DE1618820B2 - Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven 13 beta-substituierten Gonapentaenen und das 17- eckige Klammer auf (2R:3R)-Tartramylhydrazon eckige Klammer zu des 3-Methoxy-8-(14)-seco-13 beta-methyl-14,17-dioxo-gona-1,3,5( 10), 9(ll>tetraens - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven 13 beta-substituierten Gonapentaenen und das 17- eckige Klammer auf (2R:3R)-Tartramylhydrazon eckige Klammer zu des 3-Methoxy-8-(14)-seco-13 beta-methyl-14,17-dioxo-gona-1,3,5( 10), 9(ll>tetraensInfo
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Description
35
worin R und R' die vorstehenden Bedeutungen haben, mit einem Hydrazid, einem Semicarbazid,
einem Semioxamazid, einem Diol und einem Alkoxycarbonylhydrazin, die mindestens eine optisch
aktive Gruppe besitzen, kondensiert, das 3-RO-8(14)-Seco-13/?-R'-14-oxo-17-R"-gona-l,3,5(10),
9(ll)-tetraen der allgemeinen Formel
45
55
worin R und R' die vorstehenden Bedeutungen haben und R" den Rest des verwendeten Ketoreagens
bedeutet, aus dem Reaktionsgemisch isoliert, den Rückstand einer starken Mineralsäure
oder einem Agens zum funktionellen Austausch in Anwesenheit von Wasser unterwirft, wobei eine
Rückführung in das Ausgangs-sym-Diketon erfolgt, das 3-RO-8(W)-SeCO-IS/?-R'-14-oxo-17
- R" - gona - l,3,5(10),9(ll) - tetraen mit einer starken Mineralsäure in wasserfreiem organischem
Lösungsmittel zum entsprechenden 3-RO-13/3-R'
-17 - R" - Gona - l,3,5(10),8,14 - pentaen der allgemeinen Formel
R'
10
20 RO
worin R, R' und R" die vorstehenden Bedeutungen haben, cyclisiert, das man einer sauren Hydrolyse
oder der Einwirkung eines Agens zum funktionellen Austausch unterwirft.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Ausgangssym-Diketon das
3-Methoxy-8-(14)-seco-14,17-dioxo-13-methylgona-l,3,5(10)9,(ll)-tetraen und das Ketonreagens
das (2-R:3-R)-Tartramhydrazid ist.
3. Das 17-[(2R:3R)-Tartramylhydrazon] des 3-Methoxy-8-(14)-seco-13/S-methyl-14,17-dioxogona-l,3,5(10),9(l
l)-tetraens.
Zur Herstellung aktiver Verbindungen muß man Aufspaltungsmethoden von racemischen Produkten
anwenden, aber man verliert so die Hälfte des Ausgangsprodukts.
Die Aufspaltung bringt außerdem oft noch andere Nachteile mit sich, und bei bestimmten Verbindungsklassen ist sie besonders schwierig durchzuführen.
Dies ist insbesondere bei der Aufspaltung von Ketoverbindungen der Fall, wozu ein amerikanischer Autor
kürzlich geäußert hat (W. R. A dam s, J.A.C.S., 1966, 88,162): »Die Aufspaltung von racemischen Ketonen
oder Aldehyden, obwohl sie bei der Untersuchung von Reaktionsmechanismen und bei der Synthese häufig
von Interesse ist, stellt weiterhin ein schwieriges Problem dar.« (Vergleiche zu diesem Punkt ebenfalls
E. L. E1 i e 1, Stereochemistry of Carbon Compounds,
herausgegeben von McGraw-Hill Book Company, 1962, S. 56 und folgende.)
So verwenden japanische Autoren (T. M i k i et Coil. Chemical and Pharmaceutical Bulletin of Japan,
Bd. 13, S. 1285, 1965) bei einer Steroidsynthese als Zwischenprodukt das S-Methoxy-lS-methyl-n-oxogona-l,3,5(10),8,14-pentaen,
wobei die Aufspaltung erst zwei Stufen weiter vorgenommen wird, was bereits wenig wirtschaftlich ist, und sie erhalten nur geringe
Ausbeuten.
Das Verfahren, das Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist, ermöglicht die Herstellung von optisch
aktiven Ketoverbindungen; es beruht auf völlig anderen Prinzipien. Es vermeidet die grundsätzlichen
Schwierigkeiten der Methoden, die vorstehend beschrieben wurden.
Es ist vor allem insofern bemerkenswert, als es keine Aufspaltung im klassischen Sinne erfordert, jedoch
den chemischen Weg verwendet und von inaktiven Produkten ausgeht.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur R'-17-R"-Gona-l,3,5(10),8,14-pentaen der allge-Herstellung
von 13/5-R'-Gona-pentaenen der allge- meinen Formel
meinen Formel
R'
R'
IO
worin R und R', die gleich oder verschieden sein können, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen
bedeuten, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in einem organischen Lösungsmittel ein sym-Diketon
der allgemeinen Formel
30
35
worin R und R' die vorstehenden Bedeutungen haben, mit einem Hydrazid, einem Semicarbazid einem
Semioxamazid, einem Diol und einem Alkoxycarbonylhydrazin, die mindestens eine optisch aktive Gruppe
besitzen, kondensiert, das 3-RO-8(14)-Seco-13/S-R'-14-oxo-17-R"-gona-l,3,5(10),9(ll)-tetraen
der allgemeinen Formel
45
55
worin R und R' die vorstehenden Bedeutungen haben und R" den Rest des verwendeten Ketoreagens bedeutet,
aus dem Reaktionsgemisch isoliert, den Rückstand einer starken Mineralsäure oder einem Agens
zum funktioneilen Austausch in Anwesenheit von Wasser unterwirft, wobei eine Rückführung in das
Ausgangs-sym-Diketon erfolgt, das 3-RO-8(14)-seco-13^-R'-14-oxo-17-R"-gona-l,3,5(10),9(ll)-tetraen
mit einer starken Mineralsäure in wasserfreiem organischem Lösungsmittel zum entsprechenden 3-RO-13/?-
R"
worin R, R' und R" die vorstehenden Bedeutungen haben, cyclisiert, das man einer sauren Hydrolyse oder
der Einwirkung eines Agens zum funktionellen Austausch unterwirft.
In diesem Verfahren ergibt die Kondensation des Ausgangsdions mit dem Ketonreagens die Bildung von
zwei Diastereoisomeren: Das Diastereoisomere der gewünschten 13/?-Konfiguration und das mit der entgegengesetzten
Konfiguration am 13-Kohlenstoff; manchmal bildet sich ebenfalls — im allgemeinen in
sehr beschränkter Menge — das Produkt der Dikondensation an den beiden Ketofunktionen.
Ein beträchtlicher Vorteil des vorliegenden Verfahrens besteht darin, daß es die Gewinnung des Diastereoisomeren
mit am 13-Kohlenstoff entgegengesetzter Konfiguration und gegebenenfalls des Produkts der
Dikondensation erlaubt, wobei diese Produkte in das Ausgangsdion übergeführt werden.
Ein anderer beträchtlicher Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß es durch Modifizierung
des zwischen den verschiedenen Verbindungen der Reaktionsmischung bestehenden Gleichgewichts
erlaubt, selbst in diesem Milieu die Gewinnung des unbrauchbaren Diastereoisomeren mit 13-Konfiguration
und des gegebenenfalls gebildeten Dikondensationsprodukts durchzuführen und so zur ausschließlichen
Bildung von 3 - OR - (14) - Seco - 130-R'-14-oxo-17-R"-gona-l,3,5(10)-9(ll)-tetraen
zu führen.
Hierzu wird die Kondensationsreaktion des Symdiketons mit dem Ketonreagens in einem Lösungsmittelsystem
durchgeführt, das so ausgewählt ist, daß das Kondensationsprodukt mit 13jö-0rientierung unter
den anwesenden Verbindungen am wenigsten löslich ist; das Austreten dieses Produkts aus dem Reaktionsmilieu
ruft dann eine spontane und kontinuierliche Verlagerung der Reaktion zu seiner alleinigen
Bildung hin hervor.
Dieser zusätzliche Vorteil wird besonders gut erläutert durch die Anwendung des erfindungsgemäßen
Verfahrens auf die Kondensation von 3-Methoxy-8(14)-seco-14,17-dioxo-13-methyl-gona-1,3,5(10),
9(ll)-tetraen mit (2R:3R)-Tartramhydrazid (Weinsäureamid-hydrazid)
in wäßrigem Methanol in Anwesenheit von Essigsäure; das 17-([2R:3R]-Tartramylhydrazon)
des 3-Methoxy-8(14)-seco-13/i-methyl-14,17 - dioxo - gona - l,3,5(10),9(l 1) - tetraens, das in
diesem Milieu von den anwesenden Verbindungen am geringsten löslich ist, ist aus dem Reaktionsmilieu
leicht abzutrennen, so daß das Gleichgewicht zwischen den anwesenden Verbindungen schließlich zur alleinigen
Bildung der gewünschten 13ß-Verbindung verlagert
wird.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist darüber hinaus durch folgende Punkte charakterisiert:
Das Ketonreagens ist (+)(R)-5-(a-Phenyl-äthyl)-semioxamazid,
(IR:3R:4S) -Methoxycarbonylhydrazin, (2R:3R)-Tartramhydrazid, 2,3-Propandiol; das
organische Lösungsmittel, in dem die Kondensation des Symdiketons mit dem Ketonreagens durchgeführt
wird, stammt aus der Gruppe niedermolekularer aliphatischer Alkohole, Äther und chlorierter Lösungsmittel.
Die starke Mineralsäure ist ausgewählt aus der Gruppe Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure
und Schwefelsäure.
Das Reagens zum funktionellen Austausch ist ausgewählt aus der Gruppe Brenztraubensäure und GIyoxalsäure.
Die saure Hydrolyse wird mittels einer starken Mineralsäure durchgeführt, die ausgewählt ist aus
der Gruppe Chlorwasserstoffsäure; Bromwasserstoffsäure und Schwefelsäure.
Die Erfindung wird besonders bei der Herstellung von optisch aktiven Ausgangsstoffen für pharmazeutische
Produkte, wie konzeptionsverhütende, östrogene und Antihypercholesterolämie-Mittel, verwendet.
Eine besonders interessante und erläuternde Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht
in der Herstellung von S-Methoxy-lS/J-methyl-n-oxogona-l,3,5(10),8,14-pentaen,
ausgehend von dem von Natur aus inaktiven 3-Methoxy-8(14)-seco-r4,17-dioxo-13-methyl-gona-l,3,5(10),9(ll)-tetraen.
λ Beispiell
Herstellung von (—)-3-Methoxy-13/?-methyl-17-oxogona-l,3,5(10),8,14-pentaen,
ausgehend von dem
von Natur aus inaktiven S-Methoxy-Sjl^seco-
14,17-dioxo-13-methyl-gona-l,3,5(10X9(ll)-tetraen, mit Hilfe von (+)(R)-5-(a-Phenyläthyl)-semioxam-
azid
1. Kondensation des Ausgangsdions mit
(+) (R)-5-(a-Phenyläthyl)-semioxamazid
und Abtrennung der beiden Diastereoisomeren
Man führt in 5 ecm Methanol 500 mg 3-Methoxy-8,14 - seco -14,17 - dioxo -13 - methyl - gona -1,3,5(10),
9(ll)-tetraen (F. = 800C) ein Produkt, das von
Thomas B. Windholz, John H. Fried et Arthur A. Patchett, Journal of Organic Chemistry (1963),
28, S. 1093, beschrieben ist, dann 380 mg (+)(R)-5-(a-Phenyläthyl)-semioxamazid,
F. = 167°C, la]f
= +102° (c = 1,1%, Chloroform), ein Produkt, das von N. J. Leonard und J. H. Bοyer, Journal of
Organic Chemistry (1950), 15, S. 42, 43, beschrieben ist, ein. Man rührt etwa 120 Stunden unter Stickstoffatmosphäre
bei Raumtemperatur, dampft dann die Reaktionsmischung unter reduziertem Druck zur
Trockne ein.
Der erhaltene Rückstand wird auf Silicagel mit einer Mischung aus Benzol/Essigsäureäthylester (7:3)
chromatographiert.
Man erhält zunächst 80 mg des Ausgangsdions, dann 100 mg einer Mischung desselben Produkts und
des (—)-17-[(R)-5'-(a-Phenyläthyl)-semioxamazons] des S-Methoxy-S.l^-seco-14,17-dioxo-13a-methylgona-l,3,5(10),9(ll)-tetraens.
Die dritte Fraktion (122 mg) besteht aus dem (-)-17-[(R)-5'-(a-Phenyläthyl)-semioxamazon]
des 3-Methoxy-8,14-seco-14,17-dioxo-13«-methyl-gona-l,3,5(10),9(ll)-tetraens.
Der Stickstoffwert dieses amorphen Produkts ist 8,4 g pro 100 g (Theorie 8,62 g pro 100 g).
UV-Spektrum (in Äthanol):
Max. bei 208 ηΐμ ε = 30 700
Max. bei 263 ηΐμ ε = 24 700
Inflexion bei 298 πΐμ ε = 6 350
IR-Spektrum (in Chloroform):
Max. bei 3400 cm"1 und 3340 cm"1
(=NH-Bande)
Max. bei 1750 cm"1, 1715 cm"1, 1680 cm"1 (=C = O-Bande)
Max. bei 1750 cm"1, 1715 cm"1, 1680 cm"1 (=C = O-Bande)
Zirkulardichroismus (in Dioxan):
4 300πΐμ = -10,07
4 275ΐημ = -24,6
4 247πΐμ = +22,94
4 220 πΐμ = +9,60
Eine vierte Fraktion (236 mg) besteht aus dem (+)-17-[(R)-5'-(a-Phenyläthyl)-semioxamazon] des
y/yg l,3,5(10),9(ll)-tetraens, F. = 174°C, [α]? = +269°
(c = 0,4%, Dimethylformamid).
Eine zur Analyse umkristallisierte Probe (Fp. und [a\2o unverändert) weist folgende Charakteristik^ auf:
Analyse: C29H33O4N3 = 487,58
Berechnet ... C 71,43, H 6,83, N 8,61%; gefunden..... C 71,4, H 7,0, N 8,8%.
UV-Spektrum (in Äthanol):
Max. bei 261 bis 262 πΐμ ε = 27 000
Inflexion bei 297 ηΐμ ε = 7 250
IR-Spektrum (in Chloroform):
Es ist identisch mit dem des 13<z-Diastereoisomeren.
Es ist identisch mit dem des 13<z-Diastereoisomeren.
Zirkulardichroismus (in Dioxan):
4 295ηΐμ = +13,064
4 275 ΐημ = +27,14 /]ε 253 ηΐμ=-17,39
4 228ΐημ = +11,04 4 223ΐημ= +9,11
4 207 πΐμ = 18,88
Eine fünfte Fraktion (153 mg) besteht aus dem 14,17-Di-[(R)-5'-(a-phenyläthyl)-semioxamazon] des
3-Methoxy-8,14-seco-14,17-dioxo-13-methyl-gonal,3,5(10),9(ll)-tetraens,
F. = etwa 1400C.
UV-Spektrum (in Äthanol):
Max. bei 206 πΐμ ε = 47 100
Max. bei 263 πΐμ ε = 37 700
fo IR-Spektrum (in Chloroform):
Starke Banden von =NH und — C = O.
Soweit bekannt, sind das (-)-17-[(R)-5'-(a-Phenyläthyl)
- semioxamazon] des 3 - Methoxy -8,14-seco-13a-methyl-14,17-dioxo-gona-l,3,5(10),9(l
l)-tetraens, das entsprechende rechtsdrehende Diastereoisomere mit 13/9-Methyl-Konfiguration und das 14,17-Di-[R-5'-((i-phenyläthyl)-semioxamazon]
des3-Meth-
yyg-1,3,5(10), 9(ll)-tetraens in der Literatur nicht beschrieben.
2. Zyklisierung und Hydrolyse des Diastereoisomeren mit 13/?-Methyl-Konfiguration
a) Zyklisierung
| UV-Spektrum (in Äthanol) | bei | : | Πΐμ | = -2,21 |
| Inflexion | bis | 221 ΐημ ε = 11650 | Πΐμ | = +2,89 |
| Max. bei 228 | bei | 229 πΐμ ε = 12700 | Πΐμ | = -9,6 |
| Max. | bei | 235 ΐημ f = 13 350 | Πΐμ | = -9,72 |
| Inflexion | bis | 241 mμ ε= 10 200 | ||
| Inflexion bei 302 | bei | 303 πΐμ ε = 24 300 | ||
| Max. | bei | 313 πΐμ ε = 29 100 | ||
| Inflexion | 324 mμ ε = 22900 | |||
| Zirkulardichroismus (in Dioxan): | ||||
| 1« 325 | ||||
| /J1 293 | ||||
| .'J, 233 | ||||
| /J1 226 |
io
i5
In 5 ecm einer 1,5 η-Lösung von wasserfreiem Bromwasserstoff
in Dioxan führt man bei +150C unter Stickstoffatmosphäre 500 mg des (+)-17-[(R)-5'-(a
- Phenyläthyl) - semioxamazons] des 3 - Methoxy-8,14-seco-13/S-methyl-14,17-dioxo-gona-1,3,5(10),
9(ll)-tetraens,F. = 174° C, [α] f = +269° (c = 0,4%,
Dimethylformamid), hergestellt unter 1, ein. Man rührt 20 Minuten bei etwa +150C, Fügt langsam
15 ecm Wasser zu, saugt den gebildeten Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser, dann mit einer wäßrigen
Natriumbicarbonatlösung, schließlich mit Wasser bis zur Neutralität; man isoliert durch Absaugen, trocknet
im Vakuum und erhält 480 mg des rohen 17 - [(R) - 5' - (α - Phenyläthyl) - semioxamazons] des
3 - Methoxy - Uß - methyl -17 - oxo - gona -1,3,5(10),
8,14-pentaens, das als solches für die folgende Stufe verwendet wird.
b) Hydrolyse
Das unter a) erhaltene Produkt wird mit 2,3 ecm Wasser und 7,2 ecm Brenztraubensäure zusammengegeben;
man rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur, neutralisiert mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung,
saugt den Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser bis zur Neutralität, trocknet im Vakuum und
erhält einen Feststoff, der nach Auflösen in Methylenchlorid durch Durchlesen durch eine Magnesiumsilikatsäule
gereinigt wird. Nach einer letzten Reinigung durch Kristallisation aus Isopropyläther erhält
man 90 mg (—)-3-Methoxy-13/S-methyl-17-oxo-gonal,3,5(10),8,14-pentaen,
F. = 143°C, [a~\l° = -100°
(c = 0,7%, Chloroform).
Nach einer erneuten Kristallisation aus Isopropyläther sind die Charakteristika des Produkts folgende:
F. = 143° C (unverändert), [a] 2S = -103°(c = 0,7%,
Chloroform).
Analyse: C19H20O2 = 280,36
Berechnet ... C 81,39, H 7,19%;
gefunden.... C 81,4, H 7,4%.
gefunden.... C 81,4, H 7,4%.
3. Gewinnung des ursprünglichen Dions, ausgehend von dem Diastereoisomeren
mit I3a-Methyl-Konfiguration
Man führt 100 mg des (-)-17-[(R)-5'-(a-Phenyläthyl)-semi-oxamazons]
des 3-Methoxy-8(14)-seco-14,17-dioxo-13a-methyl-gona-l,3,5(10),9(ll)-tetraens
in 4 ecm Aceton ein, fügt 0,5 ecm Wasser und etwa 0,2 ecm Brenztraubensäure zu, bis ein pH von 1,5
erhalten wird. Man rührt die Reaktionsmischung 24 Stunden bei Raumtemperatur, gießt dann in Wasser
und extrahiert mit Äther. Man wäscht die Extrakte mit Wasser, mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung
und mit Wasser. Man trocknet und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Man erhält 64 mg eines
kristallisierten Rückstandes, der aus dem von Natur aus inaktiven 3-Methoxy-8(14)-seco-14,17-dioxo-13-methyl-gona-l,3,5(10),9(ll)-tetraen
besteht, das man reinigt (Ausbeute der Reinigung: etwa 87%).
Das Produkt ist in allen Befunden mit dem Ausgangsprodukt identisch. Auf analoge Weise gewinnt
man das ursprüngliche Dion, ausgehend von dem 14,17-Di-[(R)-5'-(a-phenyläthyl)-semioxamazon] des
3-Methoxy-8(14)-seco-14,17-dioxo-13-methyl-gonal,3,5(10),9(ll)-tetraens,
F. = 1400C.
55
60
Soweit bekannt, ist das (—)-3-Methoxy-13/i-methyl-17-oxo-gona-l,3,5(10),8,14-pentaen
in der Literatur nicht beschrieben.
Herstellung von (—)-3-Methoxy-13/S-methyl-17-oxogona-l,3,5(10),8,14-pentaen,
ausgehend von dem von Natur aus inaktiven 3-Methoxy-8,14-seco-
14,17-dioxo-13-methyl-gona-1,3,5( 10),9( 11 )-tetraen,
mittels (IR: 3R: 4S)-Menthoxycarbonylhydrazin
1. Kondensation des Ausgangsdions mit (IR:3R:4S)-Menthoxycarbonylhydrazin
und Isolierung des Diastereoisomeren mit 13/S-Methyl-Konfiguration
In 15 ecm Chloroform führt man 2,5 g 3-Methoxy-8,14-seco-14,17-dioxo-13-methyl-gona-1,3,5(
10),9(l 1 )-tetraen, F. = 8O0C, dann 1,875 g (1R:3R:4S)-Menthoxycarbonylhydrazin,
F. = 98°C, [α]!? = -81,8° (c = 1,1%, Chloroform), ein von R. Wood ward,
Journal of American Chemical Society, 1941, 63, 120, beschriebenes Produkt, ein, fügt 2 Tropfen Essigsäure
zu, rührt 20 Stunden bei Raumtemperatur und bringt die Reaktionslösung unter reduziertem Druck
zur Trockne. Der erhaltene Rückstand wird auf Silicagel mit Chloroform, das 5% Essigsäureäthylester enthält,
chromatographiert. Nach Entfernung einer ersten Fraktion, die aus 3-Methoxy-8,14-seco-14,17-dioxo-13-methyl-gona-l,3,5(10),9(ll)-tetraen
besteht, isoliert man eine zweite Fraktion von 1,5 g, die aus einer Mischung von dem 17-[(1R:3R:4S)-Menthoxycarbonylhydrazon]
des 3-Methoxy-8,l 4-seco-14,17-dioxo-13«-methyl-gona-1,3,5(10),9(lI)-tetraens
und von dem entsprechenden 13^-Methyldiastereoisomeren
besteht.
Das Diastereoisomere mit 13/i-Methyl-Konfiguration
wird aus der Mischung durch eine Kristallisation in Äthanol und anschließende aufeinanderfolgende
Umkristallisationen aus Methanol abaetrennt. Man erhält so 300 mg des (+)-17-[(lR:3R:4S)-Menthoxycarbonylhydrazons]
des 3 - Methoxy - 8,14 - seco-13/i-methyl-14,17-dioxo-gona-1,3.5(
10).9( 11)-tetraens.
409 513/406
F. = 175bisl76°C,[a]i? = +148°(c = 0,75%, Chloroform).
Analyse: C30H42O4N2 = 494,65
Berechnet ... C 72,84, H 8,55, N 5,66%: gefunden .... C 72,8, H 8,4, N 5,6%.
UV-Spektrum (in Äthanol):
Max. bei 265 bis 266 ΐημ ε = 19 500
Inflexion bei 298 πΐμ *· = 4 500
IR-Spektrum (in Chloroform):
Absorption bei
3400 cm"1 (=NH-Bande) 1740 und 1700 cm"1 (=C= O-Bande)
Zirkulardichroismus (in Methanol/Chloroform/
Wasser/Essigsäure 65:20:10:5)
4 300πΐμ= +5,81
Δε 263 m|i = +24
ζΙε238πΐμ = -18,4
Der trockene Auszug der Mutterlaugen von verschiedenen Umkristallisationen besteht aus einer Mischung
der beiden diastereoisomeren 13a-Methyl- und 13/S-Methylhydrazone, wobei die Mischung reich an
13a-Methylisomeren ist.
Man gewinnt schließlich eine dritte Fraktion, die aus dem (-H^n-Di-ftlR.-SR^SJ-menthoxycarbonylhydrazon]
des 3-Methoxy-8,14-seco-13-methyl-14,17 - dioxo - gona - l,3,5(10),9(l 1) - tetraens besteht.
Das Produkt wird durch Umkristallisationen aus einer Isopropanol—Chloroform-Mischung gereinigt.
Man erhält das reine Dihydrazon, F. = etwa 1900C, [«]*>
= -31,8° (c = 0,75%, Chloroform).
Der Stickstoffwert dieser Verbindung ist 8,3 g pro 100 g (Theorie: 8,11 g pro 100 g).
UV-Spektrum (in Äthanol):
Max. bei 264 ηΐμ Inflexion bei 295 πΐμ
ε = 20200 ε = 3 940
IR-Spektrum (in Chloroform):
Absorption bei:
3400 cm-1 (=NH-Bande) 1740 und 1700 croT1 (= C= O-Bande)
Max. bei 1500 cm"1 (stark): (Aromatenbande)
Soweit bekannt, sind die vorstehend isolierten Verbindungen, d.h. das (+)-17-[(lR:3R:4S)-Menthoxycarbonylhydrazon]
des S-Methoxy-Sj^seco-lS-methyl-14,17-dioxo-gona-l,3,5(10),9(l
I)-tetraens und das entsprechende Isomere mit I3a-Methyl-Konfiguration
sowie das (—)-14,17-Di-[menthoxycarbonylhydrazon]
des 3 - Methoxy - 8,14 - seco -13 - methyl-14,17-dioxo-gona-l,3,5(10),9(ll)-tetraens,
in der Literatur nicht beschrieben.
2. Zyklisierung und Hydrolyse des Diastereoisomeren mit 13/3-Methyl-Konfiguration
Man führt unter Rühren in Abwesenheit von Feuchtigkeit 280 mg des (+)-17-[( 1R: 3R: 4S)-Menthoxycarbonylhydrazons]
des S-Methoxy-S.l^-seco-lS/i-methyl
- 14,17 - dioxo - gona - l,3,5(10),9(ll) - tetraens, F. = 175 bis 176° C, \a}? = +148°(c = 0,75%, Chloroform)
in 3,2 ecm Dioxan ein, kühlt die erhaltene Suspension auf etwa +120C, fügt 1 ecm 6,9 n-Bromwasserstofflösung
in Dioxan zu, rührt 20 Minuten und verdünnt mit 1,6 ecm Wasser. Es bildet sich ein Niederschlag,
man fügt 1,6 ecm Aceton zu, rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur, verdünnt dann mit Wasser,
rührt noch 30 Minuten, saugt den Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser und erhält nach Trocknen
240 mg eines Produkts, das durch Chromatographie auf Silicagel mit einer Mischung von Benzol/Essigsäureäthylester
(9:1) gereinigt wird. Der erhaltene Feststoff wird aus Isopropyläther kristallisiert, und
man erhält 88 mg (-^-Methoxy-BjS-methyl-n-oxogona-l,3,5(10),8,14-pentaen,F.
= 143°C,[a]i° = -103° (c = 0,7%, Chloroform), das mit dem im vorstehenden
Beispiel beschriebenen Produkt identisch ist.
3. Gewinnung des ursprünglichen Dions,
ausgehend von der Mischung der Diastereoisomeren mit 13a-Methyl- und 13/S-Methyl-Konfiguration
ausgehend von der Mischung der Diastereoisomeren mit 13a-Methyl- und 13/S-Methyl-Konfiguration
Man führt 100 mg der oben erhaltenen Mischung aus dem (+)-17-[(lR:3R:4S)-Menthoxycarbonylhydrazon]
des 3-Methoxy-8(14)-seco-13/3-methyl-14,17-dioxo-gona-l,3,5(10),9(ll)-tetraens
und dem entsprechenden Isomeren mit 1 Sa-Methyl-Konfiguration in 5 ecm Aceton ein, fügt 0,5 ecm Wasser und
etwa 0,2 ecm Brenztraubensäure zu, bis man einen pH von 1,5 erhält. Man rührt die Reaktionsmischung
24 Stunden, gießt dann in Wasser und extrahiert mit Äther. Man wäscht die Auszüge mit Wasser, mit einer
Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser. Man trocknet, dampft dann im Vakuum zur Trockne ein und erhält
das ursprüngliche Dion, d. h. das 3-Methoxy-8(14)-seco-13-methyl-14,17-dioxo-gona-l,3,5(10),9(ll)-
tetraen.
Auf analoge Weise gewinnt man das ursprüngliche Dion, ausgehend von dem (-)-14,17-Di-[(lR:3R:4S)-menthoxycarbonylhydrazon]
des 3-Methoxy-8(14)-seco
- 13 - methyl - 14,17 - dioxo - gona - l,3,5(10),9(l I)-tetraens, F. = 1900C, [α]ί? = -31,8° (Chloroform).
Herstellung von (—)-3-Methoxy-13/9-methyl-17-oxo-
gona-l,3,5(10),8,14-pentaen, ausgehend von dem
von Natur aus inaktiven 3-Methoxy-8(14)-seco-14,17-dioxo-13-methyl-gona-l,3,5(10),9(ll)-tetraen, mittels (2R:3R)-Tartramhydrazid
von Natur aus inaktiven 3-Methoxy-8(14)-seco-14,17-dioxo-13-methyl-gona-l,3,5(10),9(ll)-tetraen, mittels (2R:3R)-Tartramhydrazid
1. Kondensation des Ausgangsdions mit (2R:3R)-Tartramhydrazid und Isolierung des Diastereoisomeren
mit 13/3-Methyl-Konfiguration
In 840 ecm Methanol führt man unter Rühren 165,6 g 3-MeUiOXy-S(M)-SeCO-HlT-dioxo-lS-methyl-gonal,3,5(10),9(ll)-tetraen,
F. = 8O0C, 104,4 g (2R:3R)-Tartramhydrazid,
F. (Rohr) = 152, dann 2000C, [α]«>
= +124° (c = 1%, Wasser), ein von Friedrich N e r d e 1 und Erich Henkel, Berichte 85, S. 1138
bis 1144 (1952), beschriebenes Produkt, 50,4 ecm Essigsäure und 168 ecm Wasser ein. Die Suspension
6ö wird 72 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre
gerührt. Man saugt sodann den erhaltenen kristallisierten Niederschlag ab, wäscht ihn
mit einer Mischung Methanol/Wasser (5:1), dann mit Wasser. Das nach Trocknen erhaltene Produkt (207 g)
wird gesiebt, dann mit 1500 ecm Methanol unter Rückfluß
gerührt. Nach Zugabe von 200 ecm Wasser kühlt man auf 0° C, saugt ab, wäscht mit einer Mischung von
Methanol/Wasser (7:1) und erhält nach Trocknen
185 g des (+)-17-[(2R:3R)-Tartramylhydrazons] des S-Methoxy-S.M-seco- 130-methyl- 14,17-dioxogona-l,3,5(10),9(ll)-tetraens,
was einer Ausbeute von 75,5%, bezogen auf das Ausgangsdion, entspricht, F.- = 192°C, [a]^ = +234° (c = 1%, Pyridin) und
[a]g> = +264° (c = 0,2%, Methanol).
Analyse: C23H29O6N3 = 443,48
Berechnet ... C 62,29, H 6,59, N 9,47%; gefunden.... C 62,1, H 6,7, N 9,5%.
UV-Spektrum (in Äthanol):
Max. bei 262 bis 263 πΐμ Inflexion bei 298 πΐμ
ε = 19 900 ε = 4700
Zirkulardichroismus (in Dioxan):
Αε 300 πΐμ = +5,92 (Inflexion)
Δε 267 πΐμ = +22,18
4 244πΐμ = -19,62
4 244πΐμ = -19,62
Soweit bekannt, ist das (+)-17-[(2R:3R)-Tartramylhydrazon] des 3-Methoxy-8(14)-seco-13ß-methyl-14,17-dioxo-gona-l,3,5(10),9(ll)-tetraens
in der Literatur nicht beschrieben.
2. Zyklisierung und Hydrolyse des Diastereoisomeren mit 13/5-Methyl-Konfiguration
In 300 ecm einer 1,5 n-Bromwasserstoffsäurelösung
in wasserfreiem Dioxan führt man unter Stickstoffatmosphäre und unter Rühren 30 g des (+)-17-[(2R:
3R) - Tartramylhydrazons] des 3 - Methoxy-8,14-seco-13/3-methyl-14,17-dioxo-gona-l,3,5(10),9(ll)-tetraens,
F. = 192° C, erhalten unter 1, ein.
to Die auf etwa +150C gekühlte Reaktionsmischung
wird 10 Minuten gerührt, dann führt man 150 ecm
Wasser ein und nach 20 Minuten 900 ecm Wasser; man rührt noch 30 Minuten, saugt ab, wäscht mit
Wasser, dann mit einer Natriumbicarbonatlösung, schließlich mit Wasser. Nach Trocknen erhält man
18,76 g eines rohen Produkts, das nach Auflösen in Methylenchlorid durch Filtrieren über eine Magnesiumsilikatsäule
gereinigt wird. Die erhaltene Methylenchloridlösung wird unter reduziertem Druck zur
Trockne gebracht; der Rückstand wird aus Isopropyläther kristallisiert. Man erhält so 12,6 g (—)-3-Methoxy-13/S-methyI-17-oxo-gona-l,3,5(10),8,14-pentaen,
was einer Ausbeute von 67%, bezogen auf das Ausgangsdion, entspricht; F. = 143°C, [α]%° = -103°
(c = 0,7%, Chloroform), identisch mit dem in den Beispielen 1 und 2 beschriebenen Produkt
Claims (1)
1. Verfahren zur Herstellung von 13/3-R'-Gonapentaenen
der allgemeinen Formel
worin R und R', die gleich oder verschieden sein können, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen
bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man in einem organischen Lösungsmittel
ein sym-Diketon der allgemeinen Formel
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