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Verfahren zur Herstellung von 6,6-Dimethyl-16/3-methoxycarbonyI-17x-methoxy-18p-(3',4',5'-trimethoxy-benzoyloxy)-3p,20.x-yohimban
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 6,6 - Dimethyl -16p - methoxycarbonyl-17a-methoxy-18p-(3',4',5'-trimethoxy-benzoyloxy)-3p,20a-yohimban
der Formel
und von dessen Salzen mit Säuren, indem man in an sich bekannter Weise p,p-Dimethyltryptamin
(1I) mit in Pyridin rechtsdrehendem 1p - Carboxymethyl-2i3 - methoxycarbonyl - 3a
- methoxy - 4p - acetoxy-6p-formyl-cyclohexan (III) Oder dessen Estern kondensiert,
das erhaltene 6,6-Dimethyl-16ß-methoxycarbonyl -17a - methoxy -18p - acetoxy-3 -
oxo - 3 -hydroxy - 133,4 - diseco - 14(21) - 20a - yohimben (IV) mit einem Alkaliborhydrid
bei niedriger Temperatur zum 6,6-Dimethyl-1613-methoxycarbonyl-17a-methoxy-18ß-acetoxy-3-oxo-3-hydroxy-2,3
;3,4-diseco-20a-yohimban (V) reduziert, dieses ohne Isolierung aus dem Reaktionsgemisch
durch Erhitzen cyclisiert, das erhaltene 6,6-Dimethyl-16p-methoxycarbonyl-17a-metlioxy-18p-acetoxy-2,3-seco-3-oxo-20a-yoliimban
(VI) mit Phosphoroxychlorid erwärmt. das entstandene 6.6 - Dimethyl - 161> - methoxycarbonyl-17a-cnethoxy-l8Lt-acetoxy-J3(14)-20a-yohimban
(VII) mit Zink in Gegenwart von Perchlorsäure reduziert, das in Pyridin linksdrehende
6.6-Dimethyl-16p-methoxycarbonyl-17a-methoxy-18j3-acetoxy-3p,20a-yohimban (VIII)
durch Chromatographie von seinem 3a-Isomeren (VIII a) und 6,6-Dimethyl-16p-methoxycarbonyl-17a-methoxy-18E)'-hydroxy-3a,20a-yohimban
(IX a) abtrennt und durch Einwirkung von einem Alkaliborhydrid in wasserfreiem Methanol
in das 6,6-Dimethyl -]6j)'- metlioxycarbonyl -17a-methoxy-18',' - hydroxy
- 3r,'.20(i - yoliimban (IX) überführt, dieses mit einem funktionellen
Derivat der 3,4,5-Trimetlioxybenzoesäure verestert und gegebenenfalls anschließend
die .erhaltene Base mit einer Säure in ein Salz überführt-' Das in Pyridin linksdrehende
6,6 - Dimethyl-16Er1-metlioxycarbonyl -17a-methoxy-18E)-(3',4',5'-trimethoxy - benzoyloxy)
- 3p.20a - yohimban weist interessante pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere
eine neurosedative Wirkung. Diese depressive Wirkung auf das Zentralnervensystem
ist ebenso stark wie die des Reserpins, jedoch ohne die störenden Sekundäreffekte
(Diarrhöe, völlige Adynamie, Magengeschwüre), die durch letztere Verbindung hervorgerufen
werden. Das Produkt weist gleichzeitig eine blutdrucksenkende Wirkung auf, die etwa
gleich der des Reserpins ist. Es kann zur Behandlung von Störungen verwendet werden,
die auf Angstpsychosen, Hyperemotion,Angstzuständenoder Hyperexzitation zurückzuführen
sind. Wegen seiner blutdrucksenkenden Wirkung kann es besonders gut zur Behandlung
der bei hohem Blutdruck häufigen nervösen Störungen verwendet werden. Außerdem kann
es in der Geriatrie bei permanenten Irritabilitätszuständen. bei Exzitabilitätszuständen,
die mit einem prämenstruellen oder menopausischen Syndrom
verbunden
sind, sowie bei Erscheinungen von Schlaflosigkeit zur Verstärkung der Wirkung von
Barbituraten angewandt werden.
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Die neurodepressive Aktivität von 6,6-Dimethyldeserpidin und von den
bekannten Verbindungen Reserpin und 18-O-Methyl-reserpsäuremethylester wurde nach
dem Ptosetest von B. R u b i n , M. H. Malone, M. H. Waugh und J. C. Burke in Journ.
Pharm. Exp. Therap.. 120 (1957), S. 125, verglichen. Es wurden Mäuse in Gruppen
von je fünf eingeteilt, und jede Gruppe erhielt auf intraperitonealem Weg wechselnde
Dosen der jeweiligen zwei Medikamente. Der Ptosegrad wurde in den ersten 8 Stunden
alle Stunden bestimmt und dann 24, 48 und 72 Stunden nach der Injektion.
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Die angegebenen Werte stellen die Summe des Ptosegrades der beiden
Augen aller Tiere jeder Gruppe dar.
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Die Ergebnisse sind die folgenden
| Ptosegrad nach _.. Stunden |
| 1 2 3 4 5 6 7 8 i 24 48 72 |
| 6,6-Dimethyldeserpidin |
| 200 y/kg .............. 0 2 12 10 12 15 18 13 0 0 0 |
| 500 -,/kg .............. 0 5 17 20 20 21 17 4 1 1 1 |
| 1000 y/kg .............. 0 4 10 15 17 19 21 19 1 0 0 |
| 2000;#/kg .............. 4 18 25 28 28 26 29 29 18 1 0 |
| 18-O-Methylreserpsäure- |
| methylester |
| 1000 -"/kg ............. 8 13 11 3 5 4 4 2 0 |
| 2 000 y/kg ............. 19 24 26 19 14 9 5 1 0 |
| 5 000 yi'kg ............. 16 21 26 16 12 9 7 5 0 0 0 |
| 10 000 y/kg ............. 20 24 28 20 14 14 12 9 0 0
0 |
| 20 000 y/kg ............. 24 29 32 30 26 20 23 20 0 0 0 |
| Reserpin |
| 200 y/kg .............. 1 4 5 7 7 8 7 I 0 0 |
| 500 -"/'kg .............. 1 15 19 21 21 20 2I
6 1 1 |
| 1000 yjkg .............. 7 23 26 23 27 25 23 6 2 1 |
| 2000;1/kg .............. 20 28 31 30 31 30 30 29 15
7 2 |
Das Verfahrensprodukt weist also nach diesem Test eine neurodepressive Wirkung auf,
die stärker als die des bekannten 18-O-Methylreserpsäuremethylesters und etwa gleich
der von Reserpin ist.
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Beim Drehzylindertest wird die neurodepressive Wirkung durch das Fallen
von Mäusen bestimmt, die in Gruppen von fünf auf einen horizontalen Zylinder gesetzt
werden, der sich um seine Achse dreht. Die normalen Mäuse suchen ihr Gleichgewicht
zu halten und stellen sich entgegen der Drehrichtung des Zylinders. Die Umdrehungsgeschwindigkeit
wird so gewählt. daß die Anzahl der Stürze pro Tier während eines Versuchs von 4
Minuten Dauer die Zahl vier nicht übersteigt und im Durchschnitt zwei beträgt. Das
Langsamerwerden der Stellungsreflexe erhöht die Anzahl der Stürze in merklicher
Weise proportional zur injizierten Dosis der aktiven Substanz. was die Intensität
der Wirkung der injizierten Verbindung abzuschätzen gestattet. Die Mäuse werden
dem Test 1 Stunde, 4 Stunden, 1 Tag. 2 Tage, 3 Tage und 4 Tage nach den Injektionen
unterworfen. Man injiziert jeder Gruppe von fünf Mäusen die zu untersuchenden Verbindungen
in Dosen von 1, 2, 5 und 10 mgikg intraperitoneal.
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Wie die folgende Tabelle zeigt, besitzt 6,6-Dimethyldeserpidin bei
therapeutischen Dosen eine ausgeprägtere sedative Wirkung in den ersten 24 Stunden.
Anschließend schwächt sich diese Wirkung ab und verschwindet völlig, während die
sedative Wirkung von Reserpin sowie die von 6-Äthylreserpin unter den gleichen Bedingungen
noch 4 Tage nach der Injektion andauert.
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Während es daher möglich ist, eine sehr starke Dosis von 6,6-Dimethyldeserpidin
(beispielsweise 20 mg/kg) ohne prolongierte Wirkung zu injizieren, ergibt die gleiche
Dosis an 6-Athylreserpin, wenn sie noch nicht tödlich ist, eine totale Sedation
während 4 Tagen.
| Drehzylindertest |
| Dosis Anzahl der Stürze; Zeit nach der Injektion |
| 1 Stunde 4 Stunden I 1 Tag 2 Tage 3 Tage 4 Tage |
| 1 mg?kg Reserpin ................. 5,3 8,9 6 0,2 0,2 0,6 |
| 1 mg-kg 6-Äthylreserpin ........... 7,6 12,6 18,5 10,3
5,5 0,8 |
| 1 mg/kg 6,6-Dimethyldeserpidin .... 3 6,5 7 1 1 0 |
| 2 mg/kg Reserpin ... 11 11 15 13 7 0,5 0 |
| 2 mg/kg 6-Äthylreserpin ........... 13,7 17,7 22,7 15
10,3 4,1 |
| 2 mg/kg 6,6-Dimethyldeserpidin..... 14,2 15 14 11 6
0 |
| Fortsetzung |
| Dosis Anzahl der Stürze: Zeit nach der Injektion |
| 1 Stunde 4 Stunden 1 Taz, ? Tage ( 3 Tage I 4 Tage |
| 5 mg/kg Reserpin ................. 17 21 19 11 8 6 |
| 5 mg/kg 6-Äthylreserpin ........... 17,6 17,9 29,9 15,9
10,8 5,2 |
| 5 mg/kg 6,6-Dimethyldeserpidin..... 21 20 21 10 1 0 |
| 10 mg/kg Reserpin ................. 21 19 21 16 13 11 |
| 10 mg/kg 6-Athylreserpin ........... 20 32 32 22,8 23,5
18,9 |
| 10 mg/kg 6,6-Dimethyldeserpidin..... 21 1 21 26,5 19
3 0 |
Toxizität 6-Äthylreserpin DI5o etwa 10 mg/kg 6,6-Dimethyldeserpidin keinerlei Mortalität
bei einer Dosis von 20 mg/kg Reserpin DLm etwa 8 mg/kg.
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Die Kondensation von in Pyridin rechtsdrehendem 1 ß-Carboxymethyl-2ß-methoxycarbonyl-3a-methoxy-4ß-acetoxy-6ß-formyl-cyclohexan
(111) mit ß,ß-Dimethyltryptamin wird vorzugsweise in Anwesenheit von Dimethylformamid
und Triäthylamin durchgeführt.
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Salze des .6,6 - Dimethyl - 16ß - methoxycarbonyl-17a - methoxy-18ß
- (3',4',5'- trimethoxybenzoyloxy)-3B,20a-yohimbans, beispielsweise die Salze von
Halogenwasserstoffsäuren, der Schwefel-, Salpeter-, Perchlor- oder Phosphorsäure,
von niederen aliphatischen Carbonsäuren, Alkyl- oder Arylsulfonsäuren, aromatischen
Säuren sowie von ein- oder mehrwertigen Oxysäuren, werden gegebenenfalls in Gegenwart
eines Verdünnungsmittels, durch direkte oder doppelte Umsetzung hergestellt.
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Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung. Beispiele a) 6,6-Dimethyl-1613-methoxycarbonyl-17a-methoxy-18ß-acetoxy-3-oxo-3-hydroxy-2,3;3,4-diseco-_J4(2I)-20a-yohimban
(IV) In 4 ccm Wasser und 1 ccm Dimethylformamid gibt man 2 g der Verbindung der
Formel 1I1, kühlt auf -10°C ab und fügt langsam unter Rühren 1,1 ccm Triäthylamin
zu. Man läßt die Mischung ungefähr 12 Minuten unter Rühren bei -10°C und versetzt
dann mit einer Lösung von 1 g der Verbindung der Formel II in 1 ccm Dimethylformamid
und 0,5 ccm Wasser. Man hält die Reaktionsmischung unter Rühren ungefähr 15 Minuten
bei -10°C und verwendet die sich ergebende Lösung der Verbindung der Formel für
die folgende Synthesestufe.
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Die Verbindung wurde in der Literatur noch nicht beschrieben.
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Die als Ausgangsstoff benötigte Verbindung der Formel II, das ß,ß-Dimethyltryptamin,
wird hergestellt, indem man Indolyt-(3)-acetonitril mit Benzylchlorid in Gegenwart
von Natrium bei tiefer Temperatur behandelt, das erhaltene [I'-Benzylindolyl-(3')]-acetonitril
der Einwirkung von Methyljodid in Gegenwart von Natrium bei Temperaturen um -50°C
unterwirft, das entstandene 2-[l'-Benzylindolyl - (3')] - 2,2 - dimethylacetonitril
mit Lithiumaluminiumhydrid in 2 - [Y- Benzyl - indolyl - (3')]-2,2-dimethyläthylamin
überführt, das man mit Natrium in flüssigem Ammoniak zum ß,ß-Dimethyltraptamin gemäß
dem in Bull. Soc. Chim. France, 1962, S. 290, beschriebenen Verfahren entbenzyliert.
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Die als Ausgangsstoff' verwendete Verbindung der Formel III wurde
nach dem in der deutschen Patentschrift 1096 363 beschriebenen Verfahren
hergestellt. b) 6,6-Dimethyl-16ß-methoxycarbonyl-17a-methoxy-18ß-acetoxy-3-oxo-3-hydroxy-2,3;3,4-diseco-20a-yohimban
(V) Man führt die Reduktion der Verbindung der Formel IV durch, indem man die durch
Kondensation von I g ß(3-Indolyl)-ß,ß-dimethyläthylamin und 2 g I - I ß-Carboxymethyl
-2ß-methoxyca rbonyl-3a-methoxy-4ß-acetoxy-6ß-formylcyclohexan der Formel III erhaltene
Lösung in Gegenwart von Triäthylamin unter Abkühlen mit 0,5 g Kaliumborhydrid in
kleinen Anteilen versetzt. Man gibt dann 2 ccm Wasser zu und läßt 20 Minuten unter
Bewegen bei Zimmertemperatur stehen.
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Man erhält so eine Lösung von 6,6-Dimethyl-16ß - methoxycarbonyl -17a
- methoxy -18ß - acetoxy-3-oxo-3-hydroxy-2,3 ;3,4-diseco-20a-yohimban - (V), die
man für die nächste Synthesestufe verwendet.
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Die Verbindung wurde in der Literatur noch nicht beschrieben. c) 6,6-Dimethyl-16ß-methoxycarbonyl-17a-methoxy-18ß-acetoxy-2,3-seco-3-oxo-20a-yohimban
(VI) Die nach Stufe b) erhaltene Lösung wird vorsichtig bei etwa 20°C mit Essigsäure
im überschuß angesäuert und dann mit 10 ccm Dimethylformamid versetzt und 20 Minuten
auf 100°C erhitzt. Man gibt Eis und dann Ammoniak im Uberschuß zu und gießt in Wasser.
Man extrahiert dreimal mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, mit verdünnter Salzsäure
und zweimal mit Wasser. Die Methylenchloridlösung wird getrocknet, filtriert und
dann zur Trockne eingedampft.
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Man erhält so 2.8 g des Lactams der Formel VI in Form eines amorphen
Materials, das für die folgende Synthesestufe verwendet wird.
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d) 6,6-Dimethyl-16ß-methoxycarbonyl-17a-methoxy-18ß-acetoxy-43(t4)-20a-yohimban
(in Pyridin rechtsdrehend; VII) Man löst 8,2 g 6,6-Dimethyl - 16ß - methoxycarbonyl-17a-methoxy-18ß-acetoxy-2,3-seco-3-oxo-20a-yohimban
in 30 ccm Phosphoroxychlorid. Man erwärmt 2 Stunden zum Sieden unter Rückfluß, kühlt
dann auf etwa 45°C ab und destilliert im Vakuum den Öberschuß des Reaktionsmittels
ab. Man nimmt den Rückstand in 3 ccm Aceton auf, kühlt ab und versetzt mit konzentriertem
Ammoniak,
ohne daß die Innentemperatur 0` übersteigt. Dann
versetzt man mit einigen Kubikzentimetern Wasser. trennt den Niederschlag ab, saugt
ihn ab, wäscht ihn mit Wasser bis zur Neutralität der Waschwässer und trocknet.
Das Produkt wird aus Methanol umkristallisiert.
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Man erhält so 4,2 g der Verbindung der Formel VII; F. etwa 190 bis
195-C; Ausbeute: 60%, ausgehend von ',»,r)' - Dimethyltryptamin. [a] ö = + 120 -r50
(c = 0,50jo Pyridin).
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Die Verbindung ist in Aceton und Chloroform löslich, in Alkohol wenig
löslich und in Äther sehr wenig löslich.
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Analyse CzsH:3.2O,5N2, Molgewicht 452,53. Berechnet . .. C 69,0004,,
H 7,13%, N 6,19%; gefunden ... C 68,9()/O, H 7,1%, N 6,30;o.
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Die Verbindung wurde in der Literatur noch nicht beschrieben. e) 6,6-Dimethyl-l6r,-methoxycarbonyl-17a-methoxy-18l-acetoxy-3l,20a-yohimban
(in Pyridin linksdrehend; VIII) Man gibt 6,5 g 6,6-Dimethyl-16fl-methoxycarbonyl-17a-methoxy-18rJ-acetoxy--J3(14)-20a-yohimban
in einen Kolben, der 60 ccm Aceton, 60 ccm auf ein Fünftel verdünnte Perchlorsäure
und 0,3 ccm einer 500!oigen Ferrichloridlösung enthält. Man erwärmt zum Sieden unter
Rückfluß, setzt 13 g Zink zu und hält 35 Minuten unter Bewegen am Sieden. Man läßt
dann abkühlen, dekantiert das Zink und gießt das Reaktionsgemisch in Wasser. Man
extrahiert die wäßrige Phase dreimal mit Methylenchlorid, trennt die Methylenchloridphasen
ab und wäscht sie mit Wasser und dann mit Ammoniak. Man trocknet die Methylenchloridphase,
filtriert und verdampft im Vakuum zur Trockne.
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Man erhält so ein Harz, das man nach Wiederauflösen in Benzol an 100
g Aluminiumoxyd chromatographiert.
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Man eluiert zunächst mit Benzol, wobei man 3,9 g der 3a-Verbindung
vom Schmelzpunkt 1955C erhält, dann mit Benzol, das 250!o Methylenchlorid
enthält, anschließend mit Benzol. das 50% Methylenchlorid enthält, und endlich mit
reinem Methylenchlorid.
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Aus den mit den Gemischen von Methylenchlorid und Benzol eluierten
Fraktionen erhält man 1,35 g 6,6 -Dimethyl -161i- methoxycarbonyl -17a-methoxy-18p-acetoxy-3ß,20a-yohimban
; F. 260°C.
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Durch Umkristallisieren aus Äther und dann aus wäßrigem Methanol bringt
man den Schmelzpunkt auf 261'C.
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[a]2D' = -89 -,5' (c = 0,50(o Pyridin); Ausbeute: 0,950 g (150(().
Die Verbindung ist in Chloroform löslich und in Alkohol und Aceton wenig löslich.
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Die Verbindung wurde in der Literatur noch nicht beschrieben.
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f) 6,6-Dimethyl-16r:-methoxycarbonyl-17.,c-methoxy-1811-hydroxy-3/:,20a-yohimban
(IX) Man suspendiert 0,5 g 6,6-Dimethyl-16l-methoxycarbonyl-17a-methoxy-18l-acetoxy-313,20a-yohimban
in 20 ccm Methanol. Dann setzt man 0,2 g Kaliumborhydrid zu. Man erwärmt 21(g Stunden
zum Sieden unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen gießt man in Wasser, extrahiert viermal
mit Methylenchlorid, trennt die Methylenchloridphasen ab und vereinigt sie, trocknet
und destilliert im Vakuum zur Trockne.
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Man erhält so 0,4 g der rohen Verbindung der Formel IX, die man für
die nächste Synthesestufe verwendet.
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Die Verbindung wurde in der Literatur noch nicht beschrieben.
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g) 6,6-Dimethyl-161i-methoxycarbonyl-17a-methoxy-18#i-(3',4',5'-trimethoxy-benzoyloxy)-3r),20a-yohimban
(in Pyridin linksdrehend; 1) Man löst 0,4 g 6,6 - Dimethyl - 16i3 - methoxycarbonyl-17a-methoxy-18f-hydroxy-3f,20a-yohimban
in 4 ccm Pyridin. Man fügt 0.9 g Trimethoxybenzoylchlorid zu und erhitzt 15 Stunden
im verschlossenen Gefäß auf 80"C. Dann (äßt man auf etwa 40`C abkühlen, versetzt
mit 2 ccm Wasser und beläßt 20 Minuten bei 40°C. Man gießt das Gemisch in Wasser,
extrahiert mit Methylenchlorid, trennt die Methylenchloridphasen ab und wäscht sie
mit Ammoniak, mit verdünnter Schwefelsäure, mit Ammoniak und endlich mit Wasser.
Man trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und engt im Vakuum ein. Man gewinnt
so 600 mg rohes 6,6-Dimethyldeserpidin.
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Durch Umkristallisieren aus wäßrigem Methanol gewinnt man 0,4 g (680%)
des Produktes vom Schmelzpunkt 195 bis 200-C. Zweimaliges Umkristallisieren ergibt
ein Produkt, das einen doppelten Schmelzpunkt von 200 und 245 C zeigt.
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[a] i° _ -164 i 10- (c = 0,250/0 Pyridin).
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Die Verbindung ist in Aceton und Chloroform löslich und in Alkohol
und Äther wenig löslich. Analyse C:uH12O,qN@; Molgewicht 606,69.
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Berechnet ... C 67,31 0-0. H 6.980o, N 4,6200; gefunden ...
C 67,2%, H 7,20g,, N 4,90,1(i.
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Die Verbindung wurde in der Literatur noch nicht beschrieben.