ES2216522T3 - Procedimiento mejorado para la obtencion de acidos piridincarboxilicos substituidos. - Google Patents
Procedimiento mejorado para la obtencion de acidos piridincarboxilicos substituidos.Info
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Abstract
Procedimiento mejorado para la obtención de ácidos piridincarboxílicos substituidos mediante ozonolisis de quinolinas, caracterizado porque se hace reaccionar una quinolina de la fórmula que está substituida en la posición 2 y/o 3 y/o 4 por R3, así como en la posición 6, y/o 7 por R4, significando R1 y R2 H o un grupo alquilo con 1 a 3 átomos de carbono y R3 y R4 significan un grupo inerte bajo las condiciones de la reacción y, al menos, uno de los restos R1 y R2 o significa H, en solución acuosa, ácida, a temperaturas desde -5 hasta +40ºC con ozono, la solución, obtenida de este modo, se mantiene, para descomponer los peróxidos formados, con introducción de oxígeno o de aire, durante 0, 5 hasta 15 horas a una temperatura desde 0 hasta 100ºC y se aísla de la mezcla de la reacción el ácido piridincarboxílico, correspondientemente substituido, de la fórmula en la que R3 se define como anteriormente y R5 y R6 significan OH o alquilo con 1 a 3 átomos de carbono, no significando OH, al menos, uno de los restos R5 y R6.
Description
Procedimiento mejorado para la obtención de
ácidos piridincarboxílicos substituidos.
Los ácidos piridincarboxílicos substituidos son
materias primas importantes para la síntesis de herbicidas, de
manera que tiene un gran interés la fabricación a escala industrial.
Un método para la fabricación de ácidos piridincarboxílicos
substituidos consiste en la ozonolisis de las quinolinas,
correspondientemente substituidas (O'Murchu, Synthesis (1989),
páginas 880-882), disolviéndose el producto de
partida constituido por la quinolina, que tiene una función básica,
mediante adición de ácido sulfúrico, en forma de sulfato en una
mezcla constituida por agua y por ácido acético y llevándose a cabo
la ozonolisis en esta solución. Según la substitución de los ácidos
piridincarboxílicos, se oxida adicionalmente la mezcla de la
reacción con peróxido de hidrógeno, especialmente cuando se deseen
ácidos piridin-2,3-dicarboxílicos
substituidos a modo de productos de la reacción.
Un producto industrialmente significativo está
constituido por el ácido 2-acetilnicotínico, que
puede prepararse mediante ozonolisis de la
8-metilquinolina.
En la realización de la síntesis correspondiente
a escala industrial se presentan, sin embargo, productos secundarios
que no pueden eliminarse prácticamente del producto mediante
cristalización, con lo cual no puede alcanzarse la elevada pureza
exigida para la reacción subsiguiente. Como estructura de tales
productos secundarios, difícilmente eliminables, se han encontrado
ácidos piridin-carboxílicos substituidos, alquilados
sobre el anillo de piridina. En el caso de la ozonolisis de la
8-metilquinolina para la fabricación del ácido
2-acetilnicotínico se encuentran el ácido
2-acetil-4-metilnicotínico
y el ácido
2-acetil-6-metilnicotínico,
permaneciendo en el producto el
4-metil-derivado en el caso de una
cristalización en un disolvente tal como acetato de etilo,
metil-terc.-butiléter, acetona, tetrahidrofurano,
tolueno, metilisobutilcetona, butanol o agua.
El origen de esta formación de productos
secundarios se ha encontrado en un contenido de algunas ppm de
hierro en la mezcla de la reacción. En una instalación industrial,
que está constituida, al menos en parte, por componentes cuyo
material es acero inoxidable, no pueden evitarse prácticamente
trazas de hierro, especialmente cuando se trabaje, como en el caso
presente, en solución acuosa, fuertemente ácida.
La tarea de la presente invención consistía, por
lo tanto, en encontrar un procedimiento industrial, mejorado, para
la fabricación de ácidos piridincarboxílicos substituidos mediante
ozonolisis de una quinolina correspondientemente substituida, en el
cual se pudiera evitar la formación descrita de productos
secundarios incluso en presencia de trazas de metales tal como el
hierro.
Por lo tanto, el objeto de la invención es un
procedimiento mejorado para la obtención de ácidos
piridincarboxílicos substituidos mediante ozonolisis de quinolinas,
caracterizado porque se hace reaccionar una quinolina de la
fórmula
que está substituida en la posición 2 y/o 3 y/o 4
por R_{3}, así como en la posición 6, y/o 7 por R_{4},
significando R_{1} y R_{2} H o un grupo alquilo con 1 a 3 átomos
de carbono y R_{3} y R_{4} significan un grupo inerte bajo las
condiciones de la reacción y, al menos, uno de los restos R_{1} y
R_{2} o significa H, en solución acuosa, ácida, a temperaturas
desde -5 hasta +40ºC con ozono, la solución, obtenida de este modo,
se mantiene, para descomponer los peróxidos formados, con
introducción de oxígeno o de aire, durante 0,5 hasta 15 horas a una
temperatura desde 0 hasta 100ºC y se aisla de la mezcla de la
reacción el ácido piridincarboxílico, correspondientemente
substituido, de la
fórmula
en la que R_{3} se define como anteriormente y
R_{5} y R_{6} significan OH o alquilo con 1 a 3 átomos de
carbono, no significando OH, al menos, uno de los restos R_{5} y
R_{6}.
En el procedimiento según la invención se
transforman las quinolinas de la fórmula I para dar los ácidos
piridincarboxílicos substituidos de la fórmula II. Las quinolinas
adecuadas en este caso están substituidas en la posición 5 u 8 con
un grupo metilo, etilo, iso o n-propilo. Además las
quinolinas pueden estar substituidas en la posición 2 y/o 3 y/o 4
por hidrógeno, por grupos alquilo o alcoxi con 1 a 3 átomos de
carbono, por halógeno, etc. Preferentemente está substituida
únicamente una de las posiciones 2, 3 o 4, de forma especialmente
preferente las quinolinas, empleadas a modo de educto, presentan en
la posición 2, 3 y 4 hidrógeno a modo de substituyente. Las
quinolinas, adecuadas a modo de eductos, pueden estar substituidas
también en la posición 6 y/o 7 por un grupo inerte bajo las
condiciones de la reacción, tal como por ejemplo por un grupo
alquilo o alcoxi con 1 a 3 átomos de carbono, por halógeno, etc.
Además son preferentes aquellas quinolinas que están substituidas en
la posición 8 por un grupo metilo o por un grupo etilo y estando
ocupada la posición 5 por hidrógeno. Ejemplos a este respecto son la
8-metilquinolina, la
3-etil-8-metilquinolina.
De forma especialmente preferente se empleará la
8-metilquinolina.
En este caso, los productos de partida pueden ser
adquiridos en el comercio o pueden prepararse por ejemplo según la
síntesis de Skraup, tal como se ha descrito por ejemplo en la
publicación C.O'Murchu, Synthesis 1989, páginas
880-882.
La reacción correspondiente se lleva a cabo,
según la invención, en solución acuosa, ácida. Como ácidos son
adecuados en este caso por ejemplo los ácidos minerales, tal como el
ácido sulfúrico, el ácido nítrico o el ácido fosfórico.
En caso dado puede añadirse también un disolvente
adicional tal como, por ejemplo, ácido acético, metanol, etc. Sin
embargo se desistirá preferentemente al empleo de ácido acético en
tanto en cuanto la ozonolisis se lleve a cabo de manera exclusiva en
ácidos minerales acuosos a modo de disolvente para la quinolina
substituida. De forma especialmente preferente se empleará una
solución acuosa de ácido sulfúrico. La cantidad de ácido mineral
tiene poca importancia. Cuando, además del ácido mineral acuoso no
se utilice otro disolvente (tal como por ejemplo ácido acético),
tendrá que utilizarse, naturalmente, una cantidad suficiente de
ácido mineral para la fabricación de una sal de la quinolina, lo
cual corresponde, en el caso del ácido sulfúrico, a 0,5 equivalentes
o, en el caso del ácido nítrico, a 1 equivalente con relación a la
quinolina substituida para alcanzar una solución homogénea de la
mezcla de partida.
El producto de partida se disuelve en una
solución acuosa, ácida, debiéndose encontrar la concentración en
educto entre un 2 y un 30% en peso, preferentemente entre un 2,5 y
un 10% en peso. Concentraciones más bajas en educto aumentan los
rendimientos en el producto final deseado. La solución, obtenida de
este modo, se gasifica con una corriente de O_{2}, portadora de
ozono, hasta que se haya absorbido la cantidad equivalente de ozono
o bien un exceso. El final y, por lo tanto, la duración de la
reacción, está dado por el consumo de la cantidad teórica de ozono y
puede determinarse fácilmente, además, mediante un paso mayor de
ozono producido de manera simultánea. El final de la reacción puede
determinarse, además, fácilmente por medio de un control adecuado
durante el procedimiento con relación a la eliminación por reacción
de la quinolina substituida.
La temperatura de la ozonolisis supone desde -5
hasta +40ºC. Preferentemente se elegirá una temperatura desde 0
hasta +10ºC. Después de la ozonolisis se descomponen, mediante
calentamiento de la solución, los peróxidos formados de manera
intermedia, con lo cual se obtienen los ácidos piridincarboxílicos
substituidos, deseados. La temperatura durante la descomposición de
los peróxidos puede estar comprendida entre 0 y 100ºC,
preferentemente desde aproximadamente 50 hasta 70ºC. Naturalmente la
duración de la descomposición de los peróxidos depende de la
temperatura elegida y dura, por ejemplo a 60ºC, aproximadamente 2,5
horas. En el procedimiento según la invención no se requiere ningún
otro agente oxidante, tal como peróxido de hidrógeno, para la
descomposición de los peróxidos.
Simultáneamente se introduce en la solución de la
reacción oxígeno mientras dura la descomposición de los peróxidos.
En este caso puede emplearse el oxígeno en forma de oxígeno puro o
en forma de aire. Con ayuda de estas medidas se impide la formación
de productos finales alquilados en la posición 4 o en la posición 6.
La descomposición de los peróxidos se lleva a cabo hasta que se
alcance un contenido en peróxido de 5 mmoles/litro como máximo. Un
resto de peróxidos puede descomponerse también mediante la adición
de un agente reductor tal como por ejemplo pirosulfito de sodio como
paso previo a una elaboración ulterior. Si se encuentran únicamente
cantidades pequeñas en ppm de hierro en la mezcla de la reacción,
podrá minimizarse la formación de los ácidos piridincarboxílicos
substituidos por grupos alquilo en la posición 4 o bien en la
posición 6, mediante la interrupción de la descomposición de los
peróxidos y reducción de los restos de peróxido presentes, puesto
que la reacción secundaria por medio de radicales tiene lugar
preferentemente al final de la descomposición de los peróxidos.
En esta ocasión puede desistirse, en caso dado, a
la interrupción de oxígeno. El contenido en productos secundarios no
debe sobrepasar el 0,1% en peso (determinado por ejemplo por medio
de HPLC o por GC).
El producto final, deseado, se aisla de la
solución de la reacción mediante extracción. El valor del pH durante
la extracción debe encontrarse por debajo de 4, preferentemente por
debajo de 2,5. El ajuste del valor deseado para el pH se lleva a
cabo, preferentemente, por medio de hidróxido de sodio o de
potasio.
Como disolventes para la extracción son
adecuados, preferentemente, tolueno,
metil-terc.-butiléter, acetato de etilo o
n-butanol.
De manera especialmente preferente se empleará,
como agente de extracción, el acetato de etilo o el
metil-terc.-butiléter. Después de la extracción se
concentra por evaporación la fase orgánica, preferentemente hasta
una concentración de 10 hasta 30% en peso en producto, y se separa
por cristalización del producto final deseado a -10 hasta +10ºC.
Durante la eliminación por evaporación del
disolvente orgánica se lleva a cabo, cuando este disolvente forme un
azeótropo con agua, también la eliminación azeotrópica del agua.
Mediante el procedimiento según la invención se
obtienen los ácidos piridincarboxílicos substituidos, deseados, de
la fórmula II, con rendimientos del 70 al 80%. La pureza de los
productos es > 98%. El procedimiento según la invención se aplica
preferentemente a la fabricación del ácido
2-acetilnicotínico (ANA).
El ANA se obtiene, en este caso, con rendimientos
del 70 al 75% y con una pureza de > 98%. No se presentan
productos secundarios perjudiciales tal como el ácido
2-acetil-4-metilnicotínico
o bien únicamente lo hacen en cantidades despreciables.
Los ácidos piridincarboxílicos, fabricados según
la invención, son adecuados, debido a su pureza, de una manera
especialmente buena como productos de partida para la fabricación de
herbicidas, siendo especialmente adecuado el ácido
2-acetilnicotínico para la fabricación de herbicidas
a base de semicarbazonas substituidas.
Ensayo
comparativo
Se disolvieron 12 kg de
8-metilquinolina (84 moles) en 250 litros de agua y
9,5 kg de ácido nítrico al 60% (90 moles). La solución se refrigeró
a 1ºC y se introdujo en esta solución una corriente de oxígeno, que
contenía 60 g/m^{3} de ozono. Esto se verificó hasta que el
contenido residual en 8-metilquinolina en la
solución fue de aproximadamente 1 g/l (determinación por medio de
GC). A continuación se calentó la solución durante 4 horas, a 60ºC,
para la descomposición de los peróxidos. El punto final de la
descomposición de los peróxidos se determinó por titulación (yoduro
potásico, tiosulfato de sodio, almidón). El contenido en peróxidos
fue de 1 mmol/litro.
Se combinaron tres cargas, realizadas de manera
idéntica. En la solución del peróxido se encontró un contenido de 12
ppm de hierro.
Se ajustó un pH de 1 con lejía de hidróxido de
sodio al 50% y la solución se extrajo a través de un reactor de
platos perforados a contracorriente en una proporción entre las
fases de 1/1 con acetato de etilo. El extracto se concentró por
evaporación mediante eliminación por destilación del acetato de
etilo hasta un volumen de 180 litros aproximadamente. La solución se
refrigeró a -5ºC, el producto se separó por filtración a través de
una nutcha a presión, se lavó con acetato de etilo previamente
refrigerado y se secó en vacío sobre la nutcha a presión.
Se obtuvieron 28 kg (67% de la teoría) del ácido
2-acetilnicotínico, que contenía, según GC y según
HPLC, un 0,75% de ácido
2-acetil-4-metilnicotínico.
De este modo se obtuvieron cargas con hasta un
9,1% del ácido
2-acetil-4-metilnicotínico.
Se hizo pasar una corriente e oxígeno a través de
300 ml de una solución ozonizada, preparada de manera análoga a la
del ejemplo 1. Se añadieron a la solución 40 mg de sulfato ferroso
(II) heptahidratado, lo que corresponde a un contenido de 25 ppm de
hierro en la solución y la mezcla se calentó durante 2,5 horas a
60ºC con introducción adicional de oxígeno. De acuerdo con la
titulación se encontró un contenido en peróxido de 3 mmoles/litro.
Una vez ajustado el pH a pH = 1 con lejía de hidróxido desoído al
50%, extracción con acetato de etilo, se obtuvo el ácido
2-acetilnicotínico, en el que no pudo demostrarse
ningún producto secundario constituido por el ácido
2-acetil-4-metilnicotínico.
Se disolvieron 250 kg de
8-metilquinolina (1,75 kmoles) en 3.200 litros de
agua y 180 kg del ácido sulfúrico al 96% (1,75 kmoles). La solución
se refrigeró hasta una temperatura de 1ºC y, seguidamente, se hizo
pasar a través de la misma una corriente de oxígeno, que contenía de
50 hasta 60 g/m^{3} de ozono. Esto se llevó a cabo hasta que el
contenido residual en 8-metilquinolina fue
aproximadamente de 1 gramo/litro (determinación por medio de
GC).
Tras la ozonolisis se descargó la mezcla de la
reacción en una cuba, que contenía 2.000 litros de agua a una
temperatura de 60ºC. Durante la descomposición de los peróxidos se
hicieron pasar, permanentemente, a través de solución acuosa, 2
m^{3} por hora de aire. La descomposición de los peróxidos se
llevó a cabo durante 2 horas a una temperatura de 60ºC y se verificó
hasta un contenido en peróxidos de 3 a 5 mmoles/litro
(titulación).
Se ajustó un valor del pH de 1,5 hasta 2 con
lejía de hidróxido de sodio al 50% y la solución se extrajo a través
de un extractor de platos perforados con
metil-terc.-butiléter a contracorriente en una
proporción de las fases
metil-terc.-butiléter/-solución acuosa = 1,5/1. El
extracto se concentró por evaporación mediante eliminación por
destilación del metil-terc.-butiléter, hasta una
concentración del 10% en peso aproximadamente.
La solución se refrigeró a -10ºC, el producto se
filtró a través de una nutcha a presión, se lavó con
metil-terc.-butiléter previamente refrigerado y se
secó sobre la nutcha en vacío.
Se obtuvieron 202 kg (70% de la teoría) de ácido
2-acetilnicotínico.
La pureza fue según HPLC del 98,5%, no pudo
detectarse el ácido
2-acetil-4-metilnicotínico
a modo de producto secundario.
Claims (7)
1. Procedimiento mejorado para la obtención de
ácidos piridincarboxílicos substituidos mediante ozonolisis de
quinolinas, caracterizado porque se hace reaccionar una
quinolina de la fórmula
que está substituida en la posición 2 y/o 3 y/o 4
por R_{3}, así como en la posición 6, y/o 7 por R_{4},
significando R_{1} y R_{2} H o un grupo alquilo con 1 a 3 átomos
de carbono y R_{3} y R_{4} significan un grupo inerte bajo las
condiciones de la reacción y, al menos, uno de los restos R_{1} y
R_{2} o significa H, en solución acuosa, ácida, a temperaturas
desde -5 hasta +40ºC con ozono, la solución, obtenida de este modo,
se mantiene, para descomponer los peróxidos formados, con
introducción de oxígeno o de aire, durante 0,5 hasta 15 horas a una
temperatura desde 0 hasta 100ºC y se aisla de la mezcla de la
reacción el ácido piridincarboxílico, correspondientemente
substituido, de la
fórmula
en la que R_{3} se define como anteriormente y
R_{5} y R_{6} significan OH o alquilo con 1 a 3 átomos de
carbono, no significando OH, al menos, uno de los restos R_{5} y
R_{6}.
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque se utiliza, como quinolina de la fórmula
I, la 8-metilquinolina, la
3-etil-8-metilquinolina.
3. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque como solución acuosa, ácida, se utiliza
una solución acuosa de ácido sulfúrico, de ácido nítrico o de ácido
fosfórico.
4. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque la reacción con ozono se lleva a cabo a
0 hasta +10ºC.
5. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque la descomposición de los peróxidos de
lleva a cabo a 50 - 70ºC.
6. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque el oxígeno se conduce en forma de
oxígeno puro o en forma de aire.
7. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque se aisla de la mezcla de la reacción el
ácido piridincarboxílico, substituido, mediante extracción.
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