DE2134087A1

DE2134087A1 - Neue Derivate des Spiramycins und ein Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE2134087A1
Application number: DE19712134087
Authority: DE
Inventors: Yokohama Kanagawa Nakano Kinichi Machida Tokio Fujimoto (Japan) P
Original assignee: Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
Current assignee: KH Neochem Co Ltd
Priority date: 1970-07-09
Filing date: 1971-07-08
Publication date: 1972-01-13
Also published as: ZA714546B; NL7109554A; CH562258A5; DE2134085C3; ZA714547B; FR2100881A1; DE2134085B2; US3795669A; FR2100880A1; HU162430B; BE769768A; BE769766A; FR2100880B1; NL7109555A; GB1353095A; HU162428B; DE2134085A1

Description

2134087 Andrejewski, Honke & Gesthuysen Patentanwälte

Diplom-Physiker

Dr. Walter Andrejewski

Diplom-Ingenieur

Dr.-lng. Manfred Honke

_„ ,-,„/Tr Diplom-Ingenieur

Anwaltsakte: 37 137/H _{Han$ Dieter Gesthüysen}

4300 E.,en, den ⁶' ^Juli Theatorplatz 3

Patentanraeldung

KYOWA HAKKO KOGYO KABUSHIKI KAISHA 6-1, l-chome, Ohte-machi, Chiyoda-ku Tokyo -to/Japan

Neue Derivate des Spiramycins und ein Verfahren zu deren Herstellung

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Derivat des Spiramycins und ein Verfahren zu dessen Herstellung. Im besonderen bezieht sie sich sowohl auf neue Hydrazidhydrazone des Spiramycins und deren Salze als auch auf ein Verfahren zu deren Herstellung.

Neue erfindungsgemäße Hydrazidhydrazone des Spiramycins sind folgende:

Spiramycin-isonicotinsäure-hydrazldhydrazon, Spiramycin-oxalyldihydrazid-dihydrazon und Spiramycin-semicarbazon.

Es gibt drei Typen von Spiramycin, welche als Spiramycin I, Spiramycin II und Spiramycin III bekannt sind. In der vorliegenden Beschreibung wird der Ausdruck "Spiramycin" in einem

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weiteren Sinne verwendet, der nicht nur die oben aufgeführten drei Spiramycin-Typen einschließt, sondern auch Derivate vom Estertyp, wie z.B.

Mono- und Diacetyl-Spiramycine.

Spiramycin ist ein makrolides (macrolide) Antibiotikum des bekannten Typs, welches als Medikament für Krankheiten des Menschen, des Tieres und der Pflanze usw., wie auch als Startmaterial für die Produktion solcher Medikamente nützlich ist. Jedoch hat Spiramycin (im engen Sinne), d.h. Spiramycin I, Spiramycin II und Spiramycin III, die Nachteile, wie geringe Löslichkeit in Wasser und relativ niedrige Stabilität bei der Verwendung als Startmaterial.

In der Fachwelt ist über Semithiocarbazid-hydrazone des Spiramycins bereits berichtet worden. Wir haben Studien über die Herstellung der neuen Hydrazidhydrazone des Spiramycins durchgeführt und haben neue Typen von Hydrazidhydrazonen des Spiramycins gefunden. Diese neuen Hydrazidhydrazone des Spiramycins können leicht durch bloßes Modifizieren der Aldehydgruppe des Makrolid-Ringes des Spiramycins erhalten werden. Die Löslichkeit der so erhaltenen Hydrazidhydrazone ist höher als die der Spiramycine I, II und III, und außerdem ist es falls gewünscht - auch möglich, Säuresalze dieser Hydrazidhydrazone unter Verwendung einer geeigneten organischen oder Mineralsäure, welche bereits in Wasser löslich ist, zu erhalten.

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Es 1st auch schon gezeigt worden, daß die physikalischen und chemischen Eigenschaften dieser Hydrazidhydrazone und deren Salze denen der Spiramycine I, II und III völlig gleich sind, so daß sie als höhere Substituenten für Spiramycin mit einigen zusätzlich vorteilhaften Ergebnissen verwendet werden können. Außerdem zeigen die Hydrazidhydrazone des Spiramycins eine bemerkenswerte Wirkung bei Schutzversuchen.

Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist, neue Hydrazidhydrazone des Spiramycins zu schaffen.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist, ein Verfahren zur Produktion der neuen Hydrazidhydrazone des Spiramycins zu schaffen.

Andere Gegenstände und Merkmale der Erfindung werden durch die vorliegende Beschreibung offenbar werden.

Erfindungsgemäß sehen wir neue Hydrazidhydrazone des Spiramycins und ein Verfahren zu deren Herstellung vor. Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß Spiramycin oder dessen Säuresalz einer Reaktion mit einem Hydrazid, ausgewählt aus Isonicotinsäurehydrazid, Oxalyldlhydrazid, Semlcarbazid oder deren Salz in einem Lösungsmittel, das imstande ist, die Reaktionsmaterialien zu lösen, unterworfen wird.

Es sollte noch bemerkt werden, daß in dem Falle, wenn Dihydrazid verwendet wird, im allgemeinen das entsprechende Dihydrazidhydrazon gewonnen wird. Wenn jedoch eine kleinere

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Menge an Spiramycin verwendet wird, so kann das Monohydrazidhydrazon gewonnen werden. Es sollte auch ferner noch bemerkt werden, daß sogar dann, wenn ein Hydrazid mehr als zwei Hydrazidgruppen enthält, eine oder mehrere von ihnen inaktiv werden können, um ein Poly-Hydrazidhydrazon zu produzieren.

* Lösungsmittel, welche zu dem Zweck der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, werden im nachfolgenden veranschaulicht, obgleich auch andere Lösungsmittel, die imstande sind, Spiramycin oder dessenSalz und das Hydrazid oder dessen Salz zu lösen, ohne schädlichen Einfluß ebenfalls verwendet werden können:

(a) aliphatische und alicyclische Alkohole mit l-lo C-Atomen, wie z.B. Methanol, Äthanol, Propanol und seine Isomeren, Butanol und seine Isomeren, Hexanol, Pentanol und seine Isomeren, Cyclohexanol, Oktanol und seine Isomeren u.dgl.

(b) aromatische Alkohole, wie Benzylalkohol,

(c) Mischungen von (a) und (b) und

(d) Wasser in dem Falle, wenn ein Säuresalz des Spiramycins verwendet wird, alternativ auch Wasser zusammen mit einer solchen Säuremenge, welche

der zu verwendenden Spiramycin-Menge äquivalent ist.

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Die Reaktionstemperatur liegt unter dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels und über 0° (vorzugsweise von Zimmertemperatur -loo°C. ) Die Reaktionszeit kann in Abhängigkeit von den verschiedenen Bedingungen, wie der Reaktionstemperatur, den Typen der verwendeten Hydrazine u.dgl. schwanken, jedoch ist die Reaktion gewöhnlich innerhalb von 4 Std. bei 5o°C vollendet.

Wie im vorliegenden beschrieben, wird die Reaktion im Falle, daß eine Säure in dem Lösungsmittel vorhanden ist, oder daß ein Säuresalz des Hydrazide und alternativ ein Säuresalz des Spiramycin zur Produktion der Salze der Hydrazidhydrazone verwendet wird, in einer kürzeren Zeitspanne vollendet, selbst dann, wenn sie bei Raumtemperatur durchgeführt wird.

Die Reaktion wird im Wasser oder in einem der oben erwähnten Lösungsmittel durchgeführt· Zur Produktion der Hydrazidhydrazone ist es vorteilhaft, Spiramycin oder dessen Salz in dem Lösungsmittel zu lösen, welchem alsdann das Hydrazid oder Säuresalz zugesetzt wird. Die Menge des verwendeten Hydrazide ist vorzugsweise der Menge des Spiramycin äquivalent. Das heißt, wenn ein Mono-Hydrazidhydrazon eines Monohydrazids gewünscht wird, so läßt man eine äquimolare Menge Monohydrazid mit Spiramycin reagieren, und wenn ein Di-Hydrazidhydrazon gewünscht wird, so läßt man 1/2 molare Menge des Dihydrazids mit Spiramycin reagieren. Es ist aber vorteilhafter, zwecks Erlangung einer besseren Ausbeute einen leichten Überschuß der Hydrazin-Menge anzuwenden.

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(ο

-i.

Nach einem anderen Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung ist es auch möglich, in das Reaktionssystem eine organische Säure oder eine Mineralsäure einzuführen, um ein Säuresalz des Hydrazidhydrazons des Spiramycins zu erhalten. Organische Säuren, welche für den erfindungsgemäßen Zweck verwendet werden können, schließen organische Säuren ein, die 1-10 C-Atome haben, sie werden veranschaulicht durch Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Oxalsäure, Zitronensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, deren Isomere u.dgl.

Es ist auch möglich, verschiedene Mineralsäuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Salpetersäure u.dgl. zu verwenden. Diese Säuren können dem organischen Lösungsmittel zugesetzt werden, während es aber auch möglich ist, ein Säuresalz des Hydrazide oder ein Säuresalz des Spiramycins zur Substitution der Säure ψ und des Hydrazids des Spiramycins zu verwenden.

Das Hydrazid und die Säure können dem Lösungsmittel getrennt oder gleichzeitig zugesetzt werden. Alternativ ist es auch möglich, den Gebrauch des Hydrazids und der Säure durch den alleinigen Gebrauch eines Säuresalzes des Hydrazids zu ersetzen. Es ist außerdem möglich, dem bereits gebildeten Hydrazidhydrazon eine Säure zuzusetzen, um es in dessen Säuresalz zu überführen.

Die nachfolgende Tabelle 1 veranschaulicht die Ergebnisse von antibiotisohen Aktivitätsversuchen mit Spiramycin-Derlvaten an einigen Mikroorganismen, die in Testkolben durchgeführt wurden (bestimmt durch minimum growth inhibition concentration)

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Tabelle 1

	•	Reagenz	■ -	Minimum growth concentration	inhibition ( ^/ml)
AusgangR- Antibiotikum		Streptococcus fsecalis ATCC 10541	S t aphy .1 ncoccus aureus ATCC 6538 P
		3.125 12.5 .HCl 25 ^N 6.25 1 12.5	3.125 12.5 12.5 3.125 12.5
Spiramycin Acetylspiramycin Spiramycin Il Il	KH₂IiIlCOITH₂ NH₂NIICO/ (NII_?KHC0)₂

Kurze Beschreibung der Zeichnungen:

Fig. 1 zeigt ein Infrarot-Absorptions-Spektrum des Spiramycinisonicotinsäure-hydrazidhydrazons unter Verwendung der KBr-Tabl.· Methode,

Fig. 2 zeigt ein Infrarot-Absorptions-Spektrum des Spiramycin oxalyldihydrazid-dihydrazons unter Verwendung der KBr-Tabl.-Methode,

Fig. 3 zeigt ein Infrarot-Absorptions-Spektrum des Spiramycinsemicarbazon-hydrochlorids unter Verwendung der KBr-Tabl.-Methode.

Fig. ^ zeigt ein kernmagnetisches Spektrum (60 MHz) des Spiramycin-isonicotinsäure-hydrazidhydrazons in CDCl .

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Fig. 5 zeigt ein kernmagnetisches Spektrum (6o MHz) des Spiramycin-oxalyldihydrazid-dihydrazons in CDCl-,.

Fig. 6 zeigt ein kernmagnetisches Spektrum (6o MHz) des Spiramyein-semicarbazon-hydrodlorids in Tetradeutero-methanol.

Die nachfolgenden, jedoch nicht begrenzenden Beispiele erläutern die Erfindung:

Beispiel 1

Synthese von Spiramycin-isonicotinsäure-hydrazidhydrazon; 4 g Spiramycin wurden in loo ml Äthanol gelöst, und die Lösung wurde mit der äquimolaren Menge Isonicotinsäure-hydrazid versetzt. Das kombinierte Gemisch wurde 4 Std. am Rückflußkühler gekocht. Danach wurde das Äthanol unter reduziertem Druck von dem Reaktionsgemisch abdestilliert; es fiel ein weißes Pulver an. Das Infrarot-Absorptions-Spektrum und das ψ kernmagnetische Resonanz-Spektrum (60 MHz) dieses Produktes sind unter Verwendung von CDCl-, in den Fig. 1 bzw. 4 gezeigt. Ausbeute: 4g; Schmelzpunkt: lj58-l42°C.

Beispiel 2 Synthese von Spiramycin-oxalyl-dihydrazid-dihydrazon:

4 g Spiramycin wurden in loo ml Äthanol gelöst, und die Lösung wurde mit der halben äquimolaren Menge Oxalyldihydrazid versetzt. Durch Ausführung der Reaktion in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise wurde ein weißes Pulver erhalten. Das Infrarot-Absorptions-Spektrum dieses Produktes ist unter

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Verwendung der KBr-Tabl-Methode in Fig. 2 gezeigt. Das kernmagnet! sehe Resonanz-Spektrum (60 MHz) des Produktes in CDCl, ist in Fig. 5 gezeigt. Ausbeute: 4 g; Schmelzpunkt 163-16ö°C.

Beispiel 3

Synthese von Spiramyoin-semiearbazon-hydroohlorid:

4 g Spiramycin wurden in loo ml Äthanol gelöst, und die Lösung wurde mit der äquimolaren Menge Semicarbazid-hydroohlorid versetzt. Nach 10 Min. wurde das Äthanol aus dem kombinierten Gemisch unter reduziertem Druck abdestilliert, und man erhielt ein wasserlösliches, weißes Pulver. Das Infrarot-Absorptions-Spektrum des Produktes ist unter Verwendung der KBr-Tabl.-Methode in Fig. 3 gezeigt.

Das kernmagnetisehe Resonanz-Spektrum (60 MHz) des Produktes in CDCl, ist in Fig. 6 gezeigt. Ausbeute: 4g ; Schmelzpunkt: 174-178 c.

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Claims

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Patentansprüche

/I/ Hydrazid-hydrazone, ausgewählt aus folgenden :

Spiramycin-isonicotinsäure-hydrazidhydrazon, Spiramycin-oxalyldihydrazid-dihydrazon, Spiramycin-semicarbazon,
2. Verfahren zur Herstellung der Spiramycin-hydrazidhydrazone nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Spiramycin oder dessen Säuresalz der Reaktion mit einem Hydrazid, ausgewählt aus Isonlcotinsäurehydrazid, Oxalyldihydrazid, Semlcarbazid und deren Salzen, in einem Lösungsmittel, das imstande ist, die Reaktionsmaterialien zu lösen, unterworfen wird.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel ausgewählt ist aus wenigstens einem der folgenden:

(a) einem aliphatischen Alkohol mit 1-10 C-Atomen,

(b) einem alicyclischen Alkohol mit 1-10 C-Atomen und (c ) einem aromatischen Alkohol.

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4. Verfahren nach Anspruch Z>, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel wenigstens eine der nachfolgenden Verbindungen ist: Methanol, Äthanol, Propanol und deren Isomere, Butanol und seine Isomere, Hexanol, Pentanol und deren Isomere, Cyclohexanol, Oktanol und deren Isomere.
5. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel Benzylalkohol 1st.
6. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Säuresalz das salzsaure Salz 1st.
7· Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion bei einer Temperatur durchgeführt wird, die im Bereich vom Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels bis O⁰C liegt.
8. Verfahren zur Produktion von Säuresalzen der Spiramycinhydrazidhydrazone nach Anspruch 1, daudurch gekennzeichnet, daß man das Spiramycin-hydrazidhydrazon der Reaktion wenigstens einer der organischen Säuren mit 1-10 C-Atomen oder der Mineralsäuren unterwirft.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die organische Säure ausgewählt 1st aus Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Oxalsäure, Zitronensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure und deren Isomeren.

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1*
10. Verfahren nach Anspruch 8^ dadurch gekennzeichnet, daß die Mineralsäure ausgewählt ist aus Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Brorawasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure und Salpetersäure.

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