DE3033897A1 - 5' -primaeraminoniedrigalkyl-4', 4-dinidrigalkylpsoralene und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
5' -primaeraminoniedrigalkyl-4', 4-dinidrigalkylpsoralene und verfahren zu ihrer herstellungInfo
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DR. BRRG DIPL.-ING. STAPF
DIPL.-ING. SCHWABE DR. D2. 3ANDMAIR
PATENTANWÄLTE Postfach 860245 · 8000 München
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9. Sep. 1980
THOMAS C. ELDER KALAMAZOO5 MICH. / USA
5 ' -Primäraminoniedrigalkyl-1+' , 4-diniedrigalkylpsoralene
und Verfahren zu Ihrer Herstellung
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-Jr-
4-
B es chreibung
Psoralene werden seit Jahren, z.B. bei der Behandlung von Vitiligo, als Dermalphotosensibilisierungsmittel verwendet.
Ihre örtliche und/oder orale Anwendung sowie nachfolgende Bestrahlung
mit Licht stimuliert die Melaninbildung und erzeugt eine Bräunung. Dementsprechend wurden sie auch für kosmetische
Zwecke verwendet. In jüngerer Zeit erwiesen sich die Psoralene auch für die photochemotherapeutische Behandlung
der Psoriasis als brauchbar; in diesem Fall werden sie dem Patienten oral oder lokal verabreicht, und seine Haut wird
anschließend z.B. in einem Psoralit (Wz) Apparat einer kontrollierten UV-Bestrahlung ausgesetzt. Auf diese Weise wurde
ein hoher Prozentsatz an Remissionen bei dieser Krankheit erzielt.
Für Verwendung und Zwecke dieser Art hängt die Wirksamkeit eines Psoralens von seiner Fähigkeit ab, auf der Haut nach
Bestrahlung ein Erythem zu erzeugen. Psoralene finden auch anderweitig Verwendung. Diese Anwendungsgebiete, sowie die
zugrunde liegenden Prinzipien und Theorien sind teilweise in US-PS 4 12 4 59 8 erläutert, ferner sind sie auf Grund verschiedener
früherer Publikationen bekannt.
Mit der wachsenden Bedeutung photochemotherapeutischer Behandlungsverfahren
zu verschiedenen Zwecken, bei denen Psoralene und kontrollierte UV-Bestrahlung verwendet werden,
130014/1 151 -/4
wurden auch die Anforderungen an optimal effektive photosensibilisierende
Psoralene schärfer umrissen. Um die Notwendigkeit exzessiver und evtl. gefährlicher UV-Anwendungen
oder -Dosierungen auszuschalten, ist eine maximale Photosensibilisierung ganz offensichtlich eine der Voraussetzungen
Um jedoch übergroße Wartezeiten vor Beginn der Photochemotherapie zu verhindern, ist auch ein rasches Einsetzen der
Photosensibilisierung nach lokaler oder oraler Verabreichung des Photosensibilisierungsmittels von Bedeutung. Noch wichtiger
ist vielleicht sogar ein rasches Abklingen der Photosensibilisierungswirkung des Photosensibilisierungsmittels,
nachdem nach der Verabreichung die maximalen und/oder effektiven Photosensibilisierungsspiegel erreicht wurden. Nimmt
der Photosensibilisierungseffekt nicht relativ rasch oder zumindest innerhalb eines angemessenen Zeitraumes nach der Maxi
mierung ab, dann muß der Patient für unwirtschaftlich und unerwünscht
lange Zeit nach der Behandlung im Raum gehalten werden. Dauert nämlich die Photosensibilisierung nach der
notwendigen UV-Behandlungszeit an, dann besteht eindeutig die
Gefahr, daß durch die beim Verlassen des Behandlungsraumes auftretende normale Lichtstrahlung die Photochemotherapie in
exzessiver und unerwünschter Weise fortgesetzt wird. Rasches Einsetzen, frühe Maximierung und schnelles Abklingen des
Photosensibilisierungseffekts haben sich also als wünschenswerte Merkmale eines Photosensibilisierungsmittels auf dem
verhältnismäßig neuen aber rasch sich erweiternden Gebiet der
130ÖU/1151 ~/5
Photochemotherapie erwiesen. Sie sind sicher ebenso wichtig wie das bisher einzig wesentliche Merkmal einer hohen maximalen
Photosensibilisierungsaktivität.
Einige Psoralene, wie Trimethylpsoralen (4,5f,8-Trimethylpsoralen
oder Trioxsalen) haben, obwohl sie durch beträchtliche lokale Aktivität gekennzeichnet sind, einen verringerten
Grad an oraler Aktivität, zumindest kann für Zwecke der praktischen photochemotherapeutischen Anwendung die orale Aktivität
als unbedeutend angesehen werden. 8-Methoxypsoralen ist
dagegen durch signifikante orale Aktivität gekennzeichnet. Die in den US-PSen 4 124 598 und 4 130 56 8 beschriebenen
Psoralenverbindüngen sind auch strukturell durch die Gegenwart
eines Substituenten am 8-Kohlenstoffatom, z.B. einen 8-Methoxy- oder 8-Methylsubstituenten gekennzeichnet, der bislang
offensichtlich für eine wesentliche, orale oder lokale, Photosensibilisierungsaktivität
als erwünscht galt, selbstverständlich zusammen mit anderen Substituenten in den 4',4 und
51 Stellungen derjenigen bekannten Psoralenverbindungen, bei
denen bislang eine erwünschte photochemotherapeutische Aktivität gefunden wurde.
Die vorliegende Erfindung betrifft 5'-Aminoalkyl-4',4-dialkylpsoralene,
die im Vergleich mit Psoralenen anderer Struktur erhöhte Photosensibilisierungsaktivität, vor allem orale
Wirksamkeit, frühes Einsetzen, erhöhtes Maximum, rasches Abklingen, sowie niedrige Toxizität aufweisen. Die Erfindung
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betrifft insbesondere 5'-Primäraminoniedrigalkyl-4's4-diniedrigalkylpsoralene
und insbesondere 5'-Aminomethyl-4,4'-dimethylpsoralen.
Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen ist kein 8-Kohlenstoffatomsubstxtuent notwendig, wie bei den bekannten
Verbindungen Trisoralen (4,5',8-Trimethylpsoralen),
8-Methoxypsoralen oder den Verbindungen der US-PSen
4 124 598 und 4 130 568. Die Verbindungen sind dennoch durch ausgezeichnete Photosensibilisierungsaktivität entsprechend
den oben erwähnten Merkmalen sowie relativ niedrige Toxizität gekennzeichnet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben die Formel
,0. Amin on i e dr i ga lky 1—(fs1
Niedrigalkyl·
Niedrigalkyl 5'-Primäraminoniedrigalkyl-4'-niedrigalkyl-4-niedrigalkyl-
psoralen, wobei Niedrigalkyl vorzugsweise Methyl ist.
Die folgenden Zubereitungen und Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.
Geeignete Ausgangs-Umbelliferone (4-Alkyl-7-hydroxycumarine)
sind bekannte Verbindungen; sie können mit bekannten Verfahren hergestellt und zu Psoralenen umgewandelt werden.
(MacLeod and Worth, Tetrahedron Lett., 237-240, 1972). Vari-
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1300U/11S1
ationen im 4-Alkylsubstituenten und in den Alkylhalogenmethylketonreaktanten
führen zu Variationen in der Alkylgruppe in den 4,4' Stellungen der resultierenden Psoralene, was im
folgenden vor allem aus den Beispielen hervorgeht.
Halogenalkylierung, z.B. Chloralkylierung, mit einem ausgewählten Halogenalkyl-, z.B. Chloralkyl-Methylether führt eine
gewünschte Halogenalkyl-, z.B. Chloralkyl-Gruppe in die 5'
Stellung des 4' ,4-Dialkylpsoralenkerns ein, woraufhin Umsetzung
mit einem AlkalimeiaLl- oder Erdalkalimetallsalz eines Imids mit vorzugsweise relativ hohem Molekulargewicht,
z.B. Natrium- oder Kaliumphthalimid, und anschließende Spaltung mit Hydrazinhydrat oder -acetat (Hydrazinolyse) das
gewünschte 5 '-Aminoalkyl- M-' ,4-dialkylpsoralen ergibt, in dem
die verschiedenen Alkylgruppen denjenigen in dem Ausgangs-4-Alkyl-7-hydroxycumarin,
dem Alkylhalogenmethylketon und dem verwendeten Halogen-, z.B. Chloralkylierungsmxttel entsprechen.
Wahlweise kann die Halogenalkylierung auch gemäß Olah und Kuhn, J. Org. Chem. 29, 2317, 1964, oder Friedel-Crafts
and Related Reactions, Vol. II, Teil 2, Herausgeber G.A. Olah, Interscience, New York, 1964, Seite 749 erfolgen.
Die Struktur des endgültigen 5'-Aminoalkyl-4',4-Dialkylpsoralen
wird durch NMR Spektren mit einem Perkin Eimer Modell R-2 4B bestätigt.
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1300U/1 151
- sr -
5 ' -Aminomethyl-41 ,4-Dimethylpsoralen
T-Acetonyloxy-U-methylcumarin. Ein Gemisch aus 26,23 ml
(30,48 g, 0,32 9 mol) Chloraceton, 1,0 g (6 mmol) Kaliumiodid
und etwa 400 ml Aceton mit Reagenzqualität (getrocknet über K3CO3) blieb 15 1/2 Stunden stehen. 50,0 g (0,284 mol)
7-Hydroxy-4-methylcumarin, 45,50 g (0,321 mol) anhyd. K2CO3
und 1 Liter trockenes Aceton mit Reagenzqualität wurden zugegeben und das Gemisch wurde 24 Stunden unter Rühren unter
Rückfluß gehalten. Das heiße Gemisch wurde abfiltriert und der Niederschlag mit Aceton ausgewaschen. Die Waschlösungen
und das Filtrat wurden vereinigt und im Vakuum verdampft, so daß man einen gelben Feststoff erhielt, der in 1,3 Liter
CHCl3 aufgelöst wurde. Die CHClg-Lösung wurde 1 mal mit
5%igem wässrigem NaOH (500 ml) extrahiert, mit zwei 500 ml
Portionen Wasser ausgewaschen, getrocknet (MgSO^), und im Vakuum verdampft. Man erhielt 64,30 g (97,5%) 7-Acetonyloxy-4-methylcumarin,
Fp. 146,0-148,0 0C. Umkristallisation von
61,82 g aus 95% Ethanol ergab ein reineres Produkt (53,91 g, 87% Ausbeute, 85% Gesamtausbeute) Fp. 150,1-151,2 0C.
4',4-Dimethylpsoralen
Ein gerührtes Gemisch aus 53,48 g (0,23 mol) 7-Acetonyloxy-4-methylcumarin
und 3,69 Liter (0,369 mol) 0,1 mol/1 wässriges Kaliumhydroxid wurde 1 3/4 Stunden vorsichtig unter
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1 3 0 0 U / 1 1 B 1
Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde
das Gemisch mit 1,0 mol/1 wässriger HCl angesäuert und
ein hellgelber Niederschlag wurde mittels Vakuumfiltrierung gesammelt, mit Wasser ausgewaschen und in etwa 1,5 Liter
CHCl3 aufgelöst. Die CHCl3 Lösung wurde mit drei 500 ml
Portionen gesättigtem wässrigem NaHCO3 ausgewaschen, anschließend
mit zwei 500 ml Portionen H-O, über MgSO1^ getrocknet
und im Vakuum verdampft. Man erhielt 4 3,41 g (88%) rohes 4f,4-Dimethylpsoralen, Fp. 215-220 0C. Umkristallisation
aus 2-Butanon ergab das reine Produkt (81% Ausbeute, 71% Gesamtausbeute), Fp. 2 2 2,0-223,5 0C (Literaturwert 2 20 °C). NMR (CDCl3) 62,3 (d, 3, J = 1 Hz, 1+'-CH3),
2,5 (d, 3,J=I Hz, 4-CH3), 6,2 (d, 1, J ~ 1 Hz, C3H),
7,35 (s, 1, C8H), 7,4 (d, 1,J=I Hz, C51H), 7,6 (s, 1,
C5H).
5'-Chlormethy1-4',4-dimethylpsoralen
242 ml (3,186 mol) Chlormethylmethylether wurden zu einer
Lösung aus 30,0 g (0,14 mol) rohem 4',4-Dimethylpsoralen
in 3,1 Liter Eisessigsäure gegeben, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur 48 Stunden gerührt. Weitere 242 ml
(3,186 mol) Chlormethylmethylether wurden zugegeben und
nach Rühren während weiterer 48 h wurde die Lösung in 7,75 Liter Wasser gegossen. Mittels langsamer Filtrierung wurde
ein weißer Feststoff gesammelt, mit Wasser ausgewaschen und
-/10
1300U/1 ISI
/11
im Vakuum getrocknet; er ergab 20,4 g (55%) 5'-Chlormethyl-4',4-dimethylpsoralen,
Fp. 159,0-163,3 0C. Dieses Material konnte aus Benzol mit geringer Ausbeute umkristallisiert werden,
das Produkt war jedoch noch nicht vollständig rein. Wiederholung dieses Verfahrens bis zum Umkristallisierungsschritt
ergab ein Material mit einem Schmelzpunkt über 270 0C. Sublimierung (160 0C, 0,500 ml) dieses Materials ergab
reines 5'- Chlormethy1-4',4-dimethylpsoralen, Fp. 170,0-170,2
0C. NMR (CDCl3) 62,3 (s, 3, 4'-CH3), 2,5 (br s, 3,
4-CH3), 4,7 (s, 2, CH2Cl), 6,2 (br s, 1, C3H), 7,3 (s, 1,
C8H), 7,6 (s, 1,.C5H).
Elementaranalyse: Berechnet für C14H11O3Cl:
Elementaranalyse: Berechnet für C14H11O3Cl:
C: 64,01; H: 4,22; Cl: 13,50 Gefunden: C: 63,80; H: 4,24; Cl: 12,49.
41,4-Dimethyl-5'-phthalimidomethylpsoralen
0,275 g (1,39 mmol) Kaliumphthalimid wurden zu einer Lösung
aus 0,304 g (1,16 mmol) 5'-Chlormethyl-4',4-dimethylpsoralen
in 31 ml trockenem DMF (Molekularsiebe) bei Raumtemperatur gegeben. Das Gemisch wurde 6 Stunden unter Rühren bei 100 0C
erhitzt, dabei wurde es vor Luftfeuchtigkeit geschützt; anschließend wurde es in 100 ml Eiswasser gegossen. Mittels
Saugfiltrierung wurde ein bräunlicher Feststoff gesammelt, mit zwei 100 ml Portionen Wasser ausgewaschen, und im Vakuum
getrocknet; man erhielt 0,368 g (85%) 5'-Phthalimidomethyl-4',4-dimethylpsoralen,
Fp.(G) 302-312 0C. Dieses kristalli-
1300U/1151 -ni
3Θ33897
siert aus Eisessigsäure aus, eine Analyseprobe, Fp.(6) 316-320 0C erhielt man jedoch mittels Vakuumsüblimierung.
Elementaranalyse: Berechnet für C22H15O5N:
C: 70,77; H: 4,05; N: 3,75 Gefunden: C: 70,50; H: H5Il; N: 3,63.
5' -Aminomethyl-1+' , H-dimethy Ips oralen
Eine Lösung aus 6,H g (17 mmol) H1 ,H-Dimethy 1-5 ' -phthaliirddomethyIpsoralen
und 7,8 ml (137 mmol) 85%igem Hydrazinhydrat in 15 36 ml 9 5%igem Ethanol wurde 6 Stunden unter Rückfluß
erhitzt und im Vakuum verdampft, so daß man einen weißlichen Feststoff erhielt. Zugabe von 500 ml 0,1 mol/1 NaOH
und anschließende Extraktion mit drei 500 ml Portionen CHCl3, trocknen (Na2SO1+) und verdampfen der CHCl3 Extrakte
im Vakuum ergaben 3,3 g (80,5%) 5'-Aminomethyl-H',H-dimethylpsoralen,
Fp. 180,2-183,0 0C. Umkristallisation aus einem
Benzol-Ligroin-Lösungsmittelpaar (Kp. 9H-105 0C) ergab zwei
Ausbeuten: 2,H37 g (59%), Fp. 183,2-184,5 °C und O,H33 g
(11%), Fp. 181,7-184,0 °C. NMR (CDCl3) 61,6 (s, 2, NH2,
austauschbar mit D2O), 2,2 (s, 3, H'-CH3), 2,H (d, 3, J = IHz,
H-CH3), 3,9 (s, 2, CH2), 6,1 (d, 1, J ~ 1 Hz, C3H), 7,2
(s, 1, CgH), 7,H5 (s, 1, C5H).
Elementaranalyse: Berechnet für C1^H13O3N:
Elementaranalyse: Berechnet für C1^H13O3N:
C: 69,12; H: 5,39; N: 5,76 Gefunden: C: 68,83; H: 5,50; N: 5,50.
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130014/1 151
5' -Aminoethyl-M·' -ethyl-4-methylpsoralen
Diese Verbindung wurde wie oben beschrieben hergestellt, jedoch wurden in den Schritten 1 und 3 an Stelle von Chloraceton
bzw. Chlormethylmethylether Ethylchlormethylketon bzw.
Chlorethylmethylether verwendet.
5'-Aminomethyl-H'-propyl-H-methylpsoralen
Diese Verbindung wurde wie oben beschrieben hergestellt, jedoch wurde in Schritt 1 an Stelle von Chloraceton Propylchlormethylketon
verwendet.
51-Aminomethy1-4'-methyl-k-ethyIpsoralen
Diese Verbindung wurde wie oben beschrieben hergestellt, jedoch wurde in Schritt 1 als Ausgangsmaterial an Stelle von
T-Hydroxy-ty-methylcumarin 7-Hydroxy-i+-ethylcumarin verwendet.
Auf die gleiche Weise ergeben weitere Variationen bei der Auswahl der Ausgangsstoffe noch andere erfindungsgemäße
5'-Aminoniedrigalkyl-H1,4-diniedrigalkylpsoralene, bei denen
eine, zwei oder alle der in der Verbindung vorhandenen Niedrigalkylgruppen variiert sind. Die Bezeichnung "Niedrigalkyl"
umfaßt hier gerade oder verzweigte Radikale oder Gruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 4
Kohlenstoffatomen, so z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und dgl.
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Die Biophotosensibilisierungsaktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde mittels visueller Graduierung der Erythemreaktion
bestimmt, und zwar mit einer Modifikation des von Pathak und Fitzpatrick, J. Invest. Dermatol. 32, 509-518,
1959, "Bioassay of Natural and Synthetic Furocoumarins (Psoralens)" beschriebenen Verfahrens. (Die Psoralene sind
selbstverständlich "lineare" Isomere der Furocumarin-Familie). In Übereinstimmung mit diesem Bioassay der Photosensibilisierungswirksamkeit
wird die Erythemerzeugung auf der Haut von Albinomeerschweinchen visuell gemessen und die Reaktion
nach einer Bewertungsskala von O,+_,l,2,3 und M- bestimmt.
Die durchgeführte Modifikation betraf eine Variierung der Zeit zwischen Verabreichung der Testverbindung und der UV-Bestrahlung,
wodurch die Zeiträume zwischen Einsetzen und Abklingen des induzierten Photosensibilitätseffekts gemessen
werden konnten.
Lokale Anwendung: Jedes Medikament wird lokal in einer Konzentration
von 1% in ethanolischer Lösung getestet. Auf Test-
2
stellen von 1 cm Haut werden jewexls 30 min, bevor sie 3 Joule UV-"A"-Bestrahlung ausgesetzt werden, 0,1 ml einer bestimmten Testlösung aufgebracht. Jedes Produkt wird an
stellen von 1 cm Haut werden jewexls 30 min, bevor sie 3 Joule UV-"A"-Bestrahlung ausgesetzt werden, 0,1 ml einer bestimmten Testlösung aufgebracht. Jedes Produkt wird an
1300U/1 151
3 Arten von Meerschweinchen in Gruppen von 15 getestet, so daß man eine "Rekationsintensität" genannte durchschnittliche
Reaktion erhält, die durch Beobachtung und Bewertung 24 und 48 Stunden nach Verabreichung bestimmt wird.
Orale Anwendung: Jedes Medikament wird oral getestet, indem
an Gruppen von jeweils 15 Meerschweinchen eine Dosis von 40 mg/kg Körpergewicht verabreicht wird. Die jedem Tier entsprechende
Dosis wird in eine Gelatinekapsel gehüllt und weit in den Rachen des Tieres geschoben. Schlucken wird durch Einspritzen
von 3 ml Wasser erleichtert. Die Tiere dürfen 6 h vor und nach der Verabreichung jedes Produkts weder fressen
noch trinken. Die UV-"A"-Bestrahlung erfolgt in einer Dosie-
rung von 4 Joule pro cm zu verschiedenen Zeiten nach der Verabreichung,
z.B. 10,20,30,1+5,60,90,120,180 und 240 min nach
der Verabreichung. Registrierung und Bewertung erfolgen 4 8 h nach der Einnahme. Ist ein bestimmtes Produkt in dem Test
außergewöhnlich aktiv, dann kann die orale Dosis selbstverständlich halbiert oder anderweitig verringert werden.
Bewertung: Die Reaktionen werden wie folgt bewertet: 0 keine Reaktion; +_ schwaches Erythem; 1+ Erythem;
2+ Erythem und leichtes ödem; 3+ Erythem und starkes Ödem; 4+ Blasenbildung.
-/15
1300U/11S1
Resultate
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen sowohl nach 2 4 als
nach 48 Stunden lokale Erythemwirkung. Sie zeigen hervorragende orale Wirkung nach 48 Stunden, mit hohen Maxima, frühem
Einsetzen und raschem Abklingen des Photosensibilisierungseffekts.
Die Verbindung 5'-Aminomethyl-41,4-dimethylpsoralen
ist besonders hervorragend; sie fällt nach 240 min zu keiner Reaktion oder nur schwachem Erythem ab, sie zeigt ein frühes
Einsetzen der Blasenbildungsreaktion nach nur 20 min, hält dieses Maximum bis zu 120 min und fällt nach 180 min zu
einer Bewertung von 3+ ab. In Bezug auf Photosensibilisierungsmaximum
und in Bezug auf den Zeitraum zwischen Einsetzen bis Maximum ist sie dem 4'-Aminomethyl-4,5',8-trimethylpsoralen
überlegen, und in jeder Beziehung ist sie dem Kontroll-Methoxsalen
(8-Methoxypsoralen) überlegen, welches überdies kein
rasches Abklingen und eine 2+ Bewertung nach 2 40 min aufweist. Die Photosensibilisierungswirksamkeit ist in jeder Beziehung
auch noch bei der halben oralen Dosis von 20 mg/kg überlegen. Dagegen zeigt die Verbindung 5'-Aminomethyl-4'-methylpsoralen
(mit dem gleichen Verfahren aus 7-Hydroxycumarin hergestellt) im wesentlichen bei oraler Anwendung keine
Photosensibilisierungsreaktion, obwohl sie nach 24 und 48 Stunden bei lokaler Anwendung eine 1+ bzw. 2+ Reaktion
zeigt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen bei oraler
Anwendung keine Toxizität, bei den getesteten Dosierungs-
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1300U/1 151
spiegeln starben keine Tiere. Die Verbindung 4 '-Aminomethyl-4,5',8-trimethyIpsoralen
zeigt dagegen einen hohen Grad oraler Toxizität und eine große Zahl von Tieren, die 40 mg/kg
erhalten hatten, starben während der Beobachtungszeit. LD^n
dieser Verbindung ist offensichtlich wesentlich niedriger als dieser Dosierungsspiegel.
Ende der Beschreibung
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Claims (9)
1.J 5 ' -Primäraminoniedrigalkyl-41 ,4-diniedrigalkylpsoralen.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet
, daß sie 5'-Aminomethyl-41,4-diniedrigalkylpsoralen
ist.
3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie 5 ' -Aminomethyl-4' ,4-dimethylpsoralen
ist.
4. Verfahren zur Herstellung von 5'-Primäraminoniedrigalkyl-41,4-diniedrigalkylpsoralen,
dadurch gekennzeichnet , daß in einem Verfahrensschritt ein
5'-Imidoniedrigalkyl-4' ,4-diniedrigalkylpsoralen einer
Hydrazinolyse unterzogen wird, um das entsprechende 5'-Primäraminoniedrigalkyl-4 ', 4-diniedrigalkylpsoralen zu erzeugen.
Hydrazinolyse unterzogen wird, um das entsprechende 5'-Primäraminoniedrigalkyl-4 ', 4-diniedrigalkylpsoralen zu erzeugen.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet
, daß das Produkt 5'-Aminomethyl-4',4-diniedrigalkylpsoralen,
und das Ausgangsmaterial ein
130014/1151 _/2
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— 9 —
5'-Imidomethyl-H',4-diniedrigalkylpsoralen ist.
6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet
, daß das Produkt 5 '-Aminomethyl-M·' ,4-dimethylpsoralen,
und das Ausgangsmaterxal 5'-Phthalimidomethyl-1+'
,4-dimethylpsoralen ist.
7. Pharmazeutische Zubereitung, die zur Erzeugung photochemischer Sensibilität auf der Haut eines Säugetiers geeignet
ist, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung nach Anspruch 1 sowie einen pharmazeutischen
Träger enthält.
8. Zubereitung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet , daß die Verbindung 5 '-Aminomethyl-1+',
^-diniedrigalkylpsoralen ist.
9. Zubereitung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung 5'-Aminomethyl-4',
4-dimethylpsoralen ist.
-/3
130014/11B1
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US06/073,908 US4298614A (en) | 1979-09-10 | 1979-09-10 | 5'-Aminoalkyl-4',4-dialkylpsoralens |
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Publication Number | Publication Date |
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DE3033897C2 DE3033897C2 (de) | 1989-04-13 |
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Family Applications (1)
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