ES2199762T3 - Procedimiento para la preparacion de robenidina o sus derivados. - Google Patents
Procedimiento para la preparacion de robenidina o sus derivados.Info
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- C07C277/00—Preparation of guanidine or its derivatives, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C277/08—Preparation of guanidine or its derivatives, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted guanidines
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Abstract
Procedimiento para la preparación de robenidina y sus derivados de la fórmula general en donde X significa un átomo de halógeno, así como sales de los mismos, caracterizado porque en una primera etapa se hace reaccionar hidrato de hidracina con un compuesto ciano de la fórmula general Y-CN II en donde Y significa un átomo de halógeno o tosilo, en un alcohol C1-4, o una mezcla de alcohol C1-4-agua como disolvente, para dar una diaminoguanidina de la fórmula general en donde Y tiene el significado citado, y ésta, directamente, sin aislamiento, se transforma en una segunda etapa, con un p-halogenobenzaldehído de la fórmula general en donde X tiene el significado citado, en una mezcla de alcohol C1-4-agua como disolvente, en el producto final de la fórmula I.
Description
Procedimiento para la preparación de robenidina o
sus derivados.
La invención se refiere a un nuevo procedimiento
para la preparación de robenidina y sus derivados de la fórmula
general
en donde X significa un átomo de halógeno,
partiendo de hidrato de hidrazina y un
halógenociano.
La robenidina,
1,3-bis[(4-clorobenciliden)-amino]-guanidina
o los derivados de robenidina se emplean para combatir las
infecciones por coccidios en las aves y como agentes activos
antimalaria para animales de sangre caliente (documento
DE-A-1 933 112).
Shestakov et al., Khim.-Farm. ZH, tomo 15, nº 1,
1981, páginas 23-28, dan a conocer la preparación
de robenidina, que contiene como isótopos ^{14}C y ^{3}H. Se
emplean como disolventes éter e i-PrOH.
Un procedimiento para la preparación de
robenidina se conoce igualmente del documento
DE-A-1 933 112. En este
procedimiento se hace reaccionar diclorobenzaldehído o
p-clorobenzaldehído con nitrato de
1,3-diaminoguanidina en etanol para dar el producto
deseado. En este procedimiento es desventajoso que el producto sólo
se obtiene con un moderado rendimiento.
Era misión de la presente invención poner a
disposición un "procedimiento de un solo recipiente" para la
preparación de robenidina, con el que se obtenga el producto
deseado con destacados rendimiento y pureza.
Este problema se resuelve con el procedimiento
según la reivindicación 1.
De acuerdo con la invención el procedimiento se
realiza de manera que se hace reaccionar en una primera etapa
hidrato de hidrazina con un compuesto ciano de la fórmula
general
Y-CNII
en donde Y significa un átomo de halógeno o
tosilo, en un alcohol C_{1-4} o una mezcla de
alcohol C_{1-4}-agua como
disolvente, para dar una diaminoguanidina de la fórmula
general
en donde Y tiene el citado significado, y ésta
directamente, sin aislamiento, se transforma, en una segunda etapa,
con un p-halogenobenzaldehído de la fórmula
general
en donde X significa un átomo de halógeno, en una
mezcla de alcohol C_{1-4}-agua
como disolvente, en el producto final de la
fórmula
en donde X tiene el citado significado, o en una
de sus
sales.
Y significa halógeno, por ejemplo flúor, cloro,
bromo o yodo, o tosilo, preferentemente cloro, bromo o tosilo. De
acuerdo con ello, se emplean preferentemente como compuestos ciano
en la primera etapa clorociano o bromociano, o cianuro de tosilo. De
manera especialmente preferida se emplea clorociano.
Como alcoholes C_{1-4} pueden
emplearse metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol,
isobutanol o terc-butanol. Preferentemente se emplea
isopropanol.
La primera etapa se realiza en un alcohol
C_{1-4} o en una mezcla de alcohol
C_{1-4}-agua, en especial en una
mezcla de alcohol C_{1-4}-agua. En
este caso se ajusta convenientemente una relación de alcohol
C_{1-4} a agua (% en peso) en la mezcla desde 1:1
hasta 15:1, preferentemente desde 4:1 hasta 10:1.
Los eductos, el hidrato de hidracina y los
compuestos ciano, tales como el clorociano, son compuestos que
pueden adquirirse en el comercio.
La reacción de la primera etapa se realiza
convenientemente a una temperatura desde -30ºC hasta 50ºC,
preferentemente a una temperatura de -10ºC a 30ºC, en especial a una
temperatura de 0ºC a 20ºC.
X significa un átomo de halógeno tal como flúor,
cloro, bromo o yodo. X tiene preferentemente el significado de cloro
o bromo, de manera especialmente preferida de cloro. Como
p-halogenobenzaldehídos pueden emplearse de acuerdo
con ello, por ejemplo, p-clorobenzaldehído o
p-bromobenzaldehído. Preferentemente se emplea
p-clorobenzaldehído.
Convenientemente, el procedimiento en la segunda
etapa se realiza a una temperatura que va de 50ºC hasta 90ºC,
preferentemente de 65ºC a 85ºC. La segunda etapa seefectúa en una
mezcla de alcohol C_{1-4}-agua.
En este caso se ajusta convenientemente una relación de agua/alcohol
C_{1-4} (% en peso) de 10:1 a 1:1, preferentemente
de 2:1 a 1:1.
En una forma de realización especialmente
preferida se diluye el disolvente empleado en la primera etapa,
antes de la segunda etapa, con agua, en especial si en la primera
etapa no se empleó disolvente acuoso alguno.
Convenientemente, la reacción en la segunda etapa
se realiza a un valor del pH inferior a 3, preferentemente a un
valor del pH de 0,5 a 1,5. En este caso se ajusta convenientemente
el valor del pH mediante adición de un ácido mineral, tal como, por
ejemplo, ácido clorhídrico, ácido nítrico o ácido sulfúrico.
Después de un tiempo habitual de reacción de 0,5
a 3 h puede obtenerse la robenidina o un derivado de la misma,
mediante métodos habituales de elaboración, como sal con destacados
rendimiento y pureza. Las sales de la robenidina o de los derivados
de la robenidina que pueden obtenerse de acuerdo con la invención
son, por ejemplo, las sales hidrohalogenuro, por ejemplo los
hidrocloruros o los hidrobromuros.
1.1. A una solución, enfriada hasta 0ºC, de 25,0
g (0,50 moles) de hidrato de hidrazina en 200 ml de isopropanol se
añadieron, en el transcurso de 40 minutos, 16,0 g (0,26 moles) de
clorociano, de manera que no se sobrepasó la temperatura de 12ºC. En
este momento se midió el pH y se obtuvo un valor de 9,9. Después se
añadió en porciones, en cada caso 1,0 g de clorociano hasta que el
pH fue < 4. Éste era el caso después de la adición de 3 x 1,0 g
de clorociano (pH = 3,8). Después de otros 20 minutos de agitación a
10ºC se añadieron 130 ml de H_{2}O y se ajustó el pH a 1,0 con
10,63 g de HCl (conc.) añadidos gota a gota. La mezcla de reacción
se calentó a continuación hasta 70ºC. A una temperatura interior de
61ºC se comenzó con la aportación dosificada de 61,55 g (0,44 moles)
de p-clorobenzaldehído fundido (p.f.: 46ºC). Esta
aportación gota a gota duró 20 minutos. La suspensión blanca se
calentó en el transcurso de 10 minutos hasta 80ºC y luego, durante
otros 45 minutos, se agitó a 80ºC. A continuación, la mezcla de
reacción se enfrió hasta 15ºC y se centrifugó. El residuo se lavó en
porciones, en cada caso con 50 ml de H_{2}O hasta que el agua de
lavado presentó un pH > 3. Éste fue el caso después de 6 x 50 ml
de H_{2}O. Lavados ulteriores con isopropanol (2 x 50 ml) y
acetato de etilo (2 x 50 ml) proporcionaron 81,70 g de hidrocloruro
de robenidina húmedo, que se secó en la estufa de secado a
90ºC/20mbar durante 48 h. Se obtuvieron 75,70 g (82%) de
hidrocloruro de robenidina en forma de un sólido blanco con un
contenido de 99,1% (HPLC).
1.2. La reacción se realizó de forma análoga a la
del Ejemplo 1.1, pero se añadió una cantidad exacta de clorociano
(0,26 ml) sin prestar atención a que se ajustara un pH inferior a 4.
En este caso se aisló el hidrocloruro de robenidina con igual
rendimiento.
A una solución, enfriada hasta 0ºC, de 25,0 g
(0,50 moles) de hidrato de hidrazina en 215 ml de isopropanol/agua
88 : 12 (% en peso) se añadieron, en el transcurso de 3 horas, 15,5
g (0,25 moles) de clorociano, de manera que no se sobrepasó la
temperatura de 20ºC. Después de un tiempo de reacción posterior de
10 minutos a 10ºC se añadieron 155 ml de H_{2}O y se ajustó el pH
a 1,0 con 16,2 g de HCl conc. La solución, ahora transparente, se
calentó a continuación hasta 70ºC y se añadieron gota a gota 61,5 g
(0,44 moles) de p-clorobenzaldehído fundido. Luego
se calentó la suspensión blanca hasta 80ºC y durante otros 45
minutos se agitó a esta temperatura. La mezcla de reacción se enfrió
hasta 15ºC y se centrifugó. El lavado del residuo con H_{2}O (6 x
50 ml) e isopropanol (2 x 50 ml) y su secado (en la estufa de secado
a 90ºC/20 milibares durante 15 horas) proporcionaron 77,5 g (84%;
relativo al hidrato de hidrazina) de hidrocloruro de robenidina en
forma de un sólido blanco con un contenido de 99,6% (HPLC).
Ejemplos 3 a
8
Los Ejemplos 3 a 8 se realizaron bajo las mismas
condiciones que las del Ejemplo 1 ó 2, pero variando el disolvente.
Los resultados de los Ejemplos 1 a 8 están recopilados en la tabla
1.
| Ejemplo | Disolvente de la 1ª etapa | Disolvente de la 2ª etapa 1) | Rendimiento % | Contenido 2) % |
| 1 | isopropanol (i-PrOH) | mezcla de i-PrOH/H_{2}O | 82 | 99,1 |
| 2 | i-PrOH/H_{2}O 88:12 | mezcla de i-PrOH/H_{2}O | 84 | 99,6 |
| 3 | metanol (MeOH) | mezcla de MeOH/H_{2}O | 73 | 89,0 |
| 4 | etanol (EtOH)/H_{2}O 96:4 | mezcla de EtOH/H_{2}O | 77 | 92,7 |
| 5 | n-butanol | mezcla de n-BuOH/H_{2}O | 76 | 92,2 |
| 6 | 2-butanol | mezcla de 2-butanol/H_{2}O | 69 | 89,6 |
| 7 | MeOH | MeOH/i-PrOH/H_{2}O 4:3:1 | 76 | 83,2 |
| 8 | MeOH | MeOH | 64 | 85,1 |
| 1) Por el disolvente de la 2ª etapa se entiende la mezcla de disolventes que se produce después de la | ||||
| aportación dosificada del clorociano, pero antes de la aportación dosificada del clorobenzaldehído, | ||||
| por adición de agua (excepto el Ejemplo 8, en el que se diluyó con metanol). | ||||
| 2) Determinado por medio de HPLC. |
Claims (5)
1. Procedimiento para la preparación de
robenidina y sus derivados de la fórmula general
en donde X significa un átomo de halógeno, así
como sales de los mismos, caracterizado porque en una primera
etapa se hace reaccionar hidrato de hidracina con un compuesto ciano
de la fórmula
general
Y-CNII
en donde Y significa un átomo de halógeno o
tosilo, en un alcohol C_{1-4}, o una mezcla de
alcohol C_{1-4}-agua como
disolvente, para dar una diaminoguanidina de la fórmula
general
en donde Y tiene el significado citado, y ésta,
directamente, sin aislamiento, se transforma en una segunda etapa,
con un p-halogenobenzaldehído de la fórmula
general
en donde X tiene el significado citado, en una
mezcla de alcohol C_{1-4}-agua
como disolvente, en el producto final de la fórmula
I.
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque la reacción en la primera etapa se
realiza a una temperatura comprendida entre -30ºC y 50ºC.
3. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque como compuesto
ciano se emplea clorociano.
\newpage
4. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque en la segunda
etapa, como p-halogenobenzaldehído, se emplea
p-clorobenzaldehído.
5. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque la reacción en
la segunda etapa se realiza a una temperatura comprendida entre 50ºC
y 90ºC.
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| EP99100097 | 1999-01-06 | ||
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