RU2235717C2 - Способ получения (нитроксиметил)фенил эфиров производных салициловой кислоты - Google Patents
Способ получения (нитроксиметил)фенил эфиров производных салициловой кислоты Download PDFInfo
- Publication number
- RU2235717C2 RU2235717C2 RU2002100083/04A RU2002100083A RU2235717C2 RU 2235717 C2 RU2235717 C2 RU 2235717C2 RU 2002100083/04 A RU2002100083/04 A RU 2002100083/04A RU 2002100083 A RU2002100083 A RU 2002100083A RU 2235717 C2 RU2235717 C2 RU 2235717C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- acid
- organic
- moles
- anhydride
- compound
- Prior art date
Links
- 0 *CC1(*)C(C(OCC2=C(*)CCC=C2)=O)=CC=CC1 Chemical compound *CC1(*)C(C(OCC2=C(*)CCC=C2)=O)=CC=CC1 0.000 description 3
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C203/00—Esters of nitric or nitrous acid
- C07C203/02—Esters of nitric acid
- C07C203/04—Esters of nitric acid having nitrate groups bound to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/14—Preparation of carboxylic acid esters from carboxylic acid halides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
- C07C201/02—Preparation of esters of nitric acid
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Изобретение относится к способу получения (нитроксиметил)фенил эфиров производных салициловой кислоты формулы (I)
где R1 означает OCOR3 группу, где R3 означает метил, этил или линейный или разветвленный С3-С5 алкил;R2 означает водород. Способ включает следующие стадии: а) реакция галогенида производного салициловой кислоты с гидроксибензиловым спиртом в присутствии основания в органическом растворителе; b) нитрование полученного продукта в безводных условиях в инертном органическом растворителе, имеющего точку кипения ниже, чем 200°С при атмосферном давлении, смесью азотной кислоты с отличной неорганической кислотой, или органической кислотой, или ангидридом одной или двух органических кислот; с) выделение конечного продукта. Технический результат – удешевление процесса, уменьшение побочных реакций, увеличение выхода продукта. 5 з.п. ф-лы, 1 табл.
Description
Настоящее изобретение относится к способу получения (нитроксиметил)фенил эфиров производных салициловой кислоты.
Из предшествующего уровня техники известно, что (нитроксиметил)фенил эфиры производных салициловой кислоты могут быть получены различными способами синтеза. В заявке на патент WO 97/16405 описана реакция ацилхлорида ацетилсалициловой кислоты с (нитроксиметил)фенолом. (Нитроксиметил)фенол получают синтезом, включающим следующие стадии:
- реакция фенола с НВr в органическом растворителе с получением (бромметил)фенола и
- реакция (бромметил)фенола в органическом растворителе с AgNO3 с образованием (нитроксиметил)фенола.
Способ, основанный на реакции между (нитроксиметил)фенолом и ацилхлоридом ацетилсалициловой кислоты имеет следующие недостатки:
- (бромметил)фенол, полученный на первой стадии синтеза, является химически нестабильным и раздражающим соединением;
- нитрирующий агент, использованный в реакции с (бромметил)фенолом, является очень дорогим реагентом;
- (нитроксиметил)фенол является нестабильным соединением, которое может легко разлагаться неконтролируемым путем, и оно должно быть очищено перед реакцией с хлоридом ацетилсалициловой кислоты, что дополнительно увеличивает стоимость производства и требует дополнительного оборудования для производственной установки.
Следовательно, синтез упомянутых производных посредством использования интермедиата (нитроксиметил)фенола является трудным и дорогим при проведении в промышленном масштабе.
В международной заявке РСТ/ЕР 00/00353 на имя заявителя описан способ синтеза нитроксипроизводных формулы (I) (смотри здесь далее) путем нитрования посредством AgNO3 (гидроксиметил)фенил эфиров ацетилсалициловой кислоты, полученной реакцией хлорида кислоты с гидроксибензальдегидом и восстановлением альдегидной группы до первичного спирта. Этот процесс так же, как и описанный выше, использует в качестве нитрирующего агента нитрат серебра и, следовательно, не является очень выгодным с промышленной точки зрения. Кроме того, общий выход такого способа не слишком высокий.
При использовании опыта предшествующего уровня техники можно получить нитроксипроизводные салициловой кислоты формулы (I) реакцией (гидроксиметил)фенил эфира ацетилсалициловой кислоты с нитрирующими реагентами, основанными на азотной кислоте. Однако в реакционных условиях предшествующего уровня техники азотная кислота вызывает нежелательные реакции, такие как, например, нитрование ароматического субстрата (см. "Nitration: Methods and Mechanism", 1984, VCH ed., стр. 269) и окисление первичных спиртов до альдегидов (см. "Industrial and Laboratory nitration", 1976, ACS publ., стр. 156).
Следовательно, указанные способы предшествующего уровня техники также неспособны решать проблему получения в промышленном масштабе нитроксипроизводных салициловой кислоты, как определено выше.
Ощущалась потребность в получении нитроксипроизводных (гидроксиметил)фенил эфиров ацетилсалициловой кислоты способом, который был бы более дешевый, чем способы предшествующего уровня техники, в отношении и использованного нитрирующего агента и выходов, и в основном без недостатков предшествующего уровня техники.
Объектом настоящего изобретения является способ получения (нитроксиметил)фенил эфиров производных салициловой кислоты, причем соединения имеют следующую формулу (I):
где R1 означает ОСОR3 группу, где R3 означает метил, этил или линейный или разветвленный С3-С5 алкил, или остаток насыщенного гетероциклического кольца, имеющего 5 или 6 атомов, содержащего гетероатомы, независимо выбранные между O и N;
R2 означает водород, галоген, линейный или разветвленный, когда возможно, С1-С4 алкил, линейный или разветвленный, когда возможно, C1-C4 алкоксил; линейный или разветвленный, когда возможно, C1-C4 перфторалкил, например, трифторметил; моно- или ди-(C1-C4)алкиламино;
Предпочтительно в (I) R1 является ацетокси и находится в орто-положении по отношению к карбоксильной группе, R2 означает водород; кислород сложноэфирной группы связан с ароматическим кольцом, замещенным (нитрокси)метиленовой группой, в орто-, мета- или пара-положении по отношению к (нитрокси)метиленовой группе; предпочтительно это мета-положение; упомянутый способ включает следующие стадии:
а) реакция галогенида производного салициловой кислоты формулы (I-A):
где Hal=Сl, Вr и R1 и R2 имеют вышеуказанные значения, с гидроксибензиловым спиртом в присутствии основания в органическом растворителе или в смеси воды со смешивающимся или не смешивающимся с водой органическим растворителем для получения соединения (I-B), имеющего следующую формулу (I-B):
где R1 и R2 такие, как определено выше;
b) нитрование соединения (I-В) в безводных условиях в инертном органическом растворителе посредством смеси, образованной из дымящей азотной кислоты с неорганической кислотой, отличной от азотной кислоты, или с органической кислотой, или с ангидридом одной или двух органических кислот, с получением нитроксипроизводного формулы (I).
c) выделение конечного продукта путем добавления воды к органической фазе, разделения фаз, высушивания и выпаривания органической фазы.
На стадии а) основание может быть неорганическим основанием, таким как, например, гидроксиды, оксиды, карбонаты и бикарбонаты щелочных металлов (натрия, калия, лития); или органическим основанием, например, третичным амином, например, алифатическим, циклоалифатическим, гетероциклическим, гетероциклическим ароматическим, таким как триэтиламин, диизопропилэтиламин, N-метилморфолин, диазабициклооктан и т.д.
Органический растворитель, использованный на стадии а) может быть органическим растворителем, смешивающимся с водой, таким как C1-C4 алифатические спирты, например, метанол, этанол, изопропанол, н-бутанол; или органическим растворителем, не смешивающимся с водой, например, ароматическими углеводородами, такими как толуол и ксилол, хлорированными органическими растворителями, такими как метиленхлорид, хлорбензол, другими растворителями, которые могут быть использованы, являются алифатические сложные эфиры, например, C1-C4 кислот с C1-C5 спиртами, такие как, например, этилацетат и бутилацетат и т.д.; алифатическими и циклоалифатическими кетонами, такими как C3-C12, например, ацетон, метилкетон, циклогексанон и т.д.
На стадии а) реакцию проводят при температуре в пределах от -20 до +50°С, предпочтительно 0-20°С, при использовании по отношению к молям гидроксибензилового спирта в реакции количества в молях галогенида кислоты (I-A) в соотношении между 1 и 2, предпочтительно между 1,2 и 1,5, и количества в молях основания между 0,1 и 2, предпочтительно между 0,5 и 2.
Соединение (I-В) выделяют из реакционной среды добавлением воды и необязательно, когда реакция проходит в водном растворителе или в смеси воды с водорастворимым органическим растворителем, добавлением органического растворителя, не смешивающегося с водой, такого как этилацетат или дихлорметан, фазы разделяют, органическую фазу высушивают, выпаривают и продукт выделяют. При необходимости соединение может быть очищено кристаллизацией из растворителей, таких как, например, н-гексана, н-гептана, лигроина, толуола, метанола, изопропанола, диизопропилэфира и т.п. или их смесей. Как правило, выход составляет более чем 80%.
На стадии b) реакцию нитрования проводят при температуре в пределах 20 и +40°С, предпочтительно от 0 до 20°С; использованное количество в молях азотной кислоты находится в соотношении между 1 и 6, предпочтительно 1 и 3 по отношению к молям гидроксиэфира (I-B); количество в молях органической или неорганической кислоты, отличной от азотной кислоты, или ангидрида, как определено выше, находится в соотношении между 0,5 и 6, предпочтительно между 1 и 3 по отношению к молям соединения (I-B).
Неорганическая кислота, отличная от азотной кислоты, является, например, серной кислотой; органическая кислота является, например, метансульфоновой кислотой, трифторметансульфоновой кислотой, трифторуксусной кислотой, трихлоруксусной кислотой, уксусной кислотой; ангидрид органической кислоты является, например, уксусным ангидридом, трифторметансульфоновым ангидридом, трифторуксусным ангидридом, трихлоруксусным ангидридом и т.д., или смесью ангидридов, такой как, например, трифторуксусный-трифторметансульфоновый ангидрид и т.д.
Инертный органический растворитель, использованный на стадии b), является растворителем, который имеет точку кипения ниже, чем 200°С при атмосферном давлении, и может быть хлорированным растворителем, таким как, например, дихлорметан; или нитроалканом, таким как, например, нитрометан, или алифатическим или циклоалифатическим эфиром, таким как, например, метилтретбутилэфир, тетрагидрофуран и т.д.; сложным эфиром, например, этилацетатом; или алифатическим или ароматическим нитрилом, таким как, например, ацетонитрил, бензонитрил.
Объем растворителя не является критическим, как правило, объем превышает в от 1 до 20 раз количество по массе гидроксиэфира (I-B) в реакции.
Когда нитрование на стадии b) проводят в присутствии органического ангидрида, как определено выше, ангидрид предпочтительно сначала смешивают с гидроксиэфиром (I-B) и затем получившуюся смесь добавляют к раствору азотной кислоты в инертном органическом растворителе.
Предпочтительно использованный органический ангидрид является уксусным ангидридом.
На стадии с) возможна перекристаллизация полученного соединения при использовании растворителей, таких как, например, н-гексан, н-гептан, лигроин, метанол, изопропанол или их смеси.
Следующие примеры описывают изобретение без ограничения его области.
Пример 1а
Получение 3-гидроксиметилфенил эфира 2-ацетоксибензойной кислоты (соединение I-B) в смеси водно-органического растворителя.
3-гидроксиметилфенол (25,25 г, 0,2 моля) растворяют в 5% растворе гидроксида натрия (160 мл). К таким образом полученному раствору добавляют раствор хлорида ацетилсалициловой кислоты (40,4 г, 0,2 моля) в дихлорметане (50 мл) при комнатной температуре при перемешивании. Смесь оставляют при комнатной температуре при перемешивании в течение 2 часов и затем экстрагируют дихлорметаном (2×100 мл). Отделяют органическую фазу, обезвоживают сульфатом натрия и выпаривают растворитель под вакуумом. Остаток кристаллизуют из смеси этилацетата и гексана. Получают 3-гидроксиметилфенил эфир 2-ацетоксибензойной кислоты (45,8 г, 0,16 молей, выход 80%).
Темп. пл.: 79-81°С.
1Н-ЯМР (CDCl3)δ(м.д.): 2,29 (с, 3Н); 4,71 (с, 2Н), 7,07-8,2 (м, ароматика, 8Н).
Пример 1b
Получение 3-гидроксиметилфенил эфира 2-ацетоксибензойной кислоты (соединение I-B) в органическом растворителе, не смешивающемся с водой, 3-гидроксиметилфенол (10 г, 0,08 молей) растворяют в толуоле (50 мл), содержащем триэтиламин (9,8 г, 0,1 моля). К полученному таким образом раствору добавляют раствор хлорида ацетилсалициловой кислоты (16 г, 0,08 моля) в толуоле (50 мл) при температуре 5-10°С при перемешивании. Смесь поддерживают при температуре в вышеупомянутом интервале, перемешивая в течение 2 часов, затем выливают в воду и потом экстрагируют дихлорметаном (2×100 мл). Органическую фазу отделяют, промывают последовательно 25% мас./об раствором карбоната калия, водой, 3% раствором соляной кислоты и в заключение снова водой, затем обезвоживают сульфатом натрия и выпаривают растворитель под вакуумом. Остаток кристаллизуют из изопропанола. Получают 3-гидроксиметилфенил эфир 2-ацетоксибензойной кислоты (45,8 г, 0,16 моля, выход 80%).
Темп. пл.: 79-81°С.
1Н-ЯМР (CDCl3)δ(м.д.): 2,29 (с, 3Н); 4,71 (с, 2Н), 7,07-8,2 (м, ароматика, 8Н).
Пример 1с
Получение 3-гидроксиметилфенил эфира 2-ацетоксибензойной кислоты (соединение I-B) в органическом растворителе, смешивающемся с водой, 3-гидроксиметилфенол (10 г, 0,08 моля) растворяют в ацетоне (50 мл). В полученный раствор суспендируют порошок карбоната калия (22,2 г, 0,16 моля). К суспензии добавляют раствор хлорида ацетилсалициловой кислоты (16 г, 0,08 моля) в ацетоне (50 мл) при температуре 5-10°С при перемешивании. Смесь поддерживают при температуре в вышеуказанном интервале при перемешивании в течение 2 часов, затем фильтруют и растворитель выпаривают под вакуумом. Остаток кристаллизуют из изопропанола. Получают 3-гидроксиметилфенил эфир 2-ацетоксибензойной кислоты (21,0 г, 0,07 моля, выход 91%).
Темп. пл.: 79-81°С.
1Н-ЯМР (CDCl3)δ(м.д.): 2,29 (с, 3Н); 4,71 (с, 2Н), 7,07-8,2 (м, ароматика, 8Н).
Пример 2
Получение 3-нитроксиметилфенил эфира 2-ацетоксибензойной кислоты нитрованием дымящей азотной кислотой в присутствии серной кислоты 3-гидроксиметилфенил эфира 2-ацетоксибензойной кислоты.
Раствор дымящей азотной кислоты (3,92 г, 62,2 ммоля, 3 моля по отношению к молям гидроксиэфира I-B) и 96% серной кислоты (6,10 г, 62,2 ммоля, 3 моля по отношению к молям гидроксиэфира I-B) в дихлорметане (25 мл) охлаждают до 0°С и добавляют в течение 1 часа при перемешивании и в атмосфере азота в раствор 3-гидроксиметилфенил эфира 2 ацетоксибензойной кислоты (6 г, 20,7 моля) в 25 мл дихлорметана. Смесь затем разбавляют дихлорметаном (50 мл) и выливают в воду и лед (100 г). Органическую фазу отделяют, промывают водой, обезвоживают сульфатом натрия и выпаривают растворитель под вакуумом. Остаток кристаллизуют из изопропанола, получая 3-нитроксиметилфенил эфир 2-ацетоксибензойной кислоты (5,6 г, 17 ммолей, выход 82%).
Темп. пл.:61-62°С.
1Н-ЯМР (CDCl3)δ(м.д.): 2,31 (с, 3Н); 5,44 (с, 2Н), 7,16-8,22 (м, ароматика, 8Н).
Примеры 2a-2f
Пример 2 повторяют, изменяя количество молей азотной кислоты и серной кислоты по отношению к количеству молей интермедиата 3-гидроксиметилфенил эфира 2-ацетоксибензойной кислоты (I-B). В таблице представлены молярные соотношения использованных реагентов по отношению к соединению I-B и относительные процентные соотношения между 3-нитроксиметилфенил эфиром 2-ацетоксибензойной кислоты (I), 3-(формил)фенил эфиром 2-ацетоксибензойной кислоты (I-B1), учитывая, когда присутствует, также исходное соединение (I-B).
Таблица показывает, что наибольший выход получают при использовании молярного соотношения азотная кислота/соединение (I-B), равного 3, и соотношения серная кислота/соединение (I-B), равного 1,5.
Пример 3
Получение 3-нитроксиметилфенил эфира 2-ацетоксибензойной кислоты нитрованием дымящей азотной кислотой, в присутствии уксусного ангидрида, 3-гидроксиметилфенил эфира 2-ацетоксибензойной кислоты.
Раствор дымящей азотной кислоты (1,44 г, 22,8 ммолей), уксусного ангидрида (2,33 г, 22,8 ммолей) в дихлорметане (25 мл) охлаждают до 0°С и при перемешивании добавляют в течение 1 часа в атмосфере азота к раствору 3-гидроксиметилфенил эфира 2-ацетоксибензойной кислоты (6 г, 20,7 ммолей) в 25 мл дихлорметана. Смесь нагревают до 20°С в течение часа и затем разбавляют дихлорметаном (50 мл) и выливают в воду и лед (100 г). Отделяют органическую фазу, промывают водой, обезвоживают сульфатом натрия и выпаривают растворитель под вакуумом. Остаток кристаллизуют из изопропанола и получают 3-нитроксиметилфенил эфир 2-ацетоксибензойной кислоты (5,6 г, 17 ммолей, выход 82%).
Пример 4
Получение 3-нитроксиметилфенил эфира 2-ацетоксибензойной кислоты нитрованием дымящей азотной кислотой, в присутствии уксусного ангидрида, 3-гидроксиметилфенил эфира 2-ацетоксибензойной кислоты (уксусный ангидрид смешан с гидроксиэфиром).
Раствор дымящей азотной кислоты (1,44 г, 22,8 ммолей) в дихлорметане (25 мл) охлаждают до 0°С и добавляют в течение 1 часа при перемешивании и в атмосфере азота в раствор 3-гидроксиметилфенил эфира 2-ацетоксибензойной кислоты (6 г, 20,7 ммолей) и уксусного ангидрида (2,33 г, 22,8 ммолей) в 25 мл дихлорметана. Смесь нагревают до 20°С в течение 1 часа и затем разбавляют дихлорметаном (50 мл) и выливают в воду и лед (100 г). Отделяют органическую фазу, промывают водой, обезвоживают сульфатом натрия и выпаривают растворитель под вакуумом. Остаток кристаллизуют из изопропанола и получают 3-нитроксиметилфенил эфир 2-ацетоксибензойной кислоты (6,42 г, 19,5 ммолей, выход 94%).
Пример 5
Получение 3-нитроксиметилфенил эфира 2-ацетоксибензойной кислоты нитрованием дымящей азотной кислотой в присутствии метансульфоновой кислоты 3-гидроксиметилфенил эфира 2-ацетоксибензойной кислоты.
Раствор дымящей азотной кислоты (1,44 г, 22,8 ммолей) и метансульфоновой кислоты (2,55 г, 22,8 ммолей) в дихлорметане (25 мл) охлаждают до 0°С и добавляют в течение 1 часа при перемешивании в атмосфере азота в раствор 3-гидроксиметилфенил эфира 2-ацетоксибензойной кислоты (6 г, 20,7 ммолей) в 25 мл дихлорметана. Смесь разбавляют дихлорметаном (50 мл) и выливают в воду и лед (100 г). Отделяют органическую фазу, промывают водой, обезвоживают сульфатом натрия и выпаривают растворитель под вакуумом. Остаток кристаллизуют из изопропанола и получают 3-нитроксиметилфенил эфир 2-ацетоксибензойной кислоты (2,73 г, 8,29 ммолей, выход 40%).
Пример 6
Получение 3-нитроксиметилфенил эфира 2-ацетоксибензойной кислоты нитрованием дымящей азотной кислотой, в присутствии уксусного ангидрида, 3-гидроксиметилфенил эфира 2-ацетоксибензойной кислоты (уксусный ангидрид смешан с гидроксиэфиром).
Раствор дымящей азотной кислоты (990 мг, 15,2 ммолей), уксусного ангидрида (1,55 г, 15,2 ммоля) в дихлорметане (25 мл) охлаждают до 0°С и добавляют в течение 1 часа при перемешивании в атмосфере азота в раствор 3-гидроксиметилфенил эфира 2-ацетоксибензойной кислоты (4 г, 13,8 ммолей) в 25 мл дихлорметана. Смесь нагревают до 20°С в течение 1 часа и затем разбавляют дихлорметаном (50 мл) и выливают в воду и лед (100 г). Отделяют органическую фазу, промывают водой, обезвоживают сульфатом натрия и выпаривают растворитель под вакуумом. Остаток кристаллизуют из изопропанола и получают 3-нитроксиметилфенил эфир 2-ацетоксибензойной кислоты (4,1 г, 12,28 ммолей, выход 89%).
Claims (6)
1. Способ получения соединения формулы (I)
где R1 означает ОСОR3 группу, где R3 означает метил, этил или линейный или разветвленный С3-С5 алкил;
R2 означает водород;
предпочтительно в (I) R1 является ацетокси и находится в ортоположении по отношению к карбоксильной группе, R2 означает водород; кислород сложноэфирной группы связан с ароматическим кольцом, замещенным (нитрокси)метиленовой группой, в орто-, мета- или пара-положении по отношению к (нитрокси)метиленовой группе;
предпочтительно это мета-положение;
причем упомянутый способ включает следующие стадии: а) реакция галогенида производного салициловой кислоты формулы (I-A)
где Hal = С1, Вr и R1 и R2 имеют вышеуказанные значения,
с гидроксибензиловым спиртом в присутствии основания в органическом растворителе или в смеси воды со смешивающимся или несмешивающимся с водой органическим растворителем для получения соединения (I-B), имеющего следующую формулу:
где R1 и R2 имеют вышеуказанные значения;
b) нитрование соединения (I-B) в безводных условиях в инертном органическом растворителе, который имеет точку кипения ниже, чем 200°С при атмосферном давлении, посредством смеси, образованной из дымящейся азотной кислоты с неорганической кислотой, отличной от азотной кислоты, или с органической кислотой, или с ангидридом одной или двух органических кислот, с получением нитроксипроизводного формулы (I), причем мольное соотношение азотной кислоты к соединению (I-B) находится между 1 и 6 и мольное соотношение неорганической кислоты, отличной от азотной кислоты, или органической кислоты, или органического ангидрида, определенного выше, к соединению (I-B) находится между 0,5 и 6;
с) выделение конечного продукта путем добавления воды к органической фазе, разделения фаз, высушивания и выпаривания органической фазы.
2. Способ по п.1, где на стадии а) органические растворители являются C1-C4 алифатическими спиртами; ароматическими углеводородами, алифатическими сложными эфирами, хлорированными органическими растворителями, алифатическими и циклоалифатическими кетонами.
3. Способ по одному из п.1 или 2, где на стадии а) реакцию проводят при температуре в интервале от -20 до +50°С, при использовании по отношению к молям гидроксибензилового спирта в реакции количества в молях соответственно галогенида кислоты (I-A) в соотношении между 1 и 2, предпочтительно между 1,2 и 1,5, и количества в молях основания между 0,1 и 2, предпочтительно между 0,5 и 2.
4. Способ по п.1, где на стадии b) нитрование проводят при температуре в интервале от -20 до +40°С, и количество в молях азотной кислоты находится в соотношении между 1 и 3, по отношению к молям соединения (I-B), причем количество в молях неорганической кислоты, отличной от азотной кислоты, или органической кислоты, или органического ангидрида, как определено выше, находится в соотношении между 1 и 3, по отношению к молям соединения (I-B).
5. Способ по п.4, где нитрование проводят в присутствии ангидрида, который предварительно смешан с гидроксиэфиром (I-B), и получившаяся смесь добавлена в раствор азотной кислоты в инертном органическом растворителе.
6. Способ по п.5, где ангидрид является уксусным ангидридом.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT1999MI001517A ITMI991517A1 (it) | 1999-07-09 | 1999-07-09 | Procedimento per ottenere nitrossimetil fenil esterni di derivati dell'acido salicilico |
| ITMI99A001517 | 1999-07-09 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2002100083A RU2002100083A (ru) | 2003-09-27 |
| RU2235717C2 true RU2235717C2 (ru) | 2004-09-10 |
Family
ID=11383309
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2002100083/04A RU2235717C2 (ru) | 1999-07-09 | 2000-06-21 | Способ получения (нитроксиметил)фенил эфиров производных салициловой кислоты |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6696591B1 (ru) |
| EP (1) | EP1194397B1 (ru) |
| JP (1) | JP2003504352A (ru) |
| KR (1) | KR100671996B1 (ru) |
| CN (1) | CN1165511C (ru) |
| AT (1) | ATE276998T1 (ru) |
| AU (1) | AU775482B2 (ru) |
| BR (1) | BR0012168A (ru) |
| CA (1) | CA2377222A1 (ru) |
| DE (1) | DE60014088T2 (ru) |
| DK (1) | DK1194397T3 (ru) |
| ES (1) | ES2228551T3 (ru) |
| HU (1) | HUP0201766A3 (ru) |
| IL (1) | IL147054A0 (ru) |
| IT (1) | ITMI991517A1 (ru) |
| MX (1) | MXPA02000245A (ru) |
| NO (1) | NO20020052D0 (ru) |
| NZ (1) | NZ516125A (ru) |
| PL (1) | PL193252B1 (ru) |
| PT (1) | PT1194397E (ru) |
| RU (1) | RU2235717C2 (ru) |
| SI (1) | SI1194397T1 (ru) |
| TR (1) | TR200200010T2 (ru) |
| WO (1) | WO2001004082A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200110276B (ru) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2654480C2 (ru) * | 2014-02-24 | 2018-05-21 | НЕЙЧЕРВОРКС ЭлЭлСи | Способ получения сложных эфиров 2-ацетоксиалкановых кислот с использованием 3,6-диалкил-1,4-диоксан-2,5-диона или поли(альфа-гидроксиалкановой кислоты) в качестве исходного вещества |
| RU2710547C2 (ru) * | 2014-02-24 | 2019-12-27 | НЕЙЧЕРВОРКС ЭлЭлСи | Способ получения сложных эфиров 2-ацетоксиалкановых кислот с использованием сложного эфира альфа-гидроксиалкановой кислоты и сложного эфира уксусной кислоты в качестве исходных веществ |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1319202B1 (it) | 2000-10-12 | 2003-09-26 | Nicox Sa | Farmaci per le malattie a base infiammatoria. |
| CA2432642A1 (en) | 2000-12-21 | 2002-08-08 | Subhash P. Khanapure | Substituted aryl compounds as novel cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use |
| JP2006501161A (ja) | 2002-06-11 | 2006-01-12 | ニトロメッド インク． | ニトロソ化および／またはニトロシル化シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤、組成物ならびに使用方法 |
| JP2005539089A (ja) | 2002-07-03 | 2005-12-22 | ニトロメッド インコーポレーティッド | ニトロソ化非ステロイド性抗炎症化合物、組成物および使用方法 |
| CA2493156A1 (en) | 2002-07-29 | 2004-02-05 | Nitromed, Inc. | Cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use |
| KR20070053214A (ko) | 2004-08-26 | 2007-05-23 | 니콜라스 피라말 인디아 리미티드 | 신규 생분해성 링커를 함유하는 프로드럭 |
| TW200616604A (en) | 2004-08-26 | 2006-06-01 | Nicholas Piramal India Ltd | Nitric oxide releasing prodrugs containing bio-cleavable linker |
| DK1978947T3 (da) | 2006-02-03 | 2014-11-03 | Nicox Science Ireland | Nitrooxyderivater til anvendelse ved behandling af muskeldystrofier |
| EP2048129A1 (en) * | 2007-10-12 | 2009-04-15 | Lonza Ag | Method for the preparation of organic nitrates |
| CN101973879B (zh) * | 2010-09-27 | 2013-03-13 | 广安凯特医药化工有限公司 | 一种吉法酯的制备方法 |
| WO2015044177A1 (en) | 2013-09-24 | 2015-04-02 | Universität Zu Köln | Compounds useful in the treatment of neoplastic diseases |
| US20170158599A1 (en) * | 2014-07-18 | 2017-06-08 | Joseph D. Ceccoli | Compositions and methods comprising salicylates and polysalicylates |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1243367B (it) * | 1990-07-26 | 1994-06-10 | Italfarmaco Spa | Derivati acidi benzoici sostituiti ad attivita' cardiovascolare |
| JP3646223B2 (ja) * | 1992-06-16 | 2005-05-11 | 日本農薬株式会社 | 求電子反応による芳香族化合物の製造方法及び芳香族化合物 |
| EP0722434B1 (en) * | 1993-10-06 | 1998-07-29 | Nicox S.A. | Nitric esters having anti-inflammatory and/or analgesic activity and process for their preparation |
| FR2724378B1 (fr) * | 1994-09-09 | 1996-12-20 | Rhone Poulenc Chimie | Procede de preparation de l'acide picrique |
| DE19515970A1 (de) * | 1995-05-02 | 1996-11-07 | Bayer Ag | Acetylsalicylsäurenitrate |
| IT1276071B1 (it) * | 1995-10-31 | 1997-10-24 | Nicox Ltd | Compositi ad attivita' anti-infiammatoria |
| IT1307928B1 (it) | 1999-01-26 | 2001-11-29 | Nicox Sa | Metodo di sintesi di nitrossimetilfenil esteri di derivatidell'aspirina. |
-
1999
- 1999-07-09 IT IT1999MI001517A patent/ITMI991517A1/it unknown
-
2000
- 2000-06-21 DK DK00942111T patent/DK1194397T3/da active
- 2000-06-21 KR KR1020027000057A patent/KR100671996B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-06-21 ES ES00942111T patent/ES2228551T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-21 CN CNB008100225A patent/CN1165511C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-21 EP EP00942111A patent/EP1194397B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-21 HU HU0201766A patent/HUP0201766A3/hu unknown
- 2000-06-21 CA CA002377222A patent/CA2377222A1/en not_active Abandoned
- 2000-06-21 IL IL14705400A patent/IL147054A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-06-21 US US10/019,316 patent/US6696591B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-21 PT PT00942111T patent/PT1194397E/pt unknown
- 2000-06-21 PL PL352359A patent/PL193252B1/pl unknown
- 2000-06-21 RU RU2002100083/04A patent/RU2235717C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-06-21 MX MXPA02000245A patent/MXPA02000245A/es active IP Right Grant
- 2000-06-21 WO PCT/EP2000/005722 patent/WO2001004082A1/en active IP Right Grant
- 2000-06-21 SI SI200030541T patent/SI1194397T1/xx unknown
- 2000-06-21 DE DE60014088T patent/DE60014088T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-21 BR BR0012168-1A patent/BR0012168A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-06-21 TR TR2002/00010T patent/TR200200010T2/xx unknown
- 2000-06-21 JP JP2001509694A patent/JP2003504352A/ja active Pending
- 2000-06-21 AU AU56845/00A patent/AU775482B2/en not_active Ceased
- 2000-06-21 AT AT00942111T patent/ATE276998T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-06-21 NZ NZ516125A patent/NZ516125A/en unknown
-
2001
- 2001-12-13 ZA ZA200110276A patent/ZA200110276B/xx unknown
-
2002
- 2002-01-07 NO NO20020052A patent/NO20020052D0/no unknown
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2654480C2 (ru) * | 2014-02-24 | 2018-05-21 | НЕЙЧЕРВОРКС ЭлЭлСи | Способ получения сложных эфиров 2-ацетоксиалкановых кислот с использованием 3,6-диалкил-1,4-диоксан-2,5-диона или поли(альфа-гидроксиалкановой кислоты) в качестве исходного вещества |
| RU2710547C2 (ru) * | 2014-02-24 | 2019-12-27 | НЕЙЧЕРВОРКС ЭлЭлСи | Способ получения сложных эфиров 2-ацетоксиалкановых кислот с использованием сложного эфира альфа-гидроксиалкановой кислоты и сложного эфира уксусной кислоты в качестве исходных веществ |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MXPA02000245A (es) | 2004-09-10 |
| ES2228551T3 (es) | 2005-04-16 |
| PL193252B1 (pl) | 2007-01-31 |
| PL352359A1 (en) | 2003-08-11 |
| ITMI991517A1 (it) | 2001-01-09 |
| CN1165511C (zh) | 2004-09-08 |
| ATE276998T1 (de) | 2004-10-15 |
| NZ516125A (en) | 2004-06-25 |
| EP1194397B1 (en) | 2004-09-22 |
| KR100671996B1 (ko) | 2007-01-19 |
| DE60014088T2 (de) | 2005-10-06 |
| ZA200110276B (en) | 2003-05-28 |
| NO20020052L (no) | 2002-01-07 |
| US6696591B1 (en) | 2004-02-24 |
| SI1194397T1 (en) | 2005-02-28 |
| DK1194397T3 (da) | 2005-01-31 |
| NO20020052D0 (no) | 2002-01-07 |
| AU775482B2 (en) | 2004-08-05 |
| TR200200010T2 (tr) | 2002-09-23 |
| CN1360566A (zh) | 2002-07-24 |
| KR20020024298A (ko) | 2002-03-29 |
| HUP0201766A2 (en) | 2002-10-28 |
| ITMI991517A0 (it) | 1999-07-09 |
| WO2001004082A1 (en) | 2001-01-18 |
| JP2003504352A (ja) | 2003-02-04 |
| AU5684500A (en) | 2001-01-30 |
| DE60014088D1 (de) | 2004-10-28 |
| CA2377222A1 (en) | 2001-01-18 |
| BR0012168A (pt) | 2002-03-19 |
| IL147054A0 (en) | 2002-08-14 |
| HUP0201766A3 (en) | 2003-08-28 |
| PT1194397E (pt) | 2005-02-28 |
| EP1194397A1 (en) | 2002-04-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2235717C2 (ru) | Способ получения (нитроксиметил)фенил эфиров производных салициловой кислоты | |
| JP2009522227A (ja) | タミフルの合成におけるエポキシド中間体 | |
| KR19990087754A (ko) | 니트로비페닐렌의 제조 방법 | |
| RU2248348C2 (ru) | Способ получения нитроксиалкиловых эфиров напроксена | |
| EP1532098B1 (en) | Process for preparing nitrooxyderivatives of naproxen | |
| RU2002100083A (ru) | Способ получения (нитроксиметил)фенил эфиров производных салициловой кислоты | |
| RU2744834C2 (ru) | Способ получения 4-алкокси-3-гидроксипиколиновых кислот | |
| KR101587438B1 (ko) | 3-메르캅토아닐린 화합물의 제조법 | |
| JP2683106B2 (ja) | Ｎ‐ヒドロキシピラゾールの製法 | |
| UA72025C2 (ru) | Способ получения 3-[2-циклопропил-4-(4-фторфенил)-3-хинолил]проп-2-эннитрила (варианты) и промежуточное соединение - 3-[2-циклопропил-4-(4-фторфенил)хинолин-3-ил]-3-гидроксипропионитрил | |
| JP2006312644A (ja) | β−ケトニトリル類の製法 | |
| EP0517871B1 (en) | Novel nitroanilides and their preparation | |
| JPH07252183A (ja) | フェノール誘導体の製造方法 | |
| CN114380752A (zh) | 一种制备n-取代-2，4-喹唑啉二酮类化合物的合成方法 | |
| KR100359503B1 (ko) | 방향족 프로피온산 유도체의 제조방법 | |
| JP3918468B2 (ja) | ３，３−ビス（アルコキシカルボニル−メチルチオ）プロピオニトリル及びその製造方法 | |
| JPS6227054B2 (ru) | ||
| JPH05222044A (ja) | ２当量ピラゾロトリアゾールマゼンタカプラーの製造 | |
| JP2000327605A (ja) | ２−フルオロ−１−オール類の製造方法 | |
| JPH06145131A (ja) | シアノアリールオキシアミン類の製造方法 | |
| JPH0543534A (ja) | フエニルエーテル誘導体およびその製造法 | |
| WO2006118187A1 (ja) | ２，２－ジクロロ－１２－（４－ハロフェニル）ドデカン酸塩及びその製造中間体の製法 | |
| JP2003089692A (ja) | ４，５−ジ置換−１，２，３−トリアゾールの製造方法 | |
| JPS6136756B2 (ru) | ||
| KR20000051967A (ko) | 방향족 프로피온산의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20090622 |