DE1217389B - Verfahren zur Herstellung von 1-Cyan-colchicinderivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 1-Cyan-colchicinderivatenInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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- C07C49/757—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing —CHO groups
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Description
Int. Cl.:
C07d
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Deutschem.: 12 ρ-11/01
Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:
R36394IVd/12p
22. Oktober 1963
26. Mai 1966
22. Oktober 1963
26. Mai 1966
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1-Cyan-colchicinderivaten der allgemeinen
Formel
Verfahren zur Herstellung von
1-Cyan-colchicinderivaten
1-Cyan-colchicinderivaten
CO — R2
Z-R
worin Ri ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest
mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R2 ein Wasserstoffatom
oder einen niederen Alkylrest, wie den Methyl-, Äthyl- oder Propylrest, Z ein Sauerstoff-
oder Schwefelatom und R einen Alkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Die neuen, erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen besitzen interessante .biologische Aktivität,
insbesondere üben sie eine bemerkenswerte antimitotische Wirkung aus und können auch in technischem
Maßstab in der Landwirtschaft zur Modifizierung der Mitose und zur Erzeugung von PoIyploiden
verwendet werden. Diese Produkte können außerdem als Zwischenprodukte zur Herstellung
von anderen Colchicinderivaten dienen.
Die Verfahrensprodukte sind hinsichtlich ihrer antimitotischen Wirksamkeit dem bekannten N-Desacetyl-thiocolchinin-glucosid
überlegen, wie aus folgender Tabelle hervorgeht:
Anmelder:
Roussel-Uclaf, Paris
Roussel-Uclaf, Paris
Vertreter:
Dr. F. Zumstein,
Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. E. Assmann
und Dr. R. Koenigsberger, Patentanwälte,
München 2, Bräuhausstr. 4
Als Erfinder benannt:
Arturo Blade, Paris;
Dr. Georges Muller,
Nogent-sur-Marne, Seine (Frankreich)
Arturo Blade, Paris;
Dr. Georges Muller,
Nogent-sur-Marne, Seine (Frankreich)
Beanspruchte Priorität:
Frankreich vom 30. Oktober 1962 (913 881)
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter
Weise ein Oxim eines l-Formyl-colchicinderivates
der allgemeinen Formel
H-C = N-OH
N-Desacetyl-thiocol-
chinin-glucosid ....
l-Cyan-colchinin
1 -Cyan-thiocolchinin
l-Cyan-colchinin
1 -Cyan-thiocolchinin
DAMioo
mg/kg
mg/kg
7,7
2 bis 2,5 0,9
DL»
mg/kg
200
130
40
Therapeutischer Index
26
52 bis 65 44
DAMioo bedeutet hierbei die antimitotische Dosis 100, d. h. diejenige Dosis, welche 100 Mitosen auf
1000 Knochenmarkzellen liefert. Die Bestimmung erfolgte an Ratten nach der in Arch, intern, pharmacodyn.,
103 (1955), S. 243, und 114 (1958), S. 435 ff, beschriebenen Methode. Die Toxizität wurde durch
Verabreichung an Mäuse bestimmt.
Z —R
worin Z, R, Ri und R2 die angegebene Bedeutung
besitzen, mit einem wasserabspaltenden Mittel, vorzugsweise mit Essigsäureanhydrid, behandelt.
Bevorzugt wird bei erhöhter Temperatur, z. B. bei Siedetemperatur von Essigsäureanhydrid, gearbeitet.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
609 570/536
Man gibt 700 mg des Oxims von 1-Formyl-colchicin
in 5,5 ecm Essigsäureanhydrid, erhitzt 2 Stunden unter Rückfluß, kühlt ab und versetzt mit
Wasser.
Man erhitzt die wäßrige Mischung langsam zur Hydrolyse von überschüssigem Anhydrid, neutralisiert
dann mit Natronlauge und extrahiert mit Methylenchlorid. Man wäscht die Extrakte mit Salzwasser
und trocknet über Magnesiumsulfat. Man chromatographiert die Methylenchloridlösung an
Aluminiumoxyd, eluiert mit Methylenchlorid, das 1% Methanol enthält, und erhält so 440 mg 1-Cyancolchicin,
das man aus Äthylacetat kristallisiert. Man erhält 400 mg farblose Kristalle, was einer Ausbeute
von 60% entspricht.
Das Produkt ist in Chloroform, Benzol, Alkoholen und Aceton löslich und in Äther unlöslich; F. 2580C;
[a\f = -50 ±10° (Chloroform).
Analyse: C23H24O6N2; Molgewicht 424,44.
Berechnet ... C 65,08%, H 5,70%, N 6,60%;
gefunden ... C 64,9%, H 5,7%, N 6,4%.
gefunden ... C 64,9%, H 5,7%, N 6,4%.
25
Die Verbindung wurde in der Literatur noch nicht beschrieben.
Der benötigte Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:
a) Man löst 1,02 g Colchicin in 10 ecm Methylenchlorid
und fügt 0,8 ecm Stannichlorid zu. Man beobachtet die Bildung eines reichlichen gelben
Niederschlages, und die Temperatur erhöht sich auf 500C.
Man kühlt auf Zimmertemperatur ab und versetzt mit 2,5 ecm 1,1-Dichlormethyläther. Der Niederschlag
wird rot. Man läßt 2 Stunden bei Zimmertemperatur stehen, versetzt dann mit Wasser und
Methylenchlorid, verreibt, um den Komplex zu zersetzen, und extrahiert mit Methylenchlorid. Man
wäscht mit Wasser und dampft im Vakuum zur Trockne ein.
Man erhält 1,10 g rohes 1-Formyl-colchicon, das
man aus Äthylacetat kristallisiert; Ausbeute: 70 bis 80%. Der sofortige Schmelzpunkt beträgt 2500C.
Das Produkt erhält man in Form von farblosen Kristallen, die in Chloroform löslich, in Äthylacetat
wenig löslich und in Wasser und Äther unlöslich sind.
Analyse: C23H25O7N; Molgewicht 427,44.
Berechnet ... C 64,62%, H 5,90%, N 3,28%;
gefunden ... C 64,4%, H 6,0%, N 3,2%.
gefunden ... C 64,4%, H 6,0%, N 3,2%.
b) Man gibt bei Zimmertemperatur in eine Lösung von 650 mg Natriumhydroxyd in 6 ecm Wasser,
1,1 g Hydroxylamin-hydrochlorid, 14,5 ecm Äthanol und 5 g 1-Formyl-colchicin und läßt die erhaltene
gelbe Lösung 4 Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Dann gießt man in Wasser, extrahiert mit
Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und destilliert im Vakuum
zur Trockne.
Man löst den Rückstand wieder in Äthylacetat, versetzt mit Äther, läßt 1 Stunde bei 00C stehen,
saugt ab, wäscht mit Äthylacetat—Äther und trocknet.
Man erhält 4,11 g des Oxims von 1-Formylcolchicin,
was einer Ausbeute von 81% entspricht. Das Produkt erhält man in Form von gelben
Kristallen, die in Chloroform, Aceton, Äthanol und verdünnten wäßrigen Säuren und Alkalien
löslich und in Äther, Benzol und Wasser sehr wenig löslich sind; F. 190 bis 2000C; [α]ί° = +246 ±2°
(c = 0,5% Chloroform).
Analyse: C23H26O7N2; Molgewicht 442,45.
Berechnet ... C 62,43%, H 5,92%, N 6,33%;
gefunden ... C 62,4%, H 6,1%, N 6,1%.
Berechnet ... C 62,43%, H 5,92%, N 6,33%;
gefunden ... C 62,4%, H 6,1%, N 6,1%.
Man gibt 1 g des Oxims von 1-Formyl-thiocolchicin
in 6 ecm Essigsäureanhydrid und erhitzt 3 Stunden unter Rückfluß.
Man hydrolysiert den Überschuß des Essigsäureanhydrids,
indem man mit Wasser versetzt und gelinde erhitzt; man kühlt ab, neutralisiert mit
Natriumbicarbonat und extrahiert mit Methylenchlorid. Man wäscht die Extrakte nacheinander mit
Natriumbicarbonat und mit Salzwasser, trocknet und destilliert im Vakuum zur Trockne. Man erhitzt
das erhaltene Produkt in Isopropyläther bis zur spontanen Kristallisation und erhält 0,910 g 1-Cyanthiocolchicin,
was einer Ausbeute von 95% entspricht.
Das aus absolutem Äthanol umkristallisierte Produkt erhält man in Form von gelben, prismatischen
Kristallen, die in Chloroform, Benzol, Aceton und Alkoholen löslich und in Äther und Wasser
unlöslich sind; F. 22O0C; [a]%° (solvatisiert) = -100
±10° (c = 0,5% Chloroform).
Analyse: C23HmO5N2S; Molgewicht 440,5.
Berechnet ... C 62,75, H 5,50, N 6,35, S 7,28%; gefunden ... C 62,7, H 5,6, N 6,4, S 7,5%.
Die Verbindung wurde in der Literatur noch nicht beschrieben.
Der benötigte Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt:
a) Man löst 1,19 g Thiocolchicin in 8 ecm Methylenchlorid und versetzt mit 0,8 ecm Stannichlorid. Es
ergibt sich eine reichliche Ausfällung aus dem Reaktionsgemisch, die rot wird, und die Temperatur
erhöht sich auf 500C. Man kühlt auf Zimmertemperatur
ab und fügt 2,5 ecm 1,1-Dichlormethyläther zu. Man läßt 3 Stunden reagieren und beobachtet
Chlorwasserstoffentwicklung. Man gießt dann auf Eis, verreibt mit Wasser und Methylenchlorid,
extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die Extrakte mit Wasser und mit Natriumbicarbonat, filtriert
und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Man erhält 1,21 g 1-Formyl-thiocolchicin.
b) Man erhitzt 2 g wasserfreies Natriumacetat in 30 ecm Äthanol unter Rückfluß. Man fügt 1 g
Hydroxylamin-hydrochlorid und dann 500 mg des oben erhaltenen rohen 1-Formyl-thiocolchicins zu
und hält I1Z2 Stunden unter Rückfluß.
Man kühlt auf Zimmertemperatur ab, versetzt mit Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht
die Extrakte mit Wasser, filtriert und destilliert im Vakuum zur Trockne.
Man löst den erhaltenen Rückstand in Methylenchlorid, engt auf ein kleines Volumen ein und versetzt
mit Äthylacetat.
Man erhält 400 mg des Oxims von 1-Formylthiocolchicin,
F. 2100C (Zersetzung), dessen Konstanten sich durch Kristallisation nicht ändern.
Das Produkt erhält man in Form von gelben Kristallen, die in Chloroform löslich, in Äthylacetat
wenig löslich und in Wasser und Äther unlöslich sind.
Analyse: C23H26O6N2S; Molgewicht 458,53.
Berechnet ... C 60,24, H 5,72, N 6,11, S 6,99%; gefunden ... C 60,5, H 5,9, N 5,9, S 6,9%.
Berechnet ... C 60,24, H 5,72, N 6,11, S 6,99%; gefunden ... C 60,5, H 5,9, N 5,9, S 6,9%.
Man löst auf dem ölbad bei 1200C innerhalb
von 15 Minuten unter Rühren 3 g des Oxims von 1-Formyl-thiocolchin in 20 g Bortrifluorid-Essigsäure-Komplex.
Die erhaltene Lösung wird gekühlt, man fügt Wasser zu und neutralisiert durch Zugabe von
Natronlauge. Dann wird mit Methylenchlorid extrahiert, mit Bicarbonat und Wasser gewaschen und im
Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit siedendem Isopropyläther ausgezogen,
abgenutscht, mit eisgekühltem Isopropyläther gewaschen und im Trockenschrank getrocknet; Ausbeute
2,93 g Rohprodukt. Dieses wird im Methylenchlorid gelöst und über Aluminiumoxyd chromatographiert
und mit Methylenchlorid, welches 1% Methanol enthält, eluiert. Man erhält so 1,1 g 1-Cyanthiocolchicin;
F. 222°C [a]D = -92 ±2°. Die Analysenwerte
stimmen mit denen einer auf andere Weise hergestellten Verbindung überein.'
Auf dem ölbad wird bei 2200C 1 g des Oxims
von l-Formyl-thiocolchicin in 30 g Polyphosphorsäure innerhalb von 15 Minuten unter Rühren gelöst.
Die erhaltene Lösung wird auf dein Eisbad abgekühlt,' man gibt Wasser zu und neutralisiert
durch Zusatz von Natronlauge. Dann wird in der im Beispiel 3 beschriebenen Weise extrahiert, über
Aluminiumoxyd chromatographiert und mit Methylenchlorid, welches 0,5% Methanol enthält, eluiert.
Man erhält so 0,13 g 1-Cyan-thiocolchicin; Ausbeute: 13%; F. 2220C.
Man löst 0,30 g des Chlorhydrats des Oxims von l-Formyl-thiocolchicin in 8 g Polyphosphorsäure
unter Erhitzen auf dem ölbad bei 1200C innerhalb
von 10 Minuten. Dann wird auf dem Eisbad abgekühlt, Wasser zugegeben und durch Zugabe von
Natronlauge neutralisiert. Man extrahiert und chromatographiert, wie im Beispiel 3 beschrieben, und
eluiert mit Methylenchlorid, welches 2% Methanol enthält. Man erhält so 0,075 g 1-Cyan-thiocolchicin;
Ausbeute 22%; F. 216°C.
Reaktionsmischung wird 1 Stunde gerührt, danach wird die Methylenchloridschicht abgetrennt. Die
organische Phase wird mit Salzwasser gewaschen, und danach wird die Methylenchloridphase abgetrennt.
Die organische Phase wird mit Salzwasser gewaschen und danach getrocknet. Nach dem Abfiltrieren
dampft man zur Trockne ein.
Der trockene Rückstand wird in der Wärme mit ml Essigester aufgenommen. Beim Abkühlen
kristallisiert das 1-Cyan-colchicin. Man erhält so 0,67 g des Produktes; F. 257°C. Einmaliges Umkristallisieren
erhöht den Schmelzpunkt auf 258 0C.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von 1-Cyan-colchicinderivaten der allgemeinen FormelCNCO —R2Beispiel 61 g Oxim von 1-Formyl-colchicin wird in 20 ml Methylenchlorid gelöst. Dann gibt man 5 ml α,α-Dichlormethyläther zu und erhitzt 4 Stunden auf 5O0C. Dann läßt man auf Zimmertemperatur abkühlen und gießt danach die Reaktionsmischung in 200 ml eisgekühlte gesättigte Natrrumbicarbonatlösung. DieZ —Rworin Ri ein Wassferstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R2 ein WasserstofFatom oder einen niederen Alkylrest, Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und R einen Alkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Oxim eines 1-Formyl-colchicinderivates der allgemeinen FormelH-C = N-OHCO-R2Z-Rworin Z, R, Ri und R2 die angegebene Bedeutung besitzen, mit einem wasserabspaltenden Mittel behandelt.In Betracht gezogene Druckschriften:
Deutsche Auslegeschrift Nr. 1031311;
Ho.üben — Weyl, Methoden der organischen Chemie, 4. Auflage, Bd. 8 (1952), S. 325, Mitte, bis S. 326.
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