DE2033090B2

DE2033090B2 - deren Herstellung

Info

Publication number: DE2033090B2
Application number: DE2033090A
Authority: DE
Inventors: Kenneth David Horsham Sussex Hardy (Ver. Koenigreich)
Original assignee: BEECHAM GROUP Ltd BRENTFORD MIDDLESEX (VER KOENIGREICH)
Current assignee: BEECHAM GROUP Ltd BRENTFORD MIDDLESEX (VER KOENIGREICH)
Priority date: 1969-07-03
Filing date: 1970-07-03
Publication date: 1980-05-22
Also published as: FR2059473B1; NL170540C; ES381429A1; BR7020266D0; IE34347B1; GB1321815A; CH571527A5; AT297223B; NL7009842A; FR2059473A1; DE2033090A1; BE753007A; IE34347L; DE2033090C3; ZA704469B

Description

O CH, R

sowie deren nichtgiftige Salze, wobei R eine Alkylgruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen ist

2. «-(n-ButyloxycarbonylJ-benzylpenicillin und seine nichttoxischen Salze.

3. Verfahren zur Herstellung von «-Carboxybtn-

zylpenicillinestern gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 6-Aminopenicillansäure oder deren Salz in an sich bekannter Weise mit einem reaktiven Derivat einer Säure der allgemeinen Formel

C₆H₅-CHCOOH CO O CH₂-R

umgesetzt wird, in welcher R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat.

Die Erfindung betrifft die durch die Ansprüche gekennzeichneten Ester des a-Carboxybenzylpenicillins. Die neuen Penicilline sind als antibakterielle Mittel, als Mittel zur Behandlung von Mastitis beim Rindvieh sowie als therapeutische Substanz zur Behandlung von Geflügel, Tieren und des Menschen von Wert, insbesondere zur Bekämpfung von Infektionskrankheiten, welche durch grampositive und gramnegative Bakterien hervorgerufen werden. Die erfindungsgemäßen Penicilline sind deshalb von besonderer Bedeutung, weil sie oral verabreicht werden können und in dem betreffenden Lebewesen sich unter Bildung des (X-Carboxybenzylpenicillins zersetzen, wobei letzteres eine hohe Aktivität gegenüber bestimmten Mikroorganismen des Stammes Pseudomonas aufweist.

Die Erfindung bezieht sich auf nichttoxische Salze der Penicilline mit der allgemeinen. Forme! ! und weiterhin auf ein Verfahren zur Herstellung dieser neuen Penicilline.

Die nichttoxischen Salze der erfindungsgemäßen Penicilline können sich von Metallen ableiten, beispielsweise von Natrium, Kalium, Calcium und Aluminium. Es kann sich weiterhin um Ammoniumsalze und substituierte Ammoniumsalze handeln, die sich beispielsweise von Aminen ableiten, wie von Trialkylaminen, einschließlich Triäthyiamin; ferner können sich diese Salze von Procain, Dibenzylamin, N-Benzyl-jJ-phenyläthylamin, von 1-Ephenamin, von Ν,Ν'-Dibenzyläthylendiamin, von Dehydroabietylamin, von N,N'-Bis-dehydroabietylendiamin und anderen Aminen ableiten, wie sie auch zur Salzbildung mit Benzylpenicillin verwendet werden.

Im erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung von Penicillinen der allgemeinen Formel I eignen -sich als reaktive Säurederivate besonders die entsprechenden Säurehalogenide, Säureanhydride oder gemischten η Anhydride, insbesondere gemischte Anhydride mit einem Alkyichlorformat.

Beispiel 1
-ίο a) Mono-n-Butylphenylmalonat

Eine Mischung aus 27 g (0,15 Mol) Phenylmalonsäure in 80 ml trockenem Äther wird mit 11 ml Thionylchlorid und 4 Tropfen Dimethylformamid behandelt und 2 Stunden lang auf einem Wasserbad zum Rückfluß erhitzt. Dann werden der Äther und nichtumgesetztes Thionylchlorid im Vakuum abgedampft. Der verbleibende Rückstand wird in 80 ml frischem trockenem Äther aufgelöst. Diese Lösung wird mit 11,1 g (0,15 Mol)

so n-Butano! behandelt und 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Anschließend kühlt man auf Umgebungstemperatur ab, wäscht mit 30 ml Wasser aus und extrahiert mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung. Die vereinigten wäßrigen Extrakte werden mit 50 ml Äther gewaschen und dann mit 5 η-Salzsäure angesäuert. Das sich abscheidende öl wird dreimal mit je 100 ml Methylenchlorid extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte werden viermal mit je 50 ml Wasser gewaschen. Anschließend trocknet man über wasser-

bo freiem Magnesiumsulfat und dampft dann zur Trockne ab. Das verbleibende öl wird mit Petroläther (Siedebereich 60 bis 80° C) angerieben, und man erhält so 22,56 g (Ausbeute: 63,7%) eines farblosen kristallinen Feststoffes mit einem Schmelzpunkt von 45 bis 47° C. Eine Probe

b5 wird aus einem Gemisch von Äthylacetat und Petroläther (Siedebereich 40 bis 6O⁰C) umkristallisiert, und man erhält dadurch ein Produkt mit einem Schmelzpunkt von 47 bis 47,5⁰C.

b} <x-(n-Butyloxycarbonyl)-benzylpenicillin-Natriumsalz

1131 £ (0,05 Mol) des so hergestellten Mono-n-ButylphenylmaJonats werden mit 50 ml Thionylchlorid vermischt, und dann erhitzt man eine Stunde lang auf einem Wasserbad auf eine Temperatur von 75° C Überschüssiges Thionylchlorid wird anschließend unter vermindertem Druck abgedampft Der Rückstand wird in 10 ml trockenem Benzol gelöst und dann dampft man ι ο wiederum zwecks Entfernung von noch vorhandenem Thionylchlorid ab. Der so erhaltene Rückstand wird in 250 ml trockenem Aceton aufgelöst und diese Lösung setzt man unter Rühren zu einer auf 12° C herabgekühlten Lösung von 10,8 g (0,05 Mol) 6-Aminopenicillansäu- ι > re in einer Mischung aus 250 ml Wasser, 50 ml 1 n-Natriumhydroxydlösung und 75 ml 1 n-Nairiumbicarbonatlcsung sowie 125 ml Aceton hinzu. Die Reaktionsmischung wird zwei Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt Die erhaltene Lösung wird dreimal mit je 150 ml Äther ausgewaschen und der Äther wird dann verworfen. Die wäßrige Schicht wird mit 150 ml frischem Äther überschichtet und dann unter schnellem Rühren mit 5 η-Salzsäure bis zu einem pH-Wert von 2 angesäuert. Die Ätherschicht wird 2-> abgetrennt und die wäßrige Schicht wird zweimal mit je 150 ml frischem Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit 50 ml Wasser gewaschen und dann mit 1 n-Natriumbicarbonatlösung bis zu einem pH-Wert von 7 extrahiert. Der neutrale wäßrige Extrakt wird unter verminderter Temperatur und vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand wird im Vakuum über Phosphorpentoxyd getrocknet Man erhält so 18,25 g (Ausbeute: 79,9%) des gewünschten Penicillinnatriumsalzes in Form eines schwach-cremefarbenen r> nichtkristallinen Feststoffes.

Beispiel 2
a) Mono-Isobutylphenylma!onat

27 g (0,15 Mol) Phenylmalonsäure werden gemäß der Ausführungsweise von Beispiel 1 a) in das entsprechende Mono-Säurechlorid überführt und dann mit 11,1 g (0,15 Mol) Isobutanol umgesetzt. Man erhält so 18,23 g (Ausbeute: 51,5%) eines farblosen kristallinen Feststof- .es fes mit einem Schmelzpunkt von 32 bis 43° C. Eine Probe wird aus einer Mischung von Äthylacetat und Petroläther (Siedebereich 40 bis 60° C) umkristallisiert, und man erhält so ein Produkt mit einem Schmelzpunkt von 4 Ibis 49° C. w

b) «-(Isobutyloxycarbonyl)-benzylpenicilün-Natriumsalz

11,81 g (0,05 Mol) des so hergestellten Mono-lsobutylphenylmülonats werden gemäß der Arbeitsweise von Beispiel Ib) in das entsprechende Säurechlorid überführt und dann mit 10,80 g (0,05 Mol) 6-Aminopenicillansäure umgesetzt Man erhält so 17,61 g (Ausbeute: 773%) des gewünschten Penicillin-Natriumsalzes in Form eines schwach-gelbgefärbten nichtkristallinen Feststoffes.

Beispiel 3

a) Mono-n-Propylphenylmalonat

27 g (0,15 Mol) Phenylmalonsäre werden gemäß der Arbeitsweise von Beispiel la) in das entsprechende Mono-Säurechlorid überfühn und dann mit 9 g (0,15 Mol) n-Propanol umgesetzt Man erhält so 23,6 g (Ausbeute: 70,9%) eines farblosen kristallinen Feststoffes mit einem Schmelzpunkt von 55 bis 59° C. Eine Probe desselben wird aus einem Gemisch von Benzol und Petroläther (Siedebereich 60 bis 8O⁰C) umkristallisiert und man erhält so ein Produkt mit einem Schmelzpunkt von 57-59° C.

b) a-(n-Propyloxycarbonyl)-benzylpenicillin-Natriumsalz

11,1 g (0,05 Mol) des so hergestellten Mono-n-Propylphenylmalonats werden gemäß der Arbeitsweise von Beispiel Ib) in das entsprechende Säurechlorid überführt und dann mit 10,8 g (0,05 Mol) 6-Aminopenicillansäure zur Reaktion gebracht Man erhält so 18,85 g (Ausbeute: 85,3%) des gewünschten Penicillin-Natriumsalzes in Form eines schmutzig-weißen nichtkristallinen Feststoffes. Eine Probe desselben wird in Äthanol gelöst und man erhält beim Auskristallisieren ein farbloses kristallines Produkt
Analyse WrC₂₀H₂IO₆N₂S Na

Theorie: C 54,29, H 5,24, N 6,33. S 7,24%;
gefunden: C 54,48, H 5,22, N 6,3, S 7,29%.

In der nachstehenden Tabelle wird für eine Reihe der erfindungsgemäßen Penicilline der Blutspiegel bei menschlichen Versuchspersonen und die Ausscheidung im Harn angegeben. Für Vergleichszwecke werden auch die Ergebnisse mitgeteilt, welche bei Verwendung des aus BE 706 051 bekannten Phenylesters des Carbenicillins erhalten werden.

Aus der Tabelle ist die überlegene Langzeitwirkung der Alkylester ersichtlich.

Tabelle

Blutspiegel an Carbenicillin bei Versuchspersonen nach Verabreichung verschiedener

Carbenicillinester")

Estergruppe Mittlere Carbenicillin-Serumspiegel (ug/ml) nach Ausscheidung im Harn während der ersten 6 h in % der
Dosis

30 ;.iin

60 min

120 min

240 min Carbenicillin

nicht hydrolysierter Ester

n-Butyl
Isobutyl
Phenyl

1,3

5,2^b)

3,2	3,0
6,6	7,2
7,0	4,6

19
36

33^C)

8
10

<2

") Einmalige orale Dosis des Esters in einer 500mg Carbenicillin äquivalenten Menge.

^b) Nach 40 min.

^c) Weitere 3.8% der Dosis wurden in Form der Penicilloinsäure von Carbenicillin wiedergefunden.

Claims

Patentansprüche: 1. ar-Carboxybenzylpenicillinester der allgemeinen Formel

S CH₃

C₆H₅-CH-CO-NH-CH-CH C-CH₃

! Ill

CO CO-N CHCOOH