JPH0741453A - キノン類の製造法および中間体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 トロンボキサンA₂合成酵素阻害剤、トロンボ
キサンA₂受容体拮抗剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、
活性酸素消去剤、抗喘息剤、肝疾患治療剤などとして有
用なキノン誘導体の工業的に優れた製造法、およびその
製造にあたり有用な中間体４−アルコキシフェノール誘
導体を提供する。 【構成】 出発原料として一般式Ｉ、の４−アルコキシ
フェノール誘導体を用いて酸化して、一般式II、のキノ
ン誘導体を製造する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は特開昭63-45257号公報、
特願平 4-49712号公報等に開示されている、トロンボキ
サンA₂合成酵素阻害剤、トロンボキサンA₂受容体拮抗
剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、活性酸素消去剤、抗
喘息剤、肝疾患治療剤などとして有用なキノン類(II)の
製造法、およびその製造にあたり有用な中間体に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】従来キノン類(II)は、特開昭63-45257号
公報、特願平 4-49712号公報等に記載されているよう
に、対応するヒドロキノンを空気、酸素、フレミー塩、
塩化第二鉄、硫酸第二鉄、過酸化水素、過酸などの温和
な酸化剤で酸化するか、または対応するヒドロキノンの
ジアルコキシ誘導体を、酸化銀あるいは硝酸第二セリウ
ムアンモニウム等で酸化して得られることが知られてい
る。

【０００３】

【本発明が解決しようとする問題点】従来のキノン類(I
I)の製造法においては、ヒドロキノン類を出発物質とす
る場合、ヒドロキノン類自体が非常に酸化されやすく不
安定であり、保存性が極めて悪かった。このためヒドロ
キノン類を製造した後、保存せずに直ちに次反応に移る
必要があり、要時調製しなければならず、工業的に適し
た方法とは言えなかった。さらに保存中に生成した各種
分解生成物も反応系に持ち込まれるため、最終生成物の
精製に多大な労力・資源・エネルギーが必要であり経済
的にも難点があった。

【０００４】一方ヒドロキノンのジアルコキシ誘導体は
安定であるため、前述のようなヒドロキノン類が有する
欠点はないが、逆にその安定性故に反応性が低く、例え
ば硝酸第二セリウムアンモニウムを酸化剤とした場合、
目的とするキノン類(II)の収率が約45〜65％と低かっ
た。また酸化銀は非常に高価であり、工業的に大量に使
用することはできなかった。

【０００５】このように従来の方法では、酸化して目的
化合物を得るにあたり、ヒドロキノン類を出発物質とす
る場合には原料の保存性ならびに操作性が劣り、ヒドロ
キノンのジアルコキシ誘導体を出発物質とする場合には
収率が低い問題点があり、いずれも工業的製法としては
不十分であった。このような背景から、適度な安定性と
反応性を有する出発物質からキノン類(II)を製造でき
る、工業的に優れた製造法が望まれていた。

【０００６】

【課題を解決するための手段】そこで本発明者らは、上
記従来法の問題点の改善を目指して鋭意研究を重ねてき
た。その結果、出発原料として４−アルコキシフェノー
ル誘導体(I) を用いて酸化することにより、所期の目的
を達成してキノン類(II)を工業的に製造できることを見
い出し本発明を完成した。本発明における反応経路の概
略は、下記化学反応式により示される。

【０００７】

【化１５】

【０００８】したがって本発明の目的は、トロンボキサ
ンA₂合成酵素阻害剤、トロンボキサンA₂受容体拮抗剤、
５−リポキシゲナーゼ阻害剤、活性酸素消去剤、抗喘息
剤、肝疾患治療剤などとして有用なキノン類(II)の工業
的に優れた製造法、およびその製造にあたり有用な中間
体を提供することにある。

【０００９】本発明における４−アルコキシフェノール
誘導体(I) は下記一般式で表される。

【００１０】

【化１６】

【００１１】式中Ｒ¹ は低級アルキル基、シクロアルキ
ル基、低級アルコキシアルキル基、低級ハロゲン化アル
キル基、アリル基、アリール基、アラルキル基、シクロ
エーテル基、低級アルキルシリル基またはアリールシリ
ル基を意味する。さらに詳しくは、低級アルキル基とし
て例えばメチル基、エチル基、n-プロピル基、i-プロピ
ル基、n-ブチル基、i-ブチル基、t-ブチル基、アミル
基、ヘキシル基等の炭素数１〜６のアルキル基を、シク
ロアルキル基として例えばシクロプロピル基、シクロブ
チル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等を、低
級アルコキシアルキル基として例えばメトキシメチル
基、エトキシメチル基、プロポキシメチル基、メトキシ
エチル基、エトキシエチル基、プロポキシエチル基、メ
トキシプロピル基、エトキシプロピル基、プロポキシプ
ロピル基等の上記低級アルキル基に対応する低級アルコ
キシ基で置換された炭素数１〜６のアルキル基を、低級
ハロゲン化アルキル基として例えばクロロメチル基、ジ
クロロメチル基、トリクロロメチル基、フルオロメチル
基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、１−
クロロエチル基、２−クロロエチル基、１，１−ジクロ
ロエチル基、１，２−ジクロロエチル基、２，２−ジク
ロロエチル基等を、アリル基とは式 -CH₂-CH=CH₂で表さ
れる基を、アリール基として例えばフェニル基、クロロ
フェニル基、ニトロフェニル基、トルイル基、キシリル
基等を、アラルキル基として例えばベンジル基、メチル
ベンジル基、ジメチルベンジル基、ニトロベンジル基、
フェネチル基等を、シクロエーテル基として例えばテト
ラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基等を、低
級アルキルシリル基として例えばトリメチルシリル基、
トリエチルシリル基等を、アリールシリル基として例え
ばトリフェニルシリル基等を挙げることができる。

【００１２】Ｒ² は同一または相異なる水素原子、低級
アルキル基または低級アルコキシ基を意味する。また隣
り合った２つのＲ² で飽和環または芳香環を形成しても
よい。またＲ² における低級アルキル基または低級アル
コキシ基の具体例は、前記Ｒ¹ における具体例と同一で
ある。さらに隣り合った２つのＲ² で飽和環または芳香
環を形成した場合、具体的には例えば無置換または置換
されていてもよい１，２，３，４−テトラヒドロナフタ
レン、インダン、ナフタレン、インデン等を挙げること
ができる。

【００１３】Ｒ³ は水素原子、低級アルキル基、低級ア
ルコキシ基、下記一般式で表される基、

【００１４】

【化１７】

【００１５】または下記一般式で表される基

【００１６】

【化１８】

【００１７】を意味する。またＲ³ における低級アルキ
ル基または低級アルコキシ基の具体例も、前記Ｒ¹ の場
合と同一である。さらに［化１７］あるいは［化１８］
で示される置換基において、n は１〜10の整数を意味す
る。なおこれらの置換基を有する４−アルコキシフェノ
ール誘導体(I) は、特開昭63-45257号公報、特願平4-49
712 号公報等に記載されている方法に従って製造するこ
とができる。

【００１８】４−アルコキシフェノール誘導体(I) とし
てさらに具体的には、例えば下記化合物を挙げることが
できるが、本発明における４−アルコキシフェノール誘
導体(I) はこれらに限定されない。

【００１９】(1) ３−（２’−ヒドロキシ−４’，５’
−ジメトキシ−３’，６’−ジメチルフェニル）−２−
［５”−（３”’−ピリジル）ペンチル］−２−プロペ
ン酸 (2) ３−（２’−ヒドロキシ−４’，５’−ジメトキシ
−３’，６’−ジメチルフェニル）−２−［４”−
（３”’−ピリジル）ブチル］−２−プロペン酸 (3) ３−（２’−ヒドロキシ−４’，５’−ジメトキシ
−３’，６’−ジメチルフェニル）−２−［６”−
（３”’−ピリジル）ヘキシル］−２−プロペン酸 (4) ３，６−ジメチル−２−（３’−ピリジル）メチル
−４−メトキシフェノール (5) ３，６−ジメチル−２−［２’−（３”−ピリジ
ル）エチル］−４−メトキシフェノール (6) ３，６−ジメチル−２−［３’−（３”−ピリジ
ル）プロピル］−４−メトキシフェノール (7) ２，５，６−トリメチル−４−メトキシフェノール (8) ４，５，６−トリメトキシ−２−メチルフェノール (9) ２−メチル−４−メトキシ−１−ナフトール

【００２０】また本発明において、キノン類(II)は下記
一般式で表される。

【００２１】

【化１９】

【００２２】式中におけるＲ² 、Ｒ³ は前記の４−アル
コキシフェノール誘導体(I) における定義と同一であ
り、置換基として同様な具体例を挙げることができる。
キノン類(II)としてさらに具体的には、例えば下記化合
物を挙げることができるが、本発明におけるキノン類(I
I)はこれらに限定されない。

【００２３】(1) ３−（２’−メトキシ−３’，６’−
ジメチル−１’，４’−ベンゾキノン−５’−イル）−
２−［５”−（３”’−ピリジル）ペンチル］−２−プ
ロペン酸 (2) ３−（２’−メトキシ−３’，６’−ジメチル−
１’，４’−ベンゾキノン−５’−イル）−２−［４”
−（３”’−ピリジル）ブチル］−２−プロペン酸 (3) ３−（２’−メトキシ−３’，６’−ジメチル−
１’，４’−ベンゾキノン−５’−イル）−２−［６”
−（３”’−ピリジル）ヘキシル］−２−プロペン酸 (4) ２，６−ジメチル−３−（３’−ピリジル）メチル
−１，４−ベンゾキノン(5) ２，６−ジメチル−３−
［２’−（３”−ピリジル）エチル］−１，４−ベンゾ
キノン (6) ２，６−ジメチル−３−［３’−（３”−ピリジ
ル）プロピル］−１，４−ベンゾキノン (7) ２，３，５−トリメチル−１，４−ベンゾキノン (8) ２，３−ジメトキシ−５−メチル−１，４−ベンゾ
キノン (9) ２−メチル−１，４−ナフトキノン

【００２４】次に本発明における、２−アルケニル−４
−アルコキシフェノール誘導体(III) および２−アルケ
ニル−１，４−ベンゾキノン類(IV)は、それぞれ下記一
般式で表される。

【００２５】

【化２０】

【００２６】

【化２１】

【００２７】これらの化合物の一般式中におけるＲ¹ 、
Ｒ² および nは、前記４−アルコキシフェノール誘導体
(I) の場合と同様の意味を有する。化合物(III) はさら
に具体的には、４−アルコキシフェノール誘導体(I) の
Ｒ³ が、前記の式［化１７］で表される基で置換された
ものである。

【００２８】次に本発明におけるヒドロキシベンズアル
デヒド誘導体(V) は下記一般式で表される。

【００２９】

【化２２】

【００３０】式中Ｒ¹ およびＲ² は、前記４−アルコキ
シフェノール誘導体(I) の場合と同様の意味を有する。
さらにヒドロキシベンズアルデヒド誘導体(V) の代表例
として、例えば下記化合物を挙げることができるが、本
発明におけるヒドロキシベンズアルデヒド誘導体(V) は
これらに限定されない。 (1) ２−ヒドロキシ−４，５−ジメトキシ−３，６−ジ
メチルベンズアルデヒド (2) ６−ヒドロキシ−３−メトキシ−２，４−ジメチル
ベンズアルデヒド (3) ２−ヒドロキシ−５−メトキシ−３，４，６−トリ
メチルベンズアルデヒド (4) ２−ヒドロキシ−３，４，５−トリメトキシ−６−
メチルベンズアルデヒド (5) １−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−メチル−２−
ナフトアルデヒド

【００３１】本発明において有機リン化合物(VI)および
(VII) は、それぞれ下記一般式で表される。

【００３２】

【化２３】

【００３３】

【化２４】

【００３４】これらの有機リン化合物は、一般にウィテ
ィッヒ・ホーナー・エモンズ(Wittig Horner Emmons)試
薬あるいはウィティッヒ(Wittig)試薬と呼ばれるオレフ
ィン合成に用いられる化合物であり、式中Ｒ⁴ は低級ア
ルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシアルキル
基、低級ハロゲン化アルキル基、アリル基、アリール
基、アラルキル基、シクロエーテル基、低級アルキルシ
リル基またはアリールシリル基を意味する。またＲ⁵ は
低級アルコキシ基を意味する。これらの置換基としてさ
らに具体的には、前記４−アルコキシフェノール誘導体
(I) のＲ¹ 、Ｒ²において示した例と同様な具体例を挙
げることができるが、メトキシ基、エトキシ基またはプ
ロポキシ基がより好ましい。またＲ⁶ は低級アルキル基
またはアリール基を意味する。さらに具体的には、前記
４−アルコキシフェノール誘導体(I) のＲ¹ 、Ｒ² にお
いて示した例と同様な具体例を挙げることができるが、
メチル基、エチル基またはフェニル基がより好ましい。
また nは１〜１０の整数を意味する。これらの有機リン
化合物は、特願平4-49712 号公報に記載されている方法
に従って製造することができる。

【００３５】次に、本発明にかかるエステル側鎖フェノ
ール誘導体(VIII)は、下記一般式で表される。

【００３６】

【化２５】

【００３７】式中Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ⁴ 、n は前記と同様の
意味を有する。さらにエステル側鎖フェノール誘導体(V
III)の代表例として、例えば下記化合物を挙げることが
できるが、本発明におけるエステル側鎖フェノール誘導
体(VIII)はこれらに限定されない。 (1) ３−（２’−ヒドロキシ−４’，５’−ジメトキシ
−３’，６’−ジメチルフェニル）−２−［５”−
（３”’−ピリジル）ペンチル］−２−プロペン酸エチ
ル (2) ３−（２’−ヒドロキシ−４’，５’−ジメトキシ
−３’，６’−ジメチルフェニル）−２−［４”−
（３”’−ピリジル）ブチル］−２−プロペン酸エチル (3) ３−（２’−ヒドロキシ−４’，５’−ジメトキシ
−３’，６’−ジメチルフェニル）−２−［６”−
（３”’−ピリジル）ヘキシル］−２−プロペン酸エチ
ル (4) ３−（２’−ヒドロキシ−５’−メトキシ−３’，
４’，６’−トリメチルフェニル）−２−［５”−
（３”’−ピリジル）ペンチル］−２−プロペン酸エチ
ル (5) ３−（２’−ヒドロキシ−３’，４’，５’−トリ
メトキシ−６’−メチルフェニル）−２−［５”−
（３”’−ピリジル）ペンチル］−２−プロペン酸エチ
ル (6) ３−（１’−ヒドロキシ−４’−メトキシ−３’−
メチルナフト−２’−イル）−２−［５”−（３”’−
ピリジル）ペンチル］−２−プロペン酸エチル

【００３８】さらに、本発明にかかるジアルコキシベン
ズアルデヒド誘導体(IX)は、下記一般式で表される。

【００３９】

【化２６】

【００４０】式中Ｒ¹ 、Ｒ² は前記と同様の意味を有す
る。またジアルコキシベンズアルデヒド誘導体(IX)の代
表例として、例えば下記化合物を挙げることができる
が、本発明におけるジアルコキシベンズアルデヒド誘導
体(IX)はこれらに限定されない。 (1) ２，４，５−トリメトキシ−３，６−ジメチルベン
ズアルデヒド (2) ３，６−ジメトキシ−２，４−ジメチルベンズアル
デヒド (3) ２，５−ジメトキシ−３，４，６−トリメチルベン
ズアルデヒド (4) ２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルベン
ズアルデヒド (5) １，４−ジメトキシ−３−メチル−２−ナフトアル
デヒド

【００４１】なお本発明におけるなお出発物質であるジ
アルコキシベンズアルデヒド誘導体(IX)は公知物質であ
り、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティ(J.Che
m.Soc.),Perkin Translation 1,(11),1353-4(1974). ま
たは同誌,Perkin Translation 1,(19),1979-85(1975).
に記載された方法に従って製造することができる。

【００４２】次に本発明にかかる製法の各工程につい
て、以下に詳しく述べる（前記化学反応式［化１５］参
照）。工程１ 本工程は、ジアルコキシベンズアルデヒド誘導体(IX)を
ルイス酸で処理して脱メトキシ化し、ヒドロキシベンズ
アルデヒド誘導体(V) を製造する工程である。一般的に
は、ヘルベチカ・キミカ・アクタ(Helvetica Chimica A
cta),47(7),2031-2037,1964.、テトラヘドロン・レター
ズ(Tetrahedron Letters),1966(35),4153-4159. または
テトラヘドロン(Tetrahedron),9,139-144,1960. 等に記
載された方法に従って実施することができるが、本発明
においては、ジアルコキシベンズアルデヒド誘導体(IX)
を溶媒に溶解し、冷却下ルイス酸を加え、反応液を水に
加えることにより製造することができる。

【００４３】溶媒としては、ジアルコキシベンズアルデ
ヒド誘導体(IX)あるいはルイス酸に対して不活性なもの
であれば限定されない。具体例としては、例えば塩化メ
チレン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタ
ン、1,1,1-トリクロロエタン、1,1,2-トリクロロエタ
ン、トリクレン、1,1,1,2-テトラクロロエタン、1,1,2,
2-テトラクロロエタン、1-クロロプロパン、2-クロロプ
ロパン、1,1-ジクロロプロパン、1,2-ジクロロプロパ
ン、1,3-ジクロロプロパン、2,2-ジクロロプロパン、ニ
トロメタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ニトロベ
ンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、テトラヒ
ドロフラン、1,2-ジメトキシエタン、エチルエーテル、
イソプロピルエーテル、ブチルエーテル、酢酸メチル、
酢酸エチル、酢酸プロピル、プロピオン酸メチル、プロ
ピオン酸エチル、酪酸メチル、酪酸エチル、1,4-ジオキ
サン、1,3-ジオキソラン等を挙げることができるが、好
ましくは塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン、1,1,1-ト
リクロロエタン、1,1,2-トリクロロエタン、トリクレ
ン、1,2-ジクロロプロパン、1,3-ジクロロプロパン、2,
2-ジクロロプロパン、ベンゼン、トルエン、キシレン、
ニトロベンゼン、クロロベンゼンであり、さらに好まし
くは塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン、1,1,1-トリク
ロロエタン、1,1,2-トリクロロエタン、トリクレン、ニ
トロベンゼン、クロロベンゼンである。

【００４４】溶媒の使用量は限定されないが、通常はジ
アルコキシベンズアルデヒド誘導体(IX)の１重量に対し
て約 0.5〜100 容を、好ましくは約 0.5〜50容を、さら
に好ましくは約 1〜20容を用いる。なお溶媒は単独でも
２種類以上の混合物を用いてもいずれでもよい。

【００４５】また本発明におけるルイス酸の具体例とし
ては、例えば四塩化チタン、塩化アルミニウム、塩化第
二スズ、塩化亜鉛、塩化第二鉄または三フッ化ホウ素・
エーテル錯体等を挙げることができる。触媒の使用量は
限定されないが、通常はジアルコキシベンズアルデヒド
誘導体(IX)に対して約 0.1〜10当量を、好ましくは約0.
5〜7 当量を、さらに好ましくは約 1〜5 当量を使用す
る。

【００４６】本工程の反応温度は -40℃〜溶媒還流温度
において行うことができるが、氷冷下にルイス酸を加
え、その後加熱還流することが好ましい。また反応は通
常１〜12時間程度で終了する。

【００４７】なお生成したヒドロキシベンズアルデヒド
誘導体(V) は、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー等の常法により精製することができる。

【００４８】工程２ この工程は、工程１で得られたヒドロキシベンズアルデ
ヒド誘導体(V) 等の４−アルコキシ−１−ヒドロキシベ
ンズアルデヒド誘導体と、有機リン化合物(VI)または(V
II) を反応させて、エステル側鎖フェノール誘導体(VII
I)を製造する工程である。一般的にはシンセティック・
コミュニケーションズ(Synthetic Communications),18
(11),1241-1245,1988. あるいはテトラヘドロン・レタ
ーズ(Tetrahedron Letters),26(1),53-56,1985. 等に記
載されたウィティッヒ・ホーナー・エモンズ(Wittig Ho
rner Emmons)反応、あるいはウィティッヒ(Wittig)反応
の常法に準じて実施することができる。

【００４９】すなわち有機リン化合物(VI)を用いる場合
には、溶媒に有機リン化合物(VI)を溶解または懸濁し、
窒素気流・氷冷下に塩基を加え、次いでヒドロキシベン
ズアルデヒド誘導体(V) を加えて製造することができ
る。

【００５０】ここで用いる溶媒としては、有機リン化合
物(VI)、塩基あるいはヒドロキシベンズアルデヒド誘導
体(V) に対して不活性な溶媒であれば限定されないが、
具体例としては、例えばテトラヒドロフラン、N,N-ジメ
チルホルムアミド、ビス（2-メトキシエチル）エーテ
ル、ジメチルスルホキシド、1,2-ジメトキシエタン、1,
4-ジオキサン、1,3-ジオキソラン、n-ヘキサン、ペンタ
ン、オクタン、石油エーテル、ベンゼン、トルエン、キ
シレン等を挙げることができるが、好ましくはテトラヒ
ドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド、ビス（2-メト
キシエチル）エーテル、ジメチルスルホキシド、1,2-ジ
メトキシエタンである。溶媒の使用量は限定されない
が、通常は４−アルコキシ−１−ヒドロキシベンズアル
デヒド誘導体の１重量に対して、約 0.5〜100 容を用い
るが、好ましくは約 0.5〜50容を、さらに好ましくは約
1〜20容を用いる。なお溶媒は単独でも２種類以上の混
合物を用いてもいずれでもよい。

【００５１】また有機リン化合物(VI)を反応させる際に
用いる塩基としては、具体的には、例えば炭酸セシウ
ム、相間移動触媒、炭酸カリウムと相間移動触媒、炭酸
水素カリウムと相間移動触媒、フッ化カリウムと相間移
動触媒、炭酸ナトリウムと相間移動触媒、炭酸リチウム
と相間移動触媒、炭酸水素ナトリウムと相間移動触媒、
水酸化バリウムと相間移動触媒等を挙げることができ
る。ここで本発明における相間移動触媒とは、陰イオン
移動性の４級アンモニウム塩またはホスホニウム塩であ
れば限定されないが、具体的には例えば臭化テトラ−n-
ブチルアンモニウム、ヨウ化テトラ−n-ブチルアンモニ
ウム、ヨウ化テトラメチルアンモニウム、塩化ベンジル
トリメチルアンモニウム、ヨウ化N-メチルピリジニウ
ム、塩化テトラメチル−2-ブチルアンモニウム、臭化t-
ブチルエチルジメチルアンモニウム、塩化トリメチルシ
クロプロピルアンモニウム、ヨウ化トリエチルメチルホ
スホニウム、臭化テトラ−n-ブチルホスホニウム、臭化
ベンジルトリフェニルホスホニウム、ヨウ化メチルトリ
フェノキシホスホニウム等を挙げることができる。塩基
の使用量は限定されないが、通常は有機リン化合物(VI)
に対して約 0.8〜5 当量を、好ましくは約 0.9〜3 当量
を、さらに好ましくは約 1〜2 当量を使用する。なお相
間移動触媒の使用量も限定されないが、通常は触媒量で
よい。

【００５２】反応温度は -40℃〜溶媒還流温度において
行うことができるが、氷冷下内温を-20〜10℃に保ちな
がら塩基、続いて４−アルコキシ−１−ヒドロキシベン
ズアルデヒド誘導体を加え、その後さらに溶媒還流温度
で行うことが好ましい。また反応は、通常１〜24時間程
度で終了する。

【００５３】一方、有機リン化合物(VII) を用いる場合
には、溶媒に有機リン化合物(VII)を溶解または懸濁
し、必要により窒素気流下に、４−アルコキシ−１−ヒ
ドロキシベンズアルデヒド誘導体を加えて製造すること
ができる。

【００５４】反応温度は -40〜溶媒還流温度において行
うことができる。また反応は通常10分〜６時間程度で終
了する。また得られたエステル側鎖フェノール誘導体(V
III)の粗生成物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー等の常法により精製することができる。

【００５５】工程３ 工程３は、工程２で得られたエステル側鎖フェノール誘
導体(VIII)を加水分解して、２−アルケニル−４−アル
コキシフェノール誘導体(III) 等の４−アルコキシフェ
ノール誘導体(I) を製造する工程である。本工程はエス
テルを加水分解する際の常法に従い、塩基性または酸性
条件下に実施することができる。

【００５６】工程４ 本工程は、２−アルケニル−４−アルコキシフェノール
誘導体(III) 等の４−アルコキシフェノール誘導体(I)
を酸化してキノン類(II)とする工程である。具体的には
４−アルコキシフェノール誘導体(I) を溶媒に溶解もし
くは懸濁し、酸化剤として硝酸、塩化第二鉄、硝酸第二
セリウムアンモニウム、硫酸第二セリウム、空気−塩化
第二銅、酸化銀から選ばれた１種以上を用いて酸化する
工程である。

【００５７】酸化剤として硝酸を用いる場合、硝酸の濃
度は限定されず、いずれの濃度の硝酸でも使用すること
ができる。また硝酸の使用量も限定されないが、通常は
４−アルコキシフェノール誘導体(I) に対して約 1〜50
当量を、好ましくは約 5〜40当量を、さらに好ましくは
約10〜30当量を用いる。また溶媒は使用しても無使用で
もいずれでもよいが、使用する場合の具体例としては、
例えば水、酢酸、トリフルオロ酢酸等を挙げることがで
きる。溶媒の使用量も限定されないが、通常は４−アル
コキシフェノール誘導体(I) の１重量に対して、約 0.5
〜100 容を用いるが、好ましくは約 0.5〜50容を、さら
に好ましくは約 1〜20容を用いる。なお溶媒は単独でも
２種類以上の混合物を用いてもいずれでもよい。本反応
は発熱反応であるため、冷却下に硝酸を滴下し、その後
さらに室温で行うことが好ましい。反応時間は、硝酸を
滴下後、通常１分〜２時間程度で終了する。

【００５８】塩化第二鉄を用いる場合には、４−アルコ
キシフェノール誘導体(I) を溶媒に溶解し、そこに塩化
第二鉄の水溶液またはアルコール溶液を加えて反応させ
る。塩化第二鉄の使用量は限定されないが、通常は４−
アルコキシフェノール誘導体(I) に対して約 1〜50当量
を、好ましくは約 1.5〜30当量を、さらに好ましくは約
2〜10当量を用いる。さらに塩化第二鉄には無水物、６
水和物等が市販されているが、本発明においてはいずれ
でもよく限定されない。また本発明には溶媒を用いるが
含水溶媒が好ましく、具体例としては、例えば水、メタ
ノール、エタノール、プロパノール、酢酸メチル、酢酸
エチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル、酪
酸メチル、酪酸エチル、アセトニトリル等を挙げること
ができる。溶媒の使用量は限定されないが、通常は４−
アルコキシフェノール誘導体(I)の１重量に対して、約
0.5〜100 容を用いるが、好ましくは約 0.5〜50容を、
さらに好ましくは約 1〜20容を用いる。なお溶媒は単独
でも２種類以上の混合物を用いてもいずれでもよい。本
反応は -40℃〜溶媒還流下において実施することができ
るが、通常は室温で実施できる。また反応時間は通常30
分〜12時間程度で終了する。

【００５９】硝酸第二セリウムアンモニウムを用いる場
合には、４−アルコキシフェノール誘導体(I) を溶媒に
溶解し、そこに硝酸第二セリウムアンモニウムの水溶液
またはアルコール溶液を加えて反応させる。硝酸第二セ
リウムアンモニウムの使用量は限定されないが、通常は
４−アルコキシフェノール誘導体(I) に対して約 1〜50
当量を、好ましくは約 1.2〜30当量を、さらに好ましく
は約 1.5〜10当量を用いる。また本反応には溶媒を用い
るが含水溶媒が好ましく、具体例としては、例えば水、
メタノール、エタノール、プロパノール、アセトニトリ
ル、ピリジン、1,4-ジオキサン、1,3-ジオキソラン、酢
酸メチル、酢酸エチル、プロピオン酸メチル、プロピオ
ン酸エチル、酪酸メチル、酪酸エチル等を挙げることが
できるが、アセトニトリル、酢酸エチル、水がより好ま
しい。溶媒の使用量は限定されないが、通常は４−アル
コキシフェノール誘導体(I) の１重量に対して、約 0.5
〜100 容を用いるが、好ましくは約 0.5〜50容を、さら
に好ましくは約 1〜20容を用いる。なお溶媒は単独でも
２種類以上の混合物を用いてもいずれでもよい。本反応
は -40℃〜溶媒還流下において実施することができる
が、通常は氷冷下に実施するのが好ましい。また反応時
間は通常 5分〜６時間程度で終了する。

【００６０】硫酸第二セリウムを用いる場合には、４−
アルコキシフェノール誘導体(I) を溶媒に溶解し、そこ
に硫酸第二セリウムまたはその溶液を加えて反応させ
る。硫酸第二セリウムには各種水和物があるが、本発明
においては限定されず、いずれでも利用することができ
る。硫酸第二セリウムの使用量は限定されないが、通常
は４−アルコキシフェノール誘導体(I) に対して約１〜
50当量を、好ましくは約1.2〜30当量を、さらに好まし
くは約 1.5〜10当量を用いる。また本反応には溶媒を用
いるが含水溶媒が好ましく、具体例として、例えば水、
メタノール、エタノール、プロパノール、アセトニトリ
ル、ピリジン、1,4-ジオキサン、1,3-ジオキソラン、酢
酸エチル、酢酸メチル、プロピオン酸メチル、プロピオ
ン酸エチル、酪酸メチル、酪酸エチル等を挙げることが
できるが、酢酸エチル、酢酸メチル、アセトニトリル、
メタノール、ピリジン、水がより好ましい。溶媒の使用
量は限定されないが、通常は４−アルコキシフェノール
誘導体(I) の１重量に対して約 0.5〜100 容を、好まし
くは約 0.5〜50容を、さらに好ましくは約 1〜20容を用
いる。なお溶媒は単独でも、２種類以上の混合物を用い
てもいずれでもよい。本反応は氷冷〜溶媒還流下におい
て行うことができるが、通常は室温にて実施できる。ま
た反応時間は通常30分〜 6時間程度で終了する。

【００６１】空気−塩化第二銅を用いる場合には、４−
アルコキシフェノール誘導体(I) を溶媒に溶解または懸
濁し、塩化第二銅に、触媒として塩酸ヒドロキシルアミ
ンと酸、オキシムと酸またはアミンと酸の１種以上を加
え、そこに空気を吹き込んで反応させる。

【００６２】本反応に用いる溶媒は具体例として、例え
ば水、メタノール、エタノール、n-プロパノール、i-プ
ロパノール、アセトニトリル、ピリジン、1,4-ジオキサ
ン、1,3-ジオキソラン、酢酸エチル、酢酸メチル、プロ
ピオン酸メチル、プロピオン酸エチル、酪酸メチル、酪
酸エチル等を挙げることができるが、水、n-プロパノー
ル、i-プロパノール、酢酸エチル、酢酸メチル、アセト
ニトリル、メタノール、ピリジンがより好ましい。溶媒
の使用量は限定されないが、通常は４−アルコキシフェ
ノール誘導体(I) の１重量に対して約 0.5〜100 容を、
好ましくは約 0.5〜50容を、さらに好ましくは約 1〜20
容を用いる。なお溶媒は単独でも、２種類以上の混合物
を用いてもいずれでもよい。

【００６３】また塩化第二銅の使用量は限定されない
が、通常は４−アルコキシフェノール誘導体(I) に対し
て約 0.1〜20当量を、好ましくは約 0.5〜10当量を、さ
らに好ましくは約 0.8〜5 当量を用いる。

【００６４】触媒として塩酸ヒドロキシルアミンと酸を
用いる場合には、塩酸ヒドロキシルアミンの使用量は限
定されないが、通常は４−アルコキシフェノール誘導体
(I)に対して約 0.5〜50当量を、好ましくは約１〜30当
量を、さらに好ましくは約 1.5〜10当量を用いる。酸は
必要に応じて添加すればよく、使用量は限定されない。
なお本発明における酸とは、具体的には例えば塩酸、硫
酸、硝酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、リン
酸等の無機酸、またはメタンスルホン酸、エタンスルホ
ン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、カ
ンファースルホン酸等のスルホン酸等を挙げることがで
きる。

【００６５】触媒としてオキシムと酸を用いる場合、オ
キシムとは具体的には、例えばアセトンオキシム、２−
ブタノンオキシム、２−ペンタノンオキシム、３−ペン
タノンオキシム、シクロペンタノンオキシム、シクロヘ
キサノンオキシム、アセトフェノンオキシム、ベンゾフ
ェノンオキシム等を挙げることができる。オキシムの使
用量は限定されないが、通常は４−アルコキシフェノー
ル誘導体(I) に対して約 0.5〜50当量を、好ましくは約
１〜30当量を、さらに好ましくは約 1.5〜10当量を用い
る。さらに酸は、オキシムとの塩を形成していてもよい
し、フリーのオキシムに別途添加してもよい。酸の使用
量は通常はオキシムに対して約１〜30当量を使用する。
なお本発明における酸とは、前記の塩酸ヒドロキシルア
ミンの場合における酸と同様である。

【００６６】触媒としてアミンと酸を用いる場合、本発
明におけるアミンとはアルキルアミンまたはアリールア
ミンを意味し、さらに具体的には、アルキルアミンとし
て例えばメチルアミン、エチルアミン、プロピルアミ
ン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミ
ン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピ
ルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ト
リエタノールアミン等を、アリールアミンとして例えば
ピリジン、N,N-ジメチルアニリン、イミダゾール等を挙
げることができる。アミンの使用量は限定されないが、
通常は４−アルコキシフェノール誘導体(I) に対して約
0.5〜50当量を、好ましくは約１〜30当量を、さらに好
ましくは約 1.5〜10当量を用いる。さらに酸は、アミン
との塩を形成していてもよいし、フリーのアミンに別途
添加してもよい。酸の使用量は通常はアミンに対して約
１〜30当量を使用する。なお本発明における酸とは、前
記の塩酸ヒドロキシルアミンの場合における酸と同様で
ある。

【００６７】本反応はいずれの触媒を用いた場合でも、
氷冷〜溶媒還流下において行うことができるが、通常は
室温にて実施できる。また反応時間は通常30分〜 6時間
程度で終了する。

【００６８】酸化銀を用いる場合には、４−アルコキシ
フェノール誘導体(I) を溶媒に溶解し、酸化銀と脱水剤
を加えて室温で攪拌する。本発明における脱水剤とは、
例えばモレキュラーシーブス、酸化カルシウム等を挙げ
ることができ、その使用量は限定されない。また本反応
には溶媒を用いる溶媒の具体例としては、例えばエチル
エーテル、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、1,2-ジメトキシエタン、1,4-ジオキサン、1,3-ジオ
キソラン、酢酸エチル、酢酸メチル、プロピオン酸メチ
ル、プロピオン酸エチル、酪酸メチル、酪酸エチル、ア
セトン、アセトニトリル、ピリジン、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン等を挙げることができるが、エチルエーテ
ル、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、1,2-
ジメトキシエタン、酢酸エチル、酢酸メチル、ピリジン
がより好ましい。溶媒の使用量は限定されないが、通常
は４−アルコキシフェノール誘導体(I) の１重量に対し
て約0.5〜100 容を、好ましくは約 0.5〜50容を、さら
に好ましくは約 1〜20容を用いる。なお溶媒は単独で
も、２種類以上の混合物を用いてもいずれでもよい。本
反応は室温〜溶媒還流下において行うことができるが、
通常は室温にて実施できる。また反応時間は通常１〜24
時間程度で終了する。

【００６９】次に下記一般式を有する４−アルコキシフ
ェノール誘導体(X) は新規化合物であり、キノン類(II)
を製造するにあたり、中間体として有用である。

【００７０】

【化２７】

【００７１】式中Ｒ¹ 、Ｒ² は前記と同様の意味を有す
る。Ｒ⁷ は水素原子、ホルミル基、低級アルキル基、低
級アルコキシアルキル基、下記一般式で表される基

【００７２】

【化２８】

【００７３】（式中 nは前記と同様の意味を有し、Ｒ⁸
は水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、低級
アルコキシアルキル基、低級ハロゲン化アルキル基、ア
リル基、アリール基、アラルキル基、シクロエーテル
基、低級アルキルシリル基またはアリールシリル基を意
味する。）、または下記一般式で表される基

【００７４】

【化２９】

【００７５】（式中 nは前記と同様の意味を有する。）
を意味する。さらに具体的な代表例としては、例えば下
記化合物を挙げることができるが、本発明にかかる中間
体である４−アルコキシフェノール誘導体(X) は、これ
らに限定されない。

【００７６】(1) ３−（２’−ヒドロキシ−４’，５’
−ジメトキシ−３’，６’−ジメチルフェニル）−２−
［５”−（３”’−ピリジル）ペンチル］−２−プロペ
ン酸 (2) ３−（２’−ヒドロキシ−４’，５’−ジメトキシ
−３’，６’−ジメチルフェニル）−２−［４”−
（３”’−ピリジル）ブチル］−２−プロペン酸 (3) ３−（２’−ヒドロキシ−４’，５’−ジメトキシ
−３’，６’−ジメチルフェニル）−２−［６”−
（３”’−ピリジル）ヘキシル］−２−プロペン酸 (4) ３，６−ジメチル−２−（３’−ピリジル）メチル
−４−メトキシフェノール (5) ３，６−ジメチル−２−［２’−（３”−ピリジ
ル）エチル］−４−メトキシフェノール (6) ３，６−ジメチル−２−［３’−（３”−ピリジ
ル）プロピル］−４−メトキシフェノール (7) ２，５，６−トリメチル−４−メトキシフェノール (8) ４，５，６−トリメトキシ−２−メチルフェノール (9) ２−メチル−４−メトキシ−１−ナフトール (10)３−（２’−ヒドロキシ−４’，５’−ジメトキシ
−３’，６’−ジメチルフェニル）−２−［５”−
（３”’−ピリジル）ペンチル］−２−プロペン酸エチ
ル (11)３−（２’−ヒドロキシ−４’，５’−ジメトキシ
−３’，６’−ジメチルフェニル）−２−［４”−
（３”’−ピリジル）ブチル］−２−プロペン酸エチル (12)３−（２’−ヒドロキシ−４’，５’−ジメトキシ
−３’，６’−ジメチルフェニル）−２−［６”−
（３”’−ピリジル）ヘキシル］−２−プロペン酸エチ
ル (13)３−（２’−ヒドロキシ−５’−メトキシ−３’，
４’，６’−トリメチルフェニル）−２−［５”−
（３”’−ピリジル）ペンチル］−２−プロペン酸エチ
ル (14)３−（２’−ヒドロキシ−３’，４’，５’−トリ
メトキシ−６’−メチルフェニル）−２−［５”−
（３”’−ピリジル）ペンチル］−２−プロペン酸エチ
ル (15)３−（１’−ヒドロキシ−４’−メトキシ−３’−
メチルナフト−２’−イル）−２−［５”−（３”’−
ピリジル）ペンチル］−２−プロペン酸エチル (16)２−ヒドロキシ−４，５−ジメトキシ−３，６−ジ
メチルベンズアルデヒド (17)６−ヒドロキシ−３−メトキシ−２，４−ジメチル
ベンズアルデヒド (18)２−ヒドロキシ−５−メトキシ−３，４，６−トリ
メチルベンズアルデヒド (19)２−ヒドロキシ−３，４，５−トリメトキシ−６−
メチルベンズアルデヒド (20)１−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−メチル−２−
ナフトアルデヒド

【００７７】次に、本発明にかかる出発物質の具体的な
製造例を掲げるが、本発明にかかる出発物質がこれらに
限定されないことは言うまでもない。製造例１ ２，５−ジメトキシ−３，６−ジメチルフェ
ノールの合成

【００７８】

【化３０】

【００７９】２，５−ジメトキシ−３，６−ジメチルベ
ンズアルデヒド 94g(0.48mol) に塩化メチレン(660ml)
を加え、室温で攪拌した。70% m-クロロ過安息香酸 130
g(0.53mol)を少しずつ加え、その後30分間加熱還流し
た。氷およびチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、析出し
た結晶を濾取した。結晶を少量の塩化メチレンで洗い、
先の濾液と合わせた。有機層を 1N-水酸化ナトリウム水
溶液(500ml) 、次いで飽和食塩水で洗浄した後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をメタノー
ル(250ml) に溶解し、28%-ナトリウムメチラート・メタ
ノール溶液(120ml) を加え、室温で30分間攪拌した。反
応液に氷水を加えて冷却後、 2N-塩酸で中和した。析出
した結晶を水洗し、標題化合物 77gを白色粉末として得
た。

【００８０】製造例２ ４−ヒドロキシ−２，５−ジメ
トキシ−３，６−ジメチルベンズアルデヒドの合成

【００８１】

【化３１】

【００８２】２，５−ジメトキシ−３，６−ジメチルフ
ェノール 154g(0.85mol)を塩化メチレン(1000ml)に溶解
した。氷冷攪拌下、内温を10℃以下に保ちながら、四塩
化チタン 121ml(1.11mol) を滴下した。そのまま15分間
反応させた後、次に内温を15℃以下に保ちながら、ジク
ロロメチルメチルエーテル 116ml(1.28mol) を滴下し
た。その後、室温にて３時間反応させた。反応液に水を
加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、乾燥、減
圧濃縮した。残渣をエーテル−n-ヘキサンの混合溶媒で
洗い、標題化合物 114g を得た。

【００８３】製造例３ ２，４，５−トリメトキシ−
３，６−ジメチルベンズアルデヒドの合成

【００８４】

【化３２】

【００８５】４−ヒドロキシ−２，５−ジメトキシ−
３，６−ジメチルベンズアルデヒド 114g(0.55mol)をN,
N-ジメチルホルムアミド(1000ml)に溶解した。氷冷攪拌
下、60%-水素化ナトリウム 24g(0.6mol)を少しずつ加え
た。15分間反応させた後、ヨウ化メチル(37ml)を滴下し
た。その後室温で３時間反応させた後、反応液に水を加
え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、乾燥、減圧
濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（酢酸エチル：n-ヘキサン系）で精製し、標題化合物 1
22g を得た。

【００８６】次に本発明を具体的に説明するため、以下
に実施例を掲げるが、本発明がこれらに限定されないこ
とは言うまでもない。

【００８７】

【実施例】実施例１ ２−ヒドロキシ−４，５−ジメトキシ−３，
６−ジメチルベンズアルデヒドの合成

【００８８】

【化３３】

【００８９】２，４，５−トリメトキシ−３，６−ジメ
チルベンズアルデヒド 35.4g(158mmol) を１，２−ジク
ロロエタン(350ml) に溶解した。氷冷下、ここに四塩化
チタン 17.4ml(158mmol)を３分間で滴下した後、油浴上
50℃にて４時間30分加熱攪拌した。反応液を冷却後、氷
(300g)・ 1N-塩酸(1000ml)中に注ぎ、酢酸エチル( 1000
ml×3)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水
硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、減圧濃縮した。油状残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル：n-ヘキサン系）で精製して標題化合物の淡黄色油状
物を得た。これを氷冷して淡黄色固体 31.3gを得た。
（収率； 94%）

【００９０】融点； 28−29℃¹ H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 2.12(3H,s)、2.48(3
H,s)、3.73(3H,s)、3.92(3H,s)、10.17(1H,s) 、12.34
(1H,s) MS(FAB) ； m/z: 210(M⁺)

【００９１】実施例２ ３−（２’−ヒドロキシ−
４’，５’−ジメトキシ−３’，６’−ジメチルフェニ
ル）−２−［５”−（３”’−ピリジル）ペンチル］−
２−プロペン酸の合成

【００９２】

【化３４】

【００９３】２−ヒドロキシ−４，５−ジメトキシ−
３，６−ジメチルベンズアルデヒド 5.04g(24.0mmol)と
２−ジエチルホスホノ−７−（３’−ピリジル）ヘプタ
ン酸エチル 10.6g(28.6mmol)をテトラヒドロフラン(50m
l)に溶解した。ここに炭酸セシウム 11.7g(36.0mmol)を
懸濁した後、18時間加熱還流した。反応液を冷却し、水
酸化カリウム 10.8g(192mmol) の水(45ml)溶液とメタノ
ール(50ml)を加え、２時間加熱還流した。反応液を氷冷
し、水(50ml)を加え、エーテル(100ml×2)で洗浄した。
水層を氷冷して 5N-塩酸(80ml)を加え、エーテル(100ml
×2)で洗浄した。水層を氷冷し、 5N-水酸化ナトリウム
水溶液(25ml)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し
た。ここから酢酸エチル(300ml×1, 150ml×2)で抽出
し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを加えて
乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（塩化メチレン：メタノール系）で精製し
て、標題化合物の無色非晶質固体 6.53gを得た。（収
率； 68%）

【００９４】¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.22(2
H,tt,J=7.0, 7.0Hz)、1.46(2H,tt,J=7.0, 7.0Hz)、1.55(2
H,tt,J=7.0, 7.0Hz)、2.07(3H,s)、2.15(3H,s)、2.23(2H,
t,J=7.0Hz)、2.56(2H,t,J=7.0Hz)、3.76(3H,s)、3.84(3H,
s)、7.28(1H,dd,J=7.5, 4.5Hz)、7.44(1H,s)、7.53(1H,d,J
=7.5Hz)、8.45(1H,bd,J=4.5Hz)、8.49(1H,bs) MS(FAB) ； m/z: 400(MH⁺)

【００９５】実施例３ ３―（２’―ヒドロキシ―
４’, ５’―ジメトキシ―３’, ６’―ジメチルフェニ
ル）―２―[ ５”―（３”’―ピリジル）ペンチル] ―
２―プロペン酸エチルの合成

【００９６】

【化３５】

【００９７】２―ヒドロキシ―４, ５―ジメトキシ―
３, ６―ジメチルベンズアルデヒド 1.00g(4.76mmol)と
２―ジエチルホスホノ―７―（３’―ピリジル）ヘプタ
ン酸エチル 2.17g(5.83mmol)をテトラヒドロフラン(10m
l)に溶解した。ここに炭酸カリウム 2.10g(15.2mmol)と
臭化テトラ―n-ブチルアンモニウム 0.77g(2.4mmol) を
懸濁した後、22時間加熱還流した。反応液を冷却し、塩
化アンモニウム 8.4g の水(50ml)溶液の中へ加えた。こ
こから酢酸エチル(50mlx2)で抽出し、水および飽和食塩
水で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥
し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル系）で精製して、標
題化合物の淡黄褐色油状物 1.42gを得た。（収率； 70
%）

【００９８】1H-NMR(400MHz,CDCl₃) ; δ(ppm) 1.21(2
H,tt,J=7.5, 7.5Hz)、1.35(3H,t,J=7.0HZ)、1.40(2H,tt,J
=7.5, 7.5Hz)、1.48(2H,tt,J=7.5, 7.5Hz)、2.07(3H,s)、
2.15(3H,s)、2.20(2H,t,J=7.5Hz)、2.49(2H,t,J=7.5Hz)、
3.75(3H,s)、3.83(3H,s)、4.29(2H,q,J=7.0Hz)、4.86(1H,
s)、7.17(1H,dd,J=8.0, 4.5Hz)、7.37(1H,s)、7.40(1H,bd,
J=8.0Hz)、8.36(1H,bs)、8.41(1H,bd,J=4.5Hz) MS(FAB) ； m/z: 428(MH⁺)

【００９９】実施例４ ３―（２’―ヒドロキシ―
４’, ５’―ジメトキシ―３’, ６’―ジメチルフェニ
ル）―２―[ ５”―（３”’―ピリジル）ペンチル] ―
２―プロペン酸エチルの合成

【０１００】２―ヒドロキシ―４, ５―ジメトキシ―
３, ６―ジメチルベンズアルデヒド 216mg(1.03mmol)と
２―ジエチルホスホノ―７―（３’―ピリジル）ヘプタ
ン酸エチル 465mg(1.25mmol)をアセトニトリル(3ml) に
溶解した。ここにフッ化カリウム 251mg(4.32mmol)と臭
化テトラ―n-ブチルアンモニウム 169mg(0.52mmol)を懸
濁した後、26時間加熱還流した。反応液を冷却し、飽和
塩化アンモニウム水溶液(50ml)の中へ加えた。ここから
酢酸エチル(50mlx2)で抽出し、飽和食塩水で洗浄した。
無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、減圧濃縮した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサ
ン：酢酸エチル系）で精製して、標題化合物の淡黄色油
状物 166mgを得た。（収率； 38%）

【０１０１】実施例５ ３―（２’―ヒドロキシ―
４’, ５’―ジメトキシ―３’, ６’―ジメチルフェニ
ル）―２―[ ５”―（３”’―ピリジル）ペンチル] ―
２―プロペン酸エチルの合成

【０１０２】２―ヒドロキシ―４, ５―ジメトキシ―
３, ６―ジメチルベンズアルデヒド 217mg(1.03mmol)と
２―ジエチルホスホノ―７―（３’―ピリジル）ヘプタ
ン酸エチル 453mg(1.22mmol)をテトラヒドロフラン(3m
l) に溶解した。ここに炭酸水素カリウム 528mg(5.27mm
ol)と臭化テトラ―n-ブチルアンモニウム 167mg(0.52mm
ol)を懸濁した後、32時間加熱還流した。反応液を冷却
し、飽和塩化アンモニウム水溶液(50 ml) の中へ加え
た。ここから酢酸エチル(50mlx2)で抽出し、飽和食塩水
で洗浄した。無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、減圧
濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（n-ヘキサン：酢酸エチル系）で精製して、標題化合物
の淡黄褐色油状物 243mgを得た。（収率； 55%）

【０１０３】実施例６ ３―（２’―ヒドロキシ―
４’, ５’―ジメトキシ―３’, ６’―ジメチルフェニ
ル）―２―[ ５”―（３”’―ピリジル）ペンチル] ―
２―プロペン酸エチルの合成 ２―ヒドロキシ―４, ５―ジメトキシ―３, ６―ジメチ
ルベンズアルデヒド 213mg(1.01mmol)と２―ジエチルホ
スホノ―７―（３’―ピリジル）ヘプタン酸エチル 459
mg(1.24mmol)をテトラヒドロフラン(1ml) に溶解した。
ここにフッ化テトラ―n-ブチルアンモニウムの 1.0M-テ
トラヒドロフラン溶液 3.0ml(3.0mmol)を加え、得られ
た溶液を、22時間加熱還流した。反応液を冷却し、飽和
塩化アンモニウム水溶液(50ml)の中へ加えた。ここから
酢酸エチル(50mlx2)で抽出し、飽和食塩水で洗浄した。
無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、減圧濃縮した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサ
ン：酢酸エチル系）で精製して、標題化合物の淡褐色油
状物 264mgを得た。（収率； 61%）

【０１０４】実施例７ ３―（２’―ヒドロキシ―
４’, ５’―ジメトキシ―３’, ６’―ジメチルフェニ
ル）―２―[ ５”―（３”’―ピリジル）ペンチル] ―
２―プロペン酸エチルの合成 ２―ヒドロキシ―４, ５―ジメトキシ―３, ６―ジメチ
ルベンズアルデヒド 217mg(1.03mmol)と２―ジエチルホ
スホノ―７―（３’―ピリジル）ヘプタン酸エチル 453
mg(1.22mmol)をテトラヒドロフラン(3ml) に溶解した。
ここに炭酸カリウム 479mg(3.47mmol)と臭化テトラ―n-
ブチルアンモニウム 170mg(0.53mmol)を懸濁し、さらに
水(0.08ml)を加えた後、26時間加熱還流した。反応液を
冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液(50ml)の中へ加え
た。ここから酢酸エチル(50mlx2)で抽出し、飽和食塩水
で洗浄した。無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、減圧
濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（n-ヘキサン：酢酸エチル系）で精製して、標題化合物
の淡黄褐色油状物 300mgを得た。（収率； 68%）

【０１０５】実施例８ ３―（２’―ヒドロキシ―
４’, ５’―ジメトキシ―３’, ６’―ジメチルフェニ
ル）―２―[ ５”―（３”’―ピリジル）ペンチル] ―
２―プロペン酸の合成 ２―ヒドロキシ―４, ５―ジメトキシ―３, ６―ジメチ
ルベンズアルデヒド 4.57g(21.8mmol)と２―ジエチルホ
スホノ―７―（３’―ピリジル）ヘプタン酸エチル 9.6
9g(26.1mmol)をテトラヒドロフラン(45ml)に溶解した。
ここに炭酸カリウム 9.06g(65.6mmol)と臭化テトラ―n-
ブチルアンモニウム 3.52g(10.9mmol)を懸濁した後、23
時間加熱還流した。反応液を冷却し、水酸化カリウム
6.20g(111mmol) の水(27ml)溶液とメタノール(18ml)加
え、２時間加熱還流した。反応液を氷冷し、水(50ml)を
加え、エーテル(50ml)で洗浄した。水層を氷冷して 5N-
塩酸(50ml)を加え、エーテル(50ml)で洗浄した。水層を
氷冷し、 2N-水酸化ナトリウム水溶液(25ml)で中和し
た。ここから酢酸エチル(150mlx2) で抽出し、飽和食塩
水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、減圧
濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（塩化メチレン：メタノール系）で精製して、標題化合
物の無色非晶質固体 5.13gを得た。（収率； 59%）

【０１０６】実施例９ ３−（２’−メトキシ−３’，
６’−ジメチル−１’，４’−ベンゾキノン−５’−イ
ル）−２−［５”−（３”’−ピリジル）ペンチル］−
２−プロペン酸の合成

【０１０７】

【化３６】

【０１０８】３−（２’−ヒドロキシ−４’，５’−ジ
メトキシ−３’，６’−ジメチルフェニル）−２−
［５”−（３”’−ピリジル）ペンチル］−２−プロペ
ン酸 5.01g(12.5mmol)を 1N-塩酸 12.8ml(12.8mmol) と
水(25ml)の混合液に溶解した。氷冷下、ここに濃硝酸
9.6ml(150mmol) を４分間で滴下し、その後室温で50分
間攪拌した。反応液を氷冷し、氷を加えた後、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液で中和した。ここから塩化メチレ
ン(200ml×2)で抽出した。食塩水で洗浄後、無水硫酸ナ
トリウムを加えて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られ
た橙色結晶をエタノールから再結晶し、標題化合物の黄
色結晶 3.59gを得た。（収率； 75%）

【０１０９】融点； 134-135 ℃¹ H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.26(2H,tt,J=7.0,
7.0Hz)、1.50(2H,tt,J=7.0, 7.0Hz)、1.61(2H,tt,J=7.0,
7.0Hz)、1.95(3H,s)、1.96(3H,s)、2.12(2H,t,J=7.0Hz)、2.
60(2H,t,J=7.0Hz)、4.01(3H,s)、7.26(1H,s)、7.27(1H,dd,
J=5.0, 8.5Hz)、7.55(1H,bd,J=8.5Hz)、8.44(1H,bd,J=5.0
Hz)、8.50(1H,bs)

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式で表される４−アルコキシフ
   ェノール誘導体(I) を 【化１】 ［式中Ｒ¹ は低級アルキル基、シクロアルキル基、低級
   アルコキシアルキル基、ハロゲン化低級アルキル基、ア
   リル基、アリール基、アラルキル基、シクロエーテル
   基、低級アルキルシリル基、アリールシリル基またはト
   リフェニルメチル基を意味する。Ｒ² は同一または相異
   なる水素原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基
   を意味する。また隣り合った２つのＲ² で飽和環または
   芳香環を形成してもよい。Ｒ³ は水素原子、低級アルキ
   ル基、低級アルコキシ基、下記一般式で表される基 【化２】 （式中 nは１〜１０の整数を意味する。）、または下記
   一般式で表される基 【化３】 （式中 nは前記と同様の意味を有する。）を意味す
   る。］を酸化することを特徴とする、下記一般式で表さ
   れるキノン類(II)の製造法。 【化４】 ［式中Ｒ² 、Ｒ³ は前記と同様の意味を有する。］
2. 【請求項２】 ４−アルコキシフェノール誘導体(I) が
   下記一般式で表される２−アルケニル−４−アルコキシ
   フェノール誘導体(III) 【化５】 ［式中Ｒ¹ 、Ｒ² 、n は前記と同様の意味を有する。］
   であり、キノン類(II)が下記一般式で表される２−アル
   ケニル−１，４−ベンゾキノン類(IV) 【化６】 ［式中Ｒ² 、n は前記と同様の意味を有する。］である
   請求項１記載のキノン類(II)の製造法。
3. 【請求項３】 下記一般式で表されるヒドロキシベンズ
   アルデヒド誘導体(V) 【化７】 ［式中Ｒ¹ 、Ｒ² は前記と同様の意味を有する。］と下
   記一般式で表される有機リン化合物(VI)を 【化８】 ［式中Ｒ⁴ は低級アルキル基、シクロアルキル基、低級
   アルコキシアルキル基、低級ハロゲン化アルキル基、ア
   リル基、アリール基、アラルキル基、シクロエーテル
   基、低級アルキルシリル基またはアリールシリル基を意
   味し、n は前記と同様の意味を有する。Ｒ⁵ は低級アル
   コキシ基を意味する。］塩基の存在下に反応させるか、
   または下記一般式で表される有機リン化合物(VII) 【化９】 ［式中Ｒ⁴ 、n は前記と同様の意味を有する。Ｒ⁶ は低
   級アルキル基またはアリール基を意味する。］を反応さ
   せて下記一般式で表されるエステル側鎖フェノール誘導
   体(VIII)とし、 【化１０】 ［式中Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ⁴ 、n は前記と同様の意味を有す
   る。］次いで加水分解して２−アルケニル−４−アルコ
   キシフェノール誘導体(III) とし、さらに酸化すること
   を特徴とする２−アルケニル−１，４−ベンゾキノン類
   (IV)の製造法。
4. 【請求項４】 下記一般式で表されるジアルコキシベン
   ズアルデヒド誘導体(IX) 【化１１】 ［式中Ｒ¹ 、Ｒ² は前記と同様の意味を有する。］をル
   イス酸と処理してヒドロキシベンズアルデヒド誘導体
   (V) とし、次いで有機リン化合物(VI)を塩基の存在下に
   反応させるかまたは有機リン化合物(VII) を反応させて
   エステル側鎖フェノール誘導体(VIII)とし、次いで加水
   分解して４−アルコキシフェノール誘導体(I) とし、さ
   らに酸化することを特徴とする２−アルケニル−１，４
   −ベンゾキノン類(IV)の製造法。
5. 【請求項５】 酸化剤が硝酸、塩化第二鉄、硝酸第二セ
   リウムアンモニウム、硫酸第二セリウム、空気−塩化第
   二銅、酸化銀から選ばれた１種以上である請求項１ない
   し４記載のキノン類(II)の製造法。
6. 【請求項６】 下記一般式で表される４−アルコキシフ
   ェノール誘導体(X) 。 【化１２】 ［式中Ｒ¹ 、Ｒ² 、n は前記と同様の意味を有する。Ｒ
   ⁷ は水素原子、ホルミル基、低級アルキル基、低級アル
   コキシアルキル基、下記一般式で表される基 【化１３】 （式中 nは前記と同様の意味を有し、Ｒ⁸ は水素原子、
   低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシア
   ルキル基、低級ハロゲン化アルキル基、アリル基、アリ
   ール基、アラルキル基、シクロエーテル基、低級アルキ
   ルシリル基またはアリールシリル基を意味する。）、ま
   たは下記一般式で表される基 【化１４】 （式中 nは前記と同様の意味を有する。）を意味す
   る。］