DE1618820A1 - Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Ketoverbindungen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Ketoverbindungen

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DE1618820A1
DE1618820A1 DE19671618820 DE1618820A DE1618820A1 DE 1618820 A1 DE1618820 A1 DE 1618820A1 DE 19671618820 DE19671618820 DE 19671618820 DE 1618820 A DE1618820 A DE 1618820A DE 1618820 A1 DE1618820 A1 DE 1618820A1
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Robert Dr Bucourt
Jean-Claude Gasc
Lucien Nedelec
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
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Description

PATENTANWÄLTE
DR. F. ZUMSTEIN - DR. E. ASSMANN 1618820 DR. R. KOENIQSBEROER - DIR--PHY8. R. HOLZBAUER
IVLEFON: B**4 7e und 881011
TELEORAMME: ZUMPAT MOTVCHECKKONTOi MONCHCN Oil SS
BANKKONTO I BANKHAUS H. AUFHKUtER
β MONOHEN S.
BRAUHAUSaTRAMG 4/M
1097 J)
; Paria* Frankreich
BEB*3 Si=S *SS SSE SSSESSSISESSSSSiS Verfahren zur Heretellune op-feieoh aktiver Ketoveri>in«iungen
Sie vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Ketoyerbindungen
Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Heratel- * lung von 13ß~B5-Gona-pentaenen dur allgemeinen Formel It
20dd16/14fi
BAD ORIGINAL ■-■ ".'.'V:.-..^
worin B und R% die identr'.ach oder verschieden sain können« einen Alkylrest rait t bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten<,
Die bedeutende Bolle? die dia optisch aktiven Verbindungen in der Chemie und insbesondere in der Chemotherapie spielen, let bekannt* Ihre Pharmakologieehe Aktivität ist im allgemeinen eine direkte Funktion ihrer Konfiguration
Bb ist andererseits bekannt» daae die Natur die organischen Körper, die aaymmgtrieche Kohlenstoffatoms enthalten, in optisch aktiver Form liefert„ Die chemische Synthese führt jedoch nur zu rasemischen, d.h» gegenüber polarisiertem Lioht inaktiven Produkten»
JSa sind andererseits neuere Verfahren der sogenannten aeymnetri sehen Synthese» basierend au j IMuktloaserscheinungen» bekannt, Jedoch atelliη ei« bie jetzt nur wissenschaftliche Kuriositäten dar, die nur in seltene» und für sich isolierten Fällen angewandt werden könne» Und nur inäoaig optische Ausbeuten ergeben »
Zu? Herstellung aktiver ¥ejAindungen muse aan also mt Auf apaltuDgsffiethüdeti dieee'r raceäciechen Produkte Zuflucht nehmen, aber eaa vtrliert öö die Hälfte ä®& Asiögangepi-odukts und dlea
fi/ue
BAD ORIGINAL
--eft in definitiver Weise/o Im FaIIe7 wo die Gewinnung des~unerwünschten optischen Antipoden vorgesehen let, let eie fast immer eine mit viel,Arbelt verbundene und folglich beschwerlich*-Operation.
Die Aufspaltung bringt ausserdem oft noch andere Hachteile mit eioh und bei beetimmten Verbindungsklassen 1st sie besondere *
schwierig durchzuführen» Diee let insbesondere bei der Aufspaltung von Ketoverbindungen der Fall* wozu ein amerikanischer Autor kürzlich geäussert hat (W,R. AMHS9 J.AoCS., 1966, 88, 162)» "Die Aufspaltung von racemischen Ketonen oder Aldehyden, obwohl eie bei der Untersuchung von Reaktionamechaniemen und bei der Synthese häufig von Intereeee let, stellt weiterhin ein eohwieriges Problee dar" (vergleiche su diesem Funkt ebenfalls eJl· SLIEL9 Stereochemistry of Carbon Compounds» herausgegeben von Mc GBAW-HILL, Book Company 1962, Seite 56 und j folgende)·
So verwenden japanische Autoren (T4 HIKI et Coil Chemical and Pharmaceutical Bulletin of Japan, Band 13, Seite 1165, 1965) bei einer Steroidsynthese als Zwischenprodukt das 3-Methoxy-13-Bethyl»17-oxo*>eona-1v3»$(10)t8v_<t4-'P«n.taen'»..wöbei die Aufspaltung erst zwei Stufen welter vorgenommen wird, was.bereits wenig wirtschaftlich ist, und sie erhalten nur geringe Ausbeuten.
BAD ORIGINAL
Das Verfahren, dae Gegenstand der vorliegend·« Erfindung iet# ermöglicht die Hereteilung von optisch aktiven Ket©verbindungen; ee beruht auf· völlig unterschiedenen flgUEiem» Ee ver-
neidet die grundeätslichen Schwierigkeiten der Methoden, die vorstehend beschrieben wurden,
" Ee let vor allen insofern bemerkenswert, ale es keine Aufapal
tung im klaesiechen Sinne erfordert» jedoch den ohemiachen Weg verwendet und von inaktiven Produkten auegeht,
Piesee Verfahren enthält chemische Operationen» die auf bekannten Prinzipien beruhen» deren Kombination jedoch unbekannt iat und ein neue« erfindefiechea Konzept darstellt.
Gooäee der vorliegenden Erfindung kondoneiert man zur Heratellung von "i^Q-^'-Gona-pentatsnan der allgemeinen Formel I:
worin JR und R* die voreteftertde B*?dout;ung habenp in einen organischen Milieu ein eym-Diketou der allgewoinon Porrael;
BAD ORIGINAL
161882&
worin B und R* die vorstehenden Bedeutungen neben» sli einem Ketonreagene, da β auogewählt let au« tiJ"=s Hydrazid, einem Semicarbazid, eines Seei-ojtaniaeid, sine« Molr einem Dithiol und exÄSä ^1^^^52rHtJö^lh3f^eaiiiir ciie mindeettne eiße optisch aktive Gruppe aufweieen, erhält eine Gleichgewiobtsmiachung von 3-RÖ-8C f 4)t-Seeo-f 30-H* *T4-cKtt»1 Ti-B^-AOoA-HJ* U *#t 9i t f >-tetraen der all gt et inen
von
tetraen der allgemeinen Formel»
-1,3,5CTO)
20-9916/1^69
BAD ORIGINAL
und gegebenenfalls voc 5-B0-e(t4)~Seöo~i3-Bf-14P t7~«i-R"-goira-1r 3» 5 C? O)«9( H)-tetraen der a!!gemeine» formels
worin R und RJ die voret«hendeis Bedeutungen haben, und
R* den Beet dee verwendeten Ksteriraagens bedeutetf ieoliert das 3-se-eCt 4>^Seco™f 3ß^B '-14-oxo-17 —B**-eona«t, 3? 5( 10), 9( 11) Überführt dae 3-R0-8{14)-Seeo-13ei-H—14-oxo-17-R·»- - f, 3o 5{ 10) ρ 9C * 1}-tetra«n und daü g^gebsnonfalia gebildete
209816/14 69
BAD ORIGINAL
duroh Einwirkung ejLner starken Mineral eau ro oder eines A gene eum funktion«Ilen. Auetaueoh in Anwesenheit ton Wasser in das Ausgangseyndlketon, das aan In den Syntheeeayklua rückführt, eyolleiert das 3-BO»e(14)-8eoo«130-Rl-U»oxo-17-R"-eoBa-1 i3t5OO),9(11)-tetraen mit Hilfe ein or starken Mineralsäure in einem wasserfreien organicohen Lösungsmittel, erhält das entsprechende 3-RO-i 3ß-*Bf-it-RH»ßona-1,3? 5(^ O) ί βρ'14-pentaen der allgemeine» Formel?
worin R, R' und Rl! die voretehandön Bedeutungen haben, unterwirft letzteres einer sauren Hydrolyeo oder.der Einwirkung eines Ageno zum funktionellan Aue tauech und isoliert dan gewünschte 15ß-ft*-Gone-pentaen - .
Tn diegem Verfahren ergibt die Kondensation des AusgangsdionB ait dem Ketonreagens die Bildung von «wei Piaatereoisomeren: Das Diestereoisooere dargewünocht en 13S~lConfiguration und das mit der ent ge gonge sets ten Konfiguration am 13-'Kohlenstoff;
BAD ORIGINAL
•anoh«»1 bildet eich ebenfalle - in allgemeinen in sehr be· ■ohx&nkter Menge ~ das Produkt der Dlkondeneation an den beiden Ketofunktionen.
Ein beträchtlicher Vorteil dee vorliegenden Verfahrene beateht darin» daee ee die Gewinnung des Dlastereoieomeren mit an 13-Kohlenstoff entgegengesetzter Konfiguration und gegebenenfalls dee Produkte der Dlkcndensation erlaubt, wobei dieee Produkts in daa Auegangadion überführt worden
Diese Überführung kann bei den Produkten JLn rein ο a Zustand oder bei Mischungenρ die man In den Rückständen der Reinigung des Diaetereoisomeroη ait T3ß Konfiguration findet, durchgeführt werden. Diese überführung wird durchgeführt, indem man die Schutzgruppe der Kot'ofunktionen dieetfr Produkte nach üblichen > Verfahren, wie eaure Hydrolyse oder funkt lonelier Austausch,- abspaltet und man erhält so das Ausgangsdioii, das man sodann einen neuen, wie oben definierten Behandlungezyklue unterwirft«
Κι» ergibt sich dabei die Möglichkeit der überführung des Auagangedipne in ein optisch aktives Produkt nit Ausbeuten oberhalb 50 #, was ebenfalls die vorliegende Erfindung von den klassischen Aufspaltungaverfahren unterscheidet
2 0 9 8 1 6 / U 6 9 BAD ORIGINAL
t S
1S18S20
Bin anderer buträehtlteher Vorfteil dee Verfahrens besteht dar in t datja eo durch Modifizierung dee
zwischen den Yeraebielanun VerMndungen der Heaktionaralecbung bestehenden Gleichgewichte erlaubt, selbst in dieaeni Milieu die Gewinnung dee unbrauchbarer* Diaatereoieomeren mit
13 Oi-Koniiguration and dee gegebmenfalle gebildeten Dikonden- j
eationaprodukte durchzufüh^riv und ec zur aueeehlleeelichen Siläiang von ?-QB^fi«i)-Secö«13ß-Bi-14"O3Co-l7^Rll-gonß^1,3, 9(11}-tetraen B
Hierzu ••*-r^ && Konäenaatlonsrealcfclon üqb'Sym-uiksttjna mit dem -ötonrea^ens in einem Iji58?angaoitteloyeteiB äurehgeführt, *a bo ausgewählt ist, daes da» Kojidenaationaprodulct mit 1 iß Orientierung unteivden anwesenden yerbindungen am wenigaten irialich lot; das Aujjtreten diesen Produkts aus dem Kealctions«jHeu ruft dann sine spontane und kontinuierliche Verlagerung der Heaktion zu aeiner alleinigen Bildung hin hervor»
JDieaer zueStzliche Vorteil wird besonders gut erläutert durch die Anwendung des erfindimgegemäeeen Verfahrene auf die Kondensation von 3~Hethoxy-8(i4)'8eoo-T4tt7r'dioxO"13-'iaethylgona-I^^CtOheitiJ-tetraen mit (2R:3B>^artramliydraaid (WeIr^ . säure-aaid-hydrazidl} in wäßrigem Methanol in Anwesenheit von Essigsäure* daa 17~(/?Rr3B7-tartraaylhyäTazon) des 3-Methoxy-
209816/1469
BAD ORIGINAL
14» 17· dio3iO~ßona-»1,3p500)w9(11 )-tetraeno„ das in die sea Milieu rokt den anwesenden Verbindungen am geringsten löslich ist9 1st aus deia Eeaktionemiliwu leicht abautrennen, so dass das Gleichgewicht zwischen den anwesenden Verbindungen ecblleselioh sur alleinigen Bildung der gewünschten 13fi-Verbindung verlagert wirdο
Das erfindungegefflässe Verfahren ist darüber hinaus durch folgende Punkte charakterlaierti
Das Ketonreagene ist beispielsweise (+)(R)~5-(0t-Phenyläthyl) -sewii0X8B0aid, ( TRi 3Bt 4S)-Menthoxycarbonylbydrazin, (2Ri5R)-2lartroiBhydre*ld, 2,3-Propandioli
das organische Mllleirp in dem die Kondensation des Symdiketons mit dem Ketonreagens durchfβführt wird» staunt aua der Gruppe niederer allphatieeher Alkohole, Äther und chlorierte Löeungeaittalo
Die starke Mineralsäure 1st ausgewählt aus der Gruppe Chlorwasserstoff säure, Brorawaoserat offaäure und Schwefelsäure.'
Das Reagens zum funktionollen Austausch 1st ausgewählt aus der Gruppe Brenztraubensäure und Glyoxalsäure-,
209816/U69
BAD ORIGINAL
Die aaure Hydrolyse wird nittale einer starken Mineralsäure durchgeführt» die ausgewählt ist aus der Gruppe Chlorwasaeratoffaäurc, BroMwaeseratoffeäure und Schwefelsäure·
Die Erfindung wird besondere bei der Herateilung von optieoh aktiven Auagangaatoffen für pharmaseutieche Produkte, wie !conception β verhütende* östrogene und Antihypercholeeterol- I
änio-Mittel, verwendet v
■ ·
Eine besonders 5ntoreeeant3 und erläuternde Anwendung dea erfindungegeBäaeen Verfahrens beetoht in der Herstellung von 3-Methoxy--13ß~«ethyl-17-oxo-goiia-i»3»5(10), 8,14-pentaen,ausgehend von den von Natur aua inaktiven 3~&tetboxy-8(i4)~eeco-14, l7-dioxo«13-iaethyl-gona-1, 3t 5{ 10), 9( 11 )"tetraeno
Die folgenden Beispiele erJäutern die Durchführung dee erfin-
r "
dungagenueee» YerfahreneP ohne die Anwendung tu beschränken α
2-aaei.fi/ue9-
BAD ORIGINAL
Beispiel 1 Hera te llung von («•
1«3.5(10).8,i4~pentaen. ausgebend von dem von Natur aua Inaktiven 3-Methoxy-e. 14-^000-14,«, 17~dioxo~i3-aetbylgona~1.3.5(1Q).9(11)~tetraen mit Hilfe von (+)(R)-5-(Of-Phenyläthyl)~oeaioxaBiazld
1 ο) Kondeneation^dee Auegan^gdione rait _ 1+2 (.R)t~5-{&-"ϊ!!ϊ£22Ϊ~ ^i!?Xilr§S°i°?i5?!?i3™H5ä ,Abtrennung !?§£ Λ?Α$*Ά Diastereoiaoneren
Man führt in 5 ceo Methanol 500 mg 3-Methoxy-8rU~eeco~14t17-dioxö-13-«nethyl-gona-1f3,5(10),9(1i)-tetraen (Fc « 8O0C), ein Produkt, dao von Thomas B. WIHIXlOLZ, John H. FRIED et Axthur A PATCHETT, Journal pt Organic Chenietry (1963), 28, Seite 1093t beschrieben iat, dann 380 og ( + )(R)~5~(Ctf -Phenyläthyl)-eemioxamazid, P» = 1670C1, /JkJy^ - +102° (c «1,1 %, Chloroform), ein Produkt, das von N°J« LEONARD und JoH, BOYER, Journal of Organic Chemistry (1950), Vl* Saite 42, 43. beschrieben ist, ein. Man rührt etwa 120 Stunden unter Stickstoff atmosphäre bei Baumtemperetür, dampft dann die Reaktionsmischung unter reduziertem Druck zur Trockne ein»
Der erhaltene Rückstand wird auf Silicagel mit einer Miachung aus Bensol/Essigsäureäthyleeter (7s3) Chromatograph!ort^
=209816/1469-
BAD ORIGfNAL
Kan erhält zunächst 80 mg äe« Auegangadione, dann TOO mg
einer Miechung desselben Produkte urd dee (~)~17-/ÜR)~5'~ (OC -.PhenyläthyD-semioxaajazonf7 de· 3~Methoxy-8914-eeqo~14,17- dioxo-13Of ~inethyl~gona~1,3t 500), 9( 11)-tetraene . Die dritte
Erektion (122 mg} beeteht aua dem (-)-V7-^R)-5*-( <X-Phenyl-
äthyD-eemioxaiBazon/ dee J-liethoxy-8, U-aeco-i^p^-dioxo-I^DC- *
methyl-gona-1,3»5(10)p9(11)-t9traene»
Der Stickstoffwert dieses amoxphen Produkte let 8,4 g pro 100 g (Theorie 8,62 g pro ?00 g)„
ÜY^Spektrum (in Äthanol);
Max» bei 208 αμ i « 30
Max* bei 263 αμ S « 24
Inflexion bei 298 ψ ί « 6 350 j
IB~Spektrum (in Chloroform)« Max, bei 3 400 cn"1 und 3 340 cm**1 (*NH~Bande) Max. bei 1 750 cm""1, 1 715 oof1, 1 680 cn"1 (=C=0-Bande) ZirkulardichroiamuB ( in Dioxan)?
Ac -5°° B^J * -10,07 Δ£ 275 ψ * -24,6 A6 24*7 ψ « +22,94 Δ, 220 op m +9,60
2 0 9 8 1 87 U 69 BAD ORIGINAL
Bine vierte Traktion (236 fag) beeteilt aus den (+)-17-^Th)~5s-( Oi -Pbenylätbyl) -oeraioxucia 30:^7 dee 3~Methoxy-8* 14-eeco~14,17-
174°C,
+269° (o » Of4
Sine zag Analyse umkristallluierte Probe» (Fp0 und £&7γ? unyer- * ändert) weist folgende Cherakteristika auft
berecbnets C 71,43 H 6,83 N 8,61 ^
gefundent 71,4 I9Q 8,8
UV-Suaktruji (in Xtbmol)i
Max. bei 261-262 mu € - 27 000
Inflexion be) 297 ψ C= 7 250
IR-gpektrum (in C/iloroforia)»
£a lot idMtisch tait des des 13C*-Diaeter«oi8oeeren.
209816/U89
BAD ORIGINAL
Zlrkulardichrolaam» (in Dioxan)x
Αε 295 iop - +13fO64
Δ£ 275 cu - +27,H
Λε 253 au - ■ -17,39
&£ 226 au » + 1*1*04
Λε 223 "9i ■ +9» M -
207 κι». - Λ:.
Eine fünfte Fraktion (153 »^) b©at«ht aus dom 14P 17-I) 5v--( 0f-phenyläthyl)-a«mioKamteon7 dee 3-Methoxy'Öp"i4 eeco-14t17~dioxo*i3-methyl gona-1,3S b(10),9(11)-tetraeneP
P, « etwa HO0Go £ » 47 IOC
yV-Spektrua (in Äthanol)» 37 700
Max. bei 206 iqu
Max. bei ^3 fflti
IB-SpektruD (in OhlorolOre)» Starke Banden τοη -NH und «C=0»
Soweit bekannt, aind dae (^}~17
oxanazon/ den 3-Methoyy-8,1 <|-β·οο-13<X~uethyl-'i A9 17~dioxo gona-1,3i.5(10),9{1 i)-f-etraenep dae entepreohende rechte-
drehende Diaetereoieomer« nit 13ß-Methy1-Konfiguration und das 14,17-Di-/fi~5 M Ot-phenylethyl )~8enioxamazon7 dee 3»Methoxy-8,14~aeoo 13~methyl-14p 17-dioxo~goria-1,3» 5( 10), 9( tetraene in der Literatur nicht beeohriebsn,
133-Me thy !-Konfiguration a) Zykl isle rung;
In 5 ecm eine? 1P5n-Lösung von waseerfreiem Bromwasserstoff in Dioxan führt man bei +150C unter Sticketoffatmoaphäre 500 ng deo (♦)~17~/CB)-5M^-Phenyläthyl)-semioxemamzone7 dee 3-Methoxy~8p14-aeco-13ß~nethyl-14»17-dioxo-gona-1,3,5(10)-9(1i)~tetraena, P. * 174°CP <&/p°c +269° (e = O9A-Ht Dimethylformamid), hergestellt unter 1c), eine Man rührt 20 Minuten bei etwa +15°» fügt langnam 15 ecm Wasser zu, eaugt den gebildeten Niederschlag abr wäscht ihn «ait Wasoer,, dann mit-einer wäßrigen NatriunbioarbonatlösungP achlieeelioh mit Waeaer bis zur Neutralität; man isoliert durch Absaugen, trocknet im Vakuum und erhält 480 mg dee rohen 17-/TR)-5'~(0( Phenyläfchyl)-8emioxaraazono7 desi 3~Methoxy-i3ß'aethyl"17 oxo-gona Ί »3t5(10)f 8,i4"pentae"5Q, dae Bin α oleheu für die folgende StUie verwendet wj rd >
209816/U69
BAD ORfGJNAL
- η
b) Hydrolyse
Das unter a) erhaltene Produkt wird mit 2F3 com Wasser und 7? 2 com Brenztraubensäure «raoaminengegebenj »an rührt t Stunde bei Rauoteoperatur, neutralisiert mit einer wäßrigen ffatriuebicarbonatlöBUxig, saugt den Niederschlag ab, wäscht ihn alt Wasser bis zur Neutralitatj trocknet im Vakuum und erhält einen
Feststoffρ der nach Auflöadn la Hethylenohlorid duroh Durchleiten duroh eine MagneBiumaililcatoäule gereinigt wird. lach einer letzten Reinigung durch Kristallisation aus Isopropyl™ äther erhält man 90 ng (~)-5-MethO3ty-t3S-'aethyl™1i7~oxo*gona'-1,3,5(10),8Pt4-penteen, F. - U3°0t </W§° « ^00° (c · 0,7 % Chloroform),
Mach einer erneuten Kristallisation aus Ieopropyläther sind die CharakterlBtlka dos Ptodukto folgendet
F, « t43°c (unverändert), βύψ"« -ίΟ3° (ο - 0r7 % GhloroT fora)
Anaive ο χ
berechneti C Θ1,;59 Η 7,19 gefunden« 81,4 7P4
6Θ
UV-Spektrum (in Xthanol):
Inflexion bei 22t ψ £ « 11 650
!fax» bei'228-229 a$i £ « 12 700
Hex, bei 255 op & * 13 950
Inflexion bei 241 ^u € » 10 200 IhflexioTi bei 302-305 κρ £ « 24 300
Max. boi J\3 νψ €^29 100
Inflexioit bei 324 »|x S^ 22 900 ZiricuIardichroiaEma (in Bioxan}*
Soweit bekannt, i»t (tarn (-) 3-Mothoxy~13ß methyl-17-oxo- gona 1»3f 5(10),8,14-pentaon its der Literatur nicht beschrieben.
3°) Gewinnung dee ureprünglicben Diona, auegebend von de» Diaeteregiaoraere^
Man fahrt 100 ßg «lea (^)-W-/W-5-M OC-Phenyläthyl>~-aemi~ oxamazone/ dea 3-Methoxy-8C 14)—eeco-14# 17-dioxo-130C,-nethyl-' gona«-T,3t5CiO)f9(itJ-tetraewa in 4 cc« Aceton ein» fügt
209818/1469
BAD ORIGINAL
Op 5 ecm Waaser und etwa 0„2 ocn Brenztraubensäure su, bis ein pH von 1,5 erhalten wird, Matt rührt die Reaktionaalaohung 24 Stunden bei Bauateaperatur, giesst dann in Wasser und extraqiert alt Äther, Man «äeoht die Extrakte «it Wtaeer, Bit einer gesättigten Hatrluabioarbonatlueung und alt faaaer. Man trocknet und danpft la Yakuua sur Trockne «in« Man erhält 64 ag eines kristallisierten Rückstand«»f der au· dea von latur aus inaktiven VMethoxy-8(l4)-etoo-14,l7-dioxo-13~«§thyl~ gona-1,3,5(10),9(11)-tetraen beeteht, dae aan reinigt (Auebeute der Reinigung! etwa 67 Jf).
Dae Produkt let la allen Befunden alt dta Attegangaprodukt identisch* Auf analoge Wüiee gewinnt aaa da· ureprüngliche Dion, auegehend von de« 14,17-Di-^TR)-59-(A-phenyläthyl)-aeaioxaaazon7 de· 3-Methoxy-8(l4)~eeoo~i4,17-dioxo-'55-eethyl" gona=.1,3,5(10)#9(11)»tetraene, P, « 1400C. (
Beispiel 2 HerateHung von (-)~3«-liethoxy-13fi~Bethyl-17~oxo-gona~1.3.5(iO)~
8.I4«pentaenfl ausgebend von den von Matur aua inaktiven
17~dioxo-13-Bethyl°-wona-1. 3o 5( 10)-
9(11)-tetracp. alttela (1R;3R;45) Manthoxyc»rbonyihydrazip
1.) Kondene^tion dee Auaj^n^eidloneja.ltei.1Hi
e ?in_und _I§ öl i.erun g__de g^Äaa te
20981 6/US9
BADORIGiNAL
In 15 ecm Chloroform führt most 2„5 g 3-Methoxy~8r 14=-eeco-14117-dioxo~i 3~ßiethyl -gone- 1, 3P 5f 10) , 9( 11)-tetraen, P0 β 600C, dann 1,075 g (1R:3Rt4S)-Menthoxycarbonylhydrasin, P, « 980C, /%,7|° » =81P8° (c * 1,1 & Chloroform), ein von R: WOODWARD, Journal of Anerlcan Chemical Society 1941» §2* 12C, beschriebene Produkt^ ein, fügt 2 Tropfen Essigsäure zu,
* rtihrt 20 Stunden bei HaumtoapcTPitur und bringt die Reaktionär lösung uatijr redussiertea Druck zur S'rockiie« Der erhaltene Rüok» stand wird auf Silicßgel rait Chloroforra, das 5 $> Eaaigaäureäthyloeter enthält, chrosiEtographlort, Nach Entferniang einer ersten Fraktion, die aue 3Metlioxy--8,i4 aeco-14» 17=-dioxo-13^ methyl-gona-1 r5r5(10) ,9(11 )"tetroi«i besteht, iaoliert man eine zweite Fraktion von 1,5 g, die aus einer Mischung von dem 17-/T*1Rs ?Rs4S) »Menthoxyearbonylhydrazon/ doe 3-Methoxy-8,i4-aeco«i4,17'dioxo-13(XH»ethyl-fcOna-1P3,5(10)p9(11)-tetraena und von dem entsprechenden 15ß~Methyldiaßtereoiaoiaeren besteht»
Das Diaatereoiaomere mit 1?5ß-Methyl»Konfiguration wird aus der Mischung durch eine Kristallisation in Äthanol, und anechlieasende aufeinanderfolgende ürakrietellisationen aus Methanol abgetrennt. Man erhält so 300 mg des (+)-17-</TiR*3R:4S)-Menthoxycarbonylhydrazona|7 öea ^-Methoxy-ej^-seco-ISß-nethyl-H, 17-dioxo-gona 1,3s5(1O),9(11)-tetraena, Po β 175~176°C, ^n +148° (c » 0,75 *, Chloroform) ο
209816/US9
BAD ORIGINAL
Analyse»
berechnet? C 72,84 H 8,55 N 5Ρ66 #* geiimdens 72Ρ8 8,4 5*6
Spektrum (in Äthanol}s
Max, bei 265-266 mp S= 19-
InjTloxion bei 298 nui _ £*« *4
!^Spektrum (in ChXoroforsa)«
Absorption bsi . ■ -
3 400 era"'1 (^H-Bande)
1 740 und 1700 ο»'"1 (=C=0-Bande)
(in Meth 65-s 20s H); 5)
np « +5p81 nya » 4^24 nyi « -18,4
Der trocken© Auszug dsr Muttorlaugen ?on verschisdonsa Uo-
kristalliaatioKsn besteht- am einer Mioohung dar beiden diastereoleomeron 1-3Ol -Hetfeyl» und 13ß"MethylhydrassorsQff wobei die Mischung reich an i3&~M<3thylieomeraK iat«■
209816/1469 BAD ORIGINAl.
Man gewinnt sehlieealich eine dritte Fraktion, dl« aus dem
(-)-U,17"Di»Ä1R:3R»4S}-menthoxycarbonylhyd?azon/ des
8,14-eeeo-3~Methoxy^ 5->methyl-14p ί 7-dioxo~gona~1 ? 3? 5( 10), 9( 11 -)" tetraeno besteht „ Das Produkt wird durch ümkrietalliaationon aue einer Iaopropanol/ChloroforBmiocaung gereinigt > Man erhält das reine Dihydrazon, F. » etwa 1900C9 βΚ7ψ » -31 #8° (c ^ OP75 ^ Chloroform)»'
Der StickBtoffwert dieser Verbindung ist 8,3 g pr;,- 100 g (Theorie ι 8P1 ι g pr< 100 g),
UV-Spektrum (in Jithanol)»
Max ο bei 264 ιψ € ·= 20 200
Inflexion bei 295 op €«3 940 Ifi-Spektriüffl (in Chlorofoio)» Absorption bei:
3 400 cm"1 (aBIi-Bende)
1 740 und 1700 cm"1 («C«=a-Bande)
Max^ bei 1 500 cm (stark): (Aronatenbande)
Soweit bekannt, sind die vorstehend ieolierten Verbindungen, dob. dae (+)-17-/CiRi3R«4S>--iieathoxycarboiiylbydrazon7 dee
209818/1469
BAD ORIGINAL -
ι .
3-Μβtho3ty-8p 14-eeco-13-»ethyl-14,17- dioxo-gona-f »3.5( 10), 9( 11)~ te tr acne und das β nt apre ohe η de Ißomero oit 13O(-llethyl-Konfiguration sowie das (^~14,17~Bi~^enthoxyoarbonylhydrazon7 dee 3-Methoxy-Bs 14~neoo~13-aothyl=>14,t7-ei0xo~gona~1,3» 5( 1O)-9(1i)~tetra£ne In der Literatur nicht beschrieben*
2o) Zyklioierung und Hydrolyea des Diaetereoisomeron oit
Han fahrt vwt or EUb ten in Abweeenhoit von Feuchtigkeit 280 mg dee (-0-17-/I tR2'i.at4S)—I(enthoxycar^onylhydrasone7 deo 3-Methoxy 8,14-Ö0CC-1 -5Ö-n6thyl-14r 17-<1ioxo-//ona-1 r3f 5(10) ,9(11 )-tetraenos Ρ» = 175-T76°Ce fäj^ * ^4βρ (ο »0,75 ^' Chloroform) in 3f2 eels Dio.ten ein, kühlt die erhaltene Sußpenoion auf etwa +f2°, fügt 1 ecm 6,9n-3rc23WßSQerstofjriöQUn.g in Dioxen auP n'ihrt 20 Minuten und verdünnt nit 1 r6 cc.^ Waeoer, Ee bildet eich ein Niödorachlag, isian fügt 1cß ccit Acöi'on suP rührt 2 Stunden bei Baues temperatur, verdünnt dann mit Wiissert. rilhrt noch 30"-Minuten, eaugt den Klederochlag ab, Wäscht ihn mit Waeaer und erhält nach Trocknen 240 ag eineu Produkte, 4aa dureh Ohromato-grephie auf Sillcagel-mit .«iner »».echung von Benzol/EeBigeäureäthyleeter (9»1) gereinigt wird» ßer erhaltene Feetetoff wird aus Isopropyläther krietalllsieri usid man erhält 88 rag ( -) -3-Metho35:y"i 3ß-ne thyl-17-ojto-Y:una^1,3,5(10), 8,14-pentaen, P0 m H3°C, /^7|0= -103* (c = 0,7 ^1, Chloroform), daa mit
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BAD ORIGINAL
dem ire vorstehenden Btiop.lel beoohrlebenen Produkt id sr» ti θ oh let.
3o) Gewinnung dta uraprünglichen DJ. on α. auagehend von der
|)iEg^
;Kon fi guration
Man führt 100 mg der oben erhaltenen Mischung aus den (+)-17-/11Rs3R:4ß)-äienthoxycarbonylhydrar:on/ dec 3 Methoxy β( 14} eeco-13ß-oethyl-14P17-dicjjo- gona^i f 3« 5( 10)'f 9( 11)-tetraena und dem ontepröchendan InomPiren rait 13Of -Methyl Konfiguration j. 5 ccJD Aceton ein» fügt 0P5 ccia Waettsr und etwa On 2 ccia Brenatraubeneüure zup bia eau einen pH von 1,5 arhälto Man rührt die Re&ktionömiachung 24 8tundenf gi.eeet dann in Wasaer und extrahiert wit Äther., Man wäscht öie Aussttge tait Wesser.^ mit oi.ner Natriunibioarbo«atlösung und mit Waeeer- Man trocknet» dampft dann im Vakuura zur Trockne ein und arhält dua urepriing-.licho Moiif c'oh. dae 3 'MCtUcXy-S(I" 4)- eoco -13-methyl-14P 17* lUoxo -gona-1, 3P 5 f 10) t 9(11) tetraen ^
Auf analoge Weise gewinnt man das ursprüngliche DionPausgehend von dem (-) 14t 17 Pi/riRs3W?4R)-iaenthoxycarbonylhydrazon7 deö 3-Methoxy~8{ 1Λ)-Β€οο- '»^methYl-i 4. Π dioxo-gona 1,3,5{ 10) · Si i ι)-tetraena» F *■ 19O°C, /"c^7|° » -31,8° (Chloroform),
20981 6/U.69
BAD
Beispiel 3
Herstellung von (~)~3-Ifethoxy~15Bj
1.3f5(1O).8fΤΦ-pentaan, ausgehend von dem von Natur aus
17~dioxor1 3~methyl-gona
1.3.5( 10) .9(11 )~tetraen aifetela (2Ri3R)-!ltartramhydra2id
1.) Kondensation des Auagangadiana mit (2Ri3R}~Tartramhydrezid i
und^Ieolierang ,dse^Diaatereoieomeren mit_1^3ß-Jiethy_l-Konfiguration .
In 840 Cera Methanol führt man unter Rühren 165,6 g 3-Methoxy-8(ΐ4)-seoo-14»1 ?-dioxO"15'asethyl'gona-113S 5( 1 D) ,9(11)^tetraen, Fe = 8O0C, 104p4 g (2R:3R)-Tartramhydrazid, Fo (Rohr) β 152? dann £00% /Ö/J0 -= +124° (c « 1 jie Waaaer), ein von Friedrich NERDEI; mn' Erich HESKEL, Berichte 8§., Seite 1138> 1144 (1952), beacbrisbenea PEodukt, 50,4 fcco Eseigaäure un'l 168 ecm Waeeer 3In1 Me Suspension wird 72 Stunden bei Raum- ( temperatur unter Stiakstoifataostphöre gerührt, !fan saugt so-denn den erhaltenen kristallisierten Kiederacblag ab, wäscht ihn mit einer Mischung Uath&nol/&aas9r (5?t>, dann mit Wasser* Dao nach Trocknen erhaltene Produkt (207 g) wird gesiebt, dann mit 1500 cös Hethanol unter RUckfluae gerührte Nach -Zugabe von 200 ecm ftastser kühlt man auf 0°, saugt ab? wäscht mit einer Mischung von Methanol/Waaear (7*1) und erhält nach Srockuen 185 g des (*)»17'/2ßi3R)-Tarti'amylhydrazone7 dee 3-tfetboxy-
BAD ORlÖINAt
8t14-eeco~13ß-methjrl~t4ft7~dioxo-gona~1 #3s5(1O)f9( 11) tatraene, wae ein«· Auebeute von 75»5 £r bezogen auf dae Auagangadion, entspricht, P. « 192°C, ΙΚ7ψ - +234° (c"« 1 & Pyridin) und
» +264Ö (c β-0,2 ft, Methanol)
Analyse; C25H29OgK5 » 445»48
berechnetι C 62,29 H 6,59 N 9,47 £ gefunden ϊ 62ff1 6,7 9p 5
UV-Spektrura (in X then öl )j
Max, bei 262-263 uu £ * 19 900
Inflexion bei 298 np £ « 4 700
2Irkulardiobr oioaue (in öiO3can)s
(Inflexion)
244 op
Soweit bekannt, iat das (+)~17^2Rs3R)
hydraeonj dea 3-Methoxy'-8C14) eeco-13A-B0thyl-14,ΛΊ-dioxo göna-t,3»5(ϊΟ)ί9(ίt)-tstraena in dar Idfer&tur ßicbt be
BAD ORIGINAi:
~ 27 ~ 2.,) Zyklisieruiig und Hydrolyse dee Öiaetereoisomeren nit
In 300 con ointr 1,5n"Brcwwafeoretofieäurelöaung in waoserfx-eiera Dio::an flihrt man unter Stickstoff atmosphäre und unter Rühren 30 g dee t+)-*17-^C2Ri3R)-TartraniylhydraEone/ dee 8,14-eeoo~T 3© -methyl -1 $3 17~diO3co~gona~1 s 3,5( 10) ,9( 11)-
tetraena, F. = 1920C, erhalten unter 'U)9 ein
Die auf etwa +15° gekühlte Reaktionemlechung. wird 10 Minuten
gerührtρ dann führt man 150 ecm Waeeer sin und nach 20 Minuten 900 ecm Wasser; man rührt noch 30 Minuten( eaugt ab, wäscht mit Waoaer, dann mit einer Ket^iumbioarbonatlÖ8unge echlieee lieh mit Waaeer» Hach Trocknen erhält man 18,76 g eines rohen
Produkts, dae nach Auflösen in MethylenChlorid durch Filtrieren
über eine Magnealumsilikateäule gareinigt wird Die erhaltene
MethylenchloridIueuiig wird vnter reduziertem Druck zur Trockne
gebracht; der Rücketand wird ai'a Isopropylather krietallieiert.
Man erhält eo 12,6 g (-)-3-Mithoacy-13ß-«ethyl-'17-oxo-gona'-
1,3»5(10),8,14-pentaen, was einer Ausbeute Ton 67 £, bezogen auf das Ausgangedion, entspricht} Po · M30C, £&lj2Q * »103° (ο ο 0P7 1>s Chloroform)ρ identisch mit dem in den Bei epielex 1 und 2 beechriebonan Produkt»
209816/U69
BAD ORIGINAL

Claims (1)

  1. nii' ρ r ü ο η β
    1ο Verfahren zur Herat ellung von 13ß~RJ~Gosia-pentaenen dex· allgemeinen Formel:
    worin R und £% die gleich «der verschieden eein können, Alkylrest mit 1 bio 3 Kohlen« to JCfe^oman bedeuten, dadurch go kennzeichnet? dass n&n ix\ einem orgen lochen Milieu ο in eyni-riketon der allg^moinen
    209816/U69 BAD ORlGINÄl.
    worin R usid H* dis Toyateherodei» Bedeutungen haben, mit einem Ketoni^agena, das ausgewählt ißt aws sinazn Hydrasid, einem Semicarbazide einem S<smimzamazias einem Diol, einem Dithiöl und einem Alkoxyoerlbonylfc^drazin, die mindestens eine optisch aktive Gruppe beoltssezif iccriöansiertp eine Gleichgewichts-
    d Porsiel«
    i -Seco-13 OfH*- i4-«»O"i7-R"-gona-1 ff 3,5( 10)= 9(1 i?.-fcet-raen der allgeiaeinen Porm©ls
    209816/U69
    BAD
    wad gegebenen faXlä von'>BO-;3( 14)-Seco- ί 3~R'~* 4^17-0*1-R"-»gona~1»5»5( 10) ρ9(1 ι /-tetraen rJei.' allgemeinen Formel:
    wo^iu R und R-' die? verstehenden Bedeutungen haben und R" de» verwendeten Ketorsreagene bedeutetv erhält, d ^2000-13B-R1 ■14-oxo-U-R1I-gona~I,3f5(40),9(-ii')-tetreon' i, durch Einwirkung einer starken Mineralsäure oder eine3 Agens zum fraktionellen Austausch in Anwesenheit von Wasser das 3 RO= 8(14)-SecoM^-R'-U-oxo-IT-R11 -gona-1,3,5(10) . 9(11 )· tetraen und das gegebenenfalls gebildete 3-R0- 8(14)™Seöo-13-R'=14,17-di"R"=gona=1,3,5i10),9(1"')-4;etraen in das Ausgangs^ sym Dike ton tiberfüiirt, das ma» in den Syntheeeasyklup rückführt, das 3-R0-8(H)™Se;co""i3ß-=R1 -U-oxo-17 R"-gona^1,3,5( iO),9(11 )-tetraen rait^ei^- einer starken Mineralsäure in wasserfreiem organischem Lösungsmittel cyclisiert, 4ae ^entsprechende*3 -RO- 1'3ß™ R'-17--RM=Gona-1,3,5(10),8*14-pentaen der allgemeinen Formel:
    209816/U69 BAD ORIGINAL ":
    worin R, R* und R" die vorstehenden Bedeutungen haben, erhält, letzteres einer sauren Hydrolyse oder der Einwirkung eines Agens zum funktioneilen Austausch unterwirft .und das ,gewünschte 13S-R' Gona-pentaeu. isoliert.
    2e Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die gebildete G7.eiohgewiehtsinisch.ung sich kontinuierlich zum 3-H0-8(14)-Seco-13fl-Rf-i4-oxov17-RB«goxiar»1 t3t5<i0.) ,9"(11 )~ tetraen, worin R, R' und R" die vorstehenden Bedeutungen haben, verlagert, dass man-diese Verbindung isoliert, sie mittels
    einer starken Mineralsäure in wasserfreiem organischem Milieu cyclisiert, das entsprechende 3~Η0-13β^·-17^"
    /8f14«pentaen der allgemeinenPormel:
    209816/14-69 BAD ORIGINAL1
    1818820
    worin R, R* mid R" die vorstehenden Bedeutungen 'habeny erhält,
    * letzteren einer tfatii'en Hydrolyse oder der Einwirkung eines Agens zum funkbiorielien Austausch unterwirft und das gewünschte IJÖ-R'-'J-ona-pentaen isoliert-
    5c Verfahren nach Anspruch 2» dadurch gekennzeichnet, dass das Ausgangs-sya-diketon das 3~Methoxy~8( 14)"Seeo-'14f17-dio3cO" t3-methyl-göna-1f3»5(1O),9.(1i)-tetraen und das Ketonreagens das (2Ri3R) iartramhydraEid ist» wobei die Kondensationrin wäßrigeffl Methanol in Anwesenheit von Eseigeäure durohgeführt wird und dass man nach Zyfclisierung des 17-<^2Rj3R)~Tartrftffiyl~ hydraaöngi7 iss 3-ftethöxy~Ö(H)«'Seco~13ß-inethyl 14» 17-dioxo■-gona-1»3»5(10)^9(11) tötraene und saurer Hydrolyse des sich ergebenden cyclisierten Produkts t das ÜM'lethoxy -^ß-." 1,3 * 5 ί 10) f8 1 14- pentaen erhält'.
    20:9 8-1 JS/ 14 89.
    BAD ORIGINAL
    Verfahren nach /,nspruch- J oder 2- dadurch gekennzeichnet;, dass aas organische Mi lie«,, in dem die Kondensation des sym-Diketone mit dem Ketqnreagens durchgeführt wird, gebildet wird aus der Gruppe der niederen aliphatischen Alkohole, der Äther und chlorierter !lösungsmittel«,
    5» Verfahren nach Anspruch 1 oder 2-, dadurch gekennzeichnet, dass die starke Mineralsäure ausgewählt ist aus Chlorwasser-, stoffaäure> Bromy/asser-stoffsäure und Schwefelsäure* ''
    6^ Verfahren nach -Anspruch- 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet» dass das Agens sram funktioneilen Austausch ausgewählt ist aus· Brenz traubensäuTG und Glyoxal säuret.
    7. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die saure Hydrolyse mittels einer starken.tfineraleäure durchgeführt wird, die aasgewählt ist aus OhiorwasserBtoff- " -säure, Bromwasserstoffaäure und Schwefelsäure. J
    BAD ORIGINAL
DE1618820A 1966-04-29 1967-04-28 Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven 13 beta-substituierten Gonapentaenen und das 17- eckige Klammer auf (2R:3R)-Tartramylhydrazon eckige Klammer zu des 3-Methoxy-8-(14)-seco-13 beta-methyl-14,17-dioxo-gona-1,3,5(10), 9(1 l)-tetraens Expired DE1618820C3 (de)

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AU2002228891A1 (en) * 2000-11-17 2002-05-27 Washington University Cytoprotective estrogen derivatives

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US3410879A (en) * 1967-04-12 1968-11-12 American Home Prod Process for preparing gonahexaenes

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