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Verfahren zur Herstellung neuer N-Polyalkylderivate von Antibiotica
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sungsmittel, wie beispielsweise Acetonitril, durchgeführt. Die Herstellung der quarternären Ammoniumverbindungen gehört zum Bereich der Erfindung.
Zu Beispielen pharmazeutisch verwendbarer quarternärer Ammoniumverbindungen gehören Chlor-, Brom- oder Jodmethylate oder-äthylate und Chlor- und Brombenzylate oder-allylate u. dgl.
Zu Beispielen pharmazeutisch verwendbarer Additionssalze gehören die Hydrochloride, Sulfate, Phosphate, Maleinate, Fumarate, Succinate, Tartrate, Oxalate, Citrate, Methansulfonate, Äthansulfonate u. dgl.
Es'wurde überraschenderweise gefunden, dass die erfindungsgemäss darstellbaren neuen chemischen Verbindungen frei von der Toxizität der Ausgangsmaterialien sind und dass sie entweder von der antibiotischen Wirksamkeit der Ausgangsmaterialien vollständig frei sind oder eine stark herabgesetzte antibiotische Wirksamkeit im Vergleich zu den Ausgangsmaterialien zeigen. Ausserdem besitzen alle erfindungsgemäss erhältlichen neuen Verbindungen eine stark senkende Wirkung auf den Cholesterinspiegel im Serum.
Die erfindungsgemäss herstellbarenprodukte wurden Menschen und Tieren oral in DosierungseinheitForm mehrere Wochen lang verabreicht. Während der Versuche wurde eine beträchtliche Herabsetzung der Cholesterinspiegel ohne irgendeine Spur von Toxizität erzielt.
Die minimale tägliche Dosis beträgt etwa 1 g (als Gewicht der Base) für den Menschen, doch können auch viel höhere Dosen verabreicht werden. Bevorzugte Dosen liegen zwischen 2 und 20 g (als Gewicht der Base) je Tag.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältlichen Verbindungen können oral in jeder für diese Verabreichung bekannten pharmazeutischen Form gegeben werden. Zu Beispielen pharmazeutischer Formen gehören Pulver, Kapseln, Tabletten, Sirupe, Präparatformen mit gesteuerter Freisetzung u. dgl., wobei die Kapselform in der Praxis bevorzugt wird.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Beispiel l : 180 ml Wasser und 23 g 36%ige Formaldehydlösung werden in ein Hydrierungsgefäss eingebracht, und 9 g Neaminsulfat in dem Gemisch gelöst. 600 mg Platinoxyd werden dann zugegeben, und das Medium wird 5 1/2 h unter einem Wasserstoffdruck von 2 kg/cm2 geschüttelt. Nach dieser Reaktionzeit wird zurückgebliebener Wasserstoff entfernt und der Katalysator durch Filtrieren abgetrennt.
600 mg Platinoxyd werden wieder zugegeben, und das Medium wird über Nacht unter einem Wasserstoffdruck von 2 kg/cm2 geschüttelt. Der zurückgebliebene Wasserstoff wird dann entfernt, der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft.
Der Rückstand wird mit absolutem Äthanol bedeckt. Nach Verreiben wird eine Suspension erhalten, der Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält 10 g N- Octamethylneaminsulfat, das
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Das erhaltene Produkt wird in Wasser (kohlendioxydfrei) gelöst und die Lösung auf eine Säule von 120 ml Dowex 2 X 8 Harz aufgegeben. Die Elution wird mit Wasser vorgenommen, das Eluat zur Trockene eingedampft und der Rückstand in absolutem Äthanol aufgenommen, das anschliessend verdampft wird.
Der Rückstand wird in heissem Aceton gelöst. Durch Abkühlen erhält man N-Octamethylneamin vom F = 204 - 2060C und [α]D = 91,5 : I : 10 (c = 1 in Wasser).
Beispiel 2 : 15 ml Essigsäure werden in ein Hydrierungsgefäss eingebracht und 0, 300 g Neamin hierin gelöst. 50 mg Platinoxyd und 5 ml 30% ige Formaldehydiösung werden zugegeben ; das Gemisch wird 2 h unter einem Wasserstoffdruck von 3 kg/cm2 geschüttelt.
Nach dieser Reaktionszeit wird der zurückgebliebene Wasserstoff entfernt, der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft.
Der Rückstand wird in 15 ml ln- Salzsäure aufgenommen und die erhaltene Lösung unter vermindertem Druck auf ein kleines Volumen eingeengt. Durch Zugabe von absolutem Äthanol erhält man N-Octamethylneamin-hydrochlorid.
Beispiel 3 : 3 g N- Octamethylneamin werden in 850 ml Acetonitril gelöst und 32 g Methyljodid beiZimmertemperatur zugegeben. Es scheiden sich allmählich Kristalle ab. Nach Stehenlassen während einer Woche wird das Medium filtriert, und die Kristalle werden mit Methylenchlorid gewaschen. Man erhält 3, 9 g N-Octamethylneamin-methojodid, das bei etwa 210 - 2200C unter Zersetzung schmilzt.
Beispiel 4 : 60ml Essigsäure werden in einHydrierungsgefäss eingebracht und 2, 4 g handelsübliches Neomycin, d. h. ein Gemisch von Neomycin B und etwas Neomycin C, darin gelöst. Zu dieser Lö-
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Nach Ablassen des Wasserstoffs und Abfiltrieren des Katalysators wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstanc wird in einem kleinen Volumen ln-Salzsäure aufgenommen. Nach Zugabe von Äthanol erhält man das Hydrochlorid eines N-polymethylierten Neomycins. Es ist frei von der antibiotischen Wirksamkeit des als Ausgangsmaterial verwendeten Neomycins gegen Escherichia coli und Micrococcus pyogenes var. aureus (ATCC 6538P).
Beispiel 5 : 50 ml Wasser werden in ein Hydrierungsgefäss eingebracht und 3,6 g handelsübliches Neomycin, d. h. ein Gemisch von Neomycin B und etwas Neomycin C, darin gelöst. Der PH- Wert
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von 3 kg/cm2 geschüttelt.
Nach dieser Reaktionszeit wird der zurückgebliebene Wasserstoff abgelassen und der Katalysator abfiltriert. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand mit absolutem Alkohol bedeckt. Nach Verreiben wird eine Suspension erhalten, der Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet. Das isolierte N-polymethylierte Neomycinsulfat besitzt nicht die antibiotische Wirksamkeit des als Ausgangsmaterial verwendeten Neomycinsulfats gegen Escherichia coli und Micrococcus pyogenes var. aureus (ATCC 6538P).
Beispiel 6 : 150 ml Wasser werden in ein Hydrierungsgefäss eingebracht und 21,6 g handelsübliches Neomycinsulfat, d. h. ein Gemisch von Neomycin B und etwas Neomycin C, [a]D = + 55 1 (c = 1 in Wasser), darin gelöst. 600 mg Platinoxyd und 60 ml 30% ige Formaldehydiösung werden zugegeben, und das Medium wird 4 1/2 h unter einem Wasserstoffdruck von 3 kg/cm2 geschüttelt. Nach dieser Reaktionszeit wird zurückgebliebener Wasserstoff entfernt und der Katalysator durch Filtrieren entfernt. 600 mg Platinoxyd werden erneut zugegeben und das Medium wird 6 h unter einem Wasserstoffdruck von 3 kg/cm2 geschüttelt.
Der zurückgebliebene Wasserstoff wird dann entfernt, der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft.
Der Rückstand wird mit absolutem Äthanol bedeckt. Nach Verreiben wird eine Suspension erhalten, und der Niederschlag wird abfiltriert, gut mit Methanol gewaschen und getrocknet. Man erhält
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das gemäss Beispiel 5 erhaltene Produkt frei von der antibiotischen Wirksamkeit des Ausgangsmaterials.
Das erhaltene Produkt wird in 1 l Wasser (kohlendioxydfrei) gelöst und die Lösung auf eine Säule von 200 ml Dowex 2 X 8 Harz gebracht. Die Elution wird mit 1 l Wasser vorgenommen. Das Eluat wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand in absolutem Äthanol aufgenommen, das anschliessend verdampft wird. Der Rückstand wird in heissem Aceton gelöst. Durch Abkühlen erhält man N-polymethyliertes Neomycin, Mp = + 68 : I : 10 (c = 1 in Wasser). Dieses Produkt ist frei von der antibiotischen Wirksamkeit des als Ausgangsprodukt verwendeten Neomycinsulfats gegen Escherichia coli und Micrococcus pyogenes var. aureus (ATCC 6538P).
Wird das N-polymethylierte Neomycin durch aufsteigende Papierchromatographie an Schleicher & Schüll Papier Nr. 2043 (mit Säure gewaschenes Papier) in dem System n-Propanol/Essigsäure/Pyridin/ Wasser (9 : 1 1 : 10) und anschliessendem Nachweis mit Ninhydrin geprüft, so wird ein blau-grauer
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liches Neomycinsulfat, d. h. ein Gemisch von Neomycin B und etwas Neomycin C, werden darin gelöst. Dann werden zu dieser Lösung 30 ml 35(1oigne Formaldehydlösung und 4 g 10%ige Palladiumkohle zugegeben. Das Medium wird 2 h unter einem Wasserstoffdruck von 2 kg/cm2 geschüttelt. Nach dieser Reaktionszeit wird der zurückgebliebene Wasserstoff entfernt, der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft.
Der Rückstand wird mit absolutem Äthanol bedeckt. Nach Verreiben wird eine Suspension erhalten, und der Niederschlag wird abfiltriert, gut mit Methanol gewaschen und getrocknet. Man erhält J. 0 g N-polymethyliertes Neomycinsulfat, das von der antibiotischen Wirksamkeit des als Ausgangssubstanz verwendeten Neomycinsulfats gegen Escherichia coli und Micrococcus pyogenes var. aureus (ATCC 6538P) frei ist.
Beispiel 8 : 180 ml Wasser und 23 g 35%ige Formaldehydlösung werden in ein Hydrierungsgefäss eingebracht und 10 g handelsübliches Kanamycinsulfat in dem Gemisch gelöst. 600 mg Platinoxyd werden dann zugesetzt, und das Medium wird 4 h unter einem Wasserstoffdruck von 3 kg/cm2 geschüttelt.
Nach dieser Reaktionszeit wird der zurückgebliebene Wasserstoff entfernt und der Katalysator abfiltriert.
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Es werden wieder 600 mg Platinoxyd zugegeben, und das Medium wird über Nacht unter einem Wasserstoffdruck von 3 kg/cm geschüttelt. Der zurückgebliebene Wasserstoff wird dann abgelassen, der Katalysator durch Filtrieren entfernt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft.
Der Rückstand wird mit absolutem Äthanol bedeckt. Nach Verreiben wird eine Suspension erhalten, und der Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält N-polymethyliertes Kanamycinsulfat. Dieses Produkt ist frei von der antibiotischen Wirksamkeit des als Ausgangsprodukt verwendeten Kanamycinsulfats gegen Escherichia coli und Micrococcus pyogenes var. aureus (ATCC 6538P).
Das erhaltene Produkt wird in 400 ml Wasser (kohlendioxydfrei) gelöst und die Lösung auf eine Säule von 120 ml Dowex 2 X 8 Harz aufgebracht. Die Elution wird mit 500 ml Wasser durchgeführt. Das Eluat wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand in absolutem Äthanol aufgenommen, das anschliessend verdampft wird. Der Rückstand wird in heissem Aceton gelöst. Durch Abkühlen erhält man N-polymethyliertes Kanamycin.
Wird N-polymethyliertes Kanamycin durch aufsteigende Papierchromatographie an Schleicher & Schüll Papier Nr. 2043 (mit Säure gewaschenes Papier) in dem System n-Propanol/Essigsäure/Pyridin/
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ein Fleck mit Rr = 0, 42 ( 0, 03) erhalten.
Beispiel 9 : Man arbeitet in der in Beispiel 6 beschriebenen Weise, verwendet jedoch 21, 6 g Paromomycinsulfat an Stelle der 21, 6 g Neomycinsulfat und erhält so das N-polymethylierte Paromomycinsulfat und die freie N-polymethylierte Paromomycinbase. Diese beiden Produkte sind frei von der antibiotischen Wirksamkeit des als Ausgangsmaterial verwendeten Paromomycinsulfats gegen Escherichia coli und Micrococcus pyogenes var. aureus (ATCC 6538P).
Beispiel 10 : Eine Lösung von 1, 61 g Neamin in 25 ml Wasser wird in ein Hydrierungsgefäss eingebracht. Dann werden 2,6 g Acetaldehyd und 400 mg Platinoxyd zugegeben. Das Gemisch wird 3 h unter einem Wasserstoffdruck von 3 kg/cm geschüttelt.
Nach dieser Reaktionszeit wird der zurückgebliebene Wasserstoff abgelassen und der Katalysator abfiltriert. Das Filtrat wird mit ln-Salzsäure auf PH 2,5 eingestellt und das Lösungsmittel bis zur Trockne verdampft. Der Rückstand wird in einem kleinen Volumen absolutem Äthanol aufgenommen, das Medium filtriert und Äther zugesetzt. Auf diese Weise wird ein Niederschlag erhalten, der abfiltriert und getrocknet wird. Man erhält 2, 620 g N-polyäthyliertes Neamin-hydrochlorid. Dieses Produkt ist frei von der antibiotischen Wirksamkeit des Ausgangsneamins gegen Escherichia coli und Micrococcus pyogenes var. aureus (ATCC 6538P).
Werden das N-polyäthylierte Neamin-hydrochlorid und das Ausgangsneamin (Hydrochlorid) durch aufsteigende Papierchromatographie an Schleicher & Schüll Papier Nr. 2043 (mit Säure gewaschenes Papier) in dem System n-Propanol/Essigsäure/Pyridin/Wasser (9 : 1 : 1 : 10) und anschliessendem Nachweis mit Ninhydrin geprüft, so sind die R f-Werte und die Färbungen der Flecken verschieden.
Beispiel 11 : 6, 44g Neamin und 5, 9 g Isobutyraldehyd werden in 20 ml Äthanol gelöst und 500 mg Platinoxyd der Lösung zugesetzt. Das Gemisch wird 3 h unter einem Wasserstoffdruck von 3 kg/cm2 geschüttelt.
Nach dieser Reaktionszeit wird der zurückgebliebene Wasserstoff abgelassen und der Katalysator abfiltriert. Das Filtrat wird mit In-Salzsäure auf PH 2, 5 eingestellt und das Lösungsmittel bis zur Trockne verdampft. Der Rückstand wird in einem kleinen Volumen absolutem Äthanol aufgenommen. Auf diese Weise erhält man einen Niederschlag, der abfiltriert und getrocknet wird. Man erhält so N-polyisobutylisertes Neamin-hydrochlorid.
Gegen Escherichia coli und Micrococcus pyogenes var. aureus (ATCC 6538P) ist die antibiotische Wirksamkeit von N-isobutyliertem Neamin-hydrochlorid geringer als die des Ausgangsneamins.
Werden N-polyisobutyliertes Neamin-hydrochlorid und das Ausgangsneaminc (Hydrochlorid) durch aufsteigende Papierchromatographie an Schleicher & Schüll Papier Nr. 2043 (mit Säure gewaschenes Papier) in dem System n-Propanol/Essigsäure/Pyridin/Wasser (9 : 1 : 1 : ] 0) und anschliessendem Nachweis mit Ninhydrin geprüft, so sind die Rf-Werte und Färbungen der Flecken verschieden.
Beispiel 12 : 12, 3 g handelsübliche Neomycinbase und 7, 2 g Glykolaldehyd werden in 200 cm3 trockenem Methanol gelöst. Die Lösung wird 2 h unter Rückfluss erhitzt, nach Abkühlung auf Raumtemperatur in ein Hydrierungsgefäss eingebracht und nach Zusatz von], 8 g Platinoxyd 20 h bei einem Wasserstoffdruck von 4kg/cm2 geschüttelt. Der überschüssige Wasserstoff wird dann abgelassen, der Katalysator durch Filtration abgetrennt und die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft.
Der ölige Rückstand wird mit Petroläther (Siedebereich 40-600C) bedeckt und verrieben, wobei
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eine Suspension entsteht. Der Niederschlag wird abfiltriert und ergibt nach dem Trocknen N-poly- (ss-hy- droxyäthyliertes) Neomycin.
Die freie Base wird in 100 cm3 Äthylacetat gelöst ; sodann werden unter Rühren 300 cm3 Wasser zugegeben. Durch langsamen, unter Rühren erfolgenden Zusatz vonZn-HSO wird der PH-WertderMischung auf 3, 5 gebracht.
Die wässerige Phase wird abgetrennt und eingedampft, der Rückstand mit Aceton bedeckt und verrieben, wobei eine Suspension entsteht. Der Niederschlag wird abfiltriert und ergibt nach Trocknung N-poly- (ss-hydroxyäthyliertes) Neomycinsulfat.
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äthylierte) Neomycin und N-poly- (ss-phenyläthyliertes) Neomycinsulfat.
Beispiel 16 : Nach der im Beispiel 12 beschriebenen Arbeitsweise erhält man bei Verwendung von 16, 3 g Phenoxyacetaldehyd statt der oben angegebenen 7, 2 g Glykolaldehyd das N-poly- -pen- oxyäthylierte) Neomycin und N-poly- (ss-phenoxyäthyliertes) Neomycinsulfat.
Beispiel 17 : 150 cm3 Aceton und 125 cm3 Wasser werden in ein Hydrierungsgefäss eingebracht und darin 18 g handelsübliche Neomycinbase gelöst ; sodann werden der Lösung 10 g 5% Palladium enthaltendes Aluminiumoxyd zugesetzt. Die Mischung wird hierauf 36 h lang bei einem Wasserstoffdruck von 4 kg/cmz geschüttelt.
Nach Ablassen des zurückgebliebenen Wasserstoffs und Abfiltrieren des Katalysators wird die Lösung bei vermindertem Druck bis auf ein schliessliches Volumen von 100 cm3 eingeengt.
Durch langsamen Zusatz von 5n-Schwefelsäure wird die konzentrierte Lösung unter Rühren auf PH = 6 gebracht. Die gelbliche Lösung wird durch eine 15 min dauernde Behandlung mit Tierkohle entfärbt und dann auf 50 cm3 eingedickt.
Dieses Konzentrat wird unter Rühren in 500 cm3 Methanol gegossen, der erhaltene Niederschlag durch Filtrieren abgetrennt und mit Methanol sowie mit Äther gewaschen. Nach dem Trocknen erhält man 26,4 g N-poly- (isopropyliertes) Neomycinsulfat.
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trockenem Methanol gelöst. Die Lösung wird unter Rückfluss 2 h erhitzt und nach Abkühlung auf Raumtemperatur in ein Hydrierungsgefäss eingebracht. Nach Zusatz von 2,5 g Platinoxyd wird die Mischung 20 h bei einem Wasserstoffdruck von 4kg/cm2 geschüttelt. Der restliche Wasserstoff wird dann entfernt, der Katalysator durch Filtrieren abgetrennt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft.
Der ölige Rückstand wird mit Petroläther (Siedebereich 40 - 600C) bedeckt und verrieben, so dass eine Suspension entsteht. Der Niederschlag ergibt nach Abfiltrieren und Trocknen N-poly- (o-hydroxy- benzyliertes) Neomycin.
Die freie Base wird in 100 ml Äthylacetat gelöst ; dieser Lösung werden unter Rühren 300 ml Wasser zugesetzt. Der PH-Wert wird durch langsames Einrühren von 2n-HSO4 auf 3, 8 gebracht.
Die wässerige Phase wird abgetrennt und eingedampft. Der Rückstand wird in Aceton aufgenommen und verrieben, so dass eine Suspension entsteht. Der Niederschlag ergibt nach Abfiltrieren und Trocknen das N-poly- (o-hydroxybenzylierte) Neomycinsulfat.
Beispiel 19 : Nach der im Beispiel 18 beschriebenen Arbeitsweise erhält man bei Verwendung von 29 g Vanillin statt der dort angegebenen 20 ml Salicylaldehyd das N-poly- (p-hydroxy-m-methoxy- benzylierte) Neomycin und das N-poly- (p-hydroxy-m-methoxybenzylierte) Neomycinsulfat.
Beispiel 20 : Nach der im Beispiel 12 beschriebenen Arbeitsweise erhält man bei Verwendung von 16, 3 g o-Methoxybenzaldehyd statt der oben angegebenen 7, 2 g Glykolaldehyd das N-poly- - (o-methoxybenzylierte) Neomycin und N-poly- (o-methoxybenzyliertes) Neomycinsulfat.
Beispiel 21 : Nach der im Beispiel 12 beschriebenen Arbeitsweise erhält man bei Verwendung von 16, 3 g p-Trifluormethylbenzaldehyd statt der dort angegebenen 7, 2 g Glykolaldehyd das N-poly-
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von 16, 2 g p-Methylaminobenzaldehyd statt der dort angegebenen 7,2 g Glykolaldehyd das N-poly- - (p-methylaminobenzylierte) Neomycin und N-poly- (p-methylaminobenzyliertes) Neomycinsulfat.
Beispiel 24 : Nach der im Beispiel 18 beschriebenen Arbeitsweise erhält man bei Verwendung von 28,7 g p-Dimethylaminobenzylaldehyd statt der dort angegebenen 20 mlSalicylaldehyddas N-po-
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eine Woche lang bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann abermals die gleiche Menge (14,6 g) Methyljodid zugesetzt.
Nach einer weiteren Woche Stehen bei Raumtemperatur wird die Lösung unter vermindertem Druck bis auf ein Endvolumen von 125 ml konzentriert. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit Methylenchlorid gewaschen. Man erhält 3,5 g N-Octa-methylkanamycin-tetramethojodid (Zers. 214 C).
Beispiel 26 : 10,8 g Neomycin B Sulfat werden in einem Hydrierungsgefäss in 75 ml Wasser gelöst, sodann werden 30 ml Formaldehyd (30%oig) und 3 g Raney-Nickel W-7 (hergestellt nach Organic Synthesis Coll. volume III [1955], S. 176 - 180, John Wiley & Sons, Inc., New York) zugesetzt und das Gemisch während 3 h unter einem Wasserstoffdruck von 3 atm geschüttelt.
Nach Ablauf dieser Zeit wird der restliche Wasserstoff entfernt und der Katalysator durch Filtrieren abgetrennt. Hierauf werden neuerlich 3 g Raney-Nickel W-7 zugesetzt und das Gemisch 4 h lang unter einem Wasserstoffdruck von 3 atm geschüttelt.
Nach Ablauf dieser Zeit wird der restliche Wasserstoff entfernt, der Katalysator durch Filtrieren abgetrennt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft.
Der Rückstand wird mit absolutem Äthanol übergossen und zerrieben, wobei eine Suspension erhalten wird ; der feste Anteil wird abfiltriert, mit Methanol gut gewaschen und getrocknet. Es werden 12 g N-polymethyliertesNeomycinBSulfat erhalten, das frei ist von der antibiotischen Wirksamkeit des Ausgangsmaterials.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung neuer N-Polyalkylderivate von Neomycinen, Kanamycinenund Paromomycinen sowie Additionssalzen und quarternären Ammoniumverbindungen derselben, dadurch ge- kennzeichnet, dass man derartige Antibiotica durch Umsetzung mit einem Aldehyd oder Keton in Gegenwart von Wasserstoff und einem Hydrierungskatalysator einer reduktiven Alkylierung unterwirft, wobei die zur Anwendung gelangenden Oxoverbindungen so ausgewählt werden, dass geradkettige oder verzweigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen eingeführt werden, die ihrerseits entweder durch substituierte Arylgruppen, wobei als Substituenten für letztere Hydroxy-,
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oderAryloxygruppe bzw.
Trifluormethylgruppen sowie Amino- oder niedere Alkylaminogruppen der Formel
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