KR20020024298A - 살리실산 유도체들의 (니트록시메틸)페닐에스테르들의수득방법 - Google Patents

살리실산 유도체들의 (니트록시메틸)페닐에스테르들의수득방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20020024298A
KR20020024298A KR1020027000057A KR20027000057A KR20020024298A KR 20020024298 A KR20020024298 A KR 20020024298A KR 1020027000057 A KR1020027000057 A KR 1020027000057A KR 20027000057 A KR20027000057 A KR 20027000057A KR 20020024298 A KR20020024298 A KR 20020024298A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
organic
acid
nitric acid
compound
Prior art date
Application number
KR1020027000057A
Other languages
English (en)
Other versions
KR100671996B1 (ko
Inventor
카스탈디그라지아노
올다니에르미니오
라제티가브리엘
베네디니프란체스카
Original Assignee
니콕스 에스. 에이.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 니콕스 에스. 에이. filed Critical 니콕스 에스. 에이.
Publication of KR20020024298A publication Critical patent/KR20020024298A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100671996B1 publication Critical patent/KR100671996B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C203/00—Esters of nitric or nitrous acid
    • C07C203/02—Esters of nitric acid
    • C07C203/04—Esters of nitric acid having nitrate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/14—Preparation of carboxylic acid esters from carboxylic acid halides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
    • C07C201/02—Preparation of esters of nitric acid

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

화학식 (I)(여기서 R1은 OCOR3기임)의 살리실산 유도체들의 (니트록시메틸)페닐에스테르들을 수득하기 위한 방법으로, a) 염기의 존재하에서 히드록시벤질알콜과 살리실산 유도체의 할로겐화물의 반응단계; b) 다른 무기산 또는 유기산, 또는 하나 또는 둘의 유기산들의 무수물과의 혼합물에 의해 무수화조건에서 수득된 생성물의 니트로화 단계; c) 최종 산물의 회수단계를 포함하는 것을 특징으로 한다.
화학식 (I)

Description

살리실산 유도체들의 (니트록시메틸)페닐에스테르들의 수득방법{A PROCESS FOR OBTAINING (NITROXYMETHYL)PHENYL ESTERS OF SALICYLIC ACID DERIVATIVES}
* * * *
본 발명은 살리실산 유도체들의 (니트록시메틸)페닐에스테르들의 수득방법에 관한 것이다.
살리실산 유도체들의 (니트록시메틸)페닐에스테르들이 다양한 합성방법들에 의해 제조될 수 있다는 것이 종래 기술 분야에서 공지되어 있다. 특허출원 WO 97/16405에서는 (니트록시메틸)페놀과 아세틸살리실산의 염화아실 반응이 설명되어 있다. (니트록시메틸)페놀은 다음 단계들을 포함하는 합성법에 의해 제조된다:
- (브로모메틸)페놀을 수득하기 위한 유기용매에서 HBr과 페놀의 반응 및
- (니트록시메틸)페놀을 형성하는 AgNO3와 유기용매에서의 (브로모메틸)페놀의 반응.
(니트록시메틸)페놀과 아세틸살리실산의 염화아실 사이의 반응에 기초한 방법은 다음과 같은 단점들을 나타낸다:
- 제1합성단계에서에 수득된 (브로모메틸)페놀은 화학적으로 불안정하고 자극적인 화합물이고;
- (브로모메틸)페놀과의 반응에서 사용된 니트로화제는 매우 비싼 반응물이고;
- (니트록시메틸)페놀은 불안정한 화합물이어서 제어할 수 없는 방식으로 쉽게 분해되고; 염화아세틸살리실산과의 반응 전에 정제되어야 하므로 생산비용을 더 증가시키고 생산시설에서 추가장치들을 필요로 한다.
요컨대, 중간체 (니트록시메틸)페놀을 이용하여 상기 유도체들을 합성하는 것은, 산업적 규모로 실시되기 어렵고 비용이 많이 든다.
출원인 이름의 PCT 특허 EP 00/00353에는, 화학식 (I)(이하 참조)의 니트록시 유도체들의 합성방법이 설명되어 있는데, 히드록시벤즈알데히드와 염산을 반응시키고 알데히드기를 일차알콜로 환원하여 수득된 아세틸살리실산의 (히드록시메틸)페닐에스테르들을 AgNO3로 니트로화한다. 상술한 바와 같이 이 방법도 니트로화제로서 질산은을 사용하므로, 산업적 견지에서는 장점이 크지 않다. 게다가 공정 전체수율은 높지 않다.
종래기술의 교시를 이용하면, 질산에 기초한 니트로화 반응물과 아세틸살리실산의 (히드록시메틸)페닐에스테르를 반응시켜 화학식 (I)(이하 참조)의 살리실산 니트록시유도체들을 수득할 수 있다. 그러나 종래기술의 반응조건하에서는 질산이 예를 들어 방향족 기질(substrata)의 니트로화(참조:"니트로화: 방법 및 메카니즘", 1984 VCH ed., p. 269) 및 일차알콜들의 알데히드로의 산화(참조: "산업 및 실험실 니트로화" 1976 ACS 출판, p 156)과 같은 원하지 않는 반응들을 발생시킨다.
따라서, 종래기술의 상기 방법들도 상기에서 명시된 대로 살리실산의 니트록시유도체들을 산업적 규모로 제조하는 데 있어서의 문제를 해결할 수 없다.
사용된 니트로화제 및 수율 모두에 있어서 종래기술의 것 보다 저렴한 공정에 의해, 그리고 실질적으로 종래기술의 단점이 없이 아세틸살리실산의 (히드록시메틸)페닐에스테르들의 니트록시유도체들을 제조할 필요가 있어 왔다.
본 발명의 목적은 다음 화학식 (I)을 가지는 화합물들, 살리실산 유도체들의 (니트록시메틸)페닐에스테르들의 수득방법이다.
여기서:
R1은 OCOR3기이고; 여기서 R3는 메틸, 에틸 또는 선형 또는 분지형 C3- C5알킬, 또는 O 및 N에서 독자적으로 선택되는 헤테로원자들을 함유하는 5 또는 6 원자들을 가지는 포화된 헤테로고리의 잔기이고;
R2는 수소, 할로겐, 선형 또는 가능할 때 분지형 C1- C4알킬, 선형 또는 가능할 때 분지형 C1- C4알콕실; 선형 또는 가능할 때 분지형 C1- C4퍼플루오로알킬, 예를 들어 트리플루오로메틸; 모노- 또는 디- (C1- C4)알킬아미노이고;
바람직하게 화학식 (I)에서 R1은 아세톡시이고 카르복실기에 대해 오르토위치에 있고, R2는 수소이고; 에스테르기의 산소가 (니트록시)메틸렌기에 대해서 오르토, 메타 또는 파라 위치에서 (니트록시)메틸렌기로 치환된 방향족 고리에 결합되고; 바람직하게는 위치가 메타인 것이고;
상기 방법은 다음 단계들을 포함한다:
a) 염기존재 하에서, 유기용매에서 또는 물과 혼합할 수 있거나 혼합할 수 없는 유기용매와 물과의 혼합물에서 히드록시벤질알콜과 다음 화학식 (I-A)의 살리실산 유도체의 할로겐화물을 반응시켜
(여기서 Hal = Cl, Br 그리고 R1및 R2는 상기 지시된 의미를 가짐) 다음 화학식을 가지는 화합물 (I-B)을 제공하는 단계
(여기서 R1및 R2는 상기에서 정의된 대로임);
b) 질산과 다른 무기산 또는 유기산 또는 하나나 둘의 유기산들의 무수물과의 증기를 내는 질산(steaming nitric acid)에 의해 형성된 혼합물로 비활성 유기용매에서의 무수화 조건에서 화합물 (I-B)를 니트로화하여, 화학식 (I)의 니트록시유도체를 제공하는 단계
c) 유기상에 물을 첨가하고, 상들을 분리하고, 건조시키고 유기상을 증발시켜 최종산물을 회수하는 단계
단계 a)에서 염기는, 예를 들어 알칼리금속들(나트륨, 칼륨, 리튬)의 수산화물, 산화물, 탄산염들 및 중탄산염들과 같은 무기염기; 또는 트리에틸아민, 디이소프로필-에틸아민, N-메틸모르폴린, 디아자바이시클로옥탄 등과 같은 지방족, 시클로지방족, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 방향족, 예를 들어 3급아민과 같은 유기염기일 수 있다.
단계 a)에서 사용된 유기용매는, C1-C4지방족알콜들 예를 들어 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올과 같은 물과 혼합될 수 있는 유기용매; 예를 들어 톨루엔, 자일렌과 같은 방향족 탄화수소들 및 염화메틸렌, 염화벤젠과 같은 염화유기용매들의 물과 혼합될 수 없는 유기용매들일 수 있다. 사용될 수 있는 다른 용매들은 예를 들어 에틸아세테이트 및 부틸아세테이트 등과 같은 C1-C5알콜들과 예를 들어 C1-C4산의 지방족에스테르들; 예를 들어 아세톤, 메틸케톤, 시클로헥사논 등과 같은 C3-C12지방족 및 시클로지방족 케톤들이 있다.
단계 a)에서 반응은, 반응하에서 히드록시벤질알콜의 몰에 대한 할로겐화산(I-A)의 몰양을 1 내지 2의 비율, 바람직하게는 1.2 내지 1.5의 비율로 하고, 염기의 몰양을 0.1 내지 2의 비율, 바람직하게는 0.5 내지 2의 비율로 이용하여, -20℃ 내지 +50℃, 바람직하게는 0℃ - 20℃의 온도범위에서 실시된다.
화합물 I-B)는 물을 첨가하여 반응혼합물로부터 회수되고, 선택적으로 반응이 수용액성 용매 또는 수가용성(hydrosoluble) 유기용매와 물의 혼합물에서 일어날 때, 에틸아세테이트 또는 디클로로메탄과 같은 물과 혼합될 수 없는 유기용매의 첨가에 의해 상들이 분리되고, 유기상은 건조되고 증발되고 생성물이 회수된다. 만일 필요하다면, 화합물은 예를 들어 n-헥산, n-헵탄, 리그로인, 톨루엔, 메탄올, 이소프로판올, 디이소프로필에테르 등 또는 그들의 혼합물들과 같은 용매들로부터 결정화에 의해 정제될 수 있다. 일반적으로 수율은 80% 이상이다.
단계 b)에서 니트로화반응은 -20℃ 내지 +40℃, 바람직하게는 0℃ - 20℃의 온도범위에서 실시되고; 사용된 질산의 몰양은 히드록시에스테르(I-B)의 몰에 대해서 1 내지 6, 바람직하게는 1 내지 3의 비율 사이에 있고; 유기 또는 질산과 다른무기산 또는 상기에서 정의된 대로의 무수물의 몰양은 화합물 (I-B)의 몰에 대해 0.5 내지 6, 바람직하게는 1 내지 3의 비율을 포함한다.
질산과 다른 무기산은 예를 들어 황산이고; 유기산은 예를 들어 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산, 트리플루오로아세트산, 트리클로로아세트산, 아세트산이고; 유기산 무수물은 예를 들어 아세트무수물, 트리플루오로메탄설폰무수물, 트리플루오로아세트무수물, 트리클로로아세트무수물 등 또는 예를 들어 트리플루오로아세트-트리플루오로메탄설폰무수물 등과 같은 혼합된 무수물이다.
단계 b)에서 사용된 비활성 유기용매는 대기압에서 200℃ 보다 낮은 비등점을 갖는 용매이고, 예를 들어 디클로로메탄과 같은 염화용매; 또는 예를 들어 니트로메탄과 같은 니트로알칸, 또는 예를 들어 메틸터부틸에테르, 테트라히드로푸란 등과 같은 지방족 또는 시클로지방족 에테르; 예를 들어 에틸아세테이트와 같은 에스테르; 또는 예를 들어 아세토니트릴, 벤조니트릴과 같은 지방족 또는 방향족 니트릴일 수 있다.
용매부피는 중요하지 않고, 일반적으로 부피가 반응하에서 히드록시에스테르(I-B)의 중량에 대해 1 내지 200 배를 포함한다
단계 b)에서 니트로화가 상기에서 정의된 대로 유기무수물의 존재하에서 실시될 때, 바람직하게는 무수물이 먼저 히드록시에스테르 (I-B)와 혼합되고 그런 다음 결과혼합물은 비활성 유기용매에서 질산용액에 첨가된다.
바람직하게는 사용된 유기무수물은 아세트무수물이다.
단계 c)에서 예를 들어 n-헥산, n-헵탄, 리그로인, 메탄올, 이소프로판올,또는 그들의 혼합물들과 같은 용매들을 이용하여 수득된 화합물을 재결정화할 수 있다.
다음 실시예들은 본 발명을 설명하기 위한 것으로 본 발명이 이에 제한되는 것은 아니다.
실시예 1a
혼합물 물-유기용매에서 2-아세톡시벤조산의 3-히드록시메틸페닐에스테르(화합물 I-B)의 제조
3-히드록시메틸페놀(25.25g, 0.2 moles)은 5% 수산화나트륨용액(160ml)에서 용해된다. 이렇게 수득된 용액에 디클로로메탄(50ml)에서의 염화아세트살리실산용액(40.4g, 0.2moles)이 실온에서 교반하에 첨가된다. 혼합물은 2시간 동안 실온에서 유지되고 그런 다음 디클로로메탄(2 x 100 ml)으로 추출된다. 유기상은 분리되고, 황산나트륨으로 무수화되고 용매는 진공하에서 증발된다. 잔여물은 에틸아세테이트 및 헥산의 혼합물로부터 결정화된다. 2-아세톡시벤조산의 3-히드록시메틸페닐에스테르(45.8g, 0.16moles, 수율 80%)가 수득된다.
M.P. : 79°- 81℃.
1H NMR(CDCl3) δ(ppm): 2.29(s, 3H); 4.71(s, 2H); 7.07-8.2(m, 방향족, 8H).
실시예 1b
물과 혼합될 수 없는 유기용매에서 2-아세톡시벤조산의 3-히드록시메틸페닐에스테르(화합물 I-B)의 제조
3-히드록시메틸페놀(10g, 0.08moles)은 트리에틸아민(9.8g, 0.1moles)을 함유하는 톨루엔(50ml)에서 용해된다. 이렇게 수득된 용액에 톨루엔(50ml)에서의 염화아세틸살리실산용액(16g, 0.08moles)이 교반하에서 5°- 10℃ 온도에서 첨가된다. 혼합물은 2시간 동안 교반하에서 상술한 범위의 온도에서 유지되고, 그런 다음 물에 부어지고 그런 다음 디클로로메탄(2 x 100 ml)으로 추출된다. 유기상은 분리되고, 연속해서 25% w/v 탄화칼륨용액, 물, 3% 염산용액 그리고 마지막 다시 물로 세척되고, 그런 다음 황산나트륨으로 무수화되고 용매는 진공하에서 증발된다. 잔여물은 이소프로판올로부터 결정된다. 2-아세톡시벤조산의 3-히드록시메틸페닐에스테르(45.8g, 0.16moles, 수율 80%)가 수득된다.
M.P. : 79°- 81℃.
1H NMR(CDCl3) δ(ppm): 2.29(s, 3H); 4.71(s, 2H); 7.07-8.2(m, 방향족, 8H).
실시예 1c
물과 혼합할 수 있는 유기용매에서 2-아세톡시벤조산의 3-히드록시메틸페닐에스테르(화합물 I-B)의 제조
3-히드록시메틸페놀(10g, 0.08moles)이 아세톤(50ml)에 용해된다. 이렇게 수득된 용액에서 분말의 탄산칼륨(22.2g, 0.16moles)이 현탁된다. 현탁액에 아세톤(50ml)에서의 염화아세틸살리실산용액(16g, 0.08moles)이 교반하에서 5°- 10℃온도에서 첨가된다. 혼합물은 2시간 동안 교반하에서 상술한 범위의 온도에서 유지되고, 그런 다음 여과되고 용매는 진공하에서 증발된다. 잔여물은 이소프로판올로부터 결정된다. 2-아세톡시벤조산의 3-히드록시메틸페닐에스테르(21.0g, 0.07moles, 수율 91%)가 수득된다.
M.P. : 79°- 81℃.
1H NMR(CDCl3) δ(ppm): 2.29(s, 3H); 4.71(s, 2H); 7.07-8.2(m, 방향족, 8H).
실시예 2
황산의 존재하에서 2-아세톡시벤조산의 3-히드록시메틸페닐에스테르의 증기를 내는 질산과의 니트로화에 의해 2-아세톡시벤조산의 3-니트록시메틸페닐에스테르의 제조.
디클로로메탄(25ml)에서의 증기를 내는 질산(3.92g, 62.2mmoles, 히드록시에스테르 I-B의 몰에 대해 3moles) 및 황산 96%(6.10g, 62.2mmoles, 히드록시에스테르 I-B의 몰에 대해 3moles) 용액이 0℃에서 냉각되고 교반 및 질소분위기 하에서 1시간 동안 디클로로메탄 25ml에서의 2-아세톡시벤조산(6g, 20.7mmoles)의 3-히드록시메틸페닐에스테르용액과 혼합된다. 그런 다음, 혼합물은 디클로로메탄(50ml)으로 희석되고 물 및 얼음(100g)에 부어진다. 유기상은 분리되고 물로 세척되고 황산나트륨으로 무수화되고, 용매는 진공하에서 증발된다. 잔여물은 이소프로판올로부터 결정되어 2-아세톡시벤조산의 3-니트록시메틸페닐에스테르(5.6g, 17mmoles,수율 82%)가 수득된다.
M.P. : 61°- 62℃.
1H NMR(CDCl3) δ(ppm): 2.31(s, 3H); 5.44(s, 2H); 7.16-8.22(m, 방향족, 8H).
실시예 2a-2f
2-아세톡시벤조산의 3-히드록시메틸페닐에스테르(I-B) 중간체의 몰에 대한 질산 및 황산의 몰을 변화시키면서 실시예 2가 반복되었다. 다음 표 1에, 화합물 I-B에 대한 사용된 반응물의 몰비 및 2-아세톡시벤조산의 3-니트록시메틸페닐에스테르(I)와 2-아세톡시벤조산의 3-(포밀)페닐에스테르(I-B1) 사이의 상대백분율비가 기록되어 있고, 존재할 때 출발물질(I-B)도 고려되어 있다.
표는, 질산/화합물(I-B)의 몰비가 3이고 황산/화합물 (I-B)의 몰비가 1.5인 경우 최고 수율이 획득된다는 것을 나타낸다.
실시예 3
아세트무수물의 존재하에서 2-아세톡시벤조산의 3-히드록시메틸페닐에스테르의 증기를 내는 질산과의 니트로화에 의한 2-아세톡시벤조산의 3-니트록시메틸페닐에스테르의 제조.
디클로로메탄(25ml)에서의 증기를 내는 질산(1.44g, 22.8mmoles), 아세트무수물(2.33g, 22.8mmoles) 용액이 0℃에서 냉각되고 교반 및 질소분위기 하에서 1시간 동안 디클로로메탄 25ml에서의 2-아세톡시벤조산(6g, 20.7mmoles)의 3-히드록시메틸페닐에스테르용액과 혼합된다. 혼합물은 1시간 동안 20℃까지 가열되고, 그런 다음 디클로로메탄(50ml)으로 희석되고 물 및 얼음(100g)에 부어진다. 유기상은분리되고 물로 세척되고 황산나트륨으로 무수화되고, 용매는 진공하에서 증발된다. 잔여물은 이소프로판올로부터 결정되어 2-아세톡시벤조산의 3-니트록시메틸페닐에스테르(5.6g, 17mmoles, 수율 82%)가 수득된다.
실시예 4
아세트무수물의 존재하에서 2-아세톡시벤조산의 3-히드록시메틸페닐에스테르(히드록시에스테르와 혼합된 아세트무수물)의 증기를 내는 질산과의 니트로화에 의한 2-아세톡시벤조산의 3-니트록시메틸페닐에스테르의 제조.
디클로로메탄(25ml)에서의 증기를 내는 질산(1.44g, 22.8mmoles) 용액이 0℃에서 냉각되고 교반 및 질소분위기 하에서 1시간 동안 디클로로메탄 25ml에서의 2-아세톡시벤조산(6g, 20.7mmoles)의 3-히드록시메틸페닐에스테르 및 아세트무수물(2.33g, 22.8mmoles) 용액과 혼합된다. 혼합물은 1시간 동안 20℃까지 가열되고, 그런 다음 디클로로메탄(50ml)으로 희석되고 물 및 얼음(100g)에 부어진다. 유기상은 분리되고 물로 세척되고 황산나트륨으로 무수화되고, 용매는 진공하에서 증발된다. 잔여물은 이소프로판올로부터 결정되어 2-아세톡시벤조산의 3-니트록시메틸페닐에스테르(6.42g, 19.5mmoles, 수율 94%)가 제공된다.
실시예 5
메탄술폰산의 존재하에서 2-아세톡시벤조산의 3-히드록시메틸페닐에스테르의 증기를 내는 질산과의 니트로화에 의한 2-아세톡시벤조산의 3-니트록시메틸페닐에스테르의 제조.
디클로로메탄(25ml)에서의 증기를 내는 질산용액(1.44g, 22.8mmoles) 및 메탄술폰산(2.55g, 22.8mmoles)이 0℃에서 냉각되고 교반 및 질소분위기 하에서 1시간 동안 디클로로메탄 25ml에서의 2-아세톡시벤조산(6g, 20.7mmoles)의 3-히드록시메틸페닐에스테르용액과 혼합된다. 혼합물은 디클로로메탄(50ml)으로 희석되고 물 및 얼음(100g)에 부어진다. 유기상은 분리되고 물로 세척되고 황산나트륨으로 무수화되고, 용매는 진공하에서 증발된다. 잔여물은 이소프로판올로부터 결정화되어 2-아세톡시벤조산의 3-니트록시메틸페닐에스테르(2.73g, 8.29mmoles, 수율 40%)가 제공된다.
실시예 6
아세트무수물의 존재하에서 2-아세톡시벤조산의 3-히드록시메틸페닐에스테르의 증기를 내는 질산과의 니트로화에 의한 2-아세톡시벤조산의 3-니트록시메틸페닐에스테르의 제조.
디클로로메탄(25ml)에서의 증기를 내는 질산용액(990mg, 15.2mmoles) 및 아세트무수물(1.55g, 15.2mmoles)이 0℃에서 냉각되고 교반 및 질소분위기 하에서 1시간 동안 디클로로메탄 25ml에서의 2-아세톡시벤조산(4g, 13.8mmoles)의 3-히드록시메틸페닐에스테르용액과 혼합된다. 혼합물은 1시간 동안 20℃까지 가열되고 그런 다음 디클로로메탄(50ml)으로 희석되고 물 및 얼음(100g)에 부어진다. 유기상은 분리되고 물로 세척되고 황산나트륨으로 무수화되고, 용매는 진공하에서 증발된다. 잔여물은 이소프로판올로부터 결정되어 2-아세톡시벤조산의 3-니트록시메틸페닐에스테르(4.1g, 12.28mmoles, 수율 89%)가 제공된다.

Claims (7)

  1. 다음 화학식 (I)의 화합물들의 수득방법으로,
    화학식 (I)
    (여기서:
    R1은 OCOR3기이고; 여기서 R3는 메틸, 에틸 또는 선형 또는 분지형 C3- C5알킬, 또는 O 및 N에서 독자적으로 선택되는 헤테로원자들을 함유하는 5 또는 6 원자들을 가지는 포화된 헤테로고리의 잔기이고;
    R2는 수소, 할로겐, 선형 또는 가능할 때 분지형 C1- C4알킬, 선형 또는 가능할 때 분지형 C1- C4알콕실; 선형 또는 가능할 때 분지형 C1- C4퍼플루오로알킬; 모노- 또는 디- (C1- C4)알킬아미노이고;
    바람직하게 화학식 (I)에서 R1은 아세톡시이고 카르복실기에 대해 오르토 위치에 있고, R2는 수소이고; 에스테르기의 산소가 (니트록시)메틸렌기에 대해서 오르토, 메타 또는 파라 위치에서 (니트록시)메틸렌기로 치환된 방향족 고리에 결합되고; 바람직하게는 위치가 메타인 것임)
    상기 방법은 다음 단계들을 포함하는 방법:
    a) 염기존재 하에서 유기용매에서 또는 물과 혼합할 수 있거나 혼합할 수 없는 유기용매와 물과의 혼합물에서 히드록시벤질알콜과 다음 화학식 (I-A)의 살리실산 유도체의 할로겐화물을 반응시켜,
    화학식 (I-A)
    (여기서 Hal = Cl, Br 그리고 R1및 R2는 상기 지시된 의미를 가짐)
    다음 화학식을 가지는 화합물 (I-B)를 제공하는 단계
    화학식 (I-B)
    (여기서 R1및 R2는 상기에서 정의된 대로임)
    b) 질산과 다른 무기산 또는 유기산 또는 하나나 둘의 유기산들의 무수물과의 증기를 내는 질산에 의해 형성된 혼합물로 비활성 유기용매에서의 무수화 조건에서 화합물 (I-B)을 니트로화하여 화학식 (I)의 니트록시유도체를 제공하는 단계
    c) 유기상에 물을 첨가하고, 상들을 분리하고, 건조시키고 유기상을 증발시켜 최종산물을 회수하는 단계.
  2. 제1항에 있어서, 단계 a)에서 염기는 무기 또는 유기 염기인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 단계 a)에서 유기용매들은 C1-C4지방족알콜들; 방향족 탄화수소들, 지방족 에스테르들, 염화유기용매들, 지방족 및 시클로지방족케톤들인 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 a)에서 반응은, 반응하에서 히드록시벤질알콜 몰들에 대해 할로겐화산 (I-A) 각각의 몰양을 1 내지 2의 범위, 바람직하게는 1.2 내지 1.5의 범위에서, 염기의 몰양을 0.1 내지 2의 범위, 바람직하게는 0.5 내지 2의 범위에서 이용하여, -20℃ 내지 +50℃의 온도범위에서 실시되는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 단계 b)에서 니트로화는 -20℃ 내지 +40℃의 온도범위에서실시되고, 질산의 몰양은 화합물 (I-B)의 몰에 대해 1 내지 6, 바람직하게는 1 내지 3의 비율 사이에 있고, 질산과 다른 무기산 또는 유기산 또는 상기에서 정의된 대로의 유기무수물의 몰양은 화합물 (I-B)의 몰에 대해 0.5 내지 6, 바람직하게는 1 내지 3의 비율을 포함하는 방법.
  6. 제5항에 있어서, 니트로화는 히드록시에스테르 (I-B)와 미리 혼합되는 무수물의 존재하에서 실시되고, 그런 다음 결과혼합물은 비활성 유기용매에서의 질산용액에 첨가되는 방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 무수물은 아세트무수물인 방법.
KR1020027000057A 1999-07-09 2000-06-21 살리실산 유도체들의 (니트록시메틸)페닐에스테르들의수득방법 KR100671996B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT1999MI001517A ITMI991517A1 (it) 1999-07-09 1999-07-09 Procedimento per ottenere nitrossimetil fenil esterni di derivati dell'acido salicilico
ITMI99A001517 1999-07-09

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20020024298A true KR20020024298A (ko) 2002-03-29
KR100671996B1 KR100671996B1 (ko) 2007-01-19

Family

ID=11383309

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020027000057A KR100671996B1 (ko) 1999-07-09 2000-06-21 살리실산 유도체들의 (니트록시메틸)페닐에스테르들의수득방법

Country Status (25)

Country Link
US (1) US6696591B1 (ko)
EP (1) EP1194397B1 (ko)
JP (1) JP2003504352A (ko)
KR (1) KR100671996B1 (ko)
CN (1) CN1165511C (ko)
AT (1) ATE276998T1 (ko)
AU (1) AU775482B2 (ko)
BR (1) BR0012168A (ko)
CA (1) CA2377222A1 (ko)
DE (1) DE60014088T2 (ko)
DK (1) DK1194397T3 (ko)
ES (1) ES2228551T3 (ko)
HU (1) HUP0201766A3 (ko)
IL (1) IL147054A0 (ko)
IT (1) ITMI991517A1 (ko)
MX (1) MXPA02000245A (ko)
NO (1) NO20020052D0 (ko)
NZ (1) NZ516125A (ko)
PL (1) PL193252B1 (ko)
PT (1) PT1194397E (ko)
RU (1) RU2235717C2 (ko)
SI (1) SI1194397T1 (ko)
TR (1) TR200200010T2 (ko)
WO (1) WO2001004082A1 (ko)
ZA (1) ZA200110276B (ko)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1319202B1 (it) 2000-10-12 2003-09-26 Nicox Sa Farmaci per le malattie a base infiammatoria.
CA2432642A1 (en) 2000-12-21 2002-08-08 Subhash P. Khanapure Substituted aryl compounds as novel cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use
EP1539134A4 (en) 2002-06-11 2007-04-11 Nitromed Inc SELECTIVE INHIBITORS OF CYCLOOXIGENASE-2 NITROSIS AND / OR NITROSYLES, COMPOSITIONS AND METHODS OF USE
US7163958B2 (en) 2002-07-03 2007-01-16 Nitromed Inc. Nitrosated nonsteroidal antiinflammatory compounds, compositions and methods of use
US7244753B2 (en) 2002-07-29 2007-07-17 Nitromed, Inc. Cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use
TW200616604A (en) 2004-08-26 2006-06-01 Nicholas Piramal India Ltd Nitric oxide releasing prodrugs containing bio-cleavable linker
WO2006027711A2 (en) 2004-08-26 2006-03-16 Nicholas Piramal India Limited Prodrugs and codrugs containing bio- cleavable disulfide linkers
AU2007211508B2 (en) 2006-02-03 2012-08-23 Nicox Science Ireland Use of nitrooxyderivative of drug for the treatment of muscular dystrophies
EP2048129A1 (en) * 2007-10-12 2009-04-15 Lonza Ag Method for the preparation of organic nitrates
CN101973879B (zh) * 2010-09-27 2013-03-13 广安凯特医药化工有限公司 一种吉法酯的制备方法
WO2015044177A1 (en) 2013-09-24 2015-04-02 Universität Zu Köln Compounds useful in the treatment of neoplastic diseases
WO2015127374A1 (en) * 2014-02-24 2015-08-27 Natureworks Llc Process for making esters of 2-acetoxyalkanoic acids using a 3,6-dialkyl-1,4-dioxane-2,5-dione or poly-(alpha-hydroxyalkanoic acid) as a starting material
EP3110788B1 (en) * 2014-02-24 2019-02-06 NatureWorks LLC Process for making esters of 2-acetoxyalkanoic acids using an alpha-hydroxyalkanoic acid ester and an acetate ester as starting materials
CA2955408A1 (en) * 2014-07-18 2016-01-21 Biocogent, Llc Compositions and methods comprising salicylates and polysalicylates

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1243367B (it) * 1990-07-26 1994-06-10 Italfarmaco Spa Derivati acidi benzoici sostituiti ad attivita' cardiovascolare
JP3646223B2 (ja) * 1992-06-16 2005-05-11 日本農薬株式会社 求電子反応による芳香族化合物の製造方法及び芳香族化合物
JP3775796B2 (ja) * 1993-10-06 2006-05-17 ニコックス エス エイ 抗炎症活性及び／又は鎮痛活性を有する硝酸エステル類及びそれらの製造方法
FR2724378B1 (fr) * 1994-09-09 1996-12-20 Rhone Poulenc Chimie Procede de preparation de l'acide picrique
DE19515970A1 (de) * 1995-05-02 1996-11-07 Bayer Ag Acetylsalicylsäurenitrate
IT1276071B1 (it) * 1995-10-31 1997-10-24 Nicox Ltd Compositi ad attivita' anti-infiammatoria
IT1307928B1 (it) 1999-01-26 2001-11-29 Nicox Sa Metodo di sintesi di nitrossimetilfenil esteri di derivatidell'aspirina.

Also Published As

Publication number Publication date
EP1194397A1 (en) 2002-04-10
KR100671996B1 (ko) 2007-01-19
WO2001004082A1 (en) 2001-01-18
PL352359A1 (en) 2003-08-11
SI1194397T1 (en) 2005-02-28
HUP0201766A3 (en) 2003-08-28
ES2228551T3 (es) 2005-04-16
AU5684500A (en) 2001-01-30
CA2377222A1 (en) 2001-01-18
BR0012168A (pt) 2002-03-19
RU2235717C2 (ru) 2004-09-10
ITMI991517A0 (it) 1999-07-09
HUP0201766A2 (en) 2002-10-28
PL193252B1 (pl) 2007-01-31
ATE276998T1 (de) 2004-10-15
DK1194397T3 (da) 2005-01-31
AU775482B2 (en) 2004-08-05
NZ516125A (en) 2004-06-25
IL147054A0 (en) 2002-08-14
NO20020052L (no) 2002-01-07
CN1360566A (zh) 2002-07-24
US6696591B1 (en) 2004-02-24
PT1194397E (pt) 2005-02-28
MXPA02000245A (es) 2004-09-10
EP1194397B1 (en) 2004-09-22
NO20020052D0 (no) 2002-01-07
DE60014088D1 (de) 2004-10-28
ITMI991517A1 (it) 2001-01-09
CN1165511C (zh) 2004-09-08
ZA200110276B (en) 2003-05-28
JP2003504352A (ja) 2003-02-04
TR200200010T2 (tr) 2002-09-23
DE60014088T2 (de) 2005-10-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100671996B1 (ko) 살리실산 유도체들의 (니트록시메틸)페닐에스테르들의수득방법
US6512137B1 (en) Synthesis method of nitroxymethylphenyl esters of aspirin derivatives
JP4667691B2 (ja) ナプロキセンのニトロキシアルキルエステルの製造法
KR101100064B1 (ko) 나프록센의 니트로옥시유도체 제조방법
KR100269020B1 (ko) 페닐글리옥실산 에스테르의 e-옥심에테르의 제조방법
JP2009137955A (ja) シクロアルキルおよびハロアルキルｏ−アミノフエニルケトン類の改良された製造方法
US3794620A (en) Preparation of aromatic carbonyl hydroxamoyl chlorides
JPH0770019A (ja) ３− クロロアントラニル酸から高純度の３−クロロアントラニル酸アルキルエステルを製造する方法
USH53H (en) Processes for producing herbicide intermediates
JP2965755B2 (ja) ２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メルカプト−フェノールの製造方法
JP4031536B2 (ja) １，２−ジアシル−２−ｔ−アルキルヒドラジンの製造方法
US5508446A (en) Method for producing alkyl 3-phthalidylideneacetate
JPS6227054B2 (ko)
KR100359503B1 (ko) 방향족 프로피온산 유도체의 제조방법
EP0517871B1 (en) Novel nitroanilides and their preparation
JPH10182544A (ja) ｐ−アシルアルキルベンゼン誘導体の製造法
JP2002173476A (ja) １，４−フェニレンジアミン誘導体及びその製造法
KR20000063125A (ko) 아세클로페낙의 제조방법
JP2850719B2 (ja) ジフェノール酸第三級ブチルエステルの製造方法
KR100529157B1 (ko) 방향족 프로피온산의 제조방법
CN114364655A (zh) 硝酸α-甲基-[4-(硝基)-2-(三氟甲基)]-苄酯的制备方法
JPH0543534A (ja) フエニルエーテル誘導体およびその製造法
JPH0977756A (ja) スチレンオキシド誘導体の製造方法
JPH07252183A (ja) フェノール誘導体の製造方法
JPH0827157A (ja) 新規ハフニウム化合物およびそれからなる触媒

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee