DE1215704B - Verfahren zur Herstellung von 3alpha, 21-Dihydroxy-11-oxo-20-hydroxymethyl-5beta-pregnan und Estern desselben - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 3alpha, 21-Dihydroxy-11-oxo-20-hydroxymethyl-5beta-pregnan und Estern desselbenInfo
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
-
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- C07J—STEROIDS
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Description
BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
DEUTSCHES
PATENTAMT
Int. α.:
C 07c
Deutsche Kl.: 12 ο - 25/05
Nummer: 1215 704
Aktenzeichen: L 39271IV b/12 ο
Anmeldetag: 16. Juni 1961
Auslegetag: 5. Mai 1966
Die Erfindung beträft ein Verfahren zur Herstellung von Sa^l-Dihydroxy-ll-oxo^O-hydroxymethyl-5/?-pregnan
(I) und Estern dieser Verbindung. Die Verfahrensprodukte zeichnen sich durch eine bedeutende
coronardilatatorische Wirkung aus. Die Wirksamkeit der Verbindungen wurde nach der Methode
von Langendorff am isolierten Kaninchenherzen bestimmt (vgl. Arch. ges. Physiol., 61 [1895],
S. 291). Sie erhöhen den Blutdurchsatz der Coronargefäße von Tieren, deren Herz vorher durch Verabreichung
einer toxischen Substanz künstlich geschädigt worden war. Daher werden sie zur Behandlung von
Herzkrankheiten verwendet, die auf einer unzureichenden Durchblutung der Coronargefäße beruhen.
Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man in an sich bekannter Weise in die 20-Stellung
von 3«-Hydroxy-ll,21-dioxo-5/?-pregnan durch Einwirkung
von Formaldehyd in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie Dimethylformamid,
in Gegenwart eines alkalischen Mittels, wie Calciumhydroxyd, eine Hydroxymethylgruppe einführt, das
erhaltene Sa-Hydroxy-ll-oxo^l-hydroxy^O-hydroxymethyl-5/?-pregnan
durch Chromatographieren isoliert und gegebenenfalls in den Ester einer Mineralsäure,
insbesondere der Salpetersäure oder einer organischen Säure überführt, z. B. in das 3«,21-Dinitrato-ll-oxo-20-nitratomethyl-5jS-pregnan
(III), F. =95 bis 970C (Zersetzung).
Die gegebenenfalls vorgenommene Veresterung mit Salpetersäure erfolgt mit einer Mischung von rauchender
Salpetersäure und Essigsäureanhydrid bei niederer Temperatur.
Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens.
Verfahren zur Herstellung von
3a,21-Dihydroxy-ll-oxo-20-hydroxymethyl-5/?-
pregnan und Estern desselben
3a,21-Dihydroxy-ll-oxo-20-hydroxymethyl-5/?-
pregnan und Estern desselben
Anmelder:
Roussel-Uclaf, Paris
Roussel-Uclaf, Paris
Vertreter:
Dr. F. Zumstein,
Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. E. Assmann
und Dipl.-Chem. Dr. R. Koenigsberger,
Patentanwälte, München 2, Bräuhausstr. 4
Als Erfinder benannt:
Dr. Daniel Bertin, Montrouge, Seme;
Dr. Lucien Nedelec,
Clichy-sous-Bois, Seine-et-Oise;
Antoine Locatelli, Aubervilliers, Seine
(Frankreich)
Beanspruchte Priorität:
Frankreich vom 16. Juni 1960 (830184)
35 Beispiel 1
Herstellung von 3a,21-Dihydroxy-ll-oxo 20-hydroxymethyl-(5/?)-pregnan (I)
Man gibt 1,66 g 3«-Hydroxy-ll,21-dioxo-(5/S)-pregnan
(II), das beispielsweise erhalten wurde nach dem in der Patentanmeldung L 39270 IVb/12o beschriebenen
Verfahren, in 25 ecm Dimethylformamid, fügt bei 45°C und unter Rühren 20 ecm 20%iges Formaldehyd
und 0,5 g gelöschten Kalk hinzu. Man hält die Temperatur 2 Stunden auf 5O0C, fügt noch 0,7 g
Calciumhydroxyd hinzu und erwärmt 2 Stunden auf 65 0C. Man kühlt ab, fügt 50 ecm Wasser hinzu und
säuert durch Zugabe von η-Salzsäure auf den pH-Wert
2 an. Man extrahiert mit Äthylacetat, wäscht die Extrakte mit n/10-Salzsäure, mit Wasser, mit Bicarbonatlösung
und mit Wasser, trocknet mit Magnesiumsulfat und verdampft im Vakuum zur Trockne.
Der Rückstand wird in 5 ecm Chloroform aufgenommen und der Kristallisation überlassen. Man saugt ab
und chromatographiert die Chloroformmutterlaugen an 150 g Magnesiumsilikat. Man eluiert mit Methylenchlorid,
das 7 % Methanol enthält, und erhält 3<%,21-Dihydroxy-ll-oxo-20-hydroxymethyl-(5^)-pregnan
(I) in einer Ausbeute von 15%; F. = 187 bis 188° C, [»]? = +55,4 (c = 0,5%, Äthanol).
Die 3-Hydroxylverbindung liegt in Form von kleinen weißen Nadeln vor, die in Wasser unlöslich, in Benzol
und Chloroform wenig löslich und in Alkohol und Dioxan löslich sind. Die Verbindung wurde in der
Literatur bisher noch nicht beschrieben.
Analyse: C22H36O4 = 364,5.
Berechnet .... C 72,49%, H 9,96%;
gefunden .... C72,4%, H 10,0%.
gefunden .... C72,4%, H 10,0%.
609 567/568
Herstellung von 3<x,21-Diacetoxy-ll-oxo-20-acetoxymethyl-5ß-pregnan
(III a)
In einen kleinen Kolben gibt man 340 mg des nach Beispiel 1 erhaltenen Sa^l-Dihydroxy-ll-oxo^O-hydroxymethyl-5j5-pregnans
(I) und 1,35 ml Pyridin. Nach Auflösen versetzt man mit 0,680 ml Essigsäureanhydrid,
läßt 3 Stunden bei Zimmertemperatur stehen und gießt dann in 20 ml eines Gemisches von
Eis und Wasser. Es bildet sich ein Niederschlag, den man mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische
Phase wird mit ln-Salzsäure, mit Wasser, mit 0,ln-Natronlauge
und mit Wasser gewaschen. Man trocknet über Natriumsulfat und verdampft im Vakuum zur
Trockne. Man erhält 426 mg des Rohproduktes, das man in 18 ml Isopropyläther unter Rückfluß löst.
Man engt die Lösung auf die Hälfte ein, kühlt dann, filtriert, saugt den aufgetretenen kristallinen Niederschlag
ab und trocknet bei 600C. Man erhält so 311 mg Sa^l-Diacetoxy-ll-oxo^O-acetoxymethyl-5/?-pregnan
(III a) in Form eines in farblosen Prismenkristallisierten Produktes, das in Chloroform löslich
und in Wasser unlöslich ist; F. = 142 bis 144°C. Ausbeute = 68%.
Herstellung von 3a,21-Dinitrato-ll-oxo-20-nitratomethyl-5/?-pregnan
(III)
Man gibt langsam 4 ml Salpetersäure von 48° Be in 12 ml Essigsäureanhydrid, das auf —15s C abgekühlt
ist. Man hält die Temperatur des Gemisches bei —10° C
und versetzt in kleinen Anteilen mit 1,050 g des nach Beispiel 1 erhaltenen Sa^l-Dihydroxy-ll-oxo^y
droxymethyl-5/?-pregnans (I). Man hält das Reaktionsgemisch während 30 Minuten unter Rühren, wobei
man die Temperatur auf -20C kommen läßt. Man
gießt dann unter Rühren in ein Gemisch von Eis und Wasser, saugt den gebildeten Niederschlag ab und
wäscht bis. zur Neutralität der Waschwässer mit Wasser. Man löst den Niederschlag wieder in siedendem
Äthanol, dann versetzt man mit Wasser, erhitzt 'leicht und kühlt dann auf Eis ab. Man saugt die gebildeten
Kristalle ab, wäscht sie mit Wasser und trocknet im Vakuum. Man erhält 1,298 g des rohen
Produktes, das man durch Auflösen in Benzol, Behandeln der Lösung mit Tierkohle, Filtrieren und
Einengen bis zur Trockne reinigt. Man nimmt den Rückstand in einer Mischung von Äthylacetat und
ίο Äthanol in der Hitze auf und kühlt ab, wobei das
Trinitrat kristallisiert. Man erhält so 3«,21-Dinitrato-Il-oxo-20-nitratomethyl-5j8-pregnan
(III), das in Form von länglichen, ganz schwach gelblich gefärbten Prismen kristallisiert ist. Die Verbindung ist in
Chloroform und Benzol löslich, in Alkohol wenig löslich und in Wasser unlöslich; F. = 155°C.
Claims (2)
1. Verfahren zur Herstellung von 3«,21-Dihydroxy-ll-oxo^O-hydroxymethyl-SjS-pregnan
und Estern desselben, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise in
die 20-Stellung von 3a-Hydroxy-ll,21-dioxo-5/S-pregnan
mit Hilfe von Formaldehyd in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, insbesondere
Dimethylformamid, in Gegenwart eines alkalischen
Mittels, insbesondere Calciumhydroxyd, eine Hydroxymethylgruppe einführt, das erhaltene 3«-Hydroxy-ll-oxo^l-hydroxy^O-hydroxyrnethyl-Sß-pregnan
durch Chromatographieren isoliert und gegebenenfalls in den Ester einer Mineralsäure,
insbesondere der Salpetersäure, oder einer organischen Säure überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Veresterung durch Einwirkung
eines Gemisches von rauchender Salpetersäure und Essigsäureanhydrid vornimmt.
In Betracht gezogene Druckschriften:
USA.-Patentschrift Nr. 2 135 063;
Chemische Berichte, Bd. 91 (1958), S. 799 bis 801.
USA.-Patentschrift Nr. 2 135 063;
Chemische Berichte, Bd. 91 (1958), S. 799 bis 801.
Hierzu 1 Blatt Zeichnungen
609 567/568 4.66 © Bundesdruckerei Berlin
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR1215704X | 1960-06-16 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1215704B true DE1215704B (de) | 1966-05-05 |
Family
ID=9677140
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DEL39271A Pending DE1215704B (de) | 1960-06-16 | 1961-06-16 | Verfahren zur Herstellung von 3alpha, 21-Dihydroxy-11-oxo-20-hydroxymethyl-5beta-pregnan und Estern desselben |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE1215704B (de) |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2135063A (en) * | 1937-07-06 | 1938-11-01 | Du Pont | Method of producing pentaglycol |
-
1961
- 1961-06-16 DE DEL39271A patent/DE1215704B/de active Pending
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2135063A (en) * | 1937-07-06 | 1938-11-01 | Du Pont | Method of producing pentaglycol |
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