methylenchlorid-Diäthyläther-Gemisch umkristallisiert
und ergab eine Ausbeute von 105,0 g (65,61 der Theorie) reines Säureamid.
Die so erhaltene Verbindung hatte einen Schmelzpunkt von 179 bis 180 0C. Der durch Chromatographie auf Kieselgel-Platten
60 F«r* unter Verwendung eines 95:5-Chloroform-Meth.anol-Gemisches
als Eluiermittel bestimmte Rf betrug 0,28.
Das IR-Spektrum mit KBr ergab folgende Gipfel: 3400, 3240,
3150, 1700, 1590, 1515, 1490, 1295, 1210, 1160, 995, 820, 743 und 700 cm" . Die charakteristischen PMR-Linien in
CDCl3 lagen bei 8,5-7,0 (m, 14H, aromatisch); 5,2 (m, 1 H,
NH), 4,65 (t, j = 8 Hz, 1H); 3,25 δ (d, j = 8 Hz, 2H).
BEISPIEL 2
Herstellung von Phenpyramin
105 g des nach dem Verfahren des Beispiels 1 hergestellten N-(4f-pyridyl)-3,3-diphenyl-propionamids wurden in 1500 ml
wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst, und zu der Lösung wurde langsam und unter Kühlen in einem Eisbad eine Suspension
von 19,8 Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml wasserfreiem
Tetrahydrofuran zugesetzt. Nach dem Mischen wurde das Gemisch am Rückflußkühler auf Siedetemperatur erhitzt
und vier Stunden auf dieser Temperatur gehalten. Dann wurde überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid durch Zusatz
von wasserhaltigem Tetrahydrofuran zersetzt und das Lö-
0300*17/6867
sungsmittel im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde mit
1 Öliger methanolischer Natronlauge (10 g NaOH auf 100 ml
Methanol) aufgenommen und mit Chloroform extrahiert. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand aus
einem Gemisch von Methylenchlorid und Diäthyläther umkristallisiert. Es wurden 90,5 g (90,5V der Theorie)
N-(4'-pyridyl)-3,3-diphenyl-propylamin erhalten.
Der Schmelzpunkt des so erhaltenen Phenpyramins betrug
117 bis 119 0C. Die Chromatographie auf Kieselgel-Platten
60F2U mit einem 90:10-Gemisch von Chloroform und Methanol
ergab einen Rf von 0,11.
Die IR-Absorption mit KBr ergab folgende Gipfel: 3420,
3240, 3140, 1600, 1522, 1490, 1475, 1218, 1160, 987, 812, 772, 750 und 700 cm"1.
Das PRfI-Spektrum in CDCl2 ergab folgende Linien: 8,33
(d, j = 6 Hz, 2H); 7,43 (s, 10H); 6,4 (d, j = 6 Hz,
2H); 4,75 (t verbreitert, 1 H, NH); 4,13 (t, j = 8 Hz,
1H); 3,2 (m, 2H); 2,3 δ (t, j = 8 Hz, 2H).
Anstelle des in den vorstehend beschriebenen Beispielen verwendeten Tetrahydrofurans kann man als aprotisches
Lösungsmittel auch Benzol, Toluol, Diäthyläther oder 1,2-Dimethoxyäthan benutzen.
030031/0867
Claims (3)
- PATBNTAN WALTSBÜROSCHUMANNSTR. 97 · D-4000 DÜSSELDORFTelefon: (02TI) 683346 Telex: 08586513 cop dPATENTANWÄLTE:
Dipl.-Ing. W. COHAUSZ ■ Dipl.-Ing. R. KNAUF ■ Dr.-Ing., Dipl.-Wirtsch.-Ing. A. GERBER · Dipl.-Ing. H. B. COHAUSZPatentansprücheVerfahren zum Herstellen von N-(4'-pyridyl)-3,3-diphenyl-propylamin (Phenpyramin), dadurch gekennzeichnet , daß Zimtsäure in Gegenwart von Lewis-Säuren bei einer Temperatur von 0 bis 80 0C nach einer Friedel-Crafts-Reaktion mit wasserfreiem Benzol umgesetzt, die erhaltene Diphenylpropionsäure in einem wasserfreien Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von 50 bis 100 0C mit einem Chlorierungsmittel in das entsprechende Säurechlorid übergeführt, dieses in einem trockenen aprotischen Lösungsmittel mit 4-Aminopyridin umgesetzt und das erhaltene Amid nach dem Umkristallisieren aus Methanol oder Äthanol durch Behandeln mit Lithiumaluminiumhydrid in einem trockenen aprotischen Lösungsmittel zu dem entsprechenden Amin reduziert wird. - 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß eine Lewis-Säure aus der Gruppe AlCl3, AlBr3, ZnCl2, FeCl3, BBr3 ein Chlorierungsmittel aus der Gruppe SOCl2, SO2Cl2, COCl-COCl, POCl3, CC6H5D3P + CCl4 und ein aprotisches Lösungsmittel aus der Gruppe Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran, Diäthyläther und 1,2-Dimethoxyäthan verwendet wird.34 003
U/un030031/0867 - 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet , daß als Chlorierungsmittel SOCl- und als wasserfreies aprotisches Lösungsmittel Tetrahydrofuran verwendet werden.030031/0867
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| EP0143082A1 (de) * | 1983-07-25 | 1985-05-29 | RBS PHARMA (ROGER BELLON SCHOUM) S.p.A. | Verwendung von Fenpyramin wie Heilmittel mit antiagregatorischer, vasodilatatorischer, antithrombotischer und Antiangenischer Wirkung |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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| JPS55102565A (en) | 1980-08-05 |
| IT1162708B (it) | 1987-04-01 |
| ES488375A0 (es) | 1980-12-16 |
| ES8101553A1 (es) | 1980-12-16 |
| BE881319A (fr) | 1980-05-16 |
| NL8000490A (nl) | 1980-08-01 |
| IT7919708A0 (it) | 1979-01-30 |
| JPS603386B2 (ja) | 1985-01-28 |
| FR2447913A1 (fr) | 1980-08-29 |
| FR2447913B1 (de) | 1983-12-09 |
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Legal Events
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