CN114380752A - 一种制备n-取代-2，4-喹唑啉二酮类化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物合成领域，涉及一种制备N‑取代‑2，4‑喹唑啉二酮类化合物的合成方法。具体是底物与溶剂适当投料比情况下，将底物(I)溶解在适当溶剂中。在底物与碱试剂适当的投料比下，分批加入碱试剂。在适合温度下，碱试剂使底物发生关环反应，制得环化物N‑取代‑2，4‑喹唑啉二酮类化合物(II)。本发明目标产物收率高、纯度好、工艺清洁、安全性好且不影响后续步骤的连续化生产。反应通式如下：
反应通式中Q＝F，Cl，Br，CH3，C2H5，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，Z＝CH3,C2H5。R可以是R1＝C1‑C6的烷基、R2＝C3‑C6的环烷基、R3＝C1‑C3的单烷基取代苯基或者R4＝C1‑C3的双烷基取代苯基。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，特别涉及一种制备N-取代喹啉酮类化合物的合成方法。
背景技术
N-取代-2,4-喹唑啉二酮(N-substituted quinazolinedione)类化合物是一类重要的有机合成中间体，广泛应用于医药、农药、材料等领域。现有技术中，制备N-取代-2,4-喹唑啉二酮类化合物的方法有很多，例如CN107868060中提到用有机碱――Et3N和乙醇制备N-取代-2，4-喹唑啉二酮，收率72％；潘顶伍等利用无机酸――浓盐酸和乙醇回流得到目标化合物，收率88％(《有机化学》，2016年36卷第4期，818-825页)；Chihiro Tsukano 用有机碱――乙醇钠制成N-取代-2,4-喹唑啉二酮类化合物(Advanced Synthesis&Catalysis，356(7)，1533-1538；2014)。
以上这些合成方法中或者目标化合物收率低，或者使用的无机酸腐蚀性大；或者使用的有机碱易燃，同时还存在碱试剂原料相对昂贵、污染严重等缺点。因此，寻找一种环保性好且收率高、纯度高的N-取代-2,4-喹唑啉二酮类类化合物的合成方法十分必要。
发明内容
本发明目的是提供一种目标产物收率高、纯度好、环境污染小的清洁、安全、高效的N- 取代-2,4-喹唑啉二酮类化合物的合成方法。
实施本发明的技术方案如下：
在底物与溶剂适当的投料比情况下，将底物(I)溶解在适当溶剂中。在底物与碱试剂适当的投料比下，分批加入碱试剂。在适合温度下，碱试剂使底物发生关环反应，经过后处理，制得高纯度的环化物(II)，反应进程应用高效液相色谱(HPLC)监测。
反应通式如下：
反应通式中Q＝-F,-Cl,-Br,-CH3,-C2H5,-CH2CH2CH3,-CH(CH3)2。
反应通式中Z＝-CH3,-C2H5。
R可以是R1＝C1-C6的烷基、R2＝C3-C6的环烷基、R3＝C1-C3的单烷基取代苯基或者R4＝C1-C3的双烷基取代苯基。
所述技术方案中所用溶剂可以是四氢呋喃、二氧六环、丙酮、水、乙腈、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、甲苯中一种或者两种的混和物。
进一步优选的溶剂是水、甲苯、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇中一种或者两种的混和物。
所述技术方案中所用碱试剂可以是氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯中的一种或几种的混和物。
进一步优选碱试剂是氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾中的一种或几种的混和物。
所述技术方案中所述反应温度范围是-30℃～120℃。
进一步优选反应温度范围为20℃～110℃。
所述技术方案中所用底物与碱试剂的投料比范围是1：0.2～2.0。
进一步优选的底物与碱试剂的投料比范围是1：0.5～1.5。
所述技术方案中所用底物与溶剂的投料比范围是1：0.1～10。
进一步优选的底物与溶剂的投料比范围是1：0.5～5。
所述技术方案中所得目标产物后处理方法是：反应完全后，将体系中和至中性，减压脱去溶剂，固体用水洗2次，抽滤，固体置于真空干燥箱中烘干至恒重。
本发明的优点是目标产物收率高、纯度好、工艺清洁、安全性好且不影响后续步骤的连续化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明进一步进行具体说明，但本发明的保护范围不限于此：
实施例一：
在250mL三口圆底烧瓶中，依次加入10g的5-溴-2-(2,6-二甲苯脲基)-苯甲酸甲酯(脲)和40g水，25℃下分批次投入1.19g氢氧化钠，液相监测反应进程。反应完全后，将体系中和至中性，减压脱去溶剂，固体用30g水洗2次，抽滤，固体置于真空干燥箱中烘干至恒重，得白色固体。目标产物收率90％，纯度99.0％(HPLC)。
实施例一所得目标产物的核磁和质谱数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.86(s,1H),8.05(d,J＝2.3Hz,1H),7.90(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),7.25(dt,J＝8.6,3.0 Hz,2H),7.19(d,J＝7.5Hz,2H),2.03(s,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3-d6)δ 160.74,149.36,139.70,138.57,135.98(2C,＝C-CH3),134.08,130.09,128.86,128.63(2C, -C＝),118.43,116.01,114.78,17.71(2C,-CH3).高分辨质谱HRMS(ESI)[M+H]+理想值为345.0232，实测值为345.0233。
实施例二
在250mL三口圆底烧瓶中，依次加入10g的5-溴-2-(2,6-二甲苯脲基)-苯甲酸甲酯(脲)和60g乙醇，10℃下分批次投入1.23g氢氧化钾，液相监测反应进程。反应完全后，将体系中和至中性，减压脱去溶剂，固体用30g水洗2次，抽滤，固体置于真空干燥箱中烘干至恒重，得白色固体。目标产物收率92％，纯度99.1％(HPLC)。
实施例三
在250mL三口圆底烧瓶中，依次加入10g的5-溴-2-(2,6-二甲苯脲基)-苯甲酸甲酯(脲)和60g甲醇，20℃下分批次投入2.68g氢氧化锂，液相监测反应进程。反应完全后，将体系中和至中性，减压脱去溶剂，固体用20g水洗2次，抽滤，固体置于真空干燥箱中烘干至恒重，得白色固体。目标产物收率91.5％，纯度99.3％(HPLC)。
实施例四
在100mL三口圆底烧瓶中，依次加入5g的5-溴-2-(2,6-二甲苯脲基)-苯甲酸甲酯(脲)和25g甲苯，120℃下分批次投入1.40g碳酸钠，液相监测反应进程。反应完全后，将体系中和至中性，减压脱去溶剂，固体用10g水洗2次，抽滤，固体置于真空干燥箱中烘干至恒重，得白色固体。目标产物收率92.0％，纯度99.0％(HPLC)。
实施例五
在100mL三口圆底烧瓶中，依次加入5g的5-溴-2-(2,6-二甲苯脲基)-苯甲酸甲酯(脲)和36g二氯甲烷，40℃下分批次投入1.06碳酸铯，液相监测反应进程。反应完全后，将体系中和至中性，减压脱去溶剂，固体用10g水洗2次，抽滤，固体置于真空干燥箱中烘干至恒重，得白色固体。目标产物收率91.0％，纯度99.1％(HPLC)。
对比实施例
在250mL三口圆底烧瓶中，依次加入10g的5-溴-2-(2,6-二甲苯脲基)-苯甲酸甲酯(脲)和30g的1，2-二氯乙烷，60℃下分批次投入2.68g三乙胺，液相监测反应进程。反应完全后，将体系中和至中性，减压脱去溶剂，固体用36g水洗2次，抽滤，固体置于真空干燥箱中烘干至恒重，得白色固体。目标产物收率78.5％，纯度96.2％ (HPLC)。
Claims (7)
1.一种制备N-取代-2,4-喹唑啉二酮类化合物的合成方法，其特征在于：在底物与溶剂适合投料比情况下，将底物(I)溶解在适当溶剂中。在底物与碱试剂适当的投料比下，加入碱试剂。在适合温度下，碱试剂使底物发生关环反应，经过后处理，制得高纯度的环化物(II)。反应通式如下：
反应通式中Q＝-F,-Cl,-Br,-CH3,-C2H5,-CH2CH2CH3,-CH(CH3)2；Z＝-CH3,-C2H5；R可以是R1＝C1-C6的烷基、R2＝C3-C6的环烷基、R3＝C1-C3的单烷基取代苯基或者R4＝C1-C3的双烷基取代苯基。
2.按照权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述溶剂可以是四氢呋喃、二氧六环、丙酮、水、乙腈、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、甲苯中一种或者两种的混合物。其中优选的溶剂是水、甲苯、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇中一种或者两种的混合物。
3.按照权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述碱试剂可以是氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氯化锌、碳酸钾、碳酸铯中的一种或几种的混和物。优选试剂是氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾中的一种或者几种的混和物。
4.按照权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述反应温度范围是-30℃～120℃。优选反应温度范围为20℃～110℃。
5.按照权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述底物与碱试剂的投料比范围是1：0.2～2.0，优选投料比范围是1：0.5～1.5。
6.按照权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述底物与溶剂的投料比范围是1：0.1～10，优选投料比范围是1：0.5～5。
7.按照权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述产物经过以下方法处理：反应完全后，将体系中和至中性，减压脱去溶剂，固体用水洗2次，抽滤，固体置于真空干燥箱中烘干至恒重。
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