KR100671996B1

KR100671996B1 - 살리실산 유도체들의 (니트록시메틸)페닐에스테르들의수득방법

Info

Publication number: KR100671996B1
Application number: KR1020027000057A
Authority: KR
Inventors: 카스탈디그라지아노; 올다니에르미니오; 라제티가브리엘; 베네디니프란체스카
Original assignee: 니콕스 에스. 에이.
Priority date: 1999-07-09
Filing date: 2000-06-21
Publication date: 2007-01-19
Also published as: ES2228551T3; KR20020024298A; DK1194397T3; PT1194397E; CN1165511C; DE60014088D1; PL193252B1; EP1194397B1; US6696591B1; BR0012168A; AU5684500A; HUP0201766A2; CN1360566A; NO20020052L; ZA200110276B; MXPA02000245A; CA2377222A1; RU2235717C2; ATE276998T1; PL352359A1

Abstract

화학식 (I)(여기서 R₁은 OCOR₃기임)의 살리실산 유도체들의 (니트록시메틸)페닐에스테르들을 수득하기 위한 방법으로, a) 염기의 존재하에서 히드록시벤질알콜과 살리실산 유도체의 할로겐화물의 반응단계; b) 다른 무기산 또는 유기산, 또는 하나 또는 둘의 유기산들의 무수물과의 혼합물에 의해 무수화조건에서 수득된 생성물의 니트로화 단계; c) 최종 산물의 회수단계를 포함하는 것을 특징으로 한다.

화학식 (I)

살리실산유도체, (니트록시메틸)페닐에스테르

Description

살리실산 유도체들의 (니트록시메틸)페닐에스테르들의 수득방법{A PROCESS FOR OBTAINING (NITROXYMETHYL)PHENYL ESTERS OF SALICYLIC ACID DERIVATIVES}

[기술분야]

본 발명은 살리실산 유도체들의 (니트록시메틸)페닐에스테르들의 수득방법에 관한 것이다.

[배경기술]
살리실산 유도체들의 (니트록시메틸)페닐에스테르들이 다양한 합성방법들에 의해 제조될 수 있다는 것이 종래 기술 분야에서 공지되어 있다. 특허출원 WO 97/16405에서는 (니트록시메틸)페놀과 아세틸살리실산의 염화아실 반응이 설명되어 있다. (니트록시메틸)페놀은 다음 단계들을 포함하는 합성법에 의해 제조된다:

- 유기용매에서 HBr과 페놀의 반응시켜 (브로모메틸)페놀을 수득하기 위한 단계 및

- 유기용매에서 (브로모메틸)페놀과 AgNO₃를 반응시켜 (니트록시메틸)페놀을 형성하는 단계.

(니트록시메틸)페놀과 아세틸살리실산의 염화아실 사이의 반응에 기초한 방법은 다음과 같은 단점들을 나타낸다:

- 제1합성단계에서에 수득된 (브로모메틸)페놀은 화학적으로 불안정하고 자극적인 화합물이고;

- (브로모메틸)페놀과의 반응에서 사용된 니트로화제는 매우 비싼 반응물이 고;

- (니트록시메틸)페놀은 불안정한 화합물이어서 제어할 수 없는 방식으로 쉽게 분해되고; 염화아세틸살리실산과의 반응 전에 정제되어야 하므로 생산비용을 더 증가시키고 생산시설에서 추가장치들을 필요로 한다.

요컨대, 중간체 (니트록시메틸)페놀을 이용하여 상기 유도체들을 합성하는 것은, 산업적 규모로 실시되기 어렵고 비용이 많이 든다.

출원인 이름의 PCT 특허 EP 00/00353에는, 화학식 (I)(이하 참조)의 니트록시 유도체들의 합성방법이 설명되어 있는데, 히드록시벤즈알데히드와 염산을 반응시키고 알데히드기를 일차알콜로 환원하여 수득된 아세틸살리실산의 (히드록시메틸)페닐에스테르들을 AgNO₃로 니트로화한다. 상술한 바와 같이 이 방법도 니트로화제로서 질산은을 사용하므로, 산업적 견지에서는 장점이 크지 않다. 게다가 공정 전체수율은 높지 않다.

종래기술의 교시를 이용하면, 질산에 기초한 니트로화 반응물과 아세틸살리실산의 (히드록시메틸)페닐에스테르를 반응시켜 화학식 (I)(이하 참조)의 살리실산 니트록시유도체들을 수득할 수 있다. 그러나 종래기술의 반응조건하에서는 질산이 예를 들어 방향족 기질(substrata)의 니트로화(참조:"니트로화: 방법 및 메카니즘", 1984 VCH ed., p. 269) 및 일차알콜들의 알데히드로의 산화(참조: "산업 및 실험실 니트로화" 1976 ACS 출판, p 156)과 같은 원하지 않는 반응들을 발생시킨다.

따라서, 종래기술의 상기 방법들도 상기에서 명시된 대로 살리실산의 니트록시유도체들을 산업적 규모로 제조하는 데 있어서의 문제를 해결할 수 없다.

사용된 니트로화제 및 수율 모두에 있어서 종래기술의 것보다 저렴한 공정에 의해, 그리고 실질적으로 종래기술의 단점이 없이 아세틸살리실산의 (히드록시메틸)페닐에스테르들의 니트록시유도체들을 제조할 필요가 있어 왔다.

[발명의 상세한 설명]
본 발명의 목적은 다음 화학식 (I)을 가지는 화합물들, 살리실산 유도체들의 (니트록시메틸)페닐에스테르들의 수득방법이다.

[화학식 (I)]

여기서:

R₁은 OCOR₃기이고; 여기서 R₃는 메틸, 에틸 또는 선형 또는 분지형 C₃- C₅알킬, 또는 O 및 N에서 독자적으로 선택되는 헤테로원자들을 함유하는 5 또는 6 원자들을 가지는 포화된 헤테로고리의 잔기이고;

R₂는 수소, 할로겐, 선형 또는 가능할 때 분지형 C₁- C₄알킬, 선형 또는 가능할 때 분지형 C₁- C₄알콕실; 선형 또는 가능할 때 분지형 C₁- C₄퍼플루오로알 킬, 예를 들어 트리플루오로메틸; 모노- 또는 디- (C₁- C₄)알킬아미노이고;

바람직하게 화학식 (I)에서 R₁은 아세톡시이고 카르복실기에 대해 오르토위치에 있고, R₂는 수소이고; 에스테르기의 산소가 (니트록시)메틸렌기에 대해서 오르토, 메타 또는 파라 위치에서 (니트록시)메틸렌기로 치환된 방향족 고리에 결합되고; 바람직하게는 위치가 메타인 것이고;

상기 방법은 다음 단계들을 포함한다:

a) 염기존재 하에서, 유기용매에서 또는 물과 혼합할 수 있거나 혼합할 수 없는 유기용매와 물과의 혼합물에서 히드록시벤질알콜과 다음 화학식 (I-A)의 살리실산 유도체의 할로겐화물을 반응시켜

[화학식 (I-A)]

(여기서 Hal = Cl, Br 그리고 R₁ 및 R₂는 상기 지시된 의미를 가짐) 다음 화학식을 가지는 화합물 (I-B)을 제공하는 단계

[화학식 (I-B)]

(여기서 R₁ 및 R₂는 상기에서 정의된 대로임);

b) 질산과 다른 무기산 또는 유기산 또는 하나나 둘의 유기산들의 무수물과의 증기를 내는 질산(steaming nitric acid)에 의해 형성된 혼합물로 비활성 유기용매에서의 무수화 조건에서 화합물 (I-B)를 니트로화하여, 화학식 (I)의 니트록시유도체를 제공하는 단계

c) 유기상에 물을 첨가하고, 상들을 분리하고, 건조시키고 유기상을 증발시켜 최종산물을 회수하는 단계

단계 a)에서 염기는, 예를 들어 알칼리금속들(나트륨, 칼륨, 리튬)의 수산화물, 산화물, 탄산염들 및 중탄산염들과 같은 무기염기; 또는 트리에틸아민, 디이소프로필-에틸아민, N-메틸모르폴린, 디아자바이시클로옥탄 등과 같은 지방족, 시클로지방족, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 방향족, 예를 들어 3급아민과 같은 유기염기일 수 있다.

단계 a)에서 사용된 유기용매는, C₁-C₄ 지방족알콜들 예를 들어 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올과 같은 물과 혼합될 수 있는 유기용매; 예를 들어 톨루엔, 크실렌과 같은 방향족 탄화수소들 및 염화메틸렌, 염화벤젠과 같은 염화유기용매들의 물과 혼합될 수 없는 유기용매들일 수 있다. 사용될 수 있는 다른 용매들은 예를 들어 에틸아세테이트 및 부틸아세테이트 등과 같은 C₁-C₅ 알콜들과 예를 들어 C₁-C₄산의 지방족에스테르들; 예를 들어 아세톤, 메틸케톤, 시클로헥사논 등과 같은 C₃-C₁₂ 지방족 및 시클로지방족 케톤들이 있다.

단계 a)에서 반응은, 반응하에서 히드록시벤질알콜의 몰에 대한 할로겐화산(I-A)의 몰양을 1 내지 2의 비율, 바람직하게는 1.2 내지 1.5의 비율로 하고, 염기의 몰양을 0.1 내지 2의 비율, 바람직하게는 0.5 내지 2의 비율로 이용하여, -20℃ 내지 +50℃, 바람직하게는 0℃ - 20℃의 온도범위에서 실시된다.

화합물 I-B)는 물을 첨가하여 반응혼합물로부터 회수되고, 선택적으로 반응이 수용성 용매 또는 수가용성(hydrosoluble) 유기용매와 물의 혼합물에서 일어날 때, 에틸아세테이트 또는 디클로로메탄과 같은 물과 혼합될 수 없는 유기용매의 첨가에 의해 상들이 분리되고, 유기상은 건조되고 증발되고 생성물이 회수된다. 만일 필요하다면, 화합물은 예를 들어 n-헥산, n-헵탄, 리그로인, 톨루엔, 메탄올, 이소프로판올, 디이소프로필에테르 등 또는 그들의 혼합물들과 같은 용매들로부터 결정화에 의해 정제될 수 있다. 일반적으로 수율은 80% 이상이다.

단계 b)에서 니트로화반응은 -20℃ 내지 +40℃, 바람직하게는 0℃ - 20℃의 온도범위에서 실시되고; 사용된 질산의 몰양은 히드록시에스테르(I-B)의 몰에 대해서 1 내지 6, 바람직하게는 1 내지 3의 비율 사이에 있고; 유기 또는 질산과 다른 무기산 또는 상기에서 정의된 대로의 무수물의 몰양은 화합물 (I-B)의 몰에 대해 0.5 내지 6, 바람직하게는 1 내지 3의 비율을 포함한다.

질산과 다른 무기산은 예를 들어 황산이고; 유기산은 예를 들어 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산, 트리플루오로아세트산, 트리클로로아세트산, 아세트산이고; 유기산 무수물은 예를 들어 아세트무수물, 트리플루오로메탄설폰무수물, 트리플루오로아세트무수물, 트리클로로아세트무수물 등 또는 예를 들어 트리플루오로아세트-트리플루오로메탄설폰무수물 등과 같은 혼합된 무수물이다.

단계 b)에서 사용된 비활성 유기용매는 대기압에서 200℃ 보다 낮은 비등점을 갖는 용매이고, 예를 들어 디클로로메탄과 같은 염화용매; 또는 예를 들어 니트로메탄과 같은 니트로알칸, 또는 예를 들어 메틸터부틸에테르, 테트라히드로푸란 등과 같은 지방족 또는 시클로지방족 에테르; 예를 들어 에틸아세테이트와 같은 에스테르; 또는 예를 들어 아세토니트릴, 벤조니트릴과 같은 지방족 또는 방향족 니트릴일 수 있다.

용매부피는 중요하지 않고, 일반적으로 부피가 반응하에서 히드록시에스테르(I-B)의 중량에 대해 1 내지 200 배를 포함한다

단계 b)에서 니트로화가 상기에서 정의된 대로 유기무수물의 존재하에서 실시될 때, 바람직하게는 무수물이 먼저 히드록시에스테르 (I-B)와 혼합되고 그런 다음 결과혼합물은 비활성 유기용매에서 질산용액에 첨가된다.

바람직하게는 사용된 유기무수물은 아세트무수물이다.

단계 c)에서 예를 들어 n-헥산, n-헵탄, 리그로인, 메탄올, 이소프로판올, 또는 그들의 혼합물들과 같은 용매들을 이용하여 수득된 화합물을 재결정화할 수 있다.

[실시예]
다음 실시예들은 본 발명을 설명하기 위한 것으로 본 발명이 이에 제한되는 것은 아니다.

실시예 1a

혼합물 물-유기용매에서 2-아세톡시벤조산의 3-히드록시메틸페닐에스테르(화합물 I-B)의 제조

3-히드록시메틸페놀(25.25g, 0.2 moles)은 5% 수산화나트륨용액(160ml)에서 용해된다. 이렇게 수득된 용액에 디클로로메탄(50ml)에서의 염화아세트살리실산용액(40.4g, 0.2moles)이 실온에서 교반하에 첨가된다. 혼합물은 2시간 동안 실온에서 유지되고 그런 다음 디클로로메탄(2 x 100 ml)으로 추출된다. 유기상은 분리되고, 황산나트륨으로 무수화되고 용매는 진공하에서 증발된다. 잔여물은 에틸아세테이트 및 헥산의 혼합물로부터 결정화된다. 2-아세톡시벤조산의 3-히드록시메틸페닐에스테르(45.8g, 0.16moles, 수율 80%)가 수득된다.

M.P. : 79°- 81℃.

¹H NMR(CDCl₃) δ(ppm): 2.29(s, 3H); 4.71(s, 2H); 7.07-8.2(m, 방향족, 8H).

실시예 1b

물과 혼합될 수 없는 유기용매에서 2-아세톡시벤조산의 3-히드록시메틸페닐 에스테르(화합물 I-B)의 제조

3-히드록시메틸페놀(10g, 0.08moles)은 트리에틸아민(9.8g, 0.1moles)을 함유하는 톨루엔(50ml)에서 용해된다. 이렇게 수득된 용액에 톨루엔(50ml)에서의 염화아세틸살리실산용액(16g, 0.08moles)이 교반하에서 5°- 10℃ 온도에서 첨가된다. 혼합물은 2시간 동안 교반하에서 상술한 범위의 온도에서 유지되고, 그런 다음 물에 부어지고 그런 다음 디클로로메탄(2 x 100 ml)으로 추출된다. 유기상은 분리되고, 연속해서 25% w/v 탄화칼륨용액, 물, 3% 염산용액 그리고 마지막 다시 물로 세척되고, 그런 다음 황산나트륨으로 무수화되고 용매는 진공하에서 증발된다. 잔여물은 이소프로판올로부터 결정된다. 2-아세톡시벤조산의 3-히드록시메틸페닐에스테르(45.8g, 0.16moles, 수율 80%)가 수득된다.

M.P. : 79°- 81℃.

¹H NMR(CDCl₃) δ(ppm): 2.29(s, 3H); 4.71(s, 2H); 7.07-8.2(m, 방향족, 8H).

실시예 1c

물과 혼합할 수 있는 유기용매에서 2-아세톡시벤조산의 3-히드록시메틸페닐에스테르(화합물 I-B)의 제조

3-히드록시메틸페놀(10g, 0.08moles)이 아세톤(50ml)에 용해된다. 이렇게 수득된 용액에서 분말의 탄산칼륨(22.2g, 0.16moles)이 현탁된다. 현탁액에 아세톤(50ml)에서의 염화아세틸살리실산용액(16g, 0.08moles)이 교반하에서 5°- 10℃ 온도에서 첨가된다. 혼합물은 2시간 동안 교반하에서 상술한 범위의 온도에서 유지되고, 그런 다음 여과되고 용매는 진공하에서 증발된다. 잔여물은 이소프로판올로부터 결정된다. 2-아세톡시벤조산의 3-히드록시메틸페닐에스테르(21.0g, 0.07moles, 수율 91%)가 수득된다.

M.P. : 79°- 81℃.

¹H NMR(CDCl₃) δ(ppm): 2.29(s, 3H); 4.71(s, 2H); 7.07-8.2(m, 방향족, 8H).

실시예 2

황산의 존재하에서 2-아세톡시벤조산의 3-히드록시메틸페닐에스테르의 증기를 내는 질산과의 니트로화에 의해 2-아세톡시벤조산의 3-니트록시메틸페닐에스테르의 제조.

디클로로메탄(25ml)에서의 증기를 내는 질산(3.92g, 62.2mmoles, 히드록시에스테르 I-B의 몰에 대해 3moles) 및 황산 96%(6.10g, 62.2mmoles, 히드록시에스테르 I-B의 몰에 대해 3moles) 용액이 0℃에서 냉각되고 교반 및 질소분위기 하에서 1시간 동안 디클로로메탄 25ml에서의 2-아세톡시벤조산(6g, 20.7mmoles)의 3-히드록시메틸페닐에스테르용액과 혼합된다. 그런 다음, 혼합물은 디클로로메탄(50ml)으로 희석되고 물 및 얼음(100g)에 부어진다. 유기상은 분리되고 물로 세척되고 황산나트륨으로 무수화되고, 용매는 진공하에서 증발된다. 잔여물은 이소프로판올로부터 결정되어 2-아세톡시벤조산의 3-니트록시메틸페닐에스테르(5.6g, 17mmoles, 수율 82%)가 수득된다.

M.P. : 61°- 62℃.

¹H NMR(CDCl₃) δ(ppm): 2.31(s, 3H); 5.44(s, 2H); 7.16-8.22(m, 방향족, 8H).

실시예 2a-2f

2-아세톡시벤조산의 3-히드록시메틸페닐에스테르(I-B) 중간체의 몰에 대한 질산 및 황산의 몰을 변화시키면서 실시예 2가 반복되었다. 다음 표 1에, 화합물 I-B에 대한 사용된 반응물의 몰비 및 2-아세톡시벤조산의 3-니트록시메틸페닐에스테르(I)와 2-아세톡시벤조산의 3-(포밀)페닐에스테르(I-B1) 사이의 상대백분율비가 기록되어 있고, 존재할 때 출발물질(I-B)도 고려되어 있다.

표는, 질산/화합물(I-B)의 몰비가 3이고 황산/화합물 (I-B)의 몰비가 1.5인 경우 최고 수율이 획득된다는 것을 나타낸다.

실시예 3

아세트무수물의 존재하에서 2-아세톡시벤조산의 3-히드록시메틸페닐에스테르의 증기를 내는 질산과의 니트로화에 의한 2-아세톡시벤조산의 3-니트록시메틸페닐에스테르의 제조.

디클로로메탄(25ml)에서의 증기를 내는 질산(1.44g, 22.8mmoles), 아세트무수물(2.33g, 22.8mmoles) 용액이 0℃에서 냉각되고 교반 및 질소분위기 하에서 1시간 동안 디클로로메탄 25ml에서의 2-아세톡시벤조산(6g, 20.7mmoles)의 3-히드록시메틸페닐에스테르용액과 혼합된다. 혼합물은 1시간 동안 20℃까지 가열되고, 그런 다음 디클로로메탄(50ml)으로 희석되고 물 및 얼음(100g)에 부어진다. 유기상은 분리되고 물로 세척되고 황산나트륨으로 무수화되고, 용매는 진공하에서 증발된다. 잔여물은 이소프로판올로부터 결정되어 2-아세톡시벤조산의 3-니트록시메틸페닐에스테르(5.6g, 17mmoles, 수율 82%)가 수득된다.

실시예 4

아세트무수물의 존재하에서 2-아세톡시벤조산의 3-히드록시메틸페닐에스테르(히드록시에스테르와 혼합된 아세트무수물)의 증기를 내는 질산과의 니트로화에 의한 2-아세톡시벤조산의 3-니트록시메틸페닐에스테르의 제조.

디클로로메탄(25ml)에서의 증기를 내는 질산(1.44g, 22.8mmoles) 용액이 0℃에서 냉각되고 교반 및 질소분위기 하에서 1시간 동안 디클로로메탄 25ml에서의 2-아세톡시벤조산(6g, 20.7mmoles)의 3-히드록시메틸페닐에스테르 및 아세트무수물(2.33g, 22.8mmoles) 용액과 혼합된다. 혼합물은 1시간 동안 20℃까지 가열되고, 그런 다음 디클로로메탄(50ml)으로 희석되고 물 및 얼음(100g)에 부어진다. 유기상은 분리되고 물로 세척되고 황산나트륨으로 무수화되고, 용매는 진공하에서 증발된다. 잔여물은 이소프로판올로부터 결정되어 2-아세톡시벤조산의 3-니트록시메틸페닐에스테르(6.42g, 19.5mmoles, 수율 94%)가 제공된다.

실시예 5

메탄술폰산의 존재하에서 2-아세톡시벤조산의 3-히드록시메틸페닐에스테르의 증기를 내는 질산과의 니트로화에 의한 2-아세톡시벤조산의 3-니트록시메틸페닐에스테르의 제조.

디클로로메탄(25ml)에서의 증기를 내는 질산용액(1.44g, 22.8mmoles) 및 메탄술폰산(2.55g, 22.8mmoles)이 0℃에서 냉각되고 교반 및 질소분위기 하에서 1시간 동안 디클로로메탄 25ml에서의 2-아세톡시벤조산(6g, 20.7mmoles)의 3-히드록시메틸페닐에스테르용액과 혼합된다. 혼합물은 디클로로메탄(50ml)으로 희석되고 물 및 얼음(100g)에 부어진다. 유기상은 분리되고 물로 세척되고 황산나트륨으로 무수화되고, 용매는 진공하에서 증발된다. 잔여물은 이소프로판올로부터 결정화되어 2-아세톡시벤조산의 3-니트록시메틸페닐에스테르(2.73g, 8.29mmoles, 수율 40%)가 제공된다.

실시예 6

디클로로메탄(25ml)에서의 증기를 내는 질산용액(990mg, 15.2mmoles) 및 아세트무수물(1.55g, 15.2mmoles)이 0℃에서 냉각되고 교반 및 질소분위기 하에서 1시간 동안 디클로로메탄 25ml에서의 2-아세톡시벤조산(4g, 13.8mmoles)의 3-히드록시메틸페닐에스테르용액과 혼합된다. 혼합물은 1시간 동안 20℃까지 가열되고 그런 다음 디클로로메탄(50ml)으로 희석되고 물 및 얼음(100g)에 부어진다. 유기상은 분리되고 물로 세척되고 황산나트륨으로 무수화되고, 용매는 진공하에서 증발된다. 잔여물은 이소프로판올로부터 결정되어 2-아세톡시벤조산의 3-니트록시메틸페닐에스테르(4.1g, 12.28mmoles, 수율 89%)가 제공된다.

Claims

다음 화학식 (I)의 화합물들의 수득방법으로,

화학식 (I)

(여기서:

R₁은 OCOR₃기이고; 여기서 R₃는 메틸, 에틸 또는 선형 또는 분지형 C₃- C₅알킬, 또는 O 및 N에서 독자적으로 선택되는 헤테로원자들을 함유하는 5 또는 6 원자들을 가지는 포화된 헤테로고리의 잔기이고;

R₂는 수소, 할로겐, 선형 또는 가능할 때 분지형 C₁- C₄알킬, 선형 또는 가능할 때 분지형 C₁- C₄알콕실; 선형 또는 가능할 때 분지형 C₁- C₄퍼플루오로알킬; 모노- 또는 디- (C₁- C₄)알킬아미노임)

상기 방법은 다음 단계들을 포함하는 방법:

a) 염기존재 하에서 유기용매에서 또는 물과 혼합할 수 있거나 혼합할 수 없는 유기용매와 물과의 혼합물에서 히드록시벤질알콜과 다음 화학식 (I-A)의 살리실산 유도체의 할로겐화물을 반응시켜,

화학식 (I-A)

(여기서 Hal = Cl, Br 그리고 R₁ 및 R₂는 상기 지시된 의미를 가짐)

다음 화학식을 가지는 화합물 (I-B)를 제공하는 단계

화학식 (I-B)

(여기서 R₁ 및 R₂는 상기에서 정의된 대로임)

b) 질산과 다른 무기산 또는 유기산 또는 하나나 둘의 유기산들의 무수물과의 증기를 내는 질산에 의해 형성된 혼합물로 비활성 유기용매에서의 무수화 조건에서 화합물 (I-B)을 니트로화하여 화학식 (I)의 니트록시유도체를 제공하는 단계

c) 유기상에 물을 첨가하고, 상들을 분리하고, 건조시키고 유기상을 증발시켜 최종산물을 회수하는 단계.
제1항에 있어서, 단계 a)에서 염기는 무기 또는 유기 염기인 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 단계 a)에서 유기용매들은 C₁-C₄ 지방족알콜들; 방향족 탄화수소들, 지방족 에스테르들, 염화유기용매들, 지방족 및 시클로지방족케톤들인 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 단계 a)에서 반응은, 반응하에서 히드록시벤질알콜 몰들에 대해 할로겐화산 (I-A) 각각의 몰양을 1 내지 2의 범위에서, 염기의 몰양을 0.1 내지 2의 범위에서 이용하여, -20℃ 내지 +50℃의 온도범위에서 실시되는 방법.
제1항에 있어서, 단계 b)에서 니트로화는 -20℃ 내지 +40℃의 온도범위에서 실시되고, 질산의 몰양은 화합물 (I-B)의 몰에 대해 1 내지 6의 비율 사이에 있고, 질산과 다른 무기산 또는 유기산 또는 상기에서 정의된 대로의 유기무수물의 몰양은 화합물 (I-B)의 몰에 대해 0.5 내지 6의 비율을 포함하는 방법.
제5항에 있어서, 니트로화는 히드록시에스테르 (I-B)와 미리 혼합되는 무수물의 존재하에서 실시되고, 그런 다음 결과혼합물은 비활성 유기용매에서의 질산용액에 첨가되는 방법.
제6항에 있어서, 상기 무수물은 아세트무수물인 방법.
제3항에 있어서, 단계 a)에서 반응은, 반응하에서 히드록시벤질알콜 몰들에 대해 할로겐화산 (I-A) 각각의 몰양을 1 내지 2의 범위에서, 염기의 몰양을 0.1 내지 2의 범위에서 이용하여, -20℃ 내지 +50℃의 온도범위에서 실시되는 방법.
제 1항에 있어서, 화학식 (I)에서 R₁은 아세톡시이고 카르복실기에 대해 오르토 위치에 있고, R₂는 수소이고; 에스테르기의 산소가 (니트록시)메틸렌기에 대해서 오르토, 메타 또는 파라 위치에서 (니트록시)메틸렌기로 치환된 방향족 고리에 결합되는 방법.
제 9항에 있어서, R₂는 수소이고; 에스테르기의 산소가 (니트록시)메틸렌기에 대해 메타 위치에서 (니트록시)메틸렌기로 치환된 방향족 고리에 결합되는 방법.
제 4항에 있어서, 단계 a)에서 반응은, 반응하에서 히드록시벤질알콜 몰들에 대해 할로겐화산 (I-A) 각각의 몰양을 1.2 내지 1.5의 범위에서, 염기의 몰양을 0.5 내지 2의 범위에서 이용하여, -20℃ 내지 +50℃의 온도범위에서 실시되는 방법.
제5항에 있어서, 단계 b)에서 니트로화는 -20℃ 내지 +40℃의 온도범위에서 실시되고, 질산의 몰양은 화합물 (I-B)의 몰에 대해 1 내지 3의 비율 사이에 있고, 질산과 다른 무기산 또는 유기산 또는 상기에서 정의된 대로의 유기무수물의 몰양은 화합물 (I-B)의 몰에 대해 1 내지 3의 비율을 포함하는 방법.
제8항에 있어서, 단계 a)에서 반응은, 반응하에서 히드록시벤질알콜 몰들에 대해 할로겐화산 (I-A) 각각의 몰양을 1.2 내지 1.5의 범위에서, 염기의 몰양을 0.5 내지 2의 범위에서 이용하여, -20℃ 내지 +50℃의 온도범위에서 실시되는 방법.