ITBO960078A1 - Nuovo processo per la sintesi del nabumetone - Google Patents
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Abstract
Indumento di diverse taglie, multiuso, modello camice-tuta, con tre chiusure lampo-strappo, di cui due che partono dalle caviglie (rispettivamente una destra e l'altra sinistra) fino al "cavallo", seguendo la parte interna della coscia, l'altra invece che parte dal "cavallo" fino al collo. Dotato di n. 4 tasche, di cui due posizionate all'altezza del petto, due all'altezza del bacino e di una cinta all'altezza della "vita". Il trovato mira a risolvere i problemi che si hanno al momento di indossare o togliere una tuta, sopratutto in un cantiere, nell'attività sportiva o nel cambio di un neonato, e specialmente quando vi sono esigenze di effettuare tale operazione nel modo più rapido. Consente altresì di non dover togliersi, per indossarlo, le scarpe e di non sgualcire gli abiti che già si indossano.
Description
“NUOVO PROCESSO PER LA SINTESI DEL NABUMETONE”
RIASSUNTO DELL'INVENZIONE
Nuovo processo per la sintesi del farmaco antiinfiammatorio noto come nabumetone consistente nel far reagire 2-acetil-5-bromo-6-metossinaftalene con un acetato alchilico in presenza di un alcoolato alcalino per ottenere il 4-{5-bromo-6-metossi-2-naftil)-4-idrossibut-3-en-2-one che per idrogenazione catalitica in un solvente polare ed in presenza di una base fornisce il 4-(6-metossi-2-naftil)butan-2-one noto come nabumetone.
AMBITO DELL* INVENZIONE
Il nabumetone, 4-(6-metossi-2-naftil)butan-2-one, è un noto farmaco ad attività antiinfiammatoria. Esso è stato sintetizzato e rivendicato per la prima volta nel brevetto US 4061779 concesso nel 1977. Successivamente sono stati descritti e rivendicati altri processi di sintesi del nabumetone. Nel brevetto US 4221741 concesso nel 1980 viene descritta la sintesi del nabumetone per idrogenazione catalitica del 4-{6-metossi-2-naftil)-4-idrossibut-3-en-4-one ottenuto per condensazione del 2-acetil-6-metossinaftalene con acetato di etile in presenza di sodio idruro. La reazione di condensazione veniva condotta in dimetilsolfossido anidro e sotto azoto. Nonostante le buone rese, questa reazione di condensazione presenta seri inconvenienti, se usata su scala industriale, in termini di costi e di sicurezza per l’uso di notevoli quantità di sodio idruro e la conseguente necessità di operare in ambiente perfettamente anidro e deaerato onde evitare rischio di esplosioni. Nei brevetti US 4247709 e 4270004 concessi nel 1981 viene descritta l’idrogenazione catalitica di composti di formula
in cui R ed Ri sono gruppi alchilici o alchilarilici, composti ottenuti per condensazione della 6-metossi-2-naftaldeide con acetoacetati alchilici od alchilarilici. Anche questo processo non si presenta molto vantaggioso da un punto di vista economico per l’elevato costo industriale della 6-metossi-2-naftaldeide. Successivamente è stata depositata una nutrita serie di domande di brevetto su metodi alternativi di sintesi del nabumetone e, tra queste, la domanda di brevetto olandese pubblicata NL 8700353. In questa domanda di brevetto viene descritto un processo in cui il 2-acetil-S-bromo-6-metossinaftalene di formula
viene fatto reagire con etile acetato in presenza di una dispersione oleosa all’ 80% di sodio idruro per dare il sale sodico del 4-(5-bromo-6-metossi-2-naftil)-4-idrossibut-3-en-2-one di formula
il quale viene ridotto a 4-(6-metossi-2-naftil)butan-2-one per mezzo di una idrogenazione catalitica usando come catalizzatore palladio al 10% su carbone in presenza di acido solforico in eccesso rispetto alla quantità necessaria per liberare il 4-(5-bromo-6-metossi-2-naftil)-4-idrossibut-3-en-2-one, o il suo tautomero, dal suo sale sodico. Inoltre durante la reazione di idrogenazione si ha formazione di acido bromidrico che, se non viene neutralizzato, rende l’ambiente di reazione ancora più acido provocando la formazione di elevate quantità di sottoprodotti di reazione e richiedendo costose apparecchiature resistenti agli acidi. La scarsa selettività della reazione è dimostrata dal fatto che il grezzo di idrogenazione deve essere purificato più volte per ottenere la qualità necessaria e la resa finale è
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farmaco antiinfiammatorio conosciuto sotto la denominazione di nabumetone. Il processo di sintesi si sviluppa attraverso due passaggi illustrati nello schema sottostante:
Schema !
Un equivalente molare di 2-acetil-5-bromo-6-metossinaftalene di formula II viene fatto reagire con un acetato alchilico di formula III, in cui R rappresenta un gruppo alchilico contenente da I a 6 atomi di carbonio, in presenza di da 1 a 3 equivalenti molari di un alcoolato alcalino per ottenere il 4-(5-bromo-6-metossi-2-naftil)-4-idrossibut-3-en-2-one di formula IV. La miscela di reazione viene fatta reagire per un periodo di tempo compreso tra 0,5 e 6 ore ad una temperatura compresa tra 10°C e 90°C. Lo stesso acetato alchilico usato come reagente, preferibilmente etile acetato, n-butile acetato, n-propile acetato o isopropile acetato, viene usato anche come soltanto del 57%. La presente invenzione costituisce un decisivo superamento dei limiti del processo descritto nella domanda di brevetto pubblicata olandese NL 8700353 per entrambe le reazioni, la reazione di condensazione e la reazione di idrogenazione, usate per ottenere il nabumetone a partire dall’intermedio 2-acetil-5-bromo-6-metossinaftaiene. La reazione di condensazione descritta nella presente invenzione viene effettuata in presenza di un alcoolato alcalino, molto meno costoso e di utilizzo molto più sicuro dell’idruro di sodio usato in NL 8700353. La reazione di idrogenazione viene effettuata, nella presente invenzione, non solo in assenza di acido solforico ma addirittura in presenza di una sostanza basica in quantità tale da neutralizzare la maggior parte dell’acido bromidrico che si sviluppa nel corso della reazione di idrogenazione togliendo dall’ambiente di reazione la maggior parte di un reattivo che, se presente in notevoli quantità, è capace di produrre prodotti collaterali i quali inquinano il prodotto desiderato, ne rendono necessaria una doppia purificazione e, in definitiva, ne diminuiscono la resa finale.
La reazione di idrogenazione secondo l’invenzione di seguito descritta può essere condotta in apparecchiature standard, produce un grezzo di reazione più pulito, che necessita di un solo passaggio di purificazione, via cristallizzazione o complesso bisolfìtico, e che, in definitiva, permette di ottenere rese più elevate.
In conclusione, il processo descrìtto in NL 8700353 è un processo poco conveniente per la produzione industriale del nabumetone, a causa dell’elevato costo e pericolosità di un reattivo, della bassa resa e della necessità di realizzarlo in costose apparecchiature specifiche. Il processo descritto nella presente invenzione, eliminando tutto ciò, costituisce un notevole progresso nella produzione industriale del nabumetone anche nei confronti del già citato brevetto US 4221741 in quanto utilizza il più economico 4-(5-bromo-6-metossi-2-naftil)-4-ìdrossibut-3-en-2-one, o il suo tautomere, ottenuto dal 2-acetiI-5-bromo-6-metossinaftalene che è un intermedio nella sintesi del 2-acetil-6-metossinaftalene descritta nel nostro brevetto europeo EP 0 440 930 da cui si ottiene il 4-(2-acetil-6-metossi naftil)-4-idrossibut-3-en-2-one, o il suo tautomere, usato nel sopracitato brevetto americano. Infatti la reazione di acilazione del 2-metossinaftalene effettuata in condizioni normali produce l 1 -acetil-2-metossinaftalene e non il 2-acetil·6-metossinaftalene. Per ottenere il 2-acetil-6-metossinaftalene è necessario condurre la reazione in particolari solventi estremamente tossici e pericolosi da maneggiare come il nitrobenzene, con il quale si ottengono rese basse, o l’acido fluoridrico liquido oppure, ed è il caso del nostro brevetto europeo EP 0 440 930, bisogna prima proteggere a posizione 1 formando l 1 -bromo-2-metossinaftalene che per acilazione in condizioni normali dà con rese superiori al 90% il 2-acetil-5-bromo-6-metossinafìalene da cui, per dealogenazione, si ottiene il 2-acetil-6-metossinaftalene.
DESCRIZIONE DELL’ INVENZIONE
Oggetto della presente invenzione è un nuovo processo per la sintesi del 4-(6-metossi-2-naftil)butan-2-one di formula I
solvente di reazione, da solo o in miscela con altri solventi quali toluene, acetonitrile o Ν,Ν-dimetilformamide. Come alcoolato alcalino viene usato preferibilmente un alcoolato di sodio o di potassio di un alcool contenente da 1 a 4 atomi di carbonio. Il prodotto di formula IV viene quindi recuperato dall’ambiente di reazione per acidificazione a pH compreso tra 3 e 5 con soluzione acquosa di un acido organico o inorganico, riscaldamento facoltativo per 15-30 minuti della miscela di reazione alla temperatura di ebollizione per migliorare la filtrabilità e successivo raffreddamento a temperature comprese tra 10°C e 0°C. Dopo filtrazione, lavaggi del solido con acqua e con il solvente di reazione ed essiccamento in stufa sotto vuoto si ottiene il prodotto di formula IV con rese elevate, comprese tra 85% e 95% rispetto al prodotto di partenza di formula II. Il 4-(5-bromo-6-metossi-2-naftil)-4-idrossibut-3-en-2-one di formula IV così ottenuto viene sottoposto ad idrogenazione catalitica con idrogeno in presenza di una base per dare il desiderato 4-(6-metossi-2-naftil)butan-2-one di formula I, fàrmaco antiinfiammatorio noto come nabumetone. La reazione di idrogenazione avviene in un idrogenatore in cui un equivalente molare del composto di formula IV viene idrogenato con idrogeno ad una pressione compresa tra 1 e 10 atmosfere per un periodo di tempo compreso tra 2 e 24 ore, preferibilmente da 4 a 12 ore, e ad una temperatura compresa tra la temperatura ambiente e 90°C, preferibilmente tra 30°C e 60°C, in presenza di una base in quantità compresa tra 0,30 e 0,99 equivalenti molari, preferibilmente tra 0,90 e 0,98 equivalenti molari, di un catalizzatore di idrogenazione in quantità compresa tra 0,005 e 0,05 equivalenti molari e di un solvente polare o di sue miscele con solventi polari o non polari. Alcoli lineari o ramificati, eteri lineari o ciclici, ammidi alifatiche e nitrili alitatici possono essere utilmente usati come solventi polari, mentre idrocarburi alitatici lineari o ramificati, idrocarburi aromatici e idrocarburi alitatici alogenati possono essere utilmente usati come solventi non polari.
Le basi preferite nell’attuazione della presente invenzione sono gli acetati, i carbonati ed i bicarbonati dei metalli alcalini e le animine aromatiche o alifatiche terziarie, particolarmente preferiti nell’attuazione dell’invenzione sono gli acetati e i carbonati di sodio e di potassio. Il catalizzatore di idrogenazione preferito nell’attuazione dell’invenzione è il palladio su carbone a concentrazioni del 5% e 10%. I solventi preferiti nell’attuazione dell’invenzione sono gli alcooli contenenti da 1 a 6 atomi di carbonio e loro miscele con acqua o con solventi non polari. Al termine della reazione di idrogenazione, dopo l’eliminazione del catalizzatore per filtrazione, la miscela di reazione viene concentrata sotto vuoto. La sostanza oleosa che si ottiene viene purificata o per cristallizzazione da solventi polari, preferìbilmente alcooli contenenti da 1 a 6 atomi di carbonio, oppure per formazione del complesso bisolfitico con sodio bisolfito in solventi polari, quali Ν,Ν-dimetilformamide, alcooli contenenti da 1 a 6 atomi di carbonio, esteri, eteri o loro miscele con acqua. Il complesso bisolfitico cristallino che si forma viene isolato per filtrazione e ripristina il prodotto di formula I per trattamento con una soluzione acquosa di idrossido, carbonato o bicarbonato di un metallo alcalino. Le rese complessive della idrogenazione e della susseguente purificazione sono comprese tra il 70% e l’80% rispetto al prodotto di formula IV.
Gli esempi di idrogenazione 3 e 4 in cui vengono usate quantità di base inferiori, rispettivamente 0,33 e 0,67 equivalenti molari, rispetto alle quantità di base preferite, comprese tra 0,90 e 0,98 equivalenti molari, mostrano una significativa diminuzione nelle rese di idrogenazione, rispettivamente 52,8% e 66%. Questo risultato sperimentale costituisce una evidente dimostrazione del livello inventivo del processo descritto nella presente invenzione.
Gli esempi sotto riportati debbono essere considerati come una ulteriore illustrazione dell invenzione e non come una sua limitazione.
ESEMPIO 1
4-(5-Bromo-6-metossi-2-naftiD-4-idrossibut-3-en-2-one
In un pallone munito di refrigerante ed agitatore vengono caricati 139,4 g (0,499 moli) di 2-acetil-5-bromo-6-metossinaftalene e 1450 mi di etile acetato e, sotto agitazione ed alla temperatura di 45 °C, vengono aggiunti 30g (0,556 moli) di metilato sodico. La temperatura della miscela di reazione sale a 55°C e viene mantenuta per un’ ora a 65°C, quindi vengono aggiunti altri lOg (0,185 moli) di metilato sodico e, dopo mezz’ora, ancora altri lOg (0,185 moli) di metilato sodico, ‘ sempre sotto agitazione e mantenendo la temperatura a 65°C per un’altra ora e mezzo. La miscela di reazione viene quindi raffreddata a temperatura ambiente e portata a pH 4 per aggiunta di una soluzione acquosa concentrata di acido cloridrico. La miscela di reazione viene quindi scaldata a riflusso per 15 minuti, raffreddata nel tempo di un’ora a 5°C e mantenuta a questa temperatura per 2 ore. Il solido precipitato viene filtrato, lavato abbondantemente con acqua sul filtro, quindi lavato con etile acetato ed essiccato in stufa sotto vuoto ottenendo 145,7 g di prodotto con una resa pari al 90,8%.
ESEMPIO 2
4-(5-Bromo-6-metossi-2-naftiIV4-idrossibut-3-en-2-one
In un pallone munito di refrigerante ed agitatore vengono caricati 50 g (0,179 moli) di 2-acetil-5-bromo-6-metossinaftalene e 200 mi di n-butile acetato e, sotto agitazione ed alla temperatura di 15°C, vengono aggiunti 14,5 g (0,268 moli) di metilato sodico. La temperatura della miscela di reazione sale a 25°C e viene mantenuta per 30 minuti a questo valore, quindi si scalda a 65°C per 1 ora, si aggiungono 100 mi di acqua e si porta a pH 4 per aggiunta di una soluzione acquosa concentrata di acido cloridrico. La miscela di reazione viene quindi raffreddata a 0+5°C e mantenuta a questa temperatura per 1 ora. 11 solido viene filtrato, lavato abbondantemente con acqua sul filtro, quindi lavato con bufile acetato ed essiccato in stufa sotto vuoto ottenendo 53 g di prodotto con una resa pari al 92%.
ESEMPIO 3
4-t6-Metossi-2-naftiHbutan-2-one
In un idrogenatore vengono caricati 48 g (0,150 moli) di 4-{5-bromo-6 metossi-2-naftil)-4-idrossibut-3-en-2-one, 6,1 g di acetato sodico idrato contenente il 32,4% di acqua, equivalenti a 0,050 moli di acetato sodico, 4 g di una sospensione al 50% in acqua di palladio su carbonio al 10%, equivalenti a 0,0019 moli di palladio, e 500 mi di metanolo. L’idrogenatore viene lavato con azoto per eliminare l’ossigeno e quindi viene immesso idrogeno alla pressione di 2 atmosfere. Per un periodo di tempo di 6 ore la temperatura di reazione viene mantenuta a 40°C, quindi si scarica l’idrogeno, si lava l’idrogenatore con azoto e la miscela di reazione viene filtrata per eliminare il catalizzatore. La soluzione viene portata a pH 6 con una soluzione acquosa al 5% di idrossido di sodio e concentrata sotto vuoto. Il residuo oleoso viene sciolto in 130 mi di isopropanolo e 30 mi di Ν,Ν-dimetilformamide e alla soluzione vengono aggiunti 45 mi di acqua e 17,6 g di bisolfito sodico ottenendo una sospensione che viene agitata per un’ora a 60°C, quindi viene raffreddata a 5°C e filtrata. Il solido ottenuto viene lavato con 75 mi di metanolo, sospeso in 200 mi di una soluzione acquosa al 5% di idrossido di sodio e tenuto sotto agitazione a temperatura ambiente per 3 ore. La sospensione viene quindi filtrata, il solido viene lavato con acqua fino a neutralità ed essiccato in stufa sotto vuoto ottenendo 18 g di prodotto con una resa pari al 52,8%.
ESEMPIO 4
4-(6-Metossi-2-naftil)butan-2-one
La reazione descritta nell’esempio 3 viene ripetuta con le uniche varianti di raddoppiare la quantità di sodio acetato idrato contenente il 32,4% di acqua, 12,22 g equivalenti a 0,100 moli di acetato sodico, e di ridurre il tempo di idrogenazione a 5 ore. Si ottengono in questo modo 22,5 g di prodotto con una resa pari al 66%.
ESEMPIO 5
4-f6-Metossi-2-naftil)butan-2-one
La reazione descritta nell’esempio 3 viene ripetuta con le uniche varianti di quasi triplicare la quantità di sodio acetato idrato contenente il 32,4% di acqua, 17,60 g equivalenti a 0,145 moli di acetato sodico, e di ridurre il tempo di idrogenazione a 5 ore. L’olio ottenuto, come nell’esempio 3, per evaporazione del solvente al termine della reazione viene trattato con 300 mi di toluene e 100 mi di acqua e dopo 15 minuti di agitazione le due fasi vengono separate. La fase acquosa viene scartata mentre la fase organica viene evaporata sotto vuoto a 70°C ottenendo un olio che viene sciolto in 100 mi di metanolo. La soluzione viene mantenuta per 2 ore a 0°C ed il solido precipitato viene filtrato, lavato con 15 mi di metanolo raffreddato a 0°C ed essiccato in stufa sotto vuoto. Si ottengono così 21,7 g di prodotto. I filtrati metanolici di cristallizzazione e lavaggio vengono concentrati sotto vuoto a metà volume ottenendo in tal modo, dopo raffreddamento a 0°C, la cristallizzazione di altri 4 g di prodotto con una resa totale pari al 75,3%. ESEMPIO 6
4-(6-Metossi-2-naftiI)butan-2-one
In un idrogenatore vengono caricati 24,72 g (0,077 moli) di 4-(5-bromometossi-2-nafìiI)-4~idrossibut-3-en-2-one, 4,57 g di sodio acetato anidro e 2,58 g di sodio acetato triidrato, equivalenti a 0,075 moli di sodio acetato, 2 g di una sospensione al 50% in acqua di palladio su carbonio al 5%, equivalenti a 0,00047 moli di palladio, e 200 mi di metanolo. L’ idrogenatore viene lavato con azoto per eliminare l’ossigeno e quindi viene immesso idrogeno alla pressione di 3 atmosfere. Per un periodo di tempo di 6 ore la temperatura di reazione viene mantenuta a 40°C, quindi si scarica l’idrogeno, si lava l'idrogenatore con azoto e la miscela di reazione viene filtrata per eliminare il catalizzatore. La soluzione viene portata a pH 6 con una soluzione acquosa al 5% di idrossido di sodio e concentrata sotto vuoto. Il residuo oleoso viene ripreso con 150 mi di toluene e 50 mi di acqua e dopo 1 5 minuti di agitazione le due fasi vengono separate. La fase acquosa viene scartata mentre la fase organica viene evaporata sotto vuoto a 70°C ottenendo un olio che viene sciolto in SO mi di metanolo. La soluzione viene mantenuta per 2 ore a 0°C ed il solido precipitato viene filtrato, lavato con 10 mi di metanolo raffreddato a 0°C ed essiccato in stufa sotto vuoto. I filtrati metanolici di cristallizzazione e di lavaggio vengono concentrati sotto vuoto a metà volume ottenendo in tal modo, dopo raffreddamento a 0°C, la cristallizzazione di altro prodotto che viene essiccato in stufa sotto vuoto. Si ottengono in totale 14 g di prodotto con una resa complessiva pari al 79,7%.
ESEMPIO 7
4-(6-Metossi-2-naftiDbutan-2-one
La reazione descritta nell' esempio 6 viene ripetuta con le varianti di usare carbonato potassico al posto del sodio acetato e di raddoppiare il tempo di riduzione a 12 ore. Sono stati usati 5,15 g di carbonato potassico equivalenti a 0,037 moli e si sono ottenuti 13,7 g di prodotto con una resa pari al 78%.
ESEMPIO 8
4-(6-Metossi-2-naftiDbutan-2-one
In un idrogenatore vengono caricati 49,44 g (0,154 moli) di 4-(5-bromo-6-metossi-2-naffil)-4-idrossibut-3-en-2-one, 12,24 g (0,149 moli) di sodio acetato anidro, 4 g di una sospensione al 50% in acqua di palladio su carbonio al 5%, equivalenti a 0,00094 moli di palladio, e 400 mi di isopropanolo. L’ idrogenatore viene lavato con azoto per eliminare l’ossigeno e quindi viene immesso idrogeno alla pressione di 2,5 atmosfere.
Per un periodo di tempo di 9 ore la temperatura di reazione viene mantenuta a 50°C, quindi si scarica l’idrogeno, si lava l’idrogenatore con azoto e la miscela di reazione viene filtrata per eliminare il catalizzatore. La soluzione viene concentrata a 130 mi, diluita con 45 mi di acqua, scaldata a 60°C e addizionata di 18,2 g di sodio metabisolfito. La miscela di reazione viene mantenuta per 1 ora a 60°C e quindi raffreddata a 0°C. La sospensione così ottenuta viene mantenuta per 2 ore a 0°C e quindi viene filtrata; il solido viene lavato con 60 mi di isopropanolo raffreddato a 0°C e quindi viene sospeso in una miscela costituita da 70 mi di una soluzione acquosa al 10% di sodio idrossido e 270 mi di toluene. La miscela di reazione viene agitata per 1 ora e mezza a temperatura ambiente, quindi viene scaldata a 60°C e le fasi vengono separate. La fase organica viene lavata con 60 mi di acqua e concentrata sotto vuoto a 60°C fino ad ottenere un olio che solidifica per raffreddamento. Il solido viene sciolto a 60°C in 40 mi di isopropanolo e la risultante soluzione in 2 ore viene raffreddata a 0°C. La sospensione che si ottiene viene mantenuta per 1 ora a questa temperatura, filtrata, lavata con 10 mi di isopropanolo freddo ed essiccata in stufa sotto vuoto fino a peso costante. Si ottengono 26,3 g di nabumetone con resa pari al 74,8%.
ESEMPIO 9
4-(6-Metossi-2-naftiDbiitan-2-one
In un idrogenatore vengono caricati 24,72 g (0,077 moli) di 4-(5-bromo-6-metossi-2-naftil)-4-idrossibut-3-en-2-one, 6 g (0,073 moli) di sodio acetato anidro, 2 g di una sospensione al 50% in acqua di palladio su carbonio al 5%, equivalenti a 0,00047 moli di palladio, 180 mi di isopropanolo e 20 mi di toluene. L’idrogenatore viene lavato con azoto per eliminare l’ossigeno e quindi viene immesso idrogeno alla pressione di 1 atmosfera. Per un periodo di tempo di 9 ore la temperatura di reazione viene mantenuta a 60°C, quindi si scarica l’idrogeno, si lava l’idrogenatore con azoto e la miscela di reazione viene filtrata per eliminare il catalizzatore. La soluzione viene portata a pH 6 con una soluzione acquosa al 5% di idrossido di sodio e concentrata sotto vuoto. Il residuo oleoso viene ripreso con 150 mi di toluene e 50 mi di acqua e dopo 15 minuti di agitazione le due fasi vengono separate. La fase acquosa viene scartata mentre la fase organica viene evaporata sotto vuoto a 70°C ottenendo un olio che viene sciolto in 70 mi di isopropanolo; la soluzione viene diluita con 25 mi di acqua, scaldata a 60°C e addizionata di 9,1 g di sodio metabisolfìto. La miscela di reazione viene mantenuta per 1 ora a 60°C e quindi raffreddata a 0°C. La sospensione risultante viene mantenuta per 2 ore a 0°C e filtrata e il solido viene lavato con 30 mi di isopropanolo raffreddato a 0°C. Il solido cosi ottenuto viene quindi sospeso in una miscela costituita da 35 mi di una soluzione acquosa al 10% di sodio idrossido e da 135 mi di toluene. La miscela viene agitata per 1 ora e mezza a temperatura ambiente e quindi scaldata a 60°C. Le fasi vengono separate e la fase organica viene lavata con 30 mi di acqua e concentrata sotto vuoto a 60°C fino ad ottenere un olio che solidifica per raffreddamento. Il solido viene sciolto a 60°C in 20 mi di isopropanolo e la risultante soluzione in 2 ore viene raffreddata a 0°C. La sospensione che si ottiene viene mantenuta per 1 ora a questa temperatura, filtrata, lavata con 5 mi di isopropanolo freddo ed essiccata in stufa sotto vuoto fino a peso costante. Si ottengono 13,8 g di nabumetone con resa pari al 78,5%.
Claims (1)
- RIVENDICAZIONI 1. Un, processo per la sintesi del 4-(6-metossi-2-naftil)butan-2-one di formula Ifarmaco antiinfiammatorio conosciuto come nabumetone, che comprende: a) far reagire un equivalente molare di 2-acetil-5-bromo-6-metossinaftalene di formula II con un acetain cui R rappresenta un gruppo alchilico contenente da 1 a 6 atomi di carbonio, che funge anche da solvente, da solo o in miscela con altri solventi quali toluene, acetonitrile o Ν,Ν-dimetilformamide, in presenza di da 1 a 3 equivalenti molari di un alcoolato alcalino per un periodo di tempo compreso tra 0,5 e 6 ore ad una temperatura compresa tra 10°C e 90°C per ottenere il 4-(5-bromo-6-metossi-2-naftil)-4-idrossibut-3-en-2-one di formula IVdopo acidificazione a pH compreso tra 3 e 5 con una soluzione acquosa di un acido organico od inorganico; b) sottoporre ad idrogenazione catalitica un equivalente molare del composto di formula IV con idrogeno ad una pressione compresa tra 1 e 10 atmosfere, per un periodo di tempo compreso tra 2 e 24 ore, ad una temperatura compresa tra la temperatura ambiente e 90°C, in presenza di da 0,005 a 0,05 equivalenti molari di un catalizzatore di idrogenazione e di da 0,30 a 0,99 equivalenti molari di una base in un solvente polare o in sue miscele con solventi polari o non polari; c) filtrare la miscela di idrogenazione e concentrarla sotto vuoto; d) purificare la sostanza oleosa ottenuta nel passaggio c) o per cristallizzazione da alcooli contenenti da 1 a 6 atomi di carbonio oppure tramite formazione del complesso bisolfitico con sodio bisolfito in solventi polari o loro miscele con acqua e trattamento del complesso bisolfitico cristallino risultante con una soluzione acquosa di idrossido, carbonato o bicarbonato di un metallo alcalino per ripristinare il 4-(6-metossi-2-naftil)butan-2-one di formula I. Un processo secondo la rivendicazione 1 caratterizzato dal fatto che l’alcoolato alcalino è scelto tra gli alcoolati di sodio o potassio di alcooli contenenti da 1 a 4 atomi di carbonio, che il catalizzatore di idrogenazione è costituito da palladio su carbone al 5% o 10%, che la quantità di base è compresa tra 0,90 e 0,98 equivalenti molari, che la base è scelta tra acetati e carbonati di sodio o di potassio e che il solvente usato nella idrogenazione è scelto tra gli alcooli contenenti da 1 a 6 atomi di carbonio e loro miscele con acqua o con solventi non polari.
Priority Applications (9)
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|---|---|---|---|
| IT96BO000078A IT1285567B1 (it) | 1996-02-21 | 1996-02-21 | Nuovo processo per la sintesi del nabumetone |
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| US08/788,054 US5750793A (en) | 1996-02-21 | 1997-01-23 | Process for the synthesis of nabumetone |
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