CN1554658A - 一种加兰他敏全合成的新方法 - Google Patents
一种加兰他敏全合成的新方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1554658A CN1554658A CNA2003101129026A CN200310112902A CN1554658A CN 1554658 A CN1554658 A CN 1554658A CN A2003101129026 A CNA2003101129026 A CN A2003101129026A CN 200310112902 A CN200310112902 A CN 200310112902A CN 1554658 A CN1554658 A CN 1554658A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- lycoremine
- galanthamine
- raw material
- alcohol
- isovanillin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
本发明提供了一种复杂结构天然产物的有机合成方法,即采用易得的化工产品异香草醛和酪胺为起始材料,经5步反应合成药物加兰他敏。化学合成加兰他敏具有不消耗自然资源,收率高,成本低的优点,本发明的技术适于大规模生产。
Description
本发明涉及复杂结构天然产物的有机合成方法。
加兰他敏(galanthamine)是来源于石蒜科植物石蒜Lycoris radiate(L’Her)Herb鳞茎的一种四环生物碱。加兰他敏在闭角型青光眼、早老性痴呆(Alzheimer’s disease)、小儿麻痹后遗症、重症肌无力、肌营养不良、酒精及尼古丁依赖性方面有独特治疗用途。
传统生产加兰他敏的方法是从石蒜中分离提取。石蒜鳞茎中加兰他敏的含量约为0.012%,即使采用产率最高的专利(US 6573376)技术分离纯化加兰他敏,其产率也只有万分之一(0.01%),即100kg石蒜得到10g加兰他敏。生产成本过高,处理植物材料过于繁琐,劳动强度较大等,都是很不经济的。
加兰他敏有三个光学活性碳原子的复杂的四环结构,植物提取的加兰他敏和有机合成的加兰他敏具有完全相同的生物活性及药理作用。目前已有多个文献报道加兰他敏全合成方法,如上海医药工业研究院:《有机药物合成手册》1976,785以及US 6018043等。由于反应条件较为苛刻,产率较低,试剂不易得到,因而只有实验室意义。
本发明采用易得的工业级化工产品异香草醛和酪胺为起始材料,经5步反应合成天然产物加兰他敏。合成策略是起始材料经还原性胺化作用定量地合成2,然后在有效防止胺的氧化条件下用甲酸乙酯将2转化成甲酰胺3。为避免6位上发生环化,用溴在-65℃下处理,得到4,再在氯仿/碳酸氢钠两相中用赤血盐处理4,得到(±)5。再用氢化铝锂还原(±)5,得到外消旋体的加兰他敏和表加兰他敏的混合物。然后经快速色谱分离纯化,得到纯品加兰他敏1。
加兰他敏全合成路线
实施例
N-(-p-羟苯乙基)-N-(3-羟基-4-甲氧基)苄胺(2)
异香草醛100.0g(0.32mole)和酪胺 89.87g(0.32mole)混合于无水甲醇3.2L和分子筛600g,室温下搅拌过夜。过滤除去分子筛,混合液用甲醇6.4L稀释,分6等份在0℃下加入硼氢化钠49g(0.624mole)。反应混合液在室温下搅拌3h,蒸除溶剂,残留物悬浮于盐水4L,调pH至8。分离出有机层,水相用乙酸乙酯提取(2L×2)。合并的有机相用稀盐酸提取(2L×2),酸性提取物调至pH8,用乙酸乙酯提取(500ml×2),合并的有机相通过硫酸镁干燥,蒸发。得到粗品178g(99%),一种黄色的半结晶固体。
对所得到的分析样品2用乙醇盐酸处理,转化为氢氯化物。从稀盐酸水溶液中重结晶出一种半结晶白色固体。m.p.195℃。
盐酸盐水溶液用5N NaOH碱化至pH9,得到分析纯游离碱。一种白色结晶固体2 123g。m.p.175-177℃。
N-(-p-羟苯乙基)-N-(-3-羟基-4-甲氧苄基)甲酰胺(3)
向2 123g(0.32mole)悬浮于甲酸乙酯2.8L的悬液内加4滴甲酸,混合液回流至TLC(7%甲醇-氯仿)检验显示起始材料消耗完全。此时,滤除任何不溶材料,蒸除溶剂。两柱快速色谱(3.5%甲醇-氯仿),得到3108.6g(80%),用丙酮研粉,得到白色结晶。m.p.148-149℃。
N-(-p-羟苯乙基)-N-(2-溴代-5-羟基-4-甲氧苄基))甲酰胺(4)
向3 108g(0.123mole)溶于氯仿-甲醇(4∶1)混合液的溶液内,在-65℃下在2h内加入溴571.3g(0.123mole)溶于氯仿580ml的溶液。然后使混合液升至0℃,用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。有机相干燥,减压除去溶剂。在室温下1mmHg干燥之后,残留物从氯仿中重结晶,得白色结晶4107.3g,母液浓缩可以得到另外的一部分4 8.7g(收率85%)。
(±)(4α)-4α,5,9,10,11,12-六氢化-1-溴代-3-甲氧基-11-甲酰-6-H-苯并呋喃[3a,3,2-ef][2]苯基氮杂-6-醇(5)
将充分搅拌的氯仿43L和铁氰化钾(赤血盐)603.5g溶于5%碳酸氢钠水溶液5.7L的混合液在60℃下加入Morton烧瓶内,立即迅速加入4115g(0.021mole)。60℃下搅拌1.5h之后,分出有机层,用水洗涤,通过硫酸镁干燥、蒸发,残留物为一种黄色固体58.9g,柱色谱(0.4%乙醇-氯仿),得到一种无色油24.4g(21%)。从氯仿∶己烷中结晶得到5 4.31g白色结晶。mp.191-183℃。
(4α6β)-4α-5,9,10,11,12-六氢化-3-甲氧基-11-甲基-6-H-苯并呋喃-[3a,3,2-ef][2]苯基氮杂-6-醇(加兰他敏1)
和(4α,6α)-4α,5,9,10,11,12-六氢化-3-甲氧基-11-甲基-6-H-苯并呋喃[3a,3,2-ef][2]苯基氮杂-6-醇(表加兰他敏1’)
向搅拌着的氢化铝锂1.40g(0.026mole)悬浮于无水四氢呋喃30ml的悬液内,在0℃下逐滴地加入5 4.31g(0.008mole)溶于无水四氢呋喃58ml的溶液。混合液在搅拌下回流12h之后,冷却至0℃,依次加入水3ml、15%NaOH 3.0ml和水9ml终止反应。过滤除去无机盐沉淀,用乙酸乙酯彻底洗涤。合并的滤液和洗液真空浓缩至油状。油状物加至乙酸乙酯,用水、盐水洗涤,通过硫酸钠干燥,蒸除溶剂,得到(±)加兰他敏和(±)表加兰他敏的混合物。快速色谱(5%甲醇-氯仿)得到(-)加兰他敏11.72g(53%),mp.117-118℃(文献121-123℃)和表加兰他敏1’1.0g(31%),mp.199-199℃(文献199℃)。
加兰他敏(1)IR(potassium bromide):3600(br,OH)2950,2800,1600,1595cm-1;1H-NMR(deuteriochloroform):δ1.56(A part of AB,J=14.7,1,H9e),2.07(B part of AB,J=14.7,1,H9a),2.08(A part of AB,J=13.5,1,H5a),2.68(B part of AB,J=13.5,1,H5e),3.03(A part of AB,J=12.5,1,H10e),3.30(Bpart of AB,J=12.5,1,H10a),3.75,4.16(AB,J=15.2,H12),3.81(s,3,OCH3),4.11(s,1,H6),4.59(m,1,H4),5.97(d,J=10,1,H7),6.06(d,J=10,1,H8),6.61(d,J=8.1,1 H2),6.65(d,J=8.1,1,H1)。
* * * * *
Claims (4)
1、一种天然产物加兰他敏的有机合成方法。其特征在于以易得的工业级化工产品异香草醛和酪胺为起始原料,经胺化作用合成甲酰胺,再在溴存在下于-65℃,用亚铁氰化钾处理,得到外消旋醇,用氢化铝锂还外外消旋醇,得到外消旋体加兰他敏和表加兰他敏,快速色谱纯化,得到加兰他敏。
2、根据权利要求1,其特征在于,标的物加兰他敏是采用有机合成方法制备的,而非用石蒜植物提取。
3、根据权利要求1,其特征在于,起始原料是工业级化工产品异香草醛和酪胺。
4、根据权利要求1,其特征在于,起始原料经胺化作用合成甲酰胺,再在溴存在下于-65℃,用亚铁氰化钾处理,得到外消旋醇,用氢化铝锂还外外消旋醇,得到外消旋体加兰他敏和表加兰他敏,快速色谱纯化,得到加兰他敏。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CNA2003101129026A CN1554658A (zh) | 2003-12-25 | 2003-12-25 | 一种加兰他敏全合成的新方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CNA2003101129026A CN1554658A (zh) | 2003-12-25 | 2003-12-25 | 一种加兰他敏全合成的新方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1554658A true CN1554658A (zh) | 2004-12-15 |
Family
ID=34336748
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNA2003101129026A Pending CN1554658A (zh) | 2003-12-25 | 2003-12-25 | 一种加兰他敏全合成的新方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN1554658A (zh) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN100364995C (zh) * | 2006-01-12 | 2008-01-30 | 兰州大学 | 加兰它敏制备方法 |
CN101781305A (zh) * | 2010-03-23 | 2010-07-21 | 泰州市今朝伟业精细化工有限公司 | 一种人工合成加兰他敏的方法 |
CN102180886A (zh) * | 2011-03-05 | 2011-09-14 | 兰州大学 | 加兰他敏不对称催化合成方法 |
CN104592243A (zh) * | 2014-12-19 | 2015-05-06 | 北京大学 | 加兰他敏和力克拉敏的不对称合成方法 |
-
2003
- 2003-12-25 CN CNA2003101129026A patent/CN1554658A/zh active Pending
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN100364995C (zh) * | 2006-01-12 | 2008-01-30 | 兰州大学 | 加兰它敏制备方法 |
CN101781305A (zh) * | 2010-03-23 | 2010-07-21 | 泰州市今朝伟业精细化工有限公司 | 一种人工合成加兰他敏的方法 |
CN102180886A (zh) * | 2011-03-05 | 2011-09-14 | 兰州大学 | 加兰他敏不对称催化合成方法 |
CN102180886B (zh) * | 2011-03-05 | 2015-01-21 | 兰州大学 | 加兰他敏不对称催化合成方法 |
CN104592243A (zh) * | 2014-12-19 | 2015-05-06 | 北京大学 | 加兰他敏和力克拉敏的不对称合成方法 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN1109017C (zh) | 1,1-环己基二乙酸单酰胺的制备方法 | |
CN104072381B (zh) | 光学纯氨基醇盐酸盐的制备方法 | |
CN105801585B (zh) | 他达拉非的有关物质h、e、g的合成方法 | |
CN1554658A (zh) | 一种加兰他敏全合成的新方法 | |
CN109161577B (zh) | 一种左旋Corey内酯二醇中间体、其制备方法及其药物应用 | |
CN112047942B (zh) | 一种7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶的合成方法 | |
CN107382875A (zh) | 一种瑞舒伐他汀钙手性异构体杂质的合成方法 | |
CN107151246B (zh) | 一种(r)-吡喹酮胺盐及左旋吡喹酮的制备方法 | |
CN108239091A (zh) | 1-环己基-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚)乙基-1-酮的拆分 | |
CN113234080A (zh) | 一种磷酸西格列汀中间体杂质及其制备方法 | |
CN1834093A (zh) | 手性2-胺基-1-(6-氟-3,4-二氢苯并吡喃基)乙醇的合成方法 | |
CN106674205A (zh) | 一种沙坦类化合物脱色的方法 | |
CN103409478B (zh) | 一种化学酶法合成生物素中间体内酯的方法 | |
CN1226278C (zh) | 盐酸去甲金霉素结晶母液的回收方法 | |
CN1763047A (zh) | 一种制备长春瑞宾的方法 | |
CN113956266A (zh) | 一种规模化合成河豚毒素的方法 | |
CN1915974A (zh) | 氨氯地平的拆分方法 | |
CN115677456B (zh) | 一种大麻二酚的制备方法 | |
CN110003180A (zh) | 吡咯-吡啶-吡咯类化合物的后处理纯化方法 | |
CN109705039A (zh) | 一种氢溴酸依他佐辛手性拆分工艺方法 | |
CN114149447B (zh) | 一种5-单硝酸异山梨酯的制备方法 | |
CN114716449B (zh) | 一种2-甲氧基-6-乙二醇缩酮-5,7,8-三氢喹啉的制备方法 | |
CN114990590B (zh) | 一种电催化无金属转酰胺化反应的新方法 | |
CN109400489B (zh) | 一种盐酸甲氯芬酯的制备方法 | |
CN110790708B (zh) | 一种艾利西平中间体的制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C57 | Notification of unclear or unknown address | ||
DD01 | Delivery of document by public notice |
Addressee: Yan Jiaqi Document name: Notice of publication of application for patent for invention |
|
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |