DE1215705B - Verfahren zur Herstellung von 3alpha, 21-Dihydroxy-11-oxo-20, 20-bis-hydroxy-methyl-5beta-pregnan und Estern bzw. eines Estersalzes desselben - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. Cl.:

C 07c

Deutsche Kl.: 12 ο-25/05

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:

1215 705
L39272IVb/12o
16.Juni 1961
5. Mai 1966

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung ' von 3a,21-Dihydroxy-ll-oxo-20,20-bis-hydroxymethyl-5/9-pregnan (I) und Estern bzw. eines Estersalzes desselben.

Die Verfahrensprödukte, insbesondere die Verbindung I und ihre Ester sowie die nachstehend erläuterten Verbindungen Ia, III, IV, V und VI, zeichnen sich durch interessante pharmakologische Eigenschaften aus, insbesondere als Coronardilatatoren. Die Aktivität der Produkte wurde nach der Methode von Langengendorff am isolierten Kaninchenherzen bestimmt (vgl. Arch. ges. Physiol., 61 [1895], S. 291). Sie sind bei Tieren wirksam, deren Herz durch Verabreichung einer toxischen Substanz künstlich geschädigt worden war. Die erfindungsgemäßen Verfahrensprodukte besitzen in Dosen von 100 bis 200 y/kg eine Wirksamkeit bei Hunden. Sie sind in der Humantherapie gegen alle Krankheiten wirksam, die auf einer schlechten Herzfunktion infolge einer Coronarinsuffizienz beruhen.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren, dessen einzelne Stufen in an sich bekannter Weise durchgeführt werden, führt man in die 20-Stellung von 3«-Hydroxy- oder 3a-Acetoxy-ll,21-dioxo-5/?-pregnan mit Hilfe von Formaldehyd in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel in Gegenwart eines alkalischen Mittels zwei Hydroxymethylgruppen ein, verseift gegebenenfalls das erhaltene 3«-Acetoxy-20,20-bishydroxymethyl-21-hydroxy-ll-oxo-5jö-pregnan alkalisch, und führt das erhaltene 3<x-Hydroxy- bzw. -Acetoxy^O^O-bis-hydroxymethyl^l-hydroxy-ll-oxo-5/?-pregnan gegebenenfalls in einfache bzw. gemischte Ester von organischen Säuren und/oder Mineralsäuren über, z.B. in das 3«-Acetoxy-21-hydroxy-ll-oxo-20,20-bis-hydroxymethyl-5/?-pregnan (Ia), F. = 193 bis 195° C und dann 212⁰C; oder in das Trinitrat von Sa-Acetoxy^l-hydroxy-ll-oxo^O^O-bis-hydroxymethyl-Sß-pregnan (V), F. = 162 bis 163⁰C, oder führt die letztere Verbindung (V) durch alkalische Hydrolyse in 3-Stellung und Umsetzung mit einem Schwefelsäure-Verfahren zur Herstellung von
3a,21-Dihydroxy-ll-oxo-20,20-bis-hydroxymethyl-5/?-pregnan und Estern bzw. eines
Estersalzes desselben

Anmelder:

Roussel-Uclaf, Paris

Vertreter:

Dr. F. Zumstein,

Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. E. Assmann

und Dipl.-Chem. Dr. R. Koenigsberger,

Patentanwälte, München 2, Bräuhausstr. 4

Als Erfinder benannt:

Dr. Daniel Bertin, Montrouge, Seine;

Dr. Lucien Nedelec,

Clichy-sous-Bois, Seine-et-Oise;

Antoine Locatelli, Aubervilliers, Seine

(Frankreich)

Beanspruchte Priorität:

Frankreich vom 16. Juni 1960 (830184)

derivat in das 3-Kaliumsulfat des 3a-Hydroxy-20,20-bis-nitratomethyl-ll-oxo-21-nitrato-5/3-pregnans (VI), F. «* 200°C (Zersetzung), über.

Die gegebenenfalls vorgenommene Veresterung der Verbindung Ia mit Salpetersäure wird mit einer Mischung von rauchender Salpetersäure und Essigsäureanhydrid bei niederer Temperatur durchgeführt.

Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens.

Beispiel 1
Herstellung von 3a,21-Dihydroxy-ll-oxo-20,20-bis-hydroxymethyl-5(S-pregnan (I)

Man gibt 1,66 g 3a-Hydroxy-ll,21-dioxo-(5/?)-pregnan (II) in 25 ecm Dimethylformamid, fügt bei 45⁰C und unter Rühren 20 ecm 20%iges Formaldehyd und 0,5 g gelöschten Kalk hinzu. Man hält die Temperatur 2 Stunden auf 50° C, fügt nochmals 0,7 g Calciumhydroxyd hinzu und erwärmt 2 Stunden auf 65⁰C. Man kühlt ab, fügt 50 ecm Wasser hinzu und säuert durch Zugabe von η-Salzsäure auf den pH-Wert 2 an.

Man extrahiert mit Äthylacetat, wäscht die Extrakte mit n/10-Salzsäure, mit Wasser, mit Bicarbonatlösung und mit Wasser, trocknet mit Magnesiumsulfat und verdampft im Vakuum zur Trockne. Der Rückstand wird in 5 ecm Chloroform aufgenommen und der Kristallisation überlassen. Man saugt ab, trocknet und erhält 0,27 g (14%) 3«,21-Dihydroxy-ll-oxo-20,20-bis-hydroxymethyl-5/?-pregnan (I) vom F. = 244

609 567/569

3 4

und 248 bis 249⁰C, [α]!? = +40° ± 1 (c = 0,5%, Man erhält so 0,056 g Sa-Acetoxy^O^O-bis-nitrato-

Äthanol). ... . methyl-21-nitrato-il.-ox.o-5/3-pregnan(V) in Form eines

Das Sa^l-Dihydroxy-ll-oxo^O^O-bis-hydroxy- farblosen Feststoffes, der in Aceton, Benzol und

methyl-5/S-pregnan (I), welches in der Literatur bisher Chloroform löslich und in Alkohol und Isopropyl-

noch nicht beschrieben wurde, liegt in Form von 5 äther wenig löslich ist. F. = 162 bis 163 ⁰C.
feinen farblosen Nadeln vor, die in Äther, Aceton, . ■ \ a

Benzol und Chloroform unlöslich, in Dimethyl- Beispiel 4

formamid löslich und in Alkohol und Dioxan wenig Herstellung von 3a-Hydroxy-21-nitrato-ll-oxolöslich sind. 20,20-bis-nitratomethyl-5/?-pregnan-

A ι _{ηττ n} _„, -, ίο 3-Kaliumsulfat (VI)

Analyse: C₂₃H₃₈O₅ = 394,53. >t - . . ™ ■ -o · n t. ν t.

τ, ι. χ Xr,_nM„i TTr> ^_n/ Man versetzt 28 ecm einer waßrig-alkohohschen

!efnnSn '"c llfo"' H Ψϊ> °' ^LÖSUQg' ** W· ^Na0H' ⁹¹'⁵°/° ^{Äthano1 md 7}^

gelunüen ... C &y,y /₀, H y,/ /₀. Wasser enthält, mit 0,60 g des nach Beispiel 3 erhal-

Die Ausgangsverbindung II kann nach dem in der tenen Sa-Acetoxy^l-nitrato-ll-oxo^O^O-bis-nitrato-

Patentanmeldung L 39270 IVb /12 ο (deutsche Aus- 15 methyl-5ß-pregnans (V). Man rührt die Mischung

legeschrift 1 210 823) beschriebenen Verfahren her- unter Stickstoff 3 Stunden bei Zimmertemperatur und

gestellt werden. '· neutralisiert dann die gebildete Lösung durch Zugabe

Beispiel 2 " ^von 0,5 ecm Essigsäure. Man fügt 50 ecm Wasser zu '

. „ .... - . „., , , λι und läßt die Lösung 24 Stunden stehen. Dann saugt

a) Herstellung von S^-Acetoxy^l-hydroxy-ll-oxo- _{ZQ man die bildeten Kristalle ab wäscht sie} ^ _Wasser

20,20-bis-hydroxymethyl-5/?-pregnan (Ia) _{und trocknet Nach Umkris}taIli_Sieren aus Äthanol

Man gibt 1,80 g Sa-Acetoxy-ll^l-dioxo-Sß-pre- erhält man 0,420 g reines 3«-Hydroxy-21-nitrato-

gnan (Ha) in 25 ecm Pimethylformamid und arbeitet ll-oxo^O^O-bis-nitratomethyl-SiS-pregnan (Verbin-

auf gleiche Weise wie im Beispiel 1. Die mit Wasser dung IV) vom F. = 110° C (allmähliches Schmelzen)

versetzte Reaktionsmischung wird mit Äthylacetat 25 und dann 173 bis 174° C.

extrahiert. Die organische Phase wird gewaschen, a„_qi-»o₀· η υ η at _ ςοο π

getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rück- ^3™· ^A₅Oi₁N₃ - 529^3
stand wird durch Chromatographieren an Magnesium- Berechnet ... C 52,1/ /₀, Ji 6,66 J₀;

süikat und Eluieren mit Methylenchlorid, das wach- gefunden ... C 52,5 /₀, H ö,y /₀.

sende Mengen Methanol enthält, fraktioniert. Man 30 Die Verbindung wurde in der Literatur bisher noch

trennt so am Ende -der Eluierung das Sa-Acetoxy- nicht beschrieben.

20,20-bis-hydxoxymethyl-il-oxo-21-hydroxy-5|S-pre- Auf das erhaltene Soc-Hydroxy-ll-oxo^O^O-bis-

gnan (Ia) mit einer Ausbeute von 16,2 °/o ab. nitratomethyl^l-nitrato-S/S-pregnan (IV) läßt man

Die Verbindung ergibt sich in Form einer festen, Sulfurylchlorid in Gegenwart vonPyridin bei einer

farblosen Substanz vom F. = 193 bis 195°C und dann 35 Temperatur zwischen 0 und +5°C einwirken, um das

212°C. ■ Sa-Hydroxy-ll-oxo-^O^O-bis-mtratomethyl^l-ni-

Die Verbindung wurde in der Literatur bisher noch trato-5/S-pregnan-3-pyridiniumsulfat zu bilden, das

nicht beschrieben. man durch doppelte Umsetzung mit einer äthano-

,. „ ,_fl ' . . „. ^., , .,., lischen Lösung von Kaliumacetat in das Kaliumsalz

^} ΚίΤ7^Ο11 S^l-Dihydroxy-ll-oxo- _überführt. Das Kaliumsalz fällt vollständig aus. Man

20,20-bis-hydroxymethyl-5/H?regnan (I) _{rührt 60} Minuten bei Zimmertemperatur, kühlt dann

Man löst 0,200 g Sa-Acetoxy^O^O-bis-hydroxy- und trennt den Niederschlag durch Filtrieren ab.

methyl-ll-oxo-21-hydroxy-5/?-pregnan (Ia) in 5 ecm Man saugt ab, wäscht dann mit Äther, der 10%

Methanol. Dann versetzt man mit 0,1 ecm einer Alkohol enthält, und endlich mit Äther. Dann trocknet

Wäßrig-äthanolischen.. Kalilauge. Nach lstündigem 45 man im Exsikkator.

Stehenlassen bei Zimmertemperatur fügt man 1 ecm Man erhält so in einer Ausbeute von 61%, bezogen

Wasser zu und neutralisiert dann durch Zugabe von auf das Pyridiniumsalz, und von 26 %> bezogen auf

Essigsäure. Es fällt das 3a,21-Hydroxy-ll-oxo- die Verbindung IV, das 3«-Hydroxy-20,20-bis-nitrato-

20,20-bis-hydroxymethyl-5/?-pregnan (I), das mit der methyl-21~mtrato-ll~oxo-5/S-pregnan-3-Kauumsulfat

gemäß Beispiel 1 erhaltenen Verbindung identisch ist. 50 (VI).

_ . -ig Di^e Verbindung ergibt sich in Form eines farblosen

Beispiel 3 Feststoffes, der in Wasser und Alkohol löslich, und

Herstellung von Sa-Acetoxy^O^O-bis-nitratomethyl- _m Äther, Benzol und Chloroform unlöslich ist.

21-nitrato-ll-oxo-5/3-pregnan (V) Der auf der Koflerbank bestimmte Schmelzpunkt

Man gibt in 1,5 ecm auf —10°C abgekühltes essig- 55 beträgt etwa 200⁰C (Zersetzung). .
saures Anhydrid 0,5 ecm rauchende Salpetersäure Kaliumgehalt: 6,5% (Theorie 6,04%)·

und fügt dann in 1 Minute unter Stickstoff und unter Λτ,αΐ,™*. r ττ η WW — 647 (Ά

Rühren 0,060 g des nach Beispiel 2, a) erhaltenen ^⁸⁶; T "ίο ίοΓ ϊΛοο, rr *πλο/
Sa-Acetoxy-ll-oxo^O-bis-hydroxymethyl^l-hy- Berechnet ... C 42,64%, H 5,29%, K 6,04%;

droxy-5^-pregnans(Ia)zu. Man hält die Temperatur 60 S^efunden -..0 42,1%, H 5,5%, K 6,5%.
der Reaktionsmischung während 20 Minuten bei Die Verbindung wurde in der Literatur bisher noch

-1O⁰C und gießt dann auf Eis. Man trennt den nicht beschrieben.
Niederschlag ab, saugt ab und wäscht mit Wasser Beispiel 5

bis zur Neutralität der Waschwässer.

Das Rohprodukt wird durch Chromatographieren 65 Herstellung von Sa^
an Silicagel und Eluieren mit Methylenchlorid, das methyl-ll-oxo-5/3-pregnan (III)

1% Aceton enthält, gereinigt. Dann wird aus Äthanol In einen Dreihalskolben gibt man nacheinander

umkristallisiert. 0,500 g des nach Beispiel 1 oder 2 erhaltenen 3a-21-Di-

hydroxy-ll-oxo-20,20-bis-hydroxymethyl-5/S-pregnans (I), 4 ecm Pyridin und dann nach Auflösung 2 ecm Essigsäureanhydrid. Es bildet sich eine Suspension, die man unter Rühren 4 Stunden bei Zimmertemperatur hält. Die Suspension wird allmählich klar. Nach 4 Stunden gießt man die Lösung in 40 ecm eisgekühltes Wasser. Das Tetraacetat fällt aus. Man extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die Methylenchloridphase mit verdünnter Salzsäure, mit Wasser, mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser. Man dekantiert die Methylenchloridphase, trocknet sie, filtriert und engt zur Trockne ein. Man erhält so 0,740 g rohes Tetraacetat. Man reinigt durch Chromatographieren an einer Magnesiumsilikatsäule. Nach der Fixierung eluiert man mit Methylenchlorid, das 1% Methanol enthält. Man gewinnt so 0,580 g Tetraacetat, was einer Ausbeute von 81% entspricht.

Das 3«,21 - Diacetoxy - 20,20 - bis - acetoxymethylll-oxo-5|ß-pregnan (III) ergibt sich in Form eines weißlichgelbgefärbten kristallinen Feststoffes, der in der Mehrzahl der organischen Lösungsmittel löslich und in Wasser unlöslich ist.

[a.]_D = +48,5° ± 1 (c = 1%, Äthanol). Verseifungszahl: 385,5 dz 2 mg KOH je Gramm Produkt. '

Claims (4)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 3a,21-Dihydroxy -11 - oxo - 20,20 - bis - hydroxymethyl - 5ß - pregnan und Estern bzw. eines Estersalzes desselben, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise in die 20-Stellung von 3«-Hydroxy- oder 3

gnan mit Hilfe von Formaldehyd in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel in Gegenwart eines alkalischen Mittels zwei Hydroxymethylgruppen einführt, gegebenenfalls das erhaltene Sa-Acetoxy^O^O-bis-hydroxymethyl^l-hydroxyll-oxo-5/3-pregnan alkalisch verseift, und das erhaltene 3«-Hydroxy- bzw. -Acetoxy^O^O-bis-hydroxymethyl-21-hydroxy-ll-oxo-5/3-pregnan gegebenenfalls in einfache bzw. gemischte Ester von organischen Säuren und/oder Mineralsäuren überführt oder das erhaltene 3a-Acetoxy-20,20-bishydroxymethyl -21- hydroxy-11- oxo - 5ß - pregnan durch Veresterung mit Salpetersäure, alkalische Hydrolyse in 3-Stellung und Umsetzung mit einem Schwefelsäurederivat in das 3-Kaliumsulfat des Sa-Hydroxy^O^O-bis-nitratomethyl-ll-oxo^l-nitrato-5/?-pregnans überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel Dimethylformamid verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als alkalisches Mittel Calciumhydroxyd verwendet.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Veresterung durch Einwirkung eines Gemisches von rauchender Salpetersäure und Essigsäureanhydrid vornimmt.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Berichte d. dt. ehem. Ges., Bd. 36 (1903), S. 1342 bis 1344;
Chemische Berichte, Bd. 91 (1958), S. 799 bis 801.

Hierzu 1 Blatt Zeichnungen

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