PL193252B1 - Sposób wytwarzania estrów (nitroksymetylo)fenylowych pochodnych kwasu salicylowego - Google Patents

Sposób wytwarzania estrów (nitroksymetylo)fenylowych pochodnych kwasu salicylowego

Info

Publication number
PL193252B1
PL193252B1 PL352359A PL35235900A PL193252B1 PL 193252 B1 PL193252 B1 PL 193252B1 PL 352359 A PL352359 A PL 352359A PL 35235900 A PL35235900 A PL 35235900A PL 193252 B1 PL193252 B1 PL 193252B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
acid
moles
organic
organic solvent
compound
Prior art date
Application number
PL352359A
Other languages
English (en)
Other versions
PL352359A1 (en
Inventor
Graziano Castaldi
Erminio Oldani
Gabriele Razzetti
Francesca Benedini
Original Assignee
Nicox Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nicox Sa filed Critical Nicox Sa
Publication of PL352359A1 publication Critical patent/PL352359A1/xx
Publication of PL193252B1 publication Critical patent/PL193252B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C203/00—Esters of nitric or nitrous acid
    • C07C203/02—Esters of nitric acid
    • C07C203/04—Esters of nitric acid having nitrate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/14—Preparation of carboxylic acid esters from carboxylic acid halides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
    • C07C201/02—Preparation of esters of nitric acid

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

1. Sposób wytwarzania estrów (nitroksymetylo)fenylowych pochodnych kwasu salicylowego o wzorze (I): CO O R 2 R 1 CH 2 ONO 2 (I) w którym: R 1 oznacza grup e OCOR 3 , gdzie R 3 oznacza metyl, etyl lub liniowy albo rozga leziony alkil C 3 -C 5 , lub reszt e nasy- conego pier scienia heterocyklicznego maj acego 5 lub 6 atomów, zawieraj acego heteroatomy niezale znie wybrane z O i N; R 2 oznacza atom wodoru; halogen; liniow a albo rozga lezion a, kiedy to mo zliwe, grup e alkilow a C 1 -C 4 ; liniow a albo rozga le- zion a, kiedy to mo zliwe, grup e alkoksylow a C 1 -C 4 ; liniow a albo rozgalezion a, kiedy to mo zliwe, grup e perfluoroalkilow a C 1 -C 4 ; grup e mono- lub di(C 1 -C 4 )alkiloaminow a; znamienny tym, ze obejmuje nast epuj ace etapy: a) reakcji halogenku pochodnej kwasu salicylowego o wzorze (I-A): w którym Hal = Cl, Br, a R 1 i R 2 maj a znaczenia podane powy zej, z alkoholem hydroksybenzylowym w obecno sci zasady nieorganicznej lub organicznej, w rozpuszczalniku organicznym, lub w mieszaninie wody z rozpuszczalnikiem organicznym mieszalnym lub niemieszalnym z wod a, z wytworzeniem zwi azku (I-B) o nast epuj acym wzorze: CH 2 OH R 1 R 2 CO O (I-B) w którym R 1 i R 2 maj a znaczenia podane powy zej; b) nitrowania zwi azku (I-B) w warunkach bezwodnych, w oboj etnym rozpuszczalniku organicznym, za pomoc a mieszaniny utworzonej przez dymi acy kwas azotowy z innym kwasem . . . . . PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Wynalazek niniejszy dotyczy sposobu wytwarzania estrów (nitroksymetylo)fenylowych pochodnych kwasu salicylowego.
Ze stanu techniki wiadomo jest, że estry (nitroksymetylo)fenylowe pochodnych kwasu salicylowego można wytworzyć różnymi sposobami syntetycznymi. W publikacji zgłoszenia patentowego WO97/16405 opisano reakcję chlorku acylowego kwasu acetylosalicylowego z (nitroksymetylo)fenolem. (Nitroksymetylo)fenol wytwarza się w syntezie obejmującej następujące etapy:
- reakcję fenolu z HBr w rozpuszczalniku organicznym z wytworzeniem (bromometylo)fenolu, i
- reakcję (bromometylo)fenolu w rozpuszczalniku organicznym z AgNO3, z wytworzeniem (nitroksymetylo)fenolu.
Sposób oparty na reakcji między chlorkiem acylowym kwasu acetylosalicylowego a (nitroksymetylo)fenolem ma następujące wady:
- (bromometylo)fenol powstają cy w pierwszym etapie syntezy jest zwią zkiem chemicznie nietrwał ym i drażniącym;
- czynnik nitrują cy stosowany w reakcji z (bromometylo)fenolem jest bardzo drogi;
- (nitroksymetylo)fenol jest związkiem nietrwałym, który może łatwo ulegać rozkładowi w niekontrolowany sposób; musi on być oczyszczany przed reakcją z chlorkiem kwasu acetylosalicylowego, co dodatkowo podnosi koszty produkcji i wymaga dodatkowych jednostek w instalacji produkcyjnej.
Zatem synteza powyższych pochodnych przy użyciu produktu pośredniego (nitroksymetylo)fenolu jest w skali przemysłowej trudna i kosztowna.
W międzynarodowym zgłoszeniu patentowym nr EP00/00353 na rzecz niniejszego zgłaszającego opisano sposób wytwarzania nitroksypochodnych o wzorze (I) (patrz poniżej), polegający na nitrowaniu za pomocą AgNO3 estrów (hydroksymetylo)fenylowych kwasu acetylosalicylowego, otrzymanych w reakcji chlorku kwasowego z hydroksybenzaldehydem i redukcji grupy aldehydowej do alkoholu pierwszorzędowego. W sposobie tym, podobnie jak w powyższym, także stosuje się azotan srebra jako czynnik nitrujący i zatem nie jest on korzystny z przemysłowego punktu widzenia. Ponadto, całkowita wydajność procesu nie jest wysoka.
Stosując się do informacji zawartych w stanie techniki, można otrzymać nitroksypochodne kwasu salicylowego o wzorze (I) (patrz poniżej) przez reakcję estru (hydroksymetylo)fenylowego kwasu acetylosalicylowego z reagentami nitrującymi na bazie kwasu azotowego. Jednakże w warunkach reakcji ze stanu techniki kwas azotowy powoduje niepożądane reakcje, takie jak na przykład nitrowanie substratów aromatycznych (patrz. „Nitration: Methods and Mechanims”, 1984 VCH ed., str. 269) i utlenianie alkoholi pierwszorzędowych do aldehydów (patrz. „Industrial and Laboratory Nitration”, 1976 ACS publ., str. 156).
Zatem również wymienione sposoby ze stanu techniki nie rozwiązują problemu wytwarzania w skali przemysł owej wyż ej okreś lonych nitroksypochodnych kwasu salicylowego.
Odczuwana jest potrzeba wytwarzania nitroksypochodnych estrów (hydroksymetylo)fenylowych kwasu acetylosalicylowego sposobem tańszym niż sposoby ze stanu techniki zarówno jeśli chodzi o stosowany czynnik nitrują cy jak i wydajnoś ci, a takż e wolnym od wad sposobów znanych.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest sposób wytwarzania estrów (nitroksymetylo)fenylowych kwasu salicylowego mających następujący wzór (I):
O
CO
CH2ONO2 (I) w którym:
R1 oznacza grupę OCOR3, gdzie R3 oznacza metyl, etyl lub liniowy albo rozgałęziony alkil C3-C5, lub resztę nasyconego pierścienia heterocyklicznego mającego 5 lub 6 atomów, zawierającego heteroatomy niezależnie wybrane z O i N;
PL 193 252 B1
R2 oznacza atom wodoru; halogen; liniową albo rozgałęzioną, kiedy to możliwe, grupę alkilową C1-C4; liniową albo rozgałęzioną, kiedy to możliwe, grupę alkoksylową C1-C4; liniową albo rozgałęzioną, kiedy to możliwe, grupę perfluoroalkilową C1-C4, na przykład trifluorometylową; grupę mono- lub di(C1-C4)alkiloaminową;
korzystnie w (I) R1 oznacza grupę acetoksylową i jest w pozycji orto w stosunku do grupy karboksylowej; R2 oznacza atom wodoru; tlen grupy estrowej jest związany z pierścieniem aromatycznym podstawionym grupą (nitroksy)metylenową w pozycji orto, meta lub para w stosunku do grupy (nitroksy)metylenowej, szczególnie korzystnie w pozycji meta jeden;
który to sposób obejmuje następujące etapy:
a) reakcji halogenku pochodnej kwasu salicylowego o wzorze (I-A):
O
II
(I-A) w którym Hal = Cl, Br, a R1 i R2 mają znaczenia podane powyżej, z alkoholem hydroksybenzylowym w obecności zasady nieorganicznej lub organicznej, w rozpuszczalniku organicznym, lub w mieszaninie wody z rozpuszczalnikiem organicznym mieszalnym lub niemieszalnym z wodą, z wytworzeniem związku (I-B) o następującym wzorze:
O
CO
CH2OH R1 (I-B) w którym R1 i R2 mają znaczenia podane powyżej;
b) nitrowania związku (I-B) w warunkach bezwodnych, w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, za pomocą mieszaniny utworzonej przez dymiący kwas azotowy z innym kwasem nieorganicznym lub z kwasem organicznym lub z bezwodnikiem jednego lub dwóch kwasów organicznych, z wytworzeniem nitroksypochodnej o wzorze (I);
c) odzyskanie produktu końcowego przez dodanie wody do fazy organicznej, rozdzielenie faz, wysuszenie i odparowanie fazy organicznej.
W etapie a) zasadą może być zasada nieorganiczna, taka jak na przykład wodorotlenki, tlenki, węglany i wodorowęglany metali alkalicznych (sodu, potasu i litu); lub zasada organiczna, na przykład amina trzeciorzędowa, na przykład alifatyczna, cykloalifatyczna, heterocykliczna, heteroaromatyczna, taka jak trietyloamina, diizopropyloetyloamina, N-metylomorfolina, diazabicyklooktan, itp.
Rozpuszczalnik organiczny stosowany w etapie a) może być rozpuszczalnikiem organicznym mieszalnym z wodą, takim jak alkohol alifatyczny C1-C4, na przykład metanol, etanol, izopropanol, n-butanol; lub rozpuszczalnikiem organicznym niemieszalnym z wodą, na przykład węglowodorem aromatycznym takim jak toluen lub ksylen, chlorowanym rozpuszczalnikiem organicznym, takim jak chlorek metylenu, chlorobenzen, a innymi rozpuszczalnikami które mogą być stosowane są estry alifatyczne, na przykład kwasów C1-C4 z alkoholami C1-C5, takie jak na przykład octan etylu i octan butylu, itp.; alifatyczne i cykloalifatyczne ketony, takie jak C3-C12, na przykład aceton, metyloketon, cykloheksanon, itp.
W etapie a) reakcję prowadzi się w temperaturze w zakresie -20°C do +50°C, korzystnie 0°C-20°C, stosując w odniesieniu do liczby moli alkoholu hydroksybenzylowego biorących udział w reakcji, 1 do 2 moli halogenku kwasowego (I-A), korzystnie 1,2 do 1,5, oraz 0,1 do 2 moli zasady, korzystnie 0,5 do 2.
PL 193 252 B1
Związek (I-B) wyodrębnia się z mieszaniny reakcyjnej przez dodanie wody i ewentualnie, w przypadku kiedy reakcja przebiega w rozpuszczalniku wodnym lub w mieszaninie wody z rozpuszczalnym w wodzie rozpuszczalnikiem organicznym, przez dodanie rozpuszczalnika organicznego niemieszalnego z wodą, takiego jak octan etylu lub dichlorometan, rozdzielenie faz, wysuszenie fazy organicznej, odparowanie i wyodrębnienie produktu. Jeśli to potrzebne, związek można oczyścić przez krystalizację z rozpuszczalników takich jak na przykład n-heksan, n-heptan, ligroina, toluen, metanol, izopropanol, eter diizopropylowy, itp. lub ich mieszanin. Wydajności są generalnie wyższe niż 80%.
W etapie b) reakcję nitrowania prowadzi się w temperaturze w zakresie -20°C do +40° C, korzystnie od 0°C do 20°C; liczba moli kwasu azotowego w stosunku do liczby moli hydroksyestru (I-B) wynosi od 1 do 6, korzystnie 1 do 3; liczba moli określonego powyżej kwasu organicznego lub nieorganicznego innego niż kwas azotowy lub bezwodnika organicznego w stosunku do liczby moli związku (I-B) wynosi od 0,5 do 6, korzystnie od 1 do 3.
Kwasem organicznym innym niż kwas azotowy jest na przykład kwas siarkowy; kwasem organicznym jest na przykład kwas metanosulfonowy, kwas trifluorometanosulfonowy, kwas trifluorooctowy, kwas trichlorooctowy, kwas octowy; bezwodnikiem kwasu organicznego jest na przykład bezwodnik octowy, bezwodnik trifluorometanosulfonowy, bezwodnik trifluorooctowy, bezwodnik trichlorooctowy; bezwodnikiem mieszanym jest na przykład bezwodnik trifluorooctowy-trifluorometanosulfonowy, itp.
Obojętnym rozpuszczalnikiem organicznym stosowanym w etapie b) jest rozpuszczalnik, który ma temperaturę wrzenia niższą niż 200°C pod ciśnieniem atmosferycznym i może to być rozpuszczalnik chlorowany, taki jak na przykład dichlorometan; lub nitroalkan, taki jak na przykład nitrometan, albo eter alifatyczny lub cykloalifatyczny, taki jak na przykład eter metylowo-tert-butylowy, tetrahydrofuran, itp.; ester, na przykład octan etylu; lub nitryl alifatyczny lub aromatyczny, taki jak na przykład acetonitryl, benzonitryl.
Objętość rozpuszczalnika nie jest krytyczna, zwykle objętość jest zawarta między 1 a 20 razy w odniesieniu do ilości wagowej hydroksyestru (I-B) biorącego udział w reakcji.
Kiedy nitrowanie w etapie b) prowadzi się w obecności bezwodnika organicznego, jak opisano powyżej, korzystnie najpierw miesza się bezwodnik z hydroksyestrem (I-B) a potem uzyskaną mieszaninę dodaje do roztworu kwasu azotowego w obojętnym rozpuszczalniku organicznym.
Korzystnie jako bezwodnik organiczny stosuje się bezwodnik octowy.
W etapie c) moż liwe jest rekrystalizowanie otrzymanego związku przy użyciu rozpuszczalników takich jak na przykład n-heksan, n-heptan, ligroina, metanol, izopropanol lub ich mieszaniny.
Poniższe przykłady ilustrują wynalazek bez ograniczania jego zakresu.
P r z y k ł a d 1a
Wytwarzanie estru 3-hydroksymetylofenylowego kwasu 2-acetoksybenzoesowego (związek I-B) w mieszaninie wody z rozpuszczalnikiem organicznym.
3-Hydroksymetylofenol (25,25 g, 0,2 moli) rozpuszczono w 5% roztworze wodorotlenku sodu (160 ml). Do tak otrzymanego roztworu dodano w temperaturze pokojowej, mieszając, roztwór chlorku kwasu acetylosalicylowego (40,4 g, 0,2 moli) w dichlorometanie (50 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, po czym ekstrahowano ją dichlorometanem (2 x 100 ml). Oddzielono fazę organiczną, odwodniono siarczanem sodu i odparowano rozpuszczalnik pod próżnią. Pozostałość krystalizowano z mieszaniny octanu etylu i heksanu. Otrzymano ester 3-hydroksymetylofenylowy kwasu 2-acetoksybenzoesowego (45,8 g, 0,16 moli, wydajność 80%).
T.t. 79-81°C 1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2,29 (s, 3H); 4,71 (s, 2H); 7,07-8,2 (m, aromaty, 8H).
P r z y k ł a d 1b
Wytwarzanie estru 3-hydroksymetylofenylowego kwasu 2-acetoksybenzoesowego (związek I-B) w rozpuszczalniku organicznym niemieszalnym z wodą.
3-Hydroksymetylofenol (10 g, 0,08 moli) rozpuszczono w toluenie (50 ml), zawierającym trietyloaminę (9,8 g, 0,1 moli). Do tak otrzymanego roztworu dodano w temperaturze 5-10°C, mieszając, roztwór chlorku kwasu acetylosalicylowego (16 g, 0,08 moli) w toluenie (50 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze w zakresie podanym powyż ej przez 2 godziny, po czym wylano ją do wody i ekstrahowano ją dichlorometanem (2 x 100 ml). Oddzielono fazę organiczną, przemyto kolejno 25% roztworem węglanu potasu, wodą, 3% roztworem kwasu chlorowodorowego i na końcu ponownie wodą, po czym odwodniono siarczanem sodu i odparowano rozpuszczalnik pod próżnią. Pozostałość krystaliPL 193 252 B1 zowano z izopropanolu. Otrzymano ester 3-hydroksymetylofenylowy kwasu 2-acetoksybenzoesowego (45,8 g, 0,16 moli, wydajność 80%).
T.t. 79-81°C 1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2,29 (s, 3H); 4,71 (s, 2H); 7,07-8,2 (m, aromaty, 8H).
P r z y k ł a d 1c
Wytwarzanie estru 3-hydroksymetylofenylowego kwasu 2-acetoksybenzoesowego (związek I-B) w rozpuszczalniku organicznym mieszalnym z wodą.
3-Hydroksymetylofenol (10 g, 0,08 moli) rozpuszczono w acetonie (50 ml). W tak otrzymanym roztworze zawieszono sproszkowany węglan potasu (22,2 g, 0,16 moli). Do zawiesiny dodano w temperaturze 5-10°C, mieszając, roztwór chlorku kwasu acetylosalicylowego (16 g, 0,08 moli) w acetonie (50 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze w zakresie podanym powyżej przez 2 godziny, po czym odsączono i odparowano rozpuszczalnik pod próżnią. Pozostałość krystalizowano z izopropanolu. Otrzymano ester 3-hydroksymetylofenylowy kwasu 2-acetoksybenzoesowego (21,0 g, 0,07 moli, wydajność 91%).
T.t. 79-81°C 1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2,29 (s, 3H); 4,71 (s, 2H); 7,07-8,2 (m, aromaty, 8H).
P r z y k ł a d 2
Wytwarzanie estru 3-nitroksymetylofenylowego kwasu 2-acetoksybenzoesowego przez nitrowanie estru 3-hydroksymetylofenylowego kwasu 2-acetoksybenzoesowego dymiącym kwasem azotowym w obecności kwasu siarkowego.
Roztwór dymiącego kwasu azotowego (3,92 g, 62,2 mmoli, 3 mole w stosunku do liczby moli hydroksyestru I-B) i 96% kwasu siarkowego (6,10 g, 62,2 mmoli, 3 mole w stosunku do liczby moli hydroksyestru I-B) w dichlorometanie (25 ml) ochłodzono do 0°C i dodano w ciągu 1 godziny, podczas mieszania i w atmosferze azotu, roztwór estru 3-hydroksymetylofenylowego kwasu 2-acetoksybenzoesowego (6 g, 20,7 mmoli) w 25 ml dichlorometanu. Mieszaninę następnie rozcieńczono dichlorometanem (50 ml) i wylano ją do wody z lodem (100 g). Oddzielono fazę organiczną, przemyto wodą, odwodniono siarczanem sodu i odparowano rozpuszczalnik pod próżnią. Pozostałość krystalizowano z izopropanolu. Otrzymano ester 3-nitroksymetylofenylowy kwasu 2-acetoksybenzoesowego (5,6 g, 17 mmoli, wydajność 82%).
T.t. 61-62°C 1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2,31 (s, 3H); 5,44 (s, 2H); 7,16-8,22 (m, aromaty, 8H).
P r z y k ł a d y 2a-f
Przykład 2 powtórzono, zmieniając liczbę moli kwasu azotowego i kwasu siarkowego w odniesieniu do liczby moli pośredniego estru 3-hydroksymetylofenylowego kwasu 2-acetoksybenzoesowego (I-B). W poniższej tabeli 1 podano stosunki molowe użytych reagentów w stosunku do związku I-B i stosunek w % estru 3-nitroksymetylofenylowego kwasu 2-acetoksybenzoesowego (I) do estru 3-formylofenylowego kwasu 2-acetoksybenzoesowego (I-B1), z uwzględnieniem także związku wyjściowego (I-B), jeśli był obecny.
Tabela wskazuje, że najwyższą wydajność uzyskano stosując stosunek molowy kwas azotowy/związek (I-B) równy 3 i stosunek kwas siarkowy/związek (I-B) równy 1,5.
T a b e l a 1
Przykład Mole HNO3/I-B Równ. H2SO4/I-B Mole H2SO4/I-B Stosunek względny %
(I) (I-B) (I-B1)
a 2 0 0 5 15 80
b 2 1 0,5 25 0 75
c 1 1 0,5 54 0 46
d 1 0,5 0,25 5 14 55
e 2 2 1 69 0 31
f 3 3 1,5 99 0 1
PL 193 252 B1
P r z y k ł a d 3
Wytwarzanie estru 3-nitroksymetylofenylowego kwasu 2-acetoksybenzoesowego przez nitrowanie estru 3-hydroksymetylofenylowego kwasu 2-acetoksybenzoesowego dymiącym kwasem azotowym w obecności bezwodnika octowego.
Roztwór dymiącego kwasu azotowego (1,44 g, 22,8 mmoli) i bezwodnika octowego (2,33 g, 22,8 mmoli) w dichlorometanie (25 ml) ochłodzono do 0°C i dodano w ciągu 1 godziny, podczas mieszania i w atmosferze azotu, roztwór estru 3-hydroksymetylofenylowego kwasu 2-acetoksybenzoesowego (6 g, 20,7 mmoli) w 25 ml dichlorometanu. Mieszaninę następnie ogrzewano przez 1 godzinę do 20°C, po czym rozcieńczono ją dichlorometanem (50 ml) i wylano ją do wody z lodem (100 g). Oddzielono fazę organiczną, przemyto wodą, odwodniono siarczanem sodu i odparowano rozpuszczalnik pod próżnią. Pozostałość krystalizowano z izopropanolu. Otrzymano ester 3-nitroksymetylofenylowy kwasu 2-acetoksybenzoesowego (5,6 g, 17 mmoli, wydajność 82%).
P r z y k ł a d 4
Wytwarzanie estru 3-nitroksymetylofenylowego kwasu 2-acetoksybenzoesowego przez nitrowanie estru 3-hydroksymetylofenylowego kwasu 2-acetoksybenzoesowego dymiącym kwasem azotowym w obecności bezwodnika octowego (bezwodnik octowy zmieszany z hydroksyestrem).
Roztwór dymiącego kwasu azotowego (1,44 g, 22,8 mmoli) w dichlorometanie (25 ml) ochłodzono do 0°C i dodano w ciągu 1 godziny, podczas mieszania i w atmosferze azotu, roztwór estru 3-hydroksymetylofenylowego kwasu 2-acetoksybenzoesowego (6 g, 20,7 mmoli) i bezwodnika octowego (2,33 g, 22,8 mmoli) w 25 ml dichlorometanu. Mieszaninę następnie ogrzewano przez 1 godzinę do 20°C, po czym rozcieńczono ją dichlorometanem (50 ml) i wylano ją do wody z lodem (100 g). Oddzielono fazę organiczną, przemyto wodą, odwodniono siarczanem sodu i odparowano rozpuszczalnik pod próżnią. Pozostałość krystalizowano z izopropanolu. Otrzymano ester 3-nitroksymetylofenylowy kwasu 2-acetoksybenzoesowego (6,42 g, 19,5 mmoli, wydajność 94%).
P r z y k ł a d 5
Wytwarzanie estru 3-nitroksymetylofenylowego kwasu 2-acetoksybenzoesowego przez nitrowanie estru 3-hydroksymetylofenylowego kwasu 2-acetoksybenzoesowego dymiącym kwasem azotowym w obecności kwasu metanosulfonowego.
Roztwór dymiącego kwasu azotowego (1,44 g, 22,8 mmoli) i kwasu metanosulfonowego (2,55 g, 22,8 mmoli) w dichlorometanie (25 ml) ochłodzono do 0°C i dodano w ciągu 1 godziny, podczas mieszania i w atmosferze azotu, roztwór estru 3-hydroksymetylofenylowego kwasu 2-acetoksybenzoesowego (6 g, 20,7 mmoli) w 25 ml dichlorometanu. Mieszaninę rozcieńczono dichlorometanem (50 ml) i wylano ją do wody z lodem (100 g). Oddzielono fazę organiczną, przemyto wodą, odwodniono siarczanem sodu i odparowano rozpuszczalnik pod próż nią . Pozostał ość krystalizowano z izopropanolu. Otrzymano ester 3-nitroksymetylofenylowy kwasu 2-acetoksybenzoesowego (2,73 g, 8,29 mmoli, wydajność 40%).
P r z y k ł a d 6
Wytwarzanie estru 3-nitroksymetylofenylowego kwasu 2-acetoksybenzoesowego przez nitrowanie estru 3-hydroksymetylofenylowego kwasu 2-acetoksybenzoesowego dymiącym kwasem azotowym w obecności bezwodnika octowego.
Roztwór dymiącego kwasu azotowego (990 mg, 15,2 mmoli) i bezwodnika octowego (1,55 g, 15,2 mmoli) w dichlorometanie (25 ml) ochłodzono do 0°C i dodano w ciągu 1 godziny, podczas mieszania i w atmosferze azotu, roztwór estru 3-hydroksymetylofenylowego kwasu 2-acetoksybenzoesowego (4 g, 13,8 mmoli) w 25 ml dichlorometanu. Mieszaninę następnie ogrzewano przez 1 godzinę do 20°C, po czym rozcieńczono ją dichlorometanem (50 ml) i wylano ją do wody z lodem (100 g). Oddzielono fazę organiczną, odwodniono siarczanem sodu i odparowano rozpuszczalnik pod próżnią. Pozostałość krystalizowano z izopropanolu. Otrzymano ester 3-nitroksymetylofenylowy kwasu 2-acetoksybenzoesowego (4,1 g, 12,28 mmoli, wydajność 89%).

Claims (7)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania estrów (nitroksymetylo)fenylowych pochodnych kwasu salicylowego o wzorze (I):
    O
    CO
    CH2ONO2 (I) w którym:
    R1 oznacza grupę OCOR3, gdzie R3 oznacza metyl, etyl lub liniowy albo rozgałęziony alkil C3-C5, lub resztę nasyconego pierścienia heterocyklicznego mającego 5 lub 6 atomów, zawierającego heteroatomy niezależnie wybrane z O i N;
    R2 oznacza atom wodoru; halogen; liniową albo rozgałęzioną, kiedy to możliwe, grupę alkilową C1-C4; liniową albo rozgałęzioną, kiedy to możliwe, grupę alkoksylową C1-C4; liniową albo rozgałęzioną, kiedy to możliwe, grupę perfluoroalkilową C1-C4; grupę mono- lub di(C1-C4)alkiloaminową;
    znamienny tym, że obejmuje następujące etapy:
    a) reakcji halogenku pochodnej kwasu salicylowego o wzorze (I-A):
    O
    II (I-A) w którym Hal = Cl, Br, a R1 i R2 mają znaczenia podane powyżej, z alkoholem hydroksybenzylowym w obecności zasady nieorganicznej lub organicznej, w rozpuszczalniku organicznym, lub w mieszaninie wody z rozpuszczalnikiem organicznym mieszalnym lub niemieszalnym z wodą, z wytworzeniem związku (I-B) o następującym wzorze:
    O
    CO
    CH2OH (I-B) w którym R1 i R2 mają znaczenia podane powyżej;
    b) nitrowania związku (I-B) w warunkach bezwodnych, w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, za pomocą mieszaniny utworzonej przez dymiący kwas azotowy z innym kwasem nieorganicznym, lub z kwasem organicznym, lub z bezwodnikiem jednego lub dwóch kwasów organicznych, z wytworzeniem nitroksypochodnej o wzorze (I);
    c) wydzielenie produktu końcowego przez dodanie wody do fazy organicznej, rozdzielenie faz, wysuszenie i odparowanie fazy organicznej.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w związkach o wzorach (I), (I-A) i (I-B) R1 oznacza grupę acetoksylową i jest w pozycji orto w stosunku do grupy karboksylowej; R2 oznacza atom wodoru; tlen grupy estrowej jest związany z pierścieniem aromatycznym podstawionym grupą
    PL 193 252 B1 (nitroksy)metylenową w pozycji orto, meta lub para w stosunku do grupy (nitroksy)metylenowej, zwłaszcza w pozycji meta jeden.
  3. 3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik organiczny w etapie a) stosuje się alkohol alifatyczny C1-C4, węglowodory aromatyczne, estry alifatyczne, chlorowane rozpuszczalniki organiczne, estry alifatyczne, ketony alifatyczne i cykloalifatyczne.
  4. 4. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że w etapie a) reakcję prowadzi się w temperaturze w zakresie -20°C do +50°C, stosując w odniesieniu do liczby moli alkoholu hydroksybenzylowego biorących udział w reakcji, 1 do 2 moli halogenku kwasowego (I-A), korzystnie 1,2 do 1,5, oraz 0,1 do 2 moli zasady, korzystnie 0,5 do 2.
  5. 5. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że w etapie b) reakcję nitrowania prowadzi się w temperaturze w zakresie -20°C do +40°C, a liczba moli kwasu azotowego w stosunku do liczby moli związku (I-B) wynosi od 1 do 6, korzystnie 1 do 3; liczba moli określonego powyżej kwasu organicznego lub nieorganicznego innego niż kwas azotowy lub bezwodnika organicznego w stosunku do liczby moli związku (I-B) wynosi od 0,5 do 6, korzystnie od 1 do 3.
  6. 6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że reakcję nitrowania prowadzi się w obecności bezwodnika, który uprzednio miesza się ze związkiem (I-B), i uzyskaną mieszaninę dodaje się do roztworu kwasu azotowego w obojętnym rozpuszczalniku organicznym.
  7. 7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że jako bezwodnik stosuje się bezwodnik octowy.
PL352359A 1999-07-09 2000-06-21 Sposób wytwarzania estrów (nitroksymetylo)fenylowych pochodnych kwasu salicylowego PL193252B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT1999MI001517A ITMI991517A1 (it) 1999-07-09 1999-07-09 Procedimento per ottenere nitrossimetil fenil esterni di derivati dell'acido salicilico
PCT/EP2000/005722 WO2001004082A1 (en) 1999-07-09 2000-06-21 A process for obtaining (nitroxymethyl)phenyl esters of salicylic acid derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL352359A1 PL352359A1 (en) 2003-08-11
PL193252B1 true PL193252B1 (pl) 2007-01-31

Family

ID=11383309

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL352359A PL193252B1 (pl) 1999-07-09 2000-06-21 Sposób wytwarzania estrów (nitroksymetylo)fenylowych pochodnych kwasu salicylowego

Country Status (25)

Country Link
US (1) US6696591B1 (pl)
EP (1) EP1194397B1 (pl)
JP (1) JP2003504352A (pl)
KR (1) KR100671996B1 (pl)
CN (1) CN1165511C (pl)
AT (1) ATE276998T1 (pl)
AU (1) AU775482B2 (pl)
BR (1) BR0012168A (pl)
CA (1) CA2377222A1 (pl)
DE (1) DE60014088T2 (pl)
DK (1) DK1194397T3 (pl)
ES (1) ES2228551T3 (pl)
HU (1) HUP0201766A3 (pl)
IL (1) IL147054A0 (pl)
IT (1) ITMI991517A1 (pl)
MX (1) MXPA02000245A (pl)
NO (1) NO20020052D0 (pl)
NZ (1) NZ516125A (pl)
PL (1) PL193252B1 (pl)
PT (1) PT1194397E (pl)
RU (1) RU2235717C2 (pl)
SI (1) SI1194397T1 (pl)
TR (1) TR200200010T2 (pl)
WO (1) WO2001004082A1 (pl)
ZA (1) ZA200110276B (pl)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL150368A0 (en) 1999-12-23 2002-12-01 Nitromed Inc Nitrosated and nitrosylated cyclooxygenase-2-inhibitors, compositions and methods of use
IT1319202B1 (it) 2000-10-12 2003-09-26 Nicox Sa Farmaci per le malattie a base infiammatoria.
JP4092203B2 (ja) 2000-12-21 2008-05-28 ニトロメッド，インク． 新規のシクロオキシゲナーゼ２選択的阻害剤としての置換アリール化合物、組成物、および使用方法
CA2487414A1 (en) 2002-06-11 2003-12-18 Nitromed, Inc. Nitrosated and/or nitrosylated cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use
CA2491127A1 (en) 2002-07-03 2004-01-15 Nitromed, Inc. Nitrosated nonsteroidal antiinflammatory compounds, compositions and methods of use
JP2005538110A (ja) 2002-07-29 2005-12-15 ニトロメッド インコーポレーティッド シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤、組成物、および使用方法
TW200616604A (en) 2004-08-26 2006-06-01 Nicholas Piramal India Ltd Nitric oxide releasing prodrugs containing bio-cleavable linker
KR20070053214A (ko) 2004-08-26 2007-05-23 니콜라스 피라말 인디아 리미티드 신규 생분해성 링커를 함유하는 프로드럭
KR20080097989A (ko) 2006-02-03 2008-11-06 니콕스 에스. 에이. 근위축증 치료를 위한 의약의 니트록시 유도체의 용도
EP2048129A1 (en) * 2007-10-12 2009-04-15 Lonza Ag Method for the preparation of organic nitrates
CN101973879B (zh) * 2010-09-27 2013-03-13 广安凯特医药化工有限公司 一种吉法酯的制备方法
CA2925293C (en) 2013-09-24 2023-05-16 Universitat Zu Koln Compounds useful in the treatment of neoplastic diseases
WO2015127374A1 (en) * 2014-02-24 2015-08-27 Natureworks Llc Process for making esters of 2-acetoxyalkanoic acids using a 3,6-dialkyl-1,4-dioxane-2,5-dione or poly-(alpha-hydroxyalkanoic acid) as a starting material
WO2015127372A1 (en) * 2014-02-24 2015-08-27 Nature Works Llc Process for making esters of 2-acetoxyalkanoic acids using an alpha-hydroxyalkanoic acid ester and an acetate ester as starting materials
WO2016011319A1 (en) * 2014-07-18 2016-01-21 Biocogent, Llc Compositions and methods comprising salicylates and polysalicylates

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1243367B (it) * 1990-07-26 1994-06-10 Italfarmaco Spa Derivati acidi benzoici sostituiti ad attivita' cardiovascolare
JP3646223B2 (ja) * 1992-06-16 2005-05-11 日本農薬株式会社 求電子反応による芳香族化合物の製造方法及び芳香族化合物
HU218923B (hu) * 1993-10-06 2000-12-28 Nicox S.A. Gyulladásgátló és/vagy fájdalomcsillapító hatású nitrát-észterek, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás a vegyületek előállítására
FR2724378B1 (fr) * 1994-09-09 1996-12-20 Rhone Poulenc Chimie Procede de preparation de l'acide picrique
DE19515970A1 (de) * 1995-05-02 1996-11-07 Bayer Ag Acetylsalicylsäurenitrate
IT1276071B1 (it) * 1995-10-31 1997-10-24 Nicox Ltd Compositi ad attivita' anti-infiammatoria
IT1307928B1 (it) * 1999-01-26 2001-11-29 Nicox Sa Metodo di sintesi di nitrossimetilfenil esteri di derivatidell'aspirina.

Also Published As

Publication number Publication date
DE60014088D1 (de) 2004-10-28
HUP0201766A2 (en) 2002-10-28
DK1194397T3 (da) 2005-01-31
ES2228551T3 (es) 2005-04-16
AU5684500A (en) 2001-01-30
MXPA02000245A (es) 2004-09-10
PL352359A1 (en) 2003-08-11
DE60014088T2 (de) 2005-10-06
EP1194397B1 (en) 2004-09-22
EP1194397A1 (en) 2002-04-10
JP2003504352A (ja) 2003-02-04
AU775482B2 (en) 2004-08-05
NO20020052L (no) 2002-01-07
WO2001004082A1 (en) 2001-01-18
US6696591B1 (en) 2004-02-24
IL147054A0 (en) 2002-08-14
ITMI991517A0 (it) 1999-07-09
CN1360566A (zh) 2002-07-24
BR0012168A (pt) 2002-03-19
PT1194397E (pt) 2005-02-28
RU2235717C2 (ru) 2004-09-10
KR20020024298A (ko) 2002-03-29
ZA200110276B (en) 2003-05-28
CN1165511C (zh) 2004-09-08
TR200200010T2 (tr) 2002-09-23
SI1194397T1 (en) 2005-02-28
HUP0201766A3 (en) 2003-08-28
ATE276998T1 (de) 2004-10-15
KR100671996B1 (ko) 2007-01-19
ITMI991517A1 (it) 2001-01-09
NO20020052D0 (no) 2002-01-07
NZ516125A (en) 2004-06-25
CA2377222A1 (en) 2001-01-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL193252B1 (pl) Sposób wytwarzania estrów (nitroksymetylo)fenylowych pochodnych kwasu salicylowego
US6512137B1 (en) Synthesis method of nitroxymethylphenyl esters of aspirin derivatives
RU2248348C2 (ru) Способ получения нитроксиалкиловых эфиров напроксена
US20110301382A1 (en) Processes for Preparing 1,3-Dinitro-5-(Pentafluorosulfanyl)Benzene and its Intermediates
CA2497187C (en) Process for preparing nitrooxyderivatives of naproxen
CN101711232A (zh) 邻-氯甲基苯基乙醛酸酯、(e)-2-(2-氯甲基苯基)-2-烷氧亚胺基乙酸酯的改进制备方法以及用于这些制备方法的新型中间体
BR112016010413B1 (pt) processo para preparação de derivados de 3,5-bis(haloalquil)pirazole a partir de a,a-dihaloaminas
KR100540153B1 (ko) o-클로로메틸-페닐글리옥실산유도체의제조방법
PL129167B1 (en) Process for preparing esters of 3-acylazopropionic acid
EP0517871B1 (en) Novel nitroanilides and their preparation
JPH04364175A (ja) 含窒素６員環化合物の製造方法
JPH03123769A (ja) ビスメチルスルホノキシメチルエーテルの製造方法
RU2177472C2 (ru) Способ получения производных о-хлорметилфенилглиоксиловой кислоты
JPH07252183A (ja) フェノール誘導体の製造方法
JPH05222044A (ja) ２当量ピラゾロトリアゾールマゼンタカプラーの製造
CN104812733A (zh) 一种用于制备3-氨基-n-环丙基-2-羟基-己酰胺的方法
JPH0559026A (ja) イミノチアゾリン誘導体の製造法およびその製造中間体