ES2309101T3 - Metodo para la produccion de 5-cloro-4 metil pirazoles 1 sustituidos. - Google Patents
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Abstract
Método para la producción de 5-cloro-4-metilpirazoles 1-sustituidos de la fórmula I (Ver fórmula) donde R representa alquilo C1-C8 ó cicloalquilo C5-C10, el cual dado el caso exhibe uno o más sustituyentes, mediante reacción de un 4-metilpirazol de la fórmula general II. (Ver fórmula) donde R exhibe los significados mencionados, con cloro, donde se obtiene una mezcla del compuesto I y un compuesto III 3,5-dicloro-4-metilpirazol 1-sustituido, (Ver fórmula) donde R tiene los significados antes mencionados, caracterizado porque el compuesto III se separa del compuesto I, se deshalogena el compuesto III hasta el compuesto II mediante hidrogenólisis catalítica y éste se retorna a la reacción de II con cloro.
Description
Método para la producción de
5-cloro-4 metilpirazoles 1
sustituidos.
La presente invención se refiere a un método
para la producción de
5-cloro-4-metilpirazoles
N-sustituidos de la fórmula general I,
Donde R representa alquilo
C_{1}-C_{8} ó cicloalquilo
C_{5}-C_{10} los cuales, en dado caso, tienen
uno o varios sustituyentes.
Los
1-alquil-4-metil-5-cloropirazoles
son materias primas importantes para la producción de medios
farmacéuticos y para el cuidado de las plantas.
La EP 0366 329 A1 describe la producción de
5-halógeno-4-metilpirazoles
y
3,5-dihalógeno-4-metilpirazoles
mediante la reacción de 4-metilpirazoles con
halógeno.
El método descrito en EP 0366 329 A1 describe
como desventaja que en la cloración se forma una mezcla de
compuestos mono- y diclorados. Por ello se pierde una parte de las
valiosas materias primas en forma del pirazol diclorado, y el
rendimiento de
5-cloro-4-metilpirazol
I, referido al compuesto de 4-metilpirazol II usado
es sólo moderado. Por lo tanto, la presente invención basa su
objetivo en suministrar un método económico para la producción de
5-cloro-4-metilpirazoles
de la fórmula I, que proporcione el compuesto objetivo en un mejor
rendimiento, referido al compuesto de 4-metilpirazol
empleado como compuesto de partida.
Se logró ese objetivo mediante un método en el
cual en primer lugar se hace reaccionar un compuesto de
4-metilpirazol con cloro, se separa el producto de
reacción en el mono- y dicloropirazol, se deshalogena el
dicloropirazol y se retorna a la reacción con cloro.
Por consiguiente, la presente invención se
refiere a un método para la producción de
5-cloro-4-metilpirazoles
1-sustituidos de la fórmula I, mediante la reacción
de un compuesto de 4-metilpirazol de la fórmula
general II,
Donde R tiene los significados mencionados
arriba, con cloro o sea, donde se obtiene una mezcla del compuesto I
y un compuesto
3,5-dicloro-4-metilpirazol
1-substituido de la fórmula III,
donde R tiene los significados
antes mencionados, caracterizado porque se separa el compuesto III
del compuesto I, se deshalogena el compuesto III hasta el compuesto
II y se hace reaccionar este nuevamente con
cloro.
Los
5-cloro-4-metilpirazoles
I obtenibles en un alto rendimiento conjunto mediante el método
acorde con la invención pueden ser convertidos en
2-pirazolin-5-ona N-
substituida, la cual representa igualmente productos intermedios
valiosos en la producción de productos farmacéuticos y medios para
el cuidado de las plantas. De allí, otro aspecto de la presente
invención es poner a disposición un método para la producción de
2-pirazolin-5-onas
N- substituidas que provienen de
5-cloro-4-metilpirazoles
1- substituidos de la fórmula I.
En la presente invención, R es la clase de los
sustituyentes del significado detallado abajo. De este modo,
significan:
- Alquilo C_{1}-C_{8}: una cadena lineal o ramificada de alquilo con 1 a 8 átomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, 2-butilo, iso-butilo, tert.-butilo, n-pentilo, 2-metilbutilo, 2,2-dimetilpropilo, n-hexilo, 1-metilpentilo, 2-metilpentilo, 1-etilbutilo, 2-etilbutilo, n-heptilo, n-octilo y 2-etilhexilo.
- Cicloalquilo C_{5}-C_{10}: radicales hidrocarbonados mono- o bicíclicos con 5 a 10 átomos de carbono, por ejemplo ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo, norbornilo, biciclo [2.2.2] octilo y decahidronaftilo.
Los radicales previamente mencionados pueden
tener uno o varios sustituyentes. Son ejemplos de tales radicales
los halógenos como flúor o cloro, halogenoalquilos como
trifluorometilo, pentafluoroetilo así como fluoroalcoxi como
trifluorometoxi y pentafluoroetoxi. Aparte de eso, entran en
consideración los radicales cicloalquilo.
Para el experto son conocidos y accesibles los
compuestos de partida de la fórmula II (ver por ejemplo EP 0 366 329
A1 y la literatura allí citada).
La reacción de los
4-metilpirazoles II con cloro ocurre de acuerdo con
los métodos comunes para una cloración de pirazoles, por ejemplo de
acuerdo con el método descrito en la EP 366 329 A1, referido aquí.
Preferiblemente, se ejecuta la cloración en un solvente orgánico
inerte. Como solvente orgánico se emplean por ejemplo hidrocarburos
alifáticos halogenados, como 1,2-dicloroetano,
diclorometano, dicloropropano, 1-cloropentano.
Por regla general, la temperatura de reacción
está entre la temperatura ambiente y la temperatura de ebullición
del solvente y es mantenida en el rango de aproximadamente 40ºC a
aproximadamente 70ºC.
Por regla general, la reacción del compuesto II
con cloro ocurre de manera que se añade una cantidad suficiente de
cloro a la temperatura necesaria de la reacción, en el recipiente de
reacción que contiene el compuesto II. La adición puede ocurrir
tanto en forma de una solución que contiene cloro, preferiblemente
en uno de los solventes previamente mencionados, así como también
por generación de cloro gaseoso. Normalmente se usa cloro en exceso,
referido al pirazol II, considerando una reacción completa. Este
asciende preferiblemente hasta 70% mol, en particular
10-60% mol. No es inconveniente una fracción más
elevada del diclorocompuesto, puesto que en el método acorde con la
invención, el dicloropirazol se deshalogena y se retorna a la
reacción con cloro.
La mezcla de reacción que se genera durante la
cloración es reprocesada de la forma común y se separa la mezcla
de monoclorocompuesto I y diclorocompuesto III generada en ello, con
un rendimiento > 95%, basado en el compuesto II empleado, por
ejemplo mediante destilación fraccionada, preferiblemente a presión
reducida. Allí se genera el compuesto I en forma pura, el cual puede
ser procesado en forma directa. De acuerdo con la invención, el
compuesto III es entonces, en dado caso en mezcla con el compuesto
I, deshalogenado hasta el compuesto II.
La deshalogenación de III, o bien de una mezcla
de los compuestos I y III, ocurre según el método común. En Chem.
Technik 6 (1994) 316-323 y la literatura allí citada
se encuentra un vistazo a los diferentes métodos para la
deshalogenación.
La deshalogenación de un compuesto III ocurre
preferiblemente mediante hidrogenólisis catalítica. La presión
parcial del hidrógeno está en el rango de aproximadamente 1 bar
hasta aproximadamente 80 bar, particularmente en el rango de
aproximadamente 10 bar hasta aproximadamente 80 bar, en particular
en el rango de aproximadamente 10 bar hasta aproximadamente 50 bar.
La supresión del cloro ocurre por regla general a temperatura
elevada, preferiblemente entre aproximadamente la temperatura
ambiente y aproximadamente 150ºC, en particular entre
aproximadamente 50ºC y aproximadamente 100ºC. Como era de esperar,
la duración de la reacción depende de las condiciones elegidas de
reacción así como de los compuestos III empleados.
Como catalizadores para la hidrogenólisis, se
emplean por regla general metales de transición y sus compuestos o
complejos, donde los catalizadores son empleados preferiblemente en
forma soportada. Se prefieren como metales de transición en
particular los metales del grupo secundario VIII y muy
particularmente los metales del platino como paladio, rodio y
platino.
Los materiales adecuados de soporte y en tanto
soportes inorgánicos como dóxido de titanio, gel de sílice, ácido
silícico, zeolitas, óxido de aluminio así como también polímeros
orgánicos o carbón activado. En una forma preferida de operar de la
invención, se emplean como catalizador paladio y carbón
activado.
Para recoger el cloruro de hidrógeno formado, se
realiza la hidrogenólisis preferiblemente en presencia de una base
adecuada, como una amina terciaria, por ejemplo trietilamina o una
sal básica como un acetato alcalino o un acetato alcalinotérreo, en
particular acetato de sodio, o como un carbonato alcalino o un
hidrogenocarbonato alcalino, como carbonato de sodio o
hidrogenocarbonato de sodio. Además, son bases adecuadas los
hidróxidos alcalinos como hidróxido de sodio o hidróxido de potasio,
ó hidróxidos alcalinotérreo como hidróxido de calcio e hidróxido de
magnesio. Además son adecuados los óxidos alcalinotérreos como óxido
de calcio u óxido de magnesio. Preferiblemente se emplean por lo
menos 2 mol de base por mol del compuesto III, dado que existen dos
moles de cloruro de hidrógeno para neutralizar.
La deshalogenación es realizada preferiblemente
en un solvente orgánico. Son particularmente adecuados los
compuestos de partida II, ácidos carboxílicos alifáticos
C_{1}-C_{8} como ácido fórmico, ácido acético,
ácido propanoico, ácido piválico, ácido butírico y sus mezclas, en
particular ácido acético o, bajo las condiciones de reacción,
solventes estables como éter, por ejemplo tetrahidrofurano, dioxano,
ésteres carboxílicos como éster acético, hidrocarburos aromáticos
como tolueno o hidrocarburos alifáticos. En una forma preferida de
operar, se emplean como solvente ácido acético glacial y/o el
compuesto de partida II.
El reproceso de la mezcla de reacción obtenido
durante la deshalogenación de acuerdo con el método corriente,
arroja el 4-metilpirazol de la fórmula general II,
el cual es entonces nuevamente sometido a la cloración.
El método acorde con la invención hace posible
por tanto la transformación, con alto rendimiento, de los pirazoles
de la fórmula general II en los
5-cloro-4-metilpirazoles
de la fórmula general I.
Los
5-cloro-4-metilpirazoles
de la fórmula I obtenidos de acuerdo con el método según la
invención son de particular interés considerando la síntesis de
2-pirazolin-5-onas N
sustituidas de la fórmula general IV,
donde R es como se definió
previamente. Quien inscribe la invención halló precisamente que los
grupos 4-metilo en el compuesto de la fórmula I
pueden ser removidos y simultáneamente el grupo funcional
5-cloro puede ser transformado en un grupo hidroxi.
El 5-hidroxipirazol obtenido con esto hasta
tautómero IV y se traspone de acuerdo con eso en el compuesto IV o
bien se encuentra en equilibrio con
el.
La transformación del
5-cloro-4-metilpirazol
ocurre, de acuerdo con la invención, mediante la oxidación del grupo
metilo de la posición 4 hasta el grupo carboxilo y el
4-carboxi-5-cloropirazol
de la fórmula V así obtenido, donde R tiene los significados
previamente mencionados, reacciona a temperatura elevada en un medio
acuoso de reacción con un exceso molar de hidróxido alcalino y a
continuación, mediante adición de un ácido se ajusta un valor de pH
\leq 6 en el medio acuoso de reacción.
A partir del estado de la técnica se conocen
métodos para la oxidación de grupos metilo aromáticos hasta grupos
carboxilo, por ejemplo de EP 224 094, US- A 3,801,584 y EP 350 176
A.
En una forma sencilla se oxidan
5-halogen-4-metilpirazoles
N-sustituidos preferiblemente de acuerdo con el
método descrito en EP- A 350 176 hasta el ácido carboxílico de la
fórmula V.
La oxidación ocurre preferiblemente con peróxido
de hidrógeno y/u oxígeno. Como fuente de oxígeno se emplean oxígeno
puro ó aire, la presión parcial de los gases que contienen oxígeno,
por regla general, está entre aproximadamente 1 a 93 bar.
Preferiblemente la oxidación ocurre mediante reacción de I con
oxígeno del aire en presencia de un compuesto de metal de
transición, o bien una sal de metal de transición, donde el metal de
transición está presente en un estado de oxidación > 0.
Son sales adecuadas de metales de transición las
sales de manganeso, cobalto, hierro y sus mezclas como formiato de
hierro, acetato de hierro, lactato de hierro, oxalato de hierro,
octilato de hierro, acetilacetonato de hierro, cloruro de hierro,
bromuro de hierro, yoduro de hierro, formiato de cobalto, acetato de
cobalto, octilato de cobalto, acetilacetonato de cobalto, yoduro de
cobalto, carbonato de cobalto, formiato de manganeso, acetato de
manganeso, octilato de manganeso, acetilacetonato de manganeso,
cloruro de manganeso, bromuro de manganeso, yoduro de manganeso y
carbonato de manganeso.
Preferiblemente, la oxidación se ejecuta en
presencia de iones bromuro, por ejemplo en forma de un bromuro
alcalinotérreo o alcalino como bromuro de sodio, bromuro de potasio
ó bromuro de amonio.
Como solvente se emplea comúnmente un ácido
carboxílico pequeño como ácido acético, ácido propiónico, ácido
butírico o un anhídrido carboxílico pequeño como anhídrido acético ó
anhídrido propiónico. Por regla general, la temperatura está en el
rango de aproximadamente 20 a aproximadamente 200ºC.
Para la transformación de V en la pirazolona IV,
en el método acorde con la invención se hace reaccionar en un primer
paso un compuesto de la fórmula general V con hidróxido alcalino en
exceso molar en un medio acuoso de reacción. Se garantiza entonces
un exceso molar del hidróxido alcalino frente a los compuestos de la
fórmula general V, cuando se emplea por cada mol del compuesto V más
de 2 mol de hidróxido alcalino. En la primera etapa se requiere un
mol para la sustitución del cloro por hidróxido y un mol para la
neutralización del ácido carboxílico. De acuerdo con la invención,
se usan preferiblemente 3 a 20 mol de hidróxido alcalino y en
particular 5 a 12 mol de hidróxido alcalino por cada mol de
compuesto V. Son hidróxidos alcalinos preferidos el hidróxido de
sodio e hidróxido de potasio, en particular hidróxido de sodio.
Como medios acuosos de reacción entran en
consideración tanto agua como también mezclas de agua y solventes
orgánicos miscibles en agua. Los solventes orgánicos miscibles en
agua son, bajo las condiciones de reacción, preferiblemente inertes
frente a hidróxidos alcalinos. Son ejemplos de los solventes
orgánicos adecuados, alcanoles C_{1}-C_{4}, en
particular metanol y etanol, además dimetilsulfóxido,
tetrahidrofurano, dioxano, glicol, glicerina, dietilenglicol,
trietilenglicol y similares. Por regla general, el medio acuoso de
reacción no contiene más de 50% en volumen, preferiblemente no más
del 30% en volumen y en particular no más del 10% en volumen de un
solvente orgánico miscible en agua. En una forma preferida de operar
de la presente invención, el agua es el solvente exclusivo.
En particular, preferiblemente se realiza la
primera etapa de la reacción en una solución de hidróxido alcalino
la cual contiene 10 a 50% en peso y en particular 20 a 40% en peso
de hidróxido alcalino.
De acuerdo con la invención, la primera etapa de
la reacción es realizada a temperatura elevada. Se entiende por
temperatura elevada, calentar por regla general al menos a 50ºC y
preferiblemente al menos 90ºC. Por regla general, la temperatura de
reacción no sobrepasa 200ºC. Con muy particular preferencia, la
reacción se ejecuta a temperaturas en el rango de 120 a 200ºC.
Dependiendo de la temperatura de reacción, se
ejecuta la primera etapa de la reacción sin presión o bajo presión
elevada. A temperaturas de reacción por encima de 100ºC, por regla
general se ajusta una presión de reacción de 1 a 10 bar. En un medio
de reacción acuoso puro, son condiciones típicas de reacción por
ejemplo 150 a 180ºC y 5 a 7 bar.
Por regla general, se conduce la reacción hasta
un rendimiento casi completo del compuesto de partida V. Se
entiende aquí por rendimiento la transformación del Cl en el pirazol
V en un grupo hidroxilo o bien la formación del correspondiente
alcoholato. El tiempo para alcanzar un rendimiento casi completo
depende naturalmente de las condiciones de reacción elegidas y puede
variar entre 0,5 h y 24 h. Las duración típica de reacción en
sistemas acuosos puros están por regla general en el rango de 2 a 10
h.
En la segunda etapa de reacción, se hace
reaccionar el producto de reacción obtenido en la primera etapa de
reacción bajo condiciones ácidas. Con esto tiene lugar la formación
del compuesto IV, con evolución de CO_{2}. La evolución de
CO_{2} es atribuida al desprendimiento del grupo carboxilo
localizado en la posición 4 del anillo de pirazol.
La ejecución de la segunda etapa de reacción
ocurre por regla general sin aislamiento del producto de reacción
formado en la primera etapa de la reacción. Preferiblemente, la
segunda etapa de reacción se inicia mediante la adición de un ácido
a la mezcla de reacción de la primera etapa de reacción. En todo
caso, también puede eliminarse parcialmente o completamente el
solvente acuoso de la primera etapa de reacción antes de la
ejecución de la segunda etapa de reacción y reemplazarlo por un
nuevo solvente, preferiblemente un solvente acuoso y en particular
por agua. Este procedimiento es en particular una solución, cuando
en la primera etapa se empleó un solvente orgánico, lo cual por
ejemplo debido a una comparable volatilidad con el compuesto IV o de
otra forma, complica su aislamiento.
De acuerdo con la invención, se ejecuta la
segunda etapa de la reacción bajo condiciones ácidas. Es decir, el
valor de pH de la mezcla de reacción en la segunda etapa de reacción
es como máximo 6 y esta preferiblemente en el rango de 1 al 3.
Preferiblemente, no debe estar por debajo del valor de pH de 0. El
ajuste del valor de pH ocurre mediante adición de un ácido al
producto de reacción en la primera etapa de reacción.
Preferiblemente, se añade que el ácido a la mezcla acuosa de
reacción de la primera etapa de reacción. Por regla general, se
procede de manera que se enfría la mezcla de reacción de la primera
etapa de reacción a una temperatura adecuada para la segunda etapa
de reacción, la cual está por regla general en el rango de
aproximadamente 0 a 100ºC y preferiblemente en el rango de
aproximadamente 10 a 50ºC, y después se añade el ácido.
Como ácidos entran en consideración en principio
todos los ácidos que tienen la suficiente fuerza ácida para alcanzar
el valor de pH deseado. Suponiendo que se ejecute la segunda etapa
de la reacción directamente en conexión con la primera etapa de la
reacción, tiene que tenerse en cuenta que el hidróxido alcalino en
exceso debe ser neutralizado. Por esta razón, para el ajuste del
valor de pH se emplea un ácido fuerte, preferiblemente un ácido
mineral como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico.
Preferiblemente, se emplean los ácidos, y en particular ácido
clorhídrico, ácido fosfórico y ácido sulfúrico, en una forma acuosa
diluida.
Suponiendo que se ejecute la primera etapa de la
reacción bajo presión, se recomienda bajar la presión del reactor
antes de la neutralización con el ácido. Por regla general, la
descarboxilación comienza de modo espontáneo durante la adición del
ácido, cuando se alcanza el valor adecuado de pH. En caso de
desearse, pueden mantenerse las condiciones de reacción para
completar la descarboxilación por un cierto período de tiempo, el
cual puede ser de unos pocos minutos hasta unas horas. El
aislamiento del compuesto IV ocurre de forma común mediante
reproceso de las mezclas de reacción de la segunda etapa de
reacción, de acuerdo con métodos comunes de reproceso, por ejemplo
mediante la reproceso extractivo de la mezcla líquida de reacción
con un solvente orgánico o mediante eliminación del solvente y
aislamiento del compuesto objetivo, del remanente allí obtenido. Se
recomienda previamente al reproceso, neutralizar la mezcla de
reacción de la segunda etapa de reacción con una base hasta un valor
de pH \geq 6, por ejemplo pH 6 a 7. Son bases adecuadas los
hidróxidos alcalinos, carbonatos alcalinos, hidrogencarbonatos
alcalinos, carbonatos alcalinotérreos e hidróxidos alcalinotérreos.
Comúnmente, para la neutralización se emplean hidróxidos alcalinos y
en particular hidróxido de sodio.
En el método acorde con la invención, para el
aislamiento del compuesto IV, es frecuentemente ventajoso eliminar
el medio acuoso de reacción de la segunda etapa de reacción, a causa
de la carga de sal resultante, preferiblemente después de la
neutralización, mediante destilación o mediante evaporación al vacío
en su mayor parte o completamente, y extraer el residuo con un
solvente orgánico adecuado. En ello, el experto elige de tal modo el
solvente, que el producto deseado es soluble en dicho solvente,
aunque no la sal que resulta durante la neutralización. Son
solventes orgánicos típicos para la extracción, alcoholes
C_{2}-C_{6}, como etanol,
n-propanol, iso-propanol,
n-butanol, isobutanol, alcohol amílico y alcohol
isoamilico, hidrocarburos aromáticos como tolueno, etilbenceno y
xiloles. Después de concentrar el extracto para el secado, resulta
entonces el compuesto objetivo IV y puede ser purificado
adicionalmente y recuperado de la forma común.
Del mismo modo, puede recuperarse el medio
acuoso de reacción de la segunda etapa de reacción, preferiblemente
después de la neutralización, con extracción con un solvente polar
no miscible en agua o sólo limitadamente miscible, por ejemplo
mediante extracción con el alcohol C_{4}-C_{6}
como n-butanol, isobutanol, alcohol amílico y
alcohol isoamílico, o con uno de los hidrocarburos aromáticos
previamente mencionados. La extracción puede ser realizada de modo
continuo o por fracciones.
Para la ilustración del método acorde con la
invención, en lo que sigue se describen unas instrucciones típicas
del método para la reacción del compuesto II hasta las
2-pirazolin-5-onas:
Se disuelve el compuesto V en una solución
acuosa del hidróxido alcalino. Por regla general, la concentración
de la solución está en el rango de 10 a 50% en peso y esta calculada
de modo que por cada mol de compuesto V hay 5 a 12 mol de hidróxido
alcalino. Se calienta esta solución en un autoclave a una
temperatura en el rango de 150 a 180ºC, donde se crea una presión en
el rango de 5 a 7 bar. Se mantiene la temperatura de reacción por 2
a 10 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente y reducir
la presión hasta un nivel normal, se adiciona una cantidad de un
ácido mineral suficiente para ajustar el valor de pH. El valor de pH
está preferiblemente en el rango de 0 a 6 y en particular en el
rango de 1 a 3. Con esto se presenta una evolución espontánea de
CO_{2}. A continuación se neutraliza, con una base hasta pH 6 a 7.
Se evapora al vacío la mezcla de reacción hasta sequedad y se
extrae el residuo sólido, por ejemplo en un equipo Soxhlet con un
solvente adecuado. Después de evaporar el solvente, se obtiene la
2-pirazolin-5-ona
N-sustituida de la fórmula IV en un rendimiento y
pureza más altos. En lugar de evaporar/extraer puede aislarse el
compuesto IV de la mezcla líquida de reacción después de la
neutralización a pH 6 a 7, también mediante extracción con un
solvente adecuado, por ejemplo isobutanol o tolueno.
Para aclaración del método acorde con la
invención, en lo que sigue se escribe una descripción típica del
método para la reacción de los compuestos de la fórmula general II
hasta los
5-cloro-4-metilpirazoles
N sustituidos de la fórmula general I, su subsiguiente oxidación
hasta un compuesto de la fórmula general V así como la
transformación del compuesto V en la
2-pirazolin-5-ona
N-sustituida de la fórmula general IV. Estos
ejemplos sirven sólo para aclaración y no se deben entender como
limitantes.
En una solución de 192 g (2,0 mol) de
1,4-dimetilpirazol y 800 g de
1,2-dicloroetano se introdujeron 190 g (2,67 mol) de
gas cloro en un lapso de 2 h. La temperatura subió a 60ºC y se
mantuvo mediante enfriamiento con hielo a 60ºC. Bajo enfriamiento a
25ºC se neutralizó la solución de reacción obtenida con 650 g (2,43
mol) de soda cáustica acuosa al 15%. Después de la separación de
fases, la destilación de la fase orgánica arrojó 170,1 g (1,3 mol)
de
5-cloro-1,4-dimetilpirazol
K_{p120}: 105ºC con un contenido de 99,7% (CG) y 99,3 g (0,6 mol)
de
3,5-dicloro-1,4-dimetilpirazol
K_{p15}: 85ºC con un contenido de 99,5% (CG). Los rendimientos
integrales de
5-cloro-1,4-dimetilpirazol
y
3,5-dicloro-1,4-dimetilpirazol
fueron de 95%, basado en el 1,4-dimetilpirazol
empleado.
Se calentaron a 60ºC en un autoclave de 350 mL
con agitación, 12,5 g (0,075 mol) de
3,5-dicloro-1,4-dimetilpirazol
con una pureza de 99,5%, 150 g de ácido acético glacial 100%, 12,3 g
(0,15 mol) de acetato de sodio y 6,3 g de catalizador Pd/C 10%. A
esta temperatura se incrementó la presión hasta 30 bar de hidrógeno.
La reacción se inició de inmediato, y después de aproximadamente 3 h
terminó la absorción de hidrógeno. Se enfrió el autoclave a 25ºC, se
redujo la presión, y se filtró el catalizador y el cloruro de sodio
formado. La destilación del filtrado arrojó 6,86 g de
1,4-dimetilpirazol K_{p}: 151ºC con un contenido
de 99,7% (CG). El correspondió a un rendimiento del 95% de la
teoría.
Se calentaron a 80ºC en un autoclave de 350 mL
con agitación, 16,6 g (0,1 mol) de
3,5-dicloro-1,4-dimetilpirazol
con una pureza de 99,5%, 50 g de 1,4-dimetilpirazol
99,8%, 16,4 g (0,2 mol) de acetato de sodio y 6,4 g de catalizador
Pd/C 30%. A esta temperatura se incrementó la presión hasta 40 bar
de hidrógeno. Después de aproximadamente 6 h terminó la absorción de
hidrógeno. Se enfrió el autoclave a 25ºC, se redujo la presión, y se
filtró el catalizador y el cloruro de sodio formado. La destilación
del filtrado arrojó 59 g de 1,4-dimetilpirazol
K_{p}: 151ºC con un contenido de 99,8%. Restando los 50 g de
1,4-dimetilpirazol empleados como solvente, esto
corresponde a un rendimiento del 93,6% de la teoría.
Se calentaron a 80ºC en un autoclave de 350 mL
con agitación, 16,6 g (0,1 mol) de
3,5-dicloro-1,4-dimetilpirazol
con una pureza de 99,5%, 50 g de 1,4-dimetilpirazol
99,8%, 16,0 g (0,2 mol) de soda cáustica 50% en peso y 6,4 g de
catalizador de Pd/C 30%. A esta temperatura se incrementó la presión
hasta 40 bar de hidrógeno. Después de aproximadamente 6 h terminó la
absorción de hidrógeno. Se enfrió el autoclave a 25ºC, se redujo la
presión, y se filtró el catalizador y el cloruro de sodio formado.
La destilación del filtrado arrojó 58,7 g de
1,4-dimetilpirazol K_{p}: 151ºC con un contenido
de 99,8%. Restando los 50 g de 1,4-Dimetilpirazol
empleados como solvente, esto corresponde a un rendimiento del 90,0%
de la teoría.
Se calentaron a 80ºC en un autoclave de 350 mL
con agitación, 16,6 g (0,1 mol)
3,5-dicloro-1,4-dimetilpirazol
con una pureza de 99,5%, 50 g de 1,4-dimetilpirazol
99,8%, 7,4 g (0,1 mol) de hidróxido de calcio, 8 ml de agua y 6,4 g
de catalizador de Pd/C 30%. A esta temperatura se incrementó la
presión hasta 40 bar de hidrógeno. Después de aproximadamente 6 h
terminó la absorción de hidrógeno. Se enfrió el autoclave a 25ºC, se
redujo la presión, y se filtró el catalizador y el cloruro de calcio
formado. La destilación del filtrado arrojó 58,2 g de
1,4-dimetilpirazol K_{p}: 151ºC con un contenido
de 99,7%. Restando los 50 g de 1,4-dimetilpirazol
empleados como solvente, esto corresponde a un rendimiento del 84,6%
de la teoría.
Se calentaron a 80ºC en un autoclave de 350 ml
con agitación, 16,6 g (0,1 mol)
3,5-dicloro-1,4-dimetilpirazol
con una pureza de 99,5%, 50 g de 1,4-dimetilpirazol
99,8%, 5,6 g (0,1 mol) de óxido de calcio, 8 ml de agua y 6,4 g de
catalizador de Pd/C 30%. A esta temperatura se incrementó la presión
hasta 40 bar de hidrógeno. Después de aproximadamente 6 h terminó la
absorción de hidrógeno. Se enfrió el autoclave a 25ºC, se redujo la
presión, y se filtró el catalizador y el cloruro de calcio formado.
La destilación del filtrado arrojó 57,6 g de
1,4-dimetilpirazol K_{p}: 151ºC con un contenido
de 99,7%. Restando los 50 g de 1,4-dimetilpirazol
empleados como solvente, esto corresponde a un rendimiento del 78,4%
de la teoría.
En una solución de 165 g (1,5 mol)
1-etil-4-metilpirazol
y 625 g 1,2-dicloroetano se introdujeron 167,7 g
(2,36 mol) de gas cloro en un lapso de 2 h. La temperatura subió a
60ºC y se mantuvo mediante enfriamiento con hielo a 60ºC. Bajo
enfriamiento se neutralizó la solución obtenida de reacción a 25ºC
con 533,9 g (2,0 mol) de soda cáustica acuosa al 15%. Después de la
separación de fases, la destilación de la fase orgánica arrojó 122,1
g (0,843 mol)
5-cloro-1-etil-4-metilpirazol
K_{p}200: 118ºC con un contenido de 99,8% (CG) y 109,1 g (0,61
mol) de
3,5-dicloro-1-etil-4-metilpirazol
K_{p}200: 154ºC con un contenido de 99,6%. Esto corresponde a un
rendimiento de 96,6% de la teoría basado en el
1-etil-4-metilpirazol
empleado.
Se calentaron 18,0 g a 80ºC en un autoclave de
350 ml con agitación, (0,1 mol) de
3,5-dicloro-1-etil-4-metilpirazol
con una pureza de 99,6%, 100 g de ácido acético 100%, 16,4 g (0,2
mol) de acetato de sodio y 8,4 g de catalizador Pd/C 10%. A esta
temperatura se incrementó la presión hasta 20 bar de hidrógeno. La
reacción se inició de inmediato, y después de aproximadamente 2 h
terminó la absorción de hidrógeno. Se enfrió el autoclave a 25ºC, se
redujo la presión, y se filtró el catalizador y el cloruro de sodio
formado. La destilación del filtrado arrojó 10,3 g de
1-etil-4-metilpirazol
K_{p}: 158ºC con un contenido de 99,6% (GC). Esto correspondió a
un rendimiento de 93,4% de la teoría.
Se calentaron a 80ºC en un autoclave de 350 ml
con agitación 18,0 g (0,1 mol) de
3,5-dicloro-1-etil-4-metilpirazol
con una pureza de 99,6%, 50 g de
1-etil-4-metilpirazol
con una pureza de 99,8%, 16,4 g (0,2 mol) de acetato de sodio y 6,4
g de catalizador Pd/C 30%. A esta temperatura se incrementó la
presión hasta 30 bar de hidrógeno. Después de aproximadamente 4 h
terminó la absorción de hidrógeno. Se enfrió el autoclave a 25ºC, se
redujo la presión, y se filtró el catalizador y el cloruro de sodio
formado. La destilación del filtrado arrojó 60,4 g de
1-etil-4-metilpirazol
K_{p}: 158ºC con una pureza de 99,7%, restando los 50 g de
1-etil-4-metilpirazol
empleados, esto corresponde a un rendimiento del 93,6% de la
teoría.
Se calentaron a 130ºC en un autoclave de 350 ml
con agitación, 43,1 g (0,33 mol) de
5-cloro-1,4-dimetilpirazol,
2,5 g (0,01 mol) de tetrahidrato de acetato de cobalto-(II), 0,66 g
(2,68 mmol) de tetrahidrato de acetato de manganeso-(II), 2,0 g
(19,4 mmol) de bromuro de sodio y 180 g (3,0 mol) de ácido acético
100%. A esta temperatura se incrementó la presión hasta 20 bar de
oxígeno. La reacción se inició de inmediato. Se incrementó la
presión de oxígeno varias veces. Después de aproximadamente 5 horas
no se consumió más oxígeno. Se enfrió a temperatura ambiente y se
redujo la presión del autoclave. Se concentró la mezcla de reacción
obtenida, en un evaporador de rotación. Se recristalizó el residuo
obtenido a partir de 300 mL de ácido acético glacial acuoso al 20%
en peso. Después del secado se obtuvieron 44,1 g de ácido
5-cloro-1-metil-4-pirazolcarboxílico
con un contenido de 99,2% (HPLC). Esto corresponde a un rendimiento
de 82,6% de la teoría. El punto de fusión estuvo en 197ºC.
El tamaño de preparación y modo de operación
correspondieron a los del ejemplo 7. se añadieron 47,7 g (0,33 mol)
de
5-cloro-1-etil-4-metilpirazol.
Después del secado se obtuvieron 46,0 g de ácido
5-cloro-1-etil-4-pirazol-carboxílico
con un contenido de 99,5% (HPLC). Esto corresponde a un rendimiento
de 79,5% de la teoría. El punto de fusión fue de 208ºC.
Se calentaron a 90ºC en un autoclave de 350 ml
con agitación, 26,1 g (0,2 mol) de
5-cloro-1,4-dimetilpirazol,
6,6 g (0,026 mol) de tetrahidrato de acetato de cobalto Cobalt-(II),
6,0 g (0,035 mol) de ácido bromhídrico 47%, 2,0 g (0,017 mol) de
peróxido de hidrógeno 30% y 240 g (4,0 mol) de ácido acético 100%. A
esta temperatura se incrementó la presión hasta 30 bar de oxígeno.
La reacción comenzó de inmediato. Se incrementó la presión del
oxígeno varias veces. Después de aproximadamente seis horas se había
terminado el consumo de oxígeno. Se enfrió hasta temperatura
ambiente y se redujo la presión del autoclave. Se concentró la
mezcla de reacción obtenida en un evaporador de rotación. La
recristalización después del secado a partir de 150 mL de ácido
acético acuoso al 20% en peso, arrojó 26,5 g de ácido
5-cloro-1-metil-4-pirazolcarboxílico
con un contenido de 98,7% (HPLC). Corresponde a un rendimiento del
81,5% de la teoría. El punto de fusión fue de 195ºC.
En un autoclave de 250 ml se disolvieron 10 g
(0,0623 mol) de ácido
5-cloro-1-metil-4-pirazolcarboxílico
en 100 g de soda cáustica al 25% en peso (= 0,623 mol). Se calentó
la solución 6 h a 175ºC. En ello la presión subió a 6 bar. Después
del enfriamiento se redujo la presión hasta su valor normal. A
continuación se ajustó la mezcla de reacción con ácido sulfúrico al
60% en peso a un pH de 1,5. En esto se presentó formación de
CO_{2}. Después de algunos minutos se ajustó el valor de pH a 6,5
con soda cáustica al 25% en peso y se concentró al vacío la solución
obtenida hasta secado. Se transfirió el residuo sólido a un equipo
Soxhlet y se extrajo en continuo con etanol. Después de destilar el
etanol en vacío se obtuvieron 5,7 g del compuesto objetivo con un
contenido de 98,9% (determinado por medio de cromatografía de
gases). El punto de fusión estuvo en 113ºC. Esto corresponde a un
rendimiento de 92,3% de la teoría. Se identificó el producto
mediante el punto de fusión de la mezcla con una muestra
auténtica.
Se disolvieron 4 g de ácido
5-cloro-1-etil-4-pirazolcarboxílico,
40 g de soda cáustica al 25% en peso y se hicieron reaccionar de
forma análoga a lo descrito previamente en el ejemplo 1. La
temperatura de reacción de la primera etapa de la reacción estuvo en
170ºC, la presión de reacción en 7,5 bar. La duración de reacción
fue de 8 h. Durante la elaboración en la forma descrita en el
ejemplo 1 se obtuvieron 2,3 g del compuesto objetivo con un
contenido de 99,7% (determinado por medio de cromatografía de
gases). Esto corresponde a un rendimiento de 89,4% de la teoría. El
punto de fusión estuvo en 88ºC. Se identificó el producto mediante
el punto de fusión de la mezcla con una muestra auténtica.
Se hicieron reaccionar 10 g de ácido
5-cloro-1-metilpirazol-4-carboxílico,
como el ejemplo 1, primero que todo con 100 g de soda cáustica al
25% en peso y a continuación bajo condiciones ácidas. Después de la
neutralización se transfirió la mezcla ácida de reacción hasta un
extractor líquido-líquido con soda cáustica al 25%
en peso a pH de 6,5 y se extrajo con isobutanol a temperatura de
ebullición del solvente. Después del aislamiento de la fase orgánica
y destilación del isobutanol, quedaron 5,8 g de
1-metil-2-pirazolinona
(pureza según CG: 98,1%). El punto de fusión estuvo en 112ºC. El
rendimiento fue de 92,5% de la teoría.
Claims (8)
1. Método para la producción de
5-cloro-4-metilpirazoles
1-sustituidos de la fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
donde
R representa alquilo
C_{1}-C_{8} ó cicloalquilo
C_{5}-C_{10}, el cual dado el caso exhibe uno o
más sustituyentes,
mediante reacción de un
4-metilpirazol de la fórmula general II.
\vskip1.000000\baselineskip
donde
R exhibe los significados mencionados, con
cloro, donde se obtiene una mezcla del compuesto I y un compuesto
III
3,5-dicloro-4-metilpirazol
1-sustituido,
\vskip1.000000\baselineskip
donde
R tiene los significados antes mencionados,
caracterizado porque el compuesto III se separa del compuesto
I, se deshalogena el compuesto III hasta el compuesto II mediante
hidrogenólisis catalítica y éste se retorna a la reacción de II con
cloro.
2. Método acorde con la reivindicación 1,
caracterizado porque se ejecuta la deshalogenación con
hidrógeno en presencia de paladio como catalizador.
3. Método acorde con la reivindicación 2,
caracterizado porque el catalizador es paladio soportado
sobre carbón activado.
4. Método acorde con una de las reivindicaciones
precedentes, caracterizado porque antes de la deshalogenación
el compuesto III se une con el compuesto II que va a ser
clorado.
\newpage
5. Método para la producción de pirazolonas
1-sustituidas de la fórmula IV,
caracterizado porque en una primera etapa
de reacción se produce un
5-cloro-4-metilpirazol
1-sustituido de la fórmula general I según un método
acorde con una de las reivindicaciones precedentes, a continuación
se oxida el grupo 4-metilo en el compuesto I hasta
un grupo carboxilo, el de este modo obtenido
4-carboxi-5-cloropirazol
de la fórmula V,
donde
R tiene los significados mencionados en la
reivindicación 1, reacciona en un medio acuoso de reacción a
temperatura elevada con un exceso molar de hidróxido alcalino y a
continuación se ajusta mediante la adición de un ácido un valor de
pH de \leq 6 en el medio acuoso de reacción.
6. Método acorde con la reivindicación 5,
caracterizado porque se hace reaccionar el compuesto de la
fórmula general V con por lo menos 3 mol de hidróxido alcalino,
basado en un mol del compuesto V.
7. Método acorde con las reivindicaciones
precedentes 5 y 6, caracterizado porque se ejecuta la
reacción con hidróxido alcalino acuoso a una temperatura por encima
de 90ºC.
8. Método acorde con una de las reivindicaciones
precedentes 5 a 7, caracterizado porque la adición del ácido
ocurre a una temperatura en el rango de 0 a 100ºC.
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